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Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen Die Erfindung
betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten,
die durch Umsetzung eines Dialkylxanthins mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd
erhalten werden.
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Gemäß der Erfindung werden die Kondensationsprodukte aus einem Dialkylxanthin
und einem quaternären Ammoniumhydroxyd frei von anorganischen Salzen und anderen
unerwünschten Stoffen erhalten.
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Der therapeutische Wert der Kondensationsprodukte aus Dialkylxanthinen,
beispielsweise Theophyllin, Theobromin oder Paraxanthin, oder deren in 8-Stellung
durch ein Brom- oder Chloratom oder eine Nitrogruppe substituierten Abkömmlingen
mit einem quaternären Ammoniumhydroxyd, wie Cholin, ist bekannt. Nach einem der
zur Herstellung dieser Verbindungen benutzten Verfahren wird eine wäßrige Lösung
eines Salzes der quaternären Ammoniumverbindung, beispielsweise das Chlorid,- mit
einem Alkalisalz des Dialkylxanthins in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol,
Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt. Das bei dieser Umsetzung gebildete Alkalichlorid
fällt aus und wird abfiltriert, während das Kondensationsprodukt, das in der heißen
Lösung verbleibt, dann aus dem Lösungsmittel durch Eindampfen und Auskristallisieren
abgeschieden werden kann. Es kann auch das Chloridsalz der quatemären Ammoniumverbindung
in
einem organischen Lösungsmittel gelöst und das Salz dann durch Umsetzung mit einem
Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freie Base oder . die Hydroxydform
umgewandelt werden. Die freie Base besteht nur in Lösung. Das Alkalisalz, das sich
bei der Umwandlung des Salzes zur freien Base bildet, ist unlöslich und fällt aus
der Lösung aus. Das Salz wirddann abfiltriert, und die freie quaternäre Ammoniumhydroxydbase,
die sich in Lösung befindet, wird dann mit- dem gewünschten Dialkylxanthin umgesetzt.
Letzteres kann zweckmäßig auch in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert
und die Mischung dann der Lösung der freien Base zugesetzt werden. Das gebildete
Kondensationsprodukt wird dann vom als Reaktionsmedium benutzten Lösungsmittelgemisch
durch Eindampfen und Auskristallisieren getrennt und kann dann gegebenenfalls durch
Umkristallisation noch weiter gereinigt werden.
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Obgleich die unter Verwendung der vorstehend genannten Verfahren erhaltenen
Ausbeuten an den gewünschten Kondensationsprodukten im allgemeinen gut sind, so
hat sich doch gezeigt, daB#die erhaltenen Produkte gewöhnlich gewisse Mengen des
anorganischen Alkalisalzes enthalten, das als Nebenprodukt gebildet worden ist.
Diese anorganische Verunreinigung kann nur schwierig abgetrennt werden. Für gewisse
Zwecke ist zwar die- Anwesenheit einer verhältnismäßig kleinen Menge eines Natrium-,
Kalium-oder anderen Alkalisalzes nicht zu beanstanden, aber in Fällen, bei denen
die Verabfolgung von zusätzlichen Natrium- oder Kaliumionen therapeutisch unerwünscht
und contraindiziert ist, ist die Entfernung dieser als Verunreinigungen vorhandenen
Alkalisalze unerläBlich.
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Es wurde nun gefunden, daB die Kondensation eines Dialkylxanthins
oder eines in 8-Stellung "substituierten Abkömmlings davon mit einem quaternären
Ammoniumhydroxyd leicht durchgeführt und hierbei das Kondensationsprodukt in hoher
Ausbeute und frei von Alkalisalzen erhalten werden kann, wenn die mit dem Dialkylxanthin
umzusetzende quaternäre Ammoniumverbindung in Form ihres Salzes mit einer leicht
zersetzbaren Säure benutzt wird. Die quaternäre Ammoniumverbindung kann so beispielsweise
als Bicarbonat oder als Bisulfitsalz verwendet werden. Diese Salze sind leicht zersetzbar
und ergeben die freie Base. Weitere Beispiele von leicht zersetzbaren Salzen der
quatemären Ammoniumverbindung sind die Hydrosulfid- und die Thiosulfat- und Carbamatsalze.
Das Salz wird in Lösung in Gegenwart eines Dialkylxanthins leicht unter Entwicklung
von Kohlensäure oder Schwefeldioxyd oder anderen Zersetzungsprodukten (je nachdem,
welches Salz benutzt worden ist) zersetzt, und die in der Lösung erhaltene freie
Base reagiert dann mit dem vorhandenen Dialkylxanthin. Die Reaktion wird gewöhnlich
zu Ende geführt, wenn das Reaktionsgemisch i bis 5 Stunden auf q.o bis ioo° erhitzt
wird.
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Wenn so beispielsweise das Kondensationsprodukt aus Cholin und Theophyllin
hergestellt werden soll und das Cholin in Form seines Bicarbonatsalzes benutzt wird,
so wird durch die Kondensationsreaktion Kohlensäure und die freie Cholinbase in
Freiheit sie= setzt, und durch die Umsetzung wird das Kondensationsprodukt vollkommen
frei von irgendeinem anorganischen Salz erhalten, da das Nebenprodukt in Gasform
entfernt wird. Durch Erhitzen wird dieses weiter aus der Lösung vertrieben. Zusätzliche
Arbeitsmaßnahmen für das Entfernen der unerwünschten anorganischen Salze werden
somit völlig unnötig. Durch das neue Verfahren werden daher nicht nur bessere Produkte
erhalten, sondern es ist auch wirtschaftlicher.
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Die quatemären Ammoniumhydroxydverbindungen, deren leicht -zersetzbaren
Salze bei dem erfindungsgemäßen Verfahren benutzt werden können, sind Verbindungen
der .folgenden Formel
in der R', R" und R"' niedermolekulare Allkylgruppen mit i bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten und R für eine Alkylgruppe steht, die noch weiter durch Hydroxyl- , Alkoxy-
oder Arylgruppen substituiert sein kann. Als Beispiele derartiger Verbindungen können
erwähnt werden: Trimethyloxyät4ylammoniumhydraxyd; Trimethylbenzylammoniumliydroxyd,
Trimethylhexplarnmoniumhydroxyd, Trrmethyloctylammoniumhydroxyd, Trimethyldecylammoniumhydroxyd,
Trimethyldodecylammoniumhydroxyd und andere, die bis zu 1b KohIenstoffatome in der
Alkylgruppe enthalten. Trimethyloxyäthylammoniumhydroxyd ist eine quaternäre Ammoniumhydroxydverbindung,
die unter der Bezeichnung Cholin bekannter ist. Diese Verbindungen eignen sich sehr
gut für das vorliegende Verfahren, da sie Salze bilden, die unter Bildung eines
flüchtigen Nebenproduktes leicht zersetzbar sind. Im Falle des Thiosilfats wird
nicht nur ein flüchtiges Zersetzungsprodukt,, sondern auch ein unlösliches Produkt,
nämlich elementarer Schwefel, gebildet. Dieses unlösliche Nebenprodukt kann jedoch
leicht abfiltriert werden.
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Obgleich die Dialkylxanthine, nämlich Theophyllin, Theobromin und
Paraxanthin, die für das vorliegende Verfahren als besonders geeignet bezeichnet
worden sind, alle Dimethylxanthine sind, so kann das neue Verfahren auch zur Herstellung
von Kondensationsprodukten anderer Diadkylxanthine, die andere niedermolekulare
Alkylsubstituenten enthalten, wie der Diäthylxanthme, und von gemischten Verbindungen,
beispielsweise der Methyläthylxanthine, verwendet werden. Dialkylxanthine, die in
der 8-Stellung einen Substituenten, wie ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe,
enthalten, können bei dem neuen Verfahren, wie oben erwähnt, auch verwendet werden.
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Zur. Herstellung der beschriebenen Kondensationsprodukte wird z Mol
des Säuresalzes des quaternären Ammoniumhydroxyds mit i Mol des bei der Kondensationsreaktion
benutzten Dialkylxanthins umgesetzt, wobei r Mol Wasser in Freiheit gesetzt wird.
, Die beschriebene Reaktion scheint in der Weise zu verlaufen,
daß
das quaternäre Ammoniumsalz in dem sauren Medium, das sich beim Zusatz des sauren
Dialkylxanthins ergibt, zersetzt wird und daß dann die Kondensationsreaktion zwischen
der erhaltenen freien quaternären Ammoniumbase und dem vorhandenen Dialkylxanthin
stattfindet. Da die Azidität während der Reaktion abnimmt, ist es gewöhnlich zweckmäßig,
das Reaktionsgemisch, vorzugsweise unter Rückfluß, zu erhitzen, um das Zersetzen
des restlichen Salzes zu unterstützen und eine vollständiger verlaufende Kondensationsreaktion
zu gewährleisten.
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Zur Abscheidung des Produktes ist es wichtig, daß aus dem Reaktionsgemisch
das Wasser so weit wie möglich entfernt wird, was durch Destillation bei atmosphärischem
oder verringertem Druck bewirkt werden kann. Das vorhandene Wasser kann auch durch
azeotrope Destillation unter Verwendung von Isopropylalkohol oder eines Gemisches
von Isopropylalkohol und Benzol als Schleppmittel entfernt werden. Das verwendete
Schleppmittel soll zweckmäßig mit Wasser unmischbar sein und zwei Phasen liefern,
so daß das azeotrope. Kondensat leicht getrennt, das Wasser abgezogen und das Schleppmittel
in das Verfahren zurückgeführt werden kann.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel i 18 Gewichtsteile Theophyllin wurden zu 37,8 Gewichtsteilen wäßrigem Cholinbicarbonat
(47o/oig) gegeben, und das Gemisch wurde dann gerührt und auf 8o- bis go° erhitzt,
bis die Kohlensäureentwicklung aufgehört hatte und eine vollständige Lösung eingetreten
war. Das Wasser wurde dann aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation unter einem
Vakuum entfernt, bei welchem die Kolbentemperatur zwischen 50 und 55° gehalten
wurde. Nachdem etwa 15 Gewichtsteile Wasser abgetrennt worden waren, wurden etwa
8o Gewichtsteile Isopropylalkohol zugesetzt, und das Gemisch wurde unter einem verringerten
Druck weiterdestilliert, bei welchem das Gemisch bei etwa 4o° siedete. Durch die
Destillation wurde eine gewisse Menge des Wassers als azeotropes Gemisch mit dem
Isopropylalkohol entfernt. Während des Abtreibens des aus Isopropylaikohol und Wasser
bestehenden azeotropen Gemisches bildete sich ein kristallinez Niederschlag. Das
Gemisch wurde dann weiter langsam auf 5° abgekühlt und der kristalline Niederschlag
abfiltriert. Die Cholintheophyllinatkristalle wurden dann mit Isopropylalkohol gewaschen
und unter verringertem Druck bei etwa 70° getrocknet. ' Eine weitere Menge des Produktes
kann aus der Mutterlauge durch weiteres Einengen des Volumens und Abkühlen erhalten
werden. Es wurde eine Ausbeute von 90,5 % der Theorie an Cholintheophyllinat erhalten,
das völlig frei von anorganischen Salzen war.
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Beispiel 2 25,9 Gewichtsteile technisches 8-Brom-theophyllin wurden
langsam unter Rühren zu 37 Gewichtsteilen einer wäßrigen Lösung gegeben, die 45
Gewichtsprozent Cholinbicarbonat enthielt. Während des Zusetzens entwickelte sich
Kohlensäure. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa 1J2 Stunde auf 5o° erwärmt. Das
vorhandene, unlösliche Produkt wurde abfiltriert und die klare Lösung mit etwa 8o
Gewichtsteilen Isopropylalkohol verdünnt. Es wurden dann etwa 6o Gewichtsteile eines
azeotropen Gemisches aus Wasser und Isopropylalkohol unter einem verringerten Druck
von 2o mm Hg-Säule abdestilliert, indem das Gemisch auf eine Temperatur von etwa
5o° erhitzt wurde. Es wurden dann weitere 8o Gewichtsteile Isopropylalkohol zugesetzt
und weitere 6o Gewichtsteile des azeotropen Gemisches aus Wasser und Isopropylalkohol
abdestilliert. Darauf wurden 4o Gewichtsteile Benzol zugesetzt und das Gemisch destilliert,
bis es klar wurde, worauf es langsam auf etwa o° abgekühlt wurde. Das auskristallisierte
Cholin-8-brom-theophyllinat wurde abfiltriert, mit einem Gemisch aus Benzol und
Isopropylalkohol im Verhältnis 2: i gewaschen und dann bei 40° getrocknet. Eine
weitere Menge des Produktes kann durch Einengen des Filtrates erhalten werden. Die
Gesamtausbeute betrug etwa go % der Theorie, und das erhaltene Produkt war frei
von irgendwelchen anorganischen Salzen. Beispiel 3 85 Gewichtsteile Theophyllin
wurden zu etwa 92 Gewichtsteilen Isopropylalkohol gegeben und die Suspension wurde
auf 6o° erhitzt. Unter Rühren wurden dann 178,5 Gewichtsteile einer wäßrigen 48,5o/olgen
Cholinbicarbonatlösung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde etwa
30 Minuten durchgerührt. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 40° abgekühlt
und unter einem solchen verringerten Druck destilliert, daß die Kolbentemperatur
unter 65° gehalten werden: konnte. Es wurden etwa 15o Geniichtsteile eines azeotropen
Gemisches aus Wasser.und Isopropylalkohol abdestilliert. Darauf wurden ioo Gewichtsteile
. Isopropylalkohol zugesetzt und weitere 75 Gewichtsteile des azeotropen Gemisches
aus Wasser und Isopropylalkohol abdestilliert. Die azeotrope Destillation wurde
mehrere Male wiederholt, um das Wasser so weit wie möglich. zu entfernen. Die zurückbleibende
isopropylalkoholische Lösung wurde dann auf, 5' abgekühlt und die Auskristallisation
des vorhandenen Chohntheophyllinats zu Ende geführt. Das erhaltene Produkt wurde
abfiltriert, zentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen und dann bei einer Temperatur,
vorzugsweise unter 8ö°, getrocknet. Es wurde eine Ausbeute an Cholintheophyllinat
von 94 0/0 der Theorie erhalten. Beispiel 4 io2 Gewichtsteile 8-Nitrotheophyllin
wurden zu etwa 92 Gewichtsteilen Isopropylalkohol gegeben, und die Suspension wurde
auf 6o° erhitzt. Unter Rühren wurden 178,5 Gewichtsteile einer wäßrigen 48,5o/oigen
Cholinbicarbonatlösung zugesetzt, worauf das erhaltene Gemisch etwa 30 Minuten
durchgerührt, wurde. Es wurden dann 3o Gewichtsteile Benzol zugesetzt und das Wasser
ageotropisch abdestilliert, wobei das übergehende Gemisch aus einem ternären Destillat
aus Wasser, Isopropylalkohol und Benzol bestand. Letzteres wurde kondensiert und
der Trennung in zwei Schichten überlassen, von denen die wäßrige Schicht
fortlaufend
abgezogen und die Benzolschicht nach dem Siedegefäß zurückgeführt wurde. Nachdem
das Wasser vollständig entfernt worden war, wurde das Gemisch auf 5° abgekühlt und
die Kristallisation des gebildeten Cholin-8-nitro-theophyllinats zu Ende geführt.
Das erhaltene Produkt wurde abfiltriert, zentrifugiert, mit Isopropylalkohol gewaschen
und dann bei einer Temperatur, vorzugsweise unter 8o°, getrocknet. Es wurde eine
Ausbeute an Cholin-8-nitro-theophyllinat von 940/,) der Theorie erhalten. .