Verfahren zur Herstellung einer salzartigen Verbindung eines Dialkylxanthins Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von therapeu- tiseh wirksamen Stoffen, welche salzartige Verbindungen aus Dialkylxanthinen und qua- ternären Ammoniumhydroxydcn darstellen.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung dieser salzartigen Verbindungen, nach welchem die entstandenen Endprodukte frei von anorganischen Salzen oder uner wünschten Materialien sind.
Die therapeutische Bedeutung der Salze von Dialkylxanthinalkaloiden, wie z. B. Theophyllin, Theobromin oder Paraxanthin oder ihren substituierten Derivaten, mit einer Brom-, Chlor- oder Nitrogruppe in der 8- Stellung und einem quaternären Ammonium hydroxyd, wie z. B. Cholin, ist bekanntlich gross.
Eines der Herstellungsverfahren dieser Verbindungen besteht darin, dass man eine wässrige Lösung eines sauren Salzes der qua- ternären Ammoniumverbindung, z. B. das Chlorid, mit einem Alkalimetallsalz des Dial- kylxantlrins in einem organischen Lösungs mittel, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, reagieren lässt.
Das bei der Reak tion entstehende Alkalimetallehlorid scheidet sieh aus und wird abfiltriert, während das in der heissen Lösung verbleibende organische Salz durch Eindampfen, Kristallisieren usw. gewonnen werden kann. Das Chlorid der qua- ternären Ammoniumverbindung kann aber auch in einem organischen Lösungsmittel ge löst und das Salz darauf in das Hydroxyd übergeführt werden, indem man es mit einem Alkalimetällhydroxyd, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, umsetzt.
Das quaternäre Hydroxyd ist nur in Lösung beständig. Das Alkalimetallsalz, das bei der Umsetzung des Salzes zum Hy droxyd gebildet wird, ist iuilös- li.ch und fällt aus der Lösung aus.
Es wird abfiltriert und das freie, in der Lösung vor handene quaternäre Ammoniumhydroxyd mit dem gewünschten Dialkylxanthin tunge- setzt. Letzteres kann zweclunässigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert und die Mischung zur Lösung der freien Base zugegeben werden.
Das sich bil dende Salz wird darauf aus dem Reaktions medium durch Eindampfen und Kristalli sieren gewonnen und wenn nötig, durch Um kristallisieren nochmals gereinigt.
Während die mit den bekannten Verfah ren erhaltenen Ausbeuten im allgemeinen be friedigend sind, hat man festgestellt, dass die Endprodukte gewöhnlich eine geringe Menge des als Nebenprodukt gebildeten anorgani schen Alkalisalzes enthalten. Diese Verunrei nigung kann nicht ohne weiteres zur Gewin nung des an anorganischen Salzen freien End produktes entfernt werden.
Für manche Zwecke ist gegen das Vorhandensein einer verhältnismässig kleinen Menge eines Na trium-, Kalium- oder andern Alkalisalzes nichts einzuwenden, in Fällen jedoch, wo die Ingestion von zusätzlichen oder Ka- liumionen therapeutisch -unerwünscht und kontra-indiziert ist, ist die Eliminierung die ser Alkalisalz-Vertuireinigungen umumgäng lich.
Es ist nun gefunden worden, dass die Iier- stellung von salzartigen Verbindungen aus einem Dialkylxanthin, das auch z. B. in 8-Stellung substituiert sein kann, und einem quaternären Ammoniumhydroxyd bequem durchgeführt werden kann, und dass man das gebildete organische Salz in alkalisalzfreier Form und in befriedigender hoher Ausbeute erhält, wenn erfindungsgemäss das Dialkyl- xanthin mit einem quaternären Ammonium salz umgesetzt wird,
welches sich unter Bil dung des entsprechenden freien quaternären Hydroxy ds und eines flüchtigen Zersetzungs produktes zersetzt.
Als quaternäre Ammoniumsalze dieser Art können z. B. Biearbonate oder Bisulfite ver wendet werden. Diese Salze zersetzen sieh leicht unter Bildung der freien Base. Als weitere Beispiele leicht zersetzbarer saurer Salze der quaternären Ammoniumhydroxyde seien auch noch die Thiosulfate und Carba- minate erwähnt. In einer sauren Lösung, die z.
B. beim Hinzufügen des Dialkylxanthins, das sauer reagiert und den pH-Wert herab setzt, entsteht, wird das Salz rasch zersetzt, wobei Kohlendioxyd, Schwefeldioxyd oder ein anderes flüchtiges Zersetzungsprodukt ent weicht und die in der Lösung entstehende freie Base sofort mit dem vorhandenen Dial- kylxanthin reagiert. Die Reaktion dauert, bei einer Reaktionstemperatur zwischen 40 und l00 C gewöhnlich ein bis fünf Stunden.
Wird also beispielsweise das Salz zwischen Cholin und Theophy llin -unter Verwendung des Cholins in Form seines Bicarbonates her gestellt, so wird bei der Umsetzung Kohlen- dio-xy d -und die freie Cholinbase freigesetzt.
Das bei der Reaktion entstehende organische Salz ist vollständig frei von jeglichem a.norga, nisehen Salz, da das Nebenprodukt in Form von Gas entweieht. Durch Erhitzen wird das Gas noch besser aus der Lösung vertrieben. Sorgfältige Methoden zur Eliminierung der unerwünschten anorganisehen Salze sind dem zufolge durchaus überflüssig und können ganz unterbleiben. Dementsprechend bietet das vor liegende Verfahren die Möglichkeit, das Pro dukt nicht nur besser, sondern auch billiger herzustellen.
Als quaternäre Ammoniumhy droxyde, de ren leicht zersetzbare saure Salze im vorlie genden Verfahren verwendet werden können, kommen insbesondere solche folgender For mel in Betracht
EMI0002.0063
in der R', R" und R"' niedrige Alkylgruppen mit ein bis drei hohlenstoffatomen sind und R eine Alky lgruppe ist, welche auch durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Air lgruppe sub stituiert sein kann.
Beispiele solcher Verbin dungen sind Trimet.hyl-oxyätliyl-a.niiinonium- hydr oxyd, Trimethyl-beiizy 1-ammoniumhy dro- xyd, Trimethyl-hexyl--ammoniumhydroxyd, Trimethyl-octyl-ammonitinihydroxyd, Trime- thyl-decyl-ammoniiimhydroxy d, Trimethyl- dodecyl-ammoniumhy droxy d usw.
bis zu sechzehn hohlenstoffatomen in der Alkvl- gruppe. Trimethyl-oxyäthyl-ammoniumhy dro- xy d ist ein quaternäres Ammoniumhydroxy d, das besser unter dem Namen Cholin bekannt ist. Diese Verbindungen eignen sich sehr gut für das vorliegende Verfahren, weil sie Salze erzeugen, die sich leicht unter Bildung eines flüchtigen Nebenproduktes zersetzen.
Bei Verwendung des Thiosulfats bildet. sich nicht nur ein flüchtiges Zersetzungsprodukt, son dern auch ein unlösliches Produkt, nämlich elementarer Sehwefel. Dieses unlösliche Ne benprodukt kann leicht abfiltriert werden.
Obschon die Dialkylxanthine, -unter ande rem Theophyllin, Theobromin und Paraxan- thin, die in diesem Verfahren als besonders geeignet hervorgehoben werden, alle Dime- thylxantliine sind, können auch salzartige Verbindungen von andern Dialkylxanthinen, die andere niedrige Alki-lsubstitnenten auf weisen, wie die Diätliylxanthine und ge mischte Verbindungen, z.
B. Methyläthylxan- iliin, gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Aiich die Dial- kyIxanthine, die beispielsweise eine Chlor-, Brom- oder Nitrogruppe als Substituent in ?-Stellung aufweisen, können, wie oben er wähnt, ini erfindungsgemässen Verfahren ver wendet werden.
Bei der Bildung der beschrie benen salzartigen Verbindungen reagiert 1 Mol des sauren Salzes des quaternären Am- inoniumhydroxyds finit 1 Mol des verwende ten Dialkylxanthins, während bei der LTm- setzung 1 Mol Wasser freigesetzt wird.
Es wird angenommen, dass der Vorgang der be schriebenen Reaktion die intermediäre Zer- wtzung des Ammoniumsalzes im sauren Me dium in sieh schliesst, wobei diese Zersetzung durch das I4inzuiügen des sauren Dialkyl- xanthins eingeleitet wird. Anschliessend fin det. Salzbildung zwischen der entstandenen freien quaternären Ammoniumbase und dem Vorhandenen Diallz.y-lxantliin statt.
Weil die Acidität während der Reaktion abnimmt, ist es !in allgemeinen zweckmässig, die Reaktions- miselniiig zu erhitzen, vorzugsweise am Rück fluss, um damit die Zersetzung des verblei benden sauren Salzes zu fördern und eine vollständigere Unisetzung zu gewährleisten.
In betu- auf die Trennung des Produk tes ist. es wichtig, so viel Wasser wie nur mög lich aus der Reaktionsmischung zu entfernen, was durch Destillation unter normalem Druck oder im Vakuum erreicht. werden kann. Eine weitere Aufarbeitungsmögliehkeit liegt in der Entfernung des vorhandenen Wassers durch azeotrope Destillation, wobei Isopropy lalko- hol oder ein Gemisch von Isopropylalkohol und Benzol als Abstreifmittel verwendet werden können.
Ain zweckmässigsten verwen det man ein Abstreifmittel, das sieh nicht mit Wasser vermischt und zwei Phasen bil det, so dass das azeotrope Kondensat leicht. abgetrennt, das Wasser dekantiert und das Abstreifmittel zum Vorgang zurückgeführt -erden kann.
Uni das erfindungsgemässe Verfahren zu erläutern, werden nachfolgende Beispiele ge bracht: <I>Beispiel 1</I> 18 Clewichtsteile Theophyllin werden zu <B>3 "7,8</B> Gewichtsteilen wässrigem Cholinbicarbo- nat (47%;) gegeben und die Mischung unter Rühren auf 80 bis 90 C erwärmt, bis die Bildung von Kohlendioxyd aufgehört und vollständige Auflösung stattgefunden hat.
Wasser wird in einem solchen Vakuum aus der Reaktionsmischung abdestilliert, dass die Destillationstemperatur 50 bis 55 C beträgt. Nachdem etwa 25 Gewichtsteile Wasser ab getrennt worden sind, werden etwa 80 Ge wichtsteile Isopropanol zugegeben -Lund die Mischung nochmals bei einem solchen Va kuum destilliert, da.ss die Mischung bei etwa 40 C siedet. Durch die Destillation wird. etwas Wasser mit dem Isopropylalkoholazeo- t.rop entfernt.
Während des Entfernens des Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops bildet sich ein kristalliner Niederschlag. Die Mischung wird nun langsam auf 5 C abgekühlt und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Die Cho- lintheophy llinatkristalle werden hierauf mit Isopropylalkohol gewaschen und unter Va kuum bei etwa 70 C getrocknet. Durch wei tere Einengiulg des Volumens -Lind Abküh lung kann aus der Mutterlauge eine zweite Fraktion erhalten werden.
Die Ausbeute an Cholintheophyllinat, das vollständig frei von anorganischem Salz ist, beträgt 90,5% der Theorie.
<I>Beispiel, 2</I> 25,9 Gewichtsteile technisches 8-Brom- tlieophyllin werden langsam -unter Rühren zu 37 Gewichtsteilen einer 45 Gew %i Cho- lin-bicarbonat enthaltenden wässrigen Lösung gegeben. Während der Zugabe entwickelt sieh Kohlendioxyd.
Die Reaktionsmischung -wird nun etwa eine halbe Stunde auf 50 C erwärmt. Das vorhandene unlösliche Material wird abfiltriert und die klare Lösung mit etwa 80 Gewichtsteilen Isopropylalkohol ver dünnt. Durch Erwärmen der Mischung auf etwa 50 C destillieren etwa. 60 Gewichtsteile eines Wasser-Isopropi-lalkohol-Azeotrops bei einem Druck von 20 mm H- über.
Weitere 80 Gewichtsteile Isopropylalkohol werden zu gesetzt und weitere 60 Gewichtsteile Wasser- Isopropylalkohol - Azeotrop überdestilliert. 10 Gewichtsteile Benzol werden hinzugefügt und die Mischung bis zur Klarheit destilliert und dann langsam auf 0 C abgekühlt; das auskristallisierte Cholin-8-bromtheophyllinat wird abfiltriert, mit einer Mischung von Ben zol und Isopropylalkohol im Verhältnis :1 gewaschen und dann bei 10 C getrocknet. Durch Konzentration des Filtrats kann eine zweite Fraktion gewonnen werden.
Man er hält in einer Ausbeute von etwa 901/m der Theorie ein Produkt, das frei von jeglichem anorganischem Salz ist. <I>Beispiel 3</I> 85 C7eiviehtsteile Theophyllin werden zu etwa 92 CTewiehtsteilen Isopropylalkohol ge geben und die Suspension auf 60 C erwärmt. Unter Umrühren werden 178,5 Gewichtsteile einer wässizgen 18,51/oigen Cholinbicarbonat- lösung eingetragen und die erhaltene Mi schung während etwa 30 Minuten gerührt.
Die erhaltene Lösung wird unter 10 C ab gekühlt und bei einem Vakuum, welches das Kochen bei einer Kesseltemperatur von weni ger als 65 C erlaubt, destilliert. Etwa 150 Ge wichtsteile Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrop werden als Obendestillat entfernt. Darauf werden 100 Gewichtsteile Isopropylalkohol hinzugefügt und weitere ''t5 Gewichtsteile des Wasser-Isopropylalkohol-Azeotrops überdestil liert. Die azeotrope Destillation wird mehrere Male wiederholt, um möglichst viel Wasser zu entfernen.
Die zurückbleibende Isopropyl- alkohollösung wird auf .5 C abgekühlt und die Kristallisation des vorhandenen Cholintheo- phyllinats beendet. Das Produkt -wird abfil- triert, zentrifugiert., mit Isopropylal1cohol gewaschen und dann bei einer Temperatur von vorzugsweise unterhalb 80 C getrocknet. Die Ausbeute an Cholintheophyllinat beträgt 911/0 der Theorie.
Beispiel <I>1</I> 102 Gewichtsteile 8-Nitro-tlieophyllin wer den zu etwa 9\? CTewichtsteilen Isopropylalko- hol gegeben, und die Suspension auf 60 C erwärmt. Unter Umrühren werden 178,5 Ge- wiclitsteile wässriger 18,51higer Cholinbicar- bonatlöstutg eingetragen und die entstandene Mischung während etwa 34 Minuten gerührt. 30 Teile Benzol werden hinzugefügt und das Wasser mit.
Hilfe eines Dekantierverfahrens, bei dem das Obendestillat ein ternäres, aus Wasser-Isopropanol-Benzol bestehendes Ge misch ist, azeotrop abdestilliert. Das Destillat wird kondensiert und man lässt es sich ab trennen oder in zwei Phasen aufteilen und entzieht die wässrige Schicht kontinuierlich, während die Benzolschicltt wieder in das De stillationsgefäss zurückgeführt wird.
Wenn das Wasser vollständig entfernt worden ist, wird die Mischung auf 5 C abgekühlt und die Kristallisation des vorhandenen Cholin-8- nitrotheophy llinats beendet.. Das Produkt wird filtriert, zentrifugiert, mit Isopropyl.- a lkohol gewaschen und dann bei einer Tem peratur von vorzugsweise unterhalb 80 C getrocknet. Die Ausbeute an Cholin-8-nitro- theophyllinat beträgt 911/a der Theorie.