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Verfahren zur Herstellung von 6-Methoxy-8-(aminoalkylamino)-chinolinen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 6-Methoxy-8-(3-amino-i-methylpropylamino)-chinolin
bzw. 6 -Methoxy- 8 - (4 - amino - i -methylbutylamino) -chinolin.
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Das 6-Methoxy-8-(4-amino-i-methylbutylamino)-chinolin wird in journ.
Am. Chem. Soc., Bd. 68, S. 1526 bis 1527 (1946) beschrieben. Dieser Stoff hat sich
als äußerst wirksames Mittel mit therapeutischen Eigenschaften gegen die Malaria
erwiesen, und insbesondere wurde gefunden, daß dieser Stoff bei der Behandlung gewisser
Arten der Arthritis besonders wirksam ist.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das 6-Methoxy-8- (4-amino-
i-methylbutylamino)-chinolin mit überlegenen Ausbeuten und in einer besseren Reinheit
hergestellt, als es bisher möglich war. Auch werden beim erfindungsgemäßen Verfahren
leicht verfügbare Ausgangsstoffe angewendet.
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Gemäß der Erfindung werden 6-Methoxy-8-(4-aminoi-methylbutylamino)-chinolin
oder 6-Methoxy-8-(3-amino-i-methylpropylamino)-chinolin bzw. Salze dieser Verbindungen
dadurch hergestellt, daß i, 4-Dibrompentan oder 1, 3-Dibrombutan mit einem Phthalimidalkali
in einem hy droxylgruppenfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, erwärmt wird,
hierauf das gebildete N-Bromalkyl-phthalimid mit 6-Methoxy-8-amino-chinolin in einem
Lösungsmittel umgesetzt wird und das erhaltene 6-Methoxy-8-(i-methyla)-phthalimido-alkylamino)-chinolin
mit Hydrazinhydrat behandelt wird, worauf gegebenenfalls die so
hergestellten
freien Basen durch Zusatz von Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden
können.
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Bei der Herstellung von 6-Methoxy-8-(4-aminoi-methylbutylamino)-chinolin
nach dem Verfahren gemäß der Erfindung besteht der erste Schritt in der Kondensation
oder Umsetzung von i, 4-Dibrompentan mit Kaliumphthalimid vorzugsweise in einer
Acetonlösung. Während dieser Reaktion setzt sich i Bromatom am Ende der Pentankette
mit dem Alkalimetallsubstituenten des Phthalimidkernes um, wobei als Nebenprodukt
Kaliumbromid gebildet wird. Der Pentanrest wird dann direkt mit dem Kernstickstoffatom
des Phthalimidrestes vereinigt. Es wurde gefunden, daß die Anwendung eines stöchiometrischen
Überschusses an i, 4-Dibrompentan zu bevorzugen ist, da hierbei bessere Ausbeuten
erzielt werden. Im allgemeinen wird ein Überschuß von 5o bis ioo Molprozent Dibrompentan
vorteilhaft angewendet. Die Reaktionstemperatur wird im allgemeinen zwischen 45
und 65° gehalten. Die Siedetemperatur von Aceton unter atmosphärischen Bedingungen
beträgt etwa 56°, und da Aceton ein Lösungsmittel für die beiden Ausgangsstoffe
darstellt, wird dieses naturgemäß bevorzugt. Die Reaktion kann dadurch zu Ende gebracht
werden, daß die Ausgangsstoffe in Gegenwart eines Überschusses an Aceton auf einem
Dampfbad erwärmt werden, und vorzugsweise ist das Reaktionsgefäß mit einer geeigneten
Einrichtung zum Kondensieren der entwickelten Acetondämpfe ausgestattet, so daß
das kondensierte Aceton dem Reaktionsgefäß wieder zugeführt werden kann. Die Reaktion
ist beendet, wenn die Mischung gegenüber Lackmus neutral reagiert, und im allgemeinen
ist dies nach 24- bis 3ostündigem Erhitzen am Rückflußkühler der Fall. Vorzugsweise
ist das Reaktionsgefäß noch mit geeigneten Einrichtungen zum Umrühren oder zum Vermischen
der Reaktionsteilnehmer während des Verlaufes der Reaktion ausgestattet. Nach Beendigung
der Reaktion wird die Lösung filtriert, um das gebildete Kaliumbromid zu entfernen,
und der Rückflußkühler wird abgenommen und durch einen gewöhnlichen Kühler ersetzt,
so daß das Aceton zusammen mit dem nicht umgesetzten I, 4-Dibrompentan abdestilliert
und gesammelt wird. Das rohe Produkt wird unter Vakuum destilliert und ergibt 4-Bromi-phthalimido-pentan
mit einer Ausbeute von etwa 67°/o der Theorie. Das Produkt ist ein schwachgelbes
Öl.
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Die zweite Arbeitsstufe dieser Synthese besteht darin, daß 4-Brom-i-phthalimido-pentan
(das im folgenden als Verbindung I bezeichnet wird) mit 6-Methoxy-8-aminochinolin
umgesetzt wird, wobei das Bromatom sich mit einem an den Aminostickstoff gebundenen
Wasserstoffatom der Chinolinverbindung umsetzt und 6-Methoxy-8-(i-methyl-4-phthalimidobutSTlamino)-chinolin
entsteht. Diese Reaktion erfolgt durch Erwärmen der Reaktionskomponenten in einem
geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, und zwar unter Umrühren. Im allgemeinen ist
die Reaktion in 6o bis 72 Stunden beendet, und sie wird erleichtert, indem die Chinolinverbindung
im Verhältnis von etwa 2 Mol derselben auf i Mol der Verbindung I angewandt wird.
Bei Beendigung der Reaktion wird der Mischung Äther zugegeben, um einen festen Stoff
auszufällen. Dieser wird abfiltriert, das Filtrat wird mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet; nach
Entfernung des Äthers wird Alkohol zugegeben, und aus der erhaltenen Lösung kristallisiert
ein gelbes kristallines Produkt aus, welches als 6-Methoxy-8-(i-methyl-4-phthalimidobutylamino)-chinolin
identifiziert wurde und das im folgenden als Verbindung II bezeichnet wird.
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Der dritte Schritt bei der Synthse besteht darin, daß der Phthalsäurerest
entfernt wird, wobei das ursprünglich zur Imidgruppe gehörende Stickstoffatom an
der Pentylgruppe gebunden bleibt und wobei gleichzeitig 2 Wasserstoffatome den Phthalsäurerest
ersetzen. Dies erfolgt dadurch, daß die Verbindung II mit Hydrazinhydrat in Alkohol
am Rückflußkühler erhitzt wird. Nach einigen Stunden wird das alkoholische Lösungsmittel
abdestilliert, bis ein fester Stoff auszufallen beginnt. Dieser feste Stoff wird
dann in verdünnter Kaliumhydroxydlösung aufgelöst und mit Äther extrahiert. Die
Ätherlösung wild dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet,
um eine Ätherlösung der freien Base von 6-Methoxy-8-(4-amino-i-methylbutylamino)-chinolin
zu erhalten. Um diese zu reinigen und sie in kristallisierbarer Form zu erhalten,
wird sie mit einer Säure, wie Salzsäure, Oxalsäure und vorzugsweise Phosphorsäure,
zu einem entsprechenden Salz neutralisiert. Durch Zugabe von in absolutem Alkohol
gelöster Oxalsäure wird ein gelber Niederschlag von 6-Methoxy-8- (4-amino-i-methylbutylamino)
-chinolin-halboxalat (6-IVIethoxy-8-(4-amino-i-methylbutyIamino)-chinolinmonooxalat)
erhalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus 8o°/oigem Äthanol oder aus Äthylenglykol-monomethyläther
umkristallisiert. Das Halboxalatsalz schmilzt bei 182,5 bis i85°, und das Diphosphat
des 6-Methoxy-8-(4-amino-i-methylbutylamino)-chinolins schmilzt bei 197 bis i98°.
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Wenn das i, 4-Dibrompentan durch I, 3-Dibrombutan ersetzt wird, kann
die entsprechende Verbindung leicht hergestellt werden.
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In den folgenden Beispielen sind einige Ausführungsformen der Erfindung
angegeben, worauf diese jedoch nicht beschränkt ist. Beispiel i a) 4-Brom-i-phthalimido-pentan
(I) Eine Mischung von 2 Mol I, 4-Dibrompentan und I, 5 Mol Kaliumphthalimid in I,51
Aceton wurde unter Umrühren 24 Stunden lang am Rückflußkühler erwärmt. Nach dem
Abfiltrieren des Kaliumbromids und Waschen desselben mit Aceton wurde der Überschuß
an i, 4-Dibrompentan abdestilliert. Das rohe Material wurde bei etwa I67° und
0,25 mm Druck destilliert. Beim Beginn der Destillation fand eine gewisse
Zersetzung statt, die zur Folge hatte, daß Phthalimid mit dem Destillat sublimierte.
Es wurde eine Ausbeute von etwa 67 °/a eines schwachgelben Öls erhalten. Eine. Analyse
des Brom-phthalimidopentans ergab folgende Werte: Errechnet fürC"H,4BrNO2:C =
52,70, H = 4,76°/0 Gefunden:. . . . . . . . . . . . . . . C = 53,23, H =
4,8o°/0
Bemerkung i. Bei dieser Arbeitsweise wirkt das angewandte
Aceton als Lösungsmittel. Wenn höhersiedende Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan
oder Xylol, verwendet werden, erfolgt ein beträchtliches Freiwerden des Broms als
Bromwasserstoff unter Bildung der leicht polymerisierenden ungesättigten Verbindung.
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b) 6-Methoxy-8-(i-methyl-4-phthalimidobutylamino)-chinolin (II) Eine
Mischung von 2'1i01 6-Methoxy-8-aminochinolin und i Mol 4-Brom-i-phthalimido-pentan
in i 1 Äthanol wurde 72 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt, Nach dem Abkühlen
wurde Äther zugegeben und der feste Rückstand abfiltriert und mit Äther gewaschen.
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Das' Filtrat wurde zunächst mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung, dann
mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Äthers wurde Alkohol zugegeben und die dunkelbraune Lösung mit Entfärbungsholzkohle
gekocht, wodurch ein beträchtlicher Teil des roten Farbe entfernt wurde. Wenn ziemlich
reine Ausgangsstoffe angewandt wurden, kristallisierte aus der Lösung ein gelbes
Produkt aus. Die Ausbeute betrug 4o bis 50 °/o.
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Dieses Material ergab folgende Analysenwerte: Errechnet für C"H"Na0s:
C = 70,93, H = 5,95°/o Gefunden: . . . . . . . . . . . . . . C = 70,97, H
= 5,76°/0 In den obigen Ausführungen wurde die bevorzugte Arbeitsweise beschrieben.
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Eine andere, ebenfalls befriedigende Arbeitsweise ist folgende: Eine
Mischung von 0,05 Mol der VerbindungI und 0,05 Mol 6-Methoxy-8-aminochinolin
wurde zu 15 ccm Alkohol und einer Lösung zugegeben, die in 50 ccm
0,05 Mol primäres Kaliumphosphat enthielt und die durch Zugabe von etwa 0,o5
Mol Natriumhydroxyd auf einen px-Wert von 8 gepuffert worden war. Die Mischung wurde
unter Umrühren 79 Stunden lang auf 75 bis 8o° erwärmt.
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Die dunkelbraune ölige Schicht wurde von der wäßrigen Lösung abgeschieden,
mit Kaliumcarbonatlösung gewaschen, mit Äther verdünnt und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zurückbleibende Öl in
Alkohol aufgelöst. Beim Abkühlen wurde die unreine Verbindung II als fester Stoff
mit einer 49%igen Rohausbeute erhalten.
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Bemerkung 2. Wenn das rohe, nicht destillierte 4-Brom-i-phthalimido-pentan
für die Alkylierung angewandt wurde, blieb das Produkt II dunkel, selbst nach der
Behandlung mit Holzkohle. Es kristallisierte nicht, sondern ein braunes Öl schied
sich dabei aus. Das ölige Material wurde mit verdünnter Bromwasserstoffsäure behandelt,
um die Hydrobromide des nicht umgesetzten 6-Methoxy-8-aminochinolins und der Phthalimidchinolinverbindung
II auszufällen. Diese beiden Bestandteile des Reaktionsgemisches können durch Extraktion
mit heißem Benzol voneinander getrennt werden, da das 6-Methoxy-8-aminochinolinhydrobromid
in diesem Lösungsmittel ziemlich unlöslich ist. Nach Behandlung der Benzolextrakte
mit einem Überschuß an wäßriger Kaliumhydroxydlösung wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Das sich ergebende schwachgelbe Öl kann dann aus Alkohol zur Kristallisation gebracht
werden und ergibt die Verbindung II.
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c) Hydrolyse des Zwischenproduktes II Die Phthalimidoverbindung (II)
wurde hydrolysiert, indem ihre alkoholische Lösung mit der errechneten Menge Hydrazinhydrat
2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt wurde. Der Alkohol wurde abdestilliert, bis
sich ein fester Stoff abzuscheiden begann. Dieser feste Rückstand wurde in wäßriger
Kaliumhydroxydlösung aufgelöst und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen der ätherischen
Lösung mit Wasser wurde diese über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Das Halboxalat wurde aus dieser Ätherlösung durch Zugabe der errechneten
Menge an in absolutem Alkohol gelöster Oxalsäure ausgefällt. Der gelbe Niederschlag
kann aus 8o°/oigem Äthanol oder aus Äthlenglykol-monomethylätherum kristallisiert
werden.' Die Ausbeute beträgt hierbei 8o °/o.
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Das so erhaltene Halboxalat von 6-Methoxy-8-(4-amino-i-methylbutylamino)-chinolin
schmilzt bei 182,5 bis i85°. Es besitzt folgende Analysenwerte: Errechnet für (C"H"N30)Z'
HZC20a: C = 63.i4, H = 7,29 % Gefunden: C = 63, 11, H = 7,53 Das Erzeugnis kann
auch in Form des Diphosphats in folgender Weise erhalten werden: Eine Lösung von
85°/oiger Phosphorsäure in 950/Qigem Äthanol wird unter Schütteln einer verdünnten
ätherischen Lösung der Base zugegeben. Es scheidet sich ein gelber fester Stoff
aus. Bei weiterer Zugabe von Phosphorsäure in der für das Diphosphat errechneten
Menge geht die Farbe des gelben festen Stoffes in Orange über, und dieser wird ölig.
Nach dem Abdekantieren des Lösungsmittels und nach Zugabe von Alkohol wurde das
Öl zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus go°/oigem Alkohol
schmolz das Diphosphat bei 197 bis 198°. Es besaß folgende Analysenwerte Errechnet
für C"H"N30 - 2 H,P 04: C = 39,56, H = 5,97 % Gefunden: C = 40,i6, H = 6,38 °/o.
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Die freie Base zersetzt sich, wenn eine Vakuumdestillation versucht
wird, gleichgültig, wie hoch das Vakuum ist. Es ist daher notwendig, das Salz direkt
aus einer Lösung der Base auszufällen.
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Beispiel 2 a) 4-Brom-i-phthalimido-pentan (I) Eine Mischung von i
Mol Kaliumphthalimid und 1,5 Mol i, 4-Dibrompentan in iooo ccm Aceton wurde
30 Stunden lang unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler behandelt bzw. so
lange, bis die Mischung gegenüber Lackmus neutral reagierte.
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Nach dem Abkühlen wurde Kaliumbromid abfiltriert und mit Aceton gewaschen.
Das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Dibrompentan wurden
von
dem Filtrat unter Vakuum abdestilliert. Das Produkt wurde destilliert, und zwar
destillierte es bei 12o bis 13o° und o,i5 mm Druck über. Es wurde eine Ausbeute
von 67 % des reinen Produktes I erhalten.
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b) Verbindung II Eine Mischung von o,o5 Mol 4-Brom-z-phthalimidopentan
und o,1 Mol 6-Methoxy-8-aminochinolin in 25 ccm Alkohol wurde 67 Stunden lang am
Rückflußkühler auf dem Dampfbad behandelt. Das kristalline 6-Methoxy-8-aminochinolin-hydrobromid
wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und lag in einer Menge von 9 g vor.
Unter Verwendung dieser Menge von wiedergewonnenem Hydrobromid wurden in dieser
Reaktion etwa 71% des 4-Brom-i-phthalimidopentans verbraucht.
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Das alkoholische Filtrat wurde mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung
geschüttelt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherschichten wurden mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und derÄther wurde filtriert
und abdestilliert.
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Das zurückbleibende ölige Material wurde nicht, wie in den vorangehenden
Fällen, destilliert, sondern unter gewissen Schwierigkeiten aus Alkohol zur Kristallisation
gebracht. - Es wurde eine Gesamtmenge von 9,9 g erhalten, was einer 5i%igen Ausbeute
an 6-Methoxy-8- (i-methyl-4-phthalimidobutylamino)-chinolin (II) entspricht.
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Die Verbindung II wurde wie im Beispiel i weiterverarbeitet.
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Beispiel 3 a) 3-Brom-i-phthalimido-butan Eine Mischung von 2 Mol 1,
3-Dibrombutan und 1,5 Mol Kaliurnphthalimid in 1,5 1 Aceton wurde unter Umrühren
24 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt. Nach dem Abfiltrieren des Kaliumbromids
und Waschen mit Aceton wurden das Lösungsmittel und der ÜberSChuß an 1, 3-Dibrombutan
abdestilliert. Der Rückstand bestand aus einem dunklen viskosen Öl mit einer Rohausbeute
von etwa 76 ojo. Dieses wurde dann ohne weitere Reinigung direkt für die folgende
Alkylierung benutzt. Eine für die Analyse bestimmte Probe wurde durch Destillation
bei etwa i81° und 0,3 mm Druck als schwachgelb gefärbtes Öl erhalten. Die
Analyse ergab folgende Werte: Errechnet für C"H12BrN02: C = 51,09, H = 4,29% Gefunden:
. . . . . . . . . . . . . . C = 51,46, H --- 4,350/0 b) 6-Methoxy-8-(i-methyl-3-phthalimido-propylamino)-chinolin
Eine Mischung von 2 Mol 6-Methoxy-8-aminochinolin und i Mol 3-Brom-i-phthalimido-butan
in 11 Äthanol wurde unter Umrühren 72 Stunden lang am Rückflußkühler behandelt.
Nach dem Abkühlen wurde Äther zugegeben und das feste Hydrobromid des 6-Methoxy-8-aminochinolins
abfiltriert und mit Äther gewaschen.
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Das Filtrat wurde mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung und dann mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem Abdestillieren des
Äthers wurde Alkohol zugegeben und die dunkelbraune Lösung mit Entfärbungsholzkohle
gekocht. Das Produkt kristallisiert ziemlich langsam aus, und gewöhnlich ist die
Zugabe von Kristallkeimen erforderlich. Die Ausbeute beträgt etwa 40 °,!o. Eine
für die Analyse bestimmte Probe dieses Stoffes wurde mehrere Male aus Alkohol umkristallisiert,
und die Analyse ergab folgende Werte: Errechnet für C"H"N30a : C = 70,38, H = 5,640/0,
Gefunden:....... ... .. .. C = 70,47, H = 5,53aio# c) Hydrolyse der Phthalimidoverbindung
Die oben angegebene Phthalimidoverbindung wurde in der Weise hydrolysiert, daß ihre
alkoholische Lösung mit der errechneten Menge von Hydrazinhydrat 2 Stunden lang
am Rückflußkühler behandelt wurde. Alkohol wurde so lange abdestilliert, bis der
feste Stoff sich auszuscheiden begann. Der feste Stoff wurde in verdünnter Kaliumhydroxydlösung
aufgelöst und mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit
Wasser wurde diese über Magnesiumsulfat getrocknet.
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Aus dieser Ätherlösung wurde das Diphosphat des 6-Methoxy-8-(3-amino-i-methylpropylamino)-chinolins
wie folgt ausgefällt. Eine Lösung der errechneten Menge von 85o/oiger Phosphorsäure
in 95o/oigem Äthanol wurde unter Schütteln der verdünnten ätherischen Lösung der
Base zugegeben. Es entstand eine ölige orangefarbene Abscheidung des Diphosphats,
welche bei Zugabe von Alkohol nach dem Abdekantieren der ursprünglichen ätherischen
Lösung auskristallisierte. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol schmolz
das Diphosphat bei 2io bis 2z1°. Dieser Stoff hatte folgende Analysenwerte: Errechnet
für C14HisNs0 ' 2H3PO4: C = 38,09, H ° 5,73: 0/0, Gefunden: C = 38,52,H = 6,o70(0.
Naturgemäß kann von den oben angegebenen Vorschriften abgewichen werden.