DE946543C - Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkoemmlingen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten, die durch Umsetzung eines Dialkylxanthins mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd erhalten werden.
• Gemäß der Erfindung werden die Kondensationsprodukte aus einem Dialkylxanthin und einem quaternären Ammoniumhydroxyd frei von anorganischen Salzen und anderen unerwünschten Stoffen erhalten.
• Der therapeutische Wert der Kondensationsprodukte aus Dialkylxanthinen, beispielsweise Theophyllin, Theobromin oder Paraxanthin, oder deren in 8-Stellung durch ein Brom- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe substituierten Abkömmlingen mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Cholin, ist bekannt. Nach einem der zur Herstellung dieser Verbindungen benutzten Verfahren wird eine wäßrige Lösung eines Salzes der quaternären Ammoniumverbindung, beispielsweise das Chlorid,- mit einem Alkalisalz des Dialkylxanthins in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt. Das bei dieser Umsetzung gebildete Alkalichlorid fällt aus und wird abfiltriert, während das Kondensationsprodukt, das in der heißen Lösung verbleibt, dann aus dem Lösungsmittel durch Eindampfen und Auskristallisieren abgeschieden werden kann. Es kann auch das Chloridsalz der quatemären Ammoniumverbindung in einem organischen Lösungsmittel gelöst und das Salz dann durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freie Base oder . die Hydroxydform umgewandelt werden. Die freie Base besteht nur in Lösung. Das Alkalisalz, das sich bei der Umwandlung des Salzes zur freien Base bildet, ist unlöslich und fällt aus der Lösung aus. Das Salz wirddann abfiltriert, und die freie quaternäre Ammoniumhydroxydbase, die sich in Lösung befindet, wird dann mit- dem gewünschten Dialkylxanthin umgesetzt. Letzteres kann zweckmäßig auch in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Mischung dann der Lösung der freien Base zugesetzt werden. Das gebildete Kondensationsprodukt wird dann vom als Reaktionsmedium benutzten Lösungsmittelgemisch durch Eindampfen und Auskristallisieren getrennt und kann dann gegebenenfalls durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden.
• Obgleich die unter Verwendung der vorstehend genannten Verfahren erhaltenen Ausbeuten an den gewünschten Kondensationsprodukten im allgemeinen gut sind, so hat sich doch gezeigt, daB#die erhaltenen Produkte gewöhnlich gewisse Mengen des anorganischen Alkalisalzes enthalten, das als Nebenprodukt gebildet worden ist. Diese anorganische Verunreinigung kann nur schwierig abgetrennt werden. Für gewisse Zwecke ist zwar die- Anwesenheit einer verhältnismäßig kleinen Menge eines Natrium-, Kalium-oder anderen Alkalisalzes nicht zu beanstanden, aber in Fällen, bei denen die Verabfolgung von zusätzlichen Natrium- oder Kaliumionen therapeutisch unerwünscht und contraindiziert ist, ist die Entfernung dieser als Verunreinigungen vorhandenen Alkalisalze unerläBlich.
• Es wurde nun gefunden, daB die Kondensation eines Dialkylxanthins oder eines in 8-Stellung "substituierten Abkömmlings davon mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd leicht durchgeführt und hierbei das Kondensationsprodukt in hoher Ausbeute und frei von Alkalisalzen erhalten werden kann, wenn die mit dem Dialkylxanthin umzusetzende quaternäre Ammoniumverbindung in Form ihres Salzes mit einer leicht zersetzbaren Säure benutzt wird. Die quaternäre Ammoniumverbindung kann so beispielsweise als Bicarbonat oder als Bisulfitsalz verwendet werden. Diese Salze sind leicht zersetzbar und ergeben die freie Base. Weitere Beispiele von leicht zersetzbaren Salzen der quatemären Ammoniumverbindung sind die Hydrosulfid- und die Thiosulfat- und Carbamatsalze. Das Salz wird in Lösung in Gegenwart eines Dialkylxanthins leicht unter Entwicklung von Kohlensäure oder Schwefeldioxyd oder anderen Zersetzungsprodukten (je nachdem, welches Salz benutzt worden ist) zersetzt, und die in der Lösung erhaltene freie Base reagiert dann mit dem vorhandenen Dialkylxanthin. Die Reaktion wird gewöhnlich zu Ende geführt, wenn das Reaktionsgemisch i bis 5 Stunden auf q.o bis ioo° erhitzt wird.
• Wenn so beispielsweise das Kondensationsprodukt aus Cholin und Theophyllin hergestellt werden soll und das Cholin in Form seines Bicarbonatsalzes benutzt wird, so wird durch die Kondensationsreaktion Kohlensäure und die freie Cholinbase in Freiheit sie= setzt, und durch die Umsetzung wird das Kondensationsprodukt vollkommen frei von irgendeinem anorganischen Salz erhalten, da das Nebenprodukt in Gasform entfernt wird. Durch Erhitzen wird dieses weiter aus der Lösung vertrieben. Zusätzliche Arbeitsmaßnahmen für das Entfernen der unerwünschten anorganischen Salze werden somit völlig unnötig. Durch das neue Verfahren werden daher nicht nur bessere Produkte erhalten, sondern es ist auch wirtschaftlicher.
• Die quatemären Ammoniumhydroxydverbindungen, deren leicht -zersetzbaren Salze bei dem erfindungsgemäßen Verfahren benutzt werden können, sind Verbindungen der .folgenden Formel in der R', R" und R"' niedermolekulare Allkylgruppen mit i bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R für eine Alkylgruppe steht, die noch weiter durch Hydroxyl- , Alkoxy- oder Arylgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele derartiger Verbindungen können erwähnt werden: Trimethyloxyät4ylammoniumhydraxyd; Trimethylbenzylammoniumliydroxyd, Trimethylhexplarnmoniumhydroxyd, Trrmethyloctylammoniumhydroxyd, Trimethyldecylammoniumhydroxyd, Trimethyldodecylammoniumhydroxyd und andere, die bis zu 1b KohIenstoffatome in der Alkylgruppe enthalten. Trimethyloxyäthylammoniumhydroxyd ist eine quaternäre Ammoniumhydroxydverbindung, die unter der Bezeichnung Cholin bekannter ist. Diese Verbindungen eignen sich sehr gut für das vorliegende Verfahren, da sie Salze bilden, die unter Bildung eines flüchtigen Nebenproduktes leicht zersetzbar sind. Im Falle des Thiosilfats wird nicht nur ein flüchtiges Zersetzungsprodukt,, sondern auch ein unlösliches Produkt, nämlich elementarer Schwefel, gebildet. Dieses unlösliche Nebenprodukt kann jedoch leicht abfiltriert werden.
• Obgleich die Dialkylxanthine, nämlich Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, die für das vorliegende Verfahren als besonders geeignet bezeichnet worden sind, alle Dimethylxanthine sind, so kann das neue Verfahren auch zur Herstellung von Kondensationsprodukten anderer Diadkylxanthine, die andere niedermolekulare Alkylsubstituenten enthalten, wie der Diäthylxanthme, und von gemischten Verbindungen, beispielsweise der Methyläthylxanthine, verwendet werden. Dialkylxanthine, die in der 8-Stellung einen Substituenten, wie ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe, enthalten, können bei dem neuen Verfahren, wie oben erwähnt, auch verwendet werden.
• Zur. Herstellung der beschriebenen Kondensationsprodukte wird z Mol des Säuresalzes des quaternären Ammoniumhydroxyds mit i Mol des bei der Kondensationsreaktion benutzten Dialkylxanthins umgesetzt, wobei r Mol Wasser in Freiheit gesetzt wird. , Die beschriebene Reaktion scheint in der Weise zu verlaufen, daß das quaternäre Ammoniumsalz in dem sauren Medium, das sich beim Zusatz des sauren Dialkylxanthins ergibt, zersetzt wird und daß dann die Kondensationsreaktion zwischen der erhaltenen freien quaternären Ammoniumbase und dem vorhandenen Dialkylxanthin stattfindet. Da die Azidität während der Reaktion abnimmt, ist es gewöhnlich zweckmäßig, das Reaktionsgemisch, vorzugsweise unter Rückfluß, zu erhitzen, um das Zersetzen des restlichen Salzes zu unterstützen und eine vollständiger verlaufende Kondensationsreaktion zu gewährleisten.
• Zur Abscheidung des Produktes ist es wichtig, daß aus dem Reaktionsgemisch das Wasser so weit wie möglich entfernt wird, was durch Destillation bei atmosphärischem oder verringertem Druck bewirkt werden kann. Das vorhandene Wasser kann auch durch azeotrope Destillation unter Verwendung von Isopropylalkohol oder eines Gemisches von Isopropylalkohol und Benzol als Schleppmittel entfernt werden. Das verwendete Schleppmittel soll zweckmäßig mit Wasser unmischbar sein und zwei Phasen liefern, so daß das azeotrope. Kondensat leicht getrennt, das Wasser abgezogen und das Schleppmittel in das Verfahren zurückgeführt werden kann.
• Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel i 18 Gewichtsteile Theophyllin wurden zu 37,8 Gewichtsteilen wäßrigem Cholinbicarbonat (47o/oig) gegeben, und das Gemisch wurde dann gerührt und auf 8o- bis go° erhitzt, bis die Kohlensäureentwicklung aufgehört hatte und eine vollständige Lösung eingetreten war. Das Wasser wurde dann aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter einem Vakuum entfernt, bei welchem die Kolbentemperatur zwischen 50 und 55° gehalten wurde. Nachdem etwa 15 Gewichtsteile Wasser abgetrennt worden waren, wurden etwa 8o Gewichtsteile Isopropylalkohol zugesetzt, und das Gemisch wurde unter einem verringerten Druck weiterdestilliert, bei welchem das Gemisch bei etwa 4o° siedete. Durch die Destillation wurde eine gewisse Menge des Wassers als azeotropes Gemisch mit dem Isopropylalkohol entfernt. Während des Abtreibens des aus Isopropylaikohol und Wasser bestehenden azeotropen Gemisches bildete sich ein kristallinez Niederschlag. Das Gemisch wurde dann weiter langsam auf 5° abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Die Cholintheophyllinatkristalle wurden dann mit Isopropylalkohol gewaschen und unter verringertem Druck bei etwa 70° getrocknet. ' Eine weitere Menge des Produktes kann aus der Mutterlauge durch weiteres Einengen des Volumens und Abkühlen erhalten werden. Es wurde eine Ausbeute von 90,5 % der Theorie an Cholintheophyllinat erhalten, das völlig frei von anorganischen Salzen war.
• Beispiel 2 25,9 Gewichtsteile technisches 8-Brom-theophyllin wurden langsam unter Rühren zu 37 Gewichtsteilen einer wäßrigen Lösung gegeben, die 45 Gewichtsprozent Cholinbicarbonat enthielt. Während des Zusetzens entwickelte sich Kohlensäure. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 1J2 Stunde auf 5o° erwärmt. Das vorhandene, unlösliche Produkt wurde abfiltriert und die klare Lösung mit etwa 8o Gewichtsteilen Isopropylalkohol verdünnt. Es wurden dann etwa 6o Gewichtsteile eines azeotropen Gemisches aus Wasser und Isopropylalkohol unter einem verringerten Druck von 2o mm Hg-Säule abdestilliert, indem das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 5o° erhitzt wurde. Es wurden dann weitere 8o Gewichtsteile Isopropylalkohol zugesetzt und weitere 6o Gewichtsteile des azeotropen Gemisches aus Wasser und Isopropylalkohol abdestilliert. Darauf wurden 4o Gewichtsteile Benzol zugesetzt und das Gemisch destilliert, bis es klar wurde, worauf es langsam auf etwa o° abgekühlt wurde. Das auskristallisierte Cholin-8-brom-theophyllinat wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Benzol und Isopropylalkohol im Verhältnis 2: i gewaschen und dann bei 40° getrocknet. Eine weitere Menge des Produktes kann durch Einengen des Filtrates erhalten werden. Die Gesamtausbeute betrug etwa go % der Theorie, und das erhaltene Produkt war frei von irgendwelchen anorganischen Salzen. Beispiel 3 85 Gewichtsteile Theophyllin wurden zu etwa 92 Gewichtsteilen Isopropylalkohol gegeben und die Suspension wurde auf 6o° erhitzt. Unter Rühren wurden dann 178,5 Gewichtsteile einer wäßrigen 48,5o/olgen Cholinbicarbonatlösung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 30 Minuten durchgerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 40° abgekühlt und unter einem solchen verringerten Druck destilliert, daß die Kolbentemperatur unter 65° gehalten werden: konnte. Es wurden etwa 15o Geniichtsteile eines azeotropen Gemisches aus Wasser.und Isopropylalkohol abdestilliert. Darauf wurden ioo Gewichtsteile . Isopropylalkohol zugesetzt und weitere 75 Gewichtsteile des azeotropen Gemisches aus Wasser und Isopropylalkohol abdestilliert. Die azeotrope Destillation wurde mehrere Male wiederholt, um das Wasser so weit wie möglich. zu entfernen. Die zurückbleibende isopropylalkoholische Lösung wurde dann auf, 5' abgekühlt und die Auskristallisation des vorhandenen Chohntheophyllinats zu Ende geführt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, zentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen und dann bei einer Temperatur, vorzugsweise unter 8ö°, getrocknet. Es wurde eine Ausbeute an Cholintheophyllinat von 94 0/0 der Theorie erhalten. Beispiel 4 io2 Gewichtsteile 8-Nitrotheophyllin wurden zu etwa 92 Gewichtsteilen Isopropylalkohol gegeben, und die Suspension wurde auf 6o° erhitzt. Unter Rühren wurden 178,5 Gewichtsteile einer wäßrigen 48,5o/oigen Cholinbicarbonatlösung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch etwa 30 Minuten durchgerührt, wurde. Es wurden dann 3o Gewichtsteile Benzol zugesetzt und das Wasser ageotropisch abdestilliert, wobei das übergehende Gemisch aus einem ternären Destillat aus Wasser, Isopropylalkohol und Benzol bestand. Letzteres wurde kondensiert und der Trennung in zwei Schichten überlassen, von denen die wäßrige Schicht fortlaufend abgezogen und die Benzolschicht nach dem Siedegefäß zurückgeführt wurde. Nachdem das Wasser vollständig entfernt worden war, wurde das Gemisch auf 5° abgekühlt und die Kristallisation des gebildeten Cholin-8-nitro-theophyllinats zu Ende geführt. Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, zentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen und dann bei einer Temperatur, vorzugsweise unter 8o°, getrocknet. Es wurde eine Ausbeute an Cholin-8-nitro-theophyllinat von 940/,) der Theorie erhalten. .

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Dialkylxanthin, das in 8-Stellung durch ein Chlor-oder Bromatom oder eine Nitrogruppe substituiert sein kann, mit einem Salz einer quaternären Ammoniumverbindung.umgesetzt wird, das unter Bildung des freien quaternären Ammoniumhydroxyds und eines flüchtigen Zersetzungsproduktes zersetzbar ist, wobei das so entstandene quaternäre Ammoniumhydroxyd mit dem Dialkylxanthin in Reaktion tritt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt und das erhaltene Kondensationsprodukt vom Lösungsmittel getrennt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein wäßriges Lösungsmittel verwendet wird. ,¢.
4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Dialkylxanthih Theophyllin, 8-Brom-theophyllin oder 8-Nitro-theophyllin verwendet wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i bis q., dadurch gekennzeichnet, daß als quaternäre Ammoniumverbindung ein leicht zersetzliches Salz des Cholins verwendet wird.
6. 6. Verfahren nach Anspruch i bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als quaternäres Ammoniumsalz Cholinbicarbonat verwendet wird.