DE2607294A1 - Verfahren zur herstellung von 2-amino-1-butanol - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-amino-1-butanolInfo
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Description
dl-2-Amino-1-butanol wird folgendermaßen hergestellt: Buten-1
und Chlor werden vorzugsweise gleichzeitig zu Acetonitril gegeben, wodurch N-/1 - {Chlormethyl) -propyiy-acetimidoylchlorid
neben einer gewissen Menge an 1,2-Dichlorbutan als Nebenprodukt
gebildet wird; das N-,/1- (Chlormethyl) -propy 1/acetimidoylchlorid
wird zweckmäßigerweise in situ zu N-/1 ~-(Chlormethyl)-propy.l/-acetainid
hydrolysiert, das unter Entfernung von überschüssigem Acetonitril und 1 ,2-Dichlorbutan v/eiter hydrolysiert
wird, wobei vermutlich ein Ringschluß erfolgt und der Ring wieder geöffnet wird, und dl-2-Amino-1-butanol zweckmäßigerweise
als das Hydrochlorid erhalten wird, d1-2-Amino-1-butanol kann
als solches für mehrere Zweck verwendet werden, zum Beispiel zur Racematspaltung zur Gewinnung von d-2-Amino-1-butanol,
das mit Äthylendichlorid zu Ethambutolhydrochlorid, d,d'-2/2l-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid,
umgesetzt wird. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte dl-2-Amino-1-butanol
führt zu einem in pharmazeutischer Hinsicht besonders hochwertigen Ethambutolhydrochlorid.
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Man erhält daraus d-2-Amino-1-butanol in einer Form, die aufgrund ihrer besonderen Eigenschaften bei der Umsetzung
mit Äthylendichlorid d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanoldihydrochlorid
von außerordentlich hoher pharmazeutischer Qualität ergibt.
Zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens sollen folgende Formelgleichungen dienen:
CH3CH2CH=CH2 + Cl2 + . CH3CN
Buten-1 Acetonitril
CH3CH2CHCH2Cl
N=CClCH,
N-/1-Chlormethyl)-propyl/-acetimidoylchlorid oder
N-/1-(Chlormethyl)-propylV-äthanimidoylchlorid
7 CH0CH0CHCH0Cl + HCl
NHCOCH3 II
N-/1 - (Chlormethyl) -propy V-acetamid
> CH-.CH9CH CH
Wärme ^ -"3-"2 7" |
HN
Cl
CH3 III
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4-Äthyl-2-methyl-2-oxazolin-hydrochlorid oder
4,5-Dihydro-4-äthy1-2-methy1-oxazol-hydrochlorid
HO
III =—> CHoCH0CH-CH9OH + CH7COOCH
CH3OH J H * J
+ NH3Cl""
IV
dl-2-Ämino-1-butanol-hydrochlorid Methylacetat
überraschenderweise werden bei der umsetzung mit Acetonitril
die besten Ergebnisse erhalten, wenn ein Überschuß an Acetonitril verwendet wird. Acetonitril ist der am schwersten zugängliche der Reaktionsteilnehmer, und es ist allgemein üblich, in solchen Fällen danach zu streben, möglichst geringe Mengen
des am schwersten zugänglichen Reaktionsteilnehmers zu verwenden .
die besten Ergebnisse erhalten, wenn ein Überschuß an Acetonitril verwendet wird. Acetonitril ist der am schwersten zugängliche der Reaktionsteilnehmer, und es ist allgemein üblich, in solchen Fällen danach zu streben, möglichst geringe Mengen
des am schwersten zugänglichen Reaktionsteilnehmers zu verwenden .
Chlor kann sich mit Buten-1 zu 1 ,2-Dichlorbutan umsetzen. Durch
einen Überschuß an Acetonitril wird die Reaktion in Richtung
des N-//1- (Chlormethyl) -propyiy-acetimidoylchlorids verschoben. Wasser in einer Menge, die der zur Hydrolyse des N-/1-(Chlormethyl) -propy1/-acetimidoylchlorids erforderlichen entspricht, kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Zugabe des Chlors und Butens zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, um das N-/1-Chlormethyl)-propyl/acetimidoylchlorid zum N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetamid zu hydrolysieren. Die Reaktion von Acetonitril mit dem durch die Hydrolyse gebildeten Chlorwasserstoff verläuft so langsam, daß wenigstens 95 % des Überschusses an Acetonitril unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zurückgeführt werden können. Die wirtschaftliche Rückgewinnung des Acetonitrile in einer Form, in der es in
des N-//1- (Chlormethyl) -propyiy-acetimidoylchlorids verschoben. Wasser in einer Menge, die der zur Hydrolyse des N-/1-(Chlormethyl) -propy1/-acetimidoylchlorids erforderlichen entspricht, kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Zugabe des Chlors und Butens zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden, um das N-/1-Chlormethyl)-propyl/acetimidoylchlorid zum N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetamid zu hydrolysieren. Die Reaktion von Acetonitril mit dem durch die Hydrolyse gebildeten Chlorwasserstoff verläuft so langsam, daß wenigstens 95 % des Überschusses an Acetonitril unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zurückgeführt werden können. Die wirtschaftliche Rückgewinnung des Acetonitrile in einer Form, in der es in
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das Verfahren zurückgeführt werden kann, ist von wesentlicher Bedeutung für die angestrebte wohlfeile Erzeugung.
Zu große Acetonitrilüberschüsse erfordern übermäßig große Reaktionsgefäße. Es kann aber kontinuierlich gearbeitet
werden, wobei es dann möglich ist, trotz Geräten von geringerem Volumen einen großen Überschuß an Acetonitril zu verwenden,
der zu den Ausgangsstoffen zurückgeführt werden kann.
Nach dem Abdestillieren des Acetonitrils kann die Hydrolyse von N-/1-(Chlormethyl)-propy]./-acetimidoylchlorid zu N-//I-(Chlormethyl)-propy!/-acetamid,
wenn sie während der Reaktion noch nicht vollständig abgelaufen ist, durch Zugabe
von Wasser zu dem Destillationsrückstand vervollständigt werden. Die Erzeugung von N-V1-(Chlormethyl)-propyl/acetamid
durch Hydroxlyse von N-_/1- (Chlormethyl) -propyl/-acetimidoylchlorid
wird durch die Gegenwart einer schwachen Base, wie Calciumcarbonat, Calciumoxid, Calciumhydroxid,
Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat
oder -bicarbonat, Bariumcarbonat oder Strontiumcarbonat
begünstigt. Die Base ist nicht nötig, wenn das N-/1-(Chlormethyl)
-propyl/^-acetamid durch weitere Hydrolyse
zu dl-2-Amino-1-butanol verarbeitet werden soll. Nach der Hydrolyse wird das 1,2-Dichlorbutan durch Destillation
unter vermindertem Druck entfernt.
Nach der Entfernung von Acetonitril und 1,2-Dichlorbutan
ist das N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetamid von so hoher
Reinheit, daß es gleich zum dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorid
weiterverarbeitet werden kann, das seinerseits in einer Qualität erhalten wird, in der es für die Spaltung
oder für andere Zwecke verwendet werden kann.
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Das N-/1- (Ch lor methyl) -propyly-acetimidoylchlorid kann
nach seiner Bildung gewonnen und verwendet werden. Zweckmäßigerweise wird Wasser zu dem Reaktionsgefäß gegeben,
um das N-/1-(Chlormethyl)-propy!/-acetimidoylchlorid zu
N-/1-Chlormethyl)-propyl-acetamid zu hydrolysieren, so
daß die beiden ersten Stufen praktisch gleichzeitig durchgeführt und die Reaktionswärmen besser verteilt
werden, und die Verarbeitungsstufen gleichzeitig erfolgen, wodurch Zeit und Arbeitsaufwand erspart werden. Ein geringer
Überschuß über die für die Hydrolyse von Ν-/Ί-(Chlormethyl)
-propyiy-acetimidoylchlorid zu N-/1-Chlormethyl)-propyl/-acetarriid
berechnete Wassermenge kann nach vollständiger Chlorierung zugesetzt werden.
Das Acetonitril kann von dem N-/1 -Chlormethyl) -propyJL/-acetimidoylchlorid
oder N-/1 - (Chlormethyl)-propy]L/-acetaraid abgetrennt werden. Zweckmäßigerweise wird es nach der
Hydrolyse zu N-/1- (Chlormethyl) -propy jL_/-acetamid abgetrennt.
Das 1,2-Dichlorbutan kann nach der Synthese des N-/1-(Chlormethyl)
-propyl/-acetimidoylchlorids oder nach der Hydrolyse
zu N-^I-(Chlormethyl)-propy1/-acetamid vollständig oder
teilweise abdestilliert werden. Wenigstens ein Teil des 1,2-Dichlorbutans kann bis zur Vervollständigung der Synthese
des dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorids zugegen sein. Gewöhnlich ist es zweckmäßiger, das 1,2-Dichlorbutan nach
der Hydrolyse zum N-/1-(Chlormethyl)-propy1/-acetamid
abzutrennen, da das Reaktionsgemisch dann weniger voluminös ist und für die Umsetzung des Ν-/Ί-(Chlormethyl)-propyl/-acetamids
zu dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid kleinere Gefäße ausreichen. Azeotrope Destilllation mit Wasser
ermöglicht eine zweckmäßige und wirksame vollständige Entfernung des 1,2-Dichlorbutans von dem dl-2-Amino-1-butanol.
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2S07294
Dann wird dem wässrigen, N-/1- (Chlormethyl) -propyiy-acetamid
enthaltenden Reaktionsgemisch Methanol vorzugsweise mit katalytischen Mengen Chlorwasserstoff zugesetzt, und das
Gemisch wird zur Hydrolyse zu dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorid
unter Bildung von Methylacetat als Nebenprodukt zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Methylacetat wird
durch Destillation entfernt, wodurch dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorid
hinterbleibt.
Bei der Herstellung von N-/1-(Chlormethyl)-propylV-acetimidoylchlorid
muß die Gegenwart von Wasser vermieden werden, und zur Entfernung von Acetonitril und 1,2-Dichlorbutan
ist eine Vakuumdestillation erforderlich. Zur Entfernung von Acetonitril und 1,2-Dichlorbutan werden vorzugsweise
milde Bedingungen angewandt, wenn eine Hydrolyse zu N-/1- (Chlormethyl) -propy_l/-acetamid durchgeführt wird.
Eine schwache Base unterstützt die begrenzte Hydrolyse. Wird die Hydrolyse zu dl-2-Amino-1-butanol angestrebt, dann
kann die bei der Hydrolyse erzeugte Säure zur Ausbildung des Hydrochloridsalzes des Produkts dienen.
Bei der Erzeugung von dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid soll das Acetonitril bei der N-/1-(Chlormethyl)-propyl)-acetamid-Stufe
zwecks Rückführung im Vakuum abdestilliert werden. Läßt man das Acetonitril während der Hydrolyse zu
dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid noch zugegen sein, dann neigt es zur Hydrolyse zu Essigsäure unter Bildung von
Ammoniak gewöhnlich als Ammoniumchlorid. Die Essigsäure, die bei der Hydrolyse von Acetonitril entsteht, läßt sich
leicht als Methylester entfernen, aber der Verlust an Acetonitril beeinträchtigt den Wirkungsgrad des Verfahrens.
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1 ,2-Dichlorbutan wird wenigstens teilweise bei der N-^1-(Chlormethyl)~propyj./-acetamid-Stufe
durch Vakuumdestillation entfernt. Seine Gegenwart stört nur insofern, als dadurch das erforderliche Reaktorvolumen erhöht wird.
Zweckmäßigerweise werden die letzten Anteile des 1,2-Dichlorbutans durch azeotrope Destillation aus dem
dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid zu der Zeit entfernt, v/o die Essigsäure als Methylester entfernt wird. Günstigerweise
können sich die Zwischenreaktionen zu dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid
ohne Isolierung von N-/1-(Chlormethylpropyl/-acetimidoylchlorid und N-/1-(Chlormethyl)
-propyiy-acetamid überlagern.
Durch Lösen in Methylalkohol oder Isopropanol oder Gemischen
daraus wird eine Lösung des dl-2-Amino-1-butanols vorzugsweise als Hydrochlorid erhalten, die unter Ausbildung
einer Mischung aus dl-2-Amino-1-butanol und dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid
mit Ammoniak teilweise neutralisiert werden kann, wobei Ammoniumchlorid abfiltriert wird.
Die Mischung enthält etwa zwei Teile dl-2-Amino-i-butanol
und ein Teil dl-2-Amino-i-butanol-hydrochlorid, also ein
Verhältnis, das nahe bei dem Optimum liegt, das für die Umsetzung mit L(+)-Weinsäure in Gegenwart von wasserfreiem
Methanol erwünscht ist, um die Abtrennung des d-2-Amino-1-butanoltartrats zu ermöglichen, wie dies in US-PS 3 553
beschrieben ist.
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- fr-
Dieses Verfahren hat im vorliegenden System einzigartige und überraschende Vorteile, weil das Buten-1 Chlor und
Acetonitril teilweise entgegengesetzt zu der gewünschten Stellung anlagert, so daß etwa 3 bis 10 % dl-1-Amino-2-butanol
als Verunreinigung in xlem dl-2-Amino-i-butanol vorliegen.
Bei der Auftrennung der d- und 1-Isomeren des dl-2-Amino-1-butanols
bleiben beide Isomeren des dl-1-Amino-2-butanols in der Mutterlauge zurück, weshalb sich reines
d-2-Amino-1-butanol als L(+)-Tartratsalz abscheidet.
Ein Ausgangsamaterial, das bis zu etwa 10 % dl-1-Amino-2-butanol enthält, liefert reines d-2-Amino-1-butanol· als
Tartrat, das weniger als 0,01 % des dl-1-Amino-2-butanols als Tartrat enthält. Bei weniger gründlichem Waschen können
bis zu 0,1 % vorliegen. Es ist jedoch ohne weiteres eine Reinheit erzielbar, die ausreicht, um die Verbindung als
Ausgangsstoff für die Herstellung von Ethambutol zu verwenden,
das dann bei minimalem Reinigungsaufwand pharmazeutisch rein erhalten wird.
Die Leichtigkeit der Abtrennung von Verunreinigungen und Nebenprodukten war in keiner Weise vorherzusehen und stellt
ein wesentliches Merkmal des erfindungsgemäße Verfahrens dar, das anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
wird.
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Beispieli Herstellung von dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorid
164 g (4 Mol) Acetonitril werden in einen tarierten 500 ml Vierhals-Morton-Kolben eingebracht, der mit einem mechanischen
Rührer/ einem Thermometer, zwei mit Frtten versehenen Gaseinlaßrohren, einer Spritzennadel (an eine Spritzenpumpe angeschlossen)
und einem Trockeneiskühler ausgerüstet ist. Der Kolben wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 3 bis 5 C abgekühlt. Durch
das Acetonitril werden unter gutem Rühren 71 g (1 Mol) Chlor und 56 g (1 Mol) Buten-1 mit einer Geschwindigkeit von jeweils
etwa 400 ml/Minute geleitet, wobei gleichzeitig 10 g (0,55 Mol) Wasser mit Hilfe der Spritzenpumpe in gleichmäßiger Geschwindigkeit
während des Reaktionsverlaufs (eine Stunde) zugegeben werden.
Die Reaktionstemperatur steigt in 8 Minuten auf 20 0C an und
bleibt während des Verkaufs der Reaktion konstant. Das Reaktionsgemisch
wird weitere 15 bis 30 Minuten gerührt. Dann wird es gewogen, um sicherzustellen, daß die richtigen Mengen der
gasförmigen Reaktionsteilnehmer eingeführt worden sind, überschüssiges
Acetonitril (Kp. = 36 bis 41 °C/150 bis 170 mm) wird unter Verwendung einer zehnbödigen Destillationskolonne abdestilliert
(Badtemperatur bis zu 100 0C). Ein plötzlicher Temperaturabfall
zeigt das Ende der Acetonitrildestillation an.
Die Acetonitrilfraktion enthält 1 bis 2 % HCl und etwa 6 %
1,2-Dichlorbutan und kann ohne weitere Behandlung zu einem
nachfolgenden Ansatz zurückgeführt oder vor einer solchen Rückflührung gereinigt werden.
Nach einem Temperaturanstieg auf 70 0C wird das als Nebenprodukt
gebildete 1,2-Dichlorbutan zwischen 70 und 40 0C
und 150 und 25 mm abdestilliert. Eine an die Vakuumleitung angeschlossene Trockeneisfalle enthält 15 bis 25 g
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eines Materials, das 35 % HCl, 10 % 1,2-Dichlorbutan
und einen kristallinen Feststoff enthält, der aus der umsetzung von Acetonitril mit wasserfreier HCl stammt.
Der Kolbenrückstand, hauptsächlich N-/1-(Chlormethyl)-propyl/acetamid,
wird mit 45 g (2,5 Mol) Wasser vermischt, und die Mischung wird zum Sieden unter Rückfluß erwärmt.
Das restliche 1,2-Dichlorbutan wird durch azeotrope Destillation (Dean-Stark-Falle) entfernt, während die Mischung
2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Das Wasser und etwas Essigsäure (während der Hydrolyse mit
Wasser gebildet) v/erden bei 80 C unter vermindertem Druck (15 bis 20 mm) entfernt und es hinterbleibt ein viskoser
Rückstand, der aus N-/1- (Chlormethyl) -propy!./acetamid
und seinen Hydrolyseprodukten besteht.
Der Rückstand wird mit 48 g (1,5 Mol) Methanol und O,5 ml
konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach Entfernung der flüchtigen
Bestandteile ( H3O, Methylacetat usw.) wird das dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid
als farbloses viskoses Material erhalten, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Beispiel 2 dl-2-Amino-1-butanol
30 g des nach Beispiel 1 erhaltenen rohen dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorids
werden in einer Mischung aus 100 ml Toluol und 20 ml Isopropanol suspendiert. 10,2 g (0/6 Mol)
wasserfreies Ammoniak wird über die Oberfläche der kräftig gerührten Suspension bei 25 0C eingeführt. Ein Trockeneis-Aceton-Kühler
bewirkt, daß während der Reaktion keine
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Ammoniakverluste eintreten. Sofort beginnt kristallines Ammoniumchlorid auszufallen und das Rühren wird noch 15
bis 20 Minuten fortgesetzt, um die Vollständigkeit der Umsetzung zu gewährleisten. Nach Entfernung des Trockeneis-Aceton-Kühlers
läßt man überschüssiges NH3 abdampfen (15 bis 20 Minuten). Das gefällte NH.C1 wird abfiltriert und mit
einer kleinen Menge Toluol gewaschen.
Die Lösungsmittel des mit den Waschflüssigkeiten vereinigten
Filtrats werden unter vermindertem Druck verdampft, wodurch 21,0 g dl-2-Amino-1-butanol erhalten werden. Aufgrund der
Gasflüssigkeitschromatographie hat das Produkt eine Reinheit von 63 % und enthält etwa 8 % dl-i-Amino-2-butanol.
Die gleiche Arbeitsweise kann zur Erzielung der einzelnen optischen Isomeren, d- oder 1-Forra, als freie Basen aus den
Hydrochloriden angewandt werden.
d-2-Amino-i-butanol-tartrat aus dl-2-Amino-i-butanol-hydrochlorid
50 g des in Beispiel 1 erhaltenen dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorids
werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst, Ein Mol wasserfreies NH3 wird in 40 Minuten einkondensiert.
Ein Trockeneis-Aceton-Kühler wird angewandt, um Ammoniakverluste während der Reaktion zu vermeiden. Nach
1/2-stündigem Rühren wird der Trockeneis-Aceton-Kühler entfernt und überschüssiges NH3 verdampfen gelassen
(20 bis 30 Minuten). Das ausgefallene NH4Cl wird abfiltriert
(13,2 g, 0,246 Mol, 62 %), und das Filtrat wird eingeengt, bis ein viskoses Öl zurückbleibt (43 g), das
58 Gewichtsprozent freies d1-2-Amino-1-butanol und nicht
umgesetztes dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid als Rest enthält.
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42 g der Mischung werden in 120 ml wasserfreiem Methanol
gelöst und die Lösung wird mit 35 g (0,233 Mol) L(+)-Weinsäure versetzt. Während der Zugabe der Weinsäure steigt die
Reaktionstemperatur auf 45 bis 47 0C an. Die Lösung wird
1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten und dann innerhalb von 4 bis 5 Stunden auf 25 0C abgekühlt. Die Kristallisation
kann durch Animpfen der Lösung mit d-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat beschleunigt werden.
Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, viermal mit kaltem Methanol gewaschen und in einer inerten Atmosphäre getrocknet.
Das Salz wird als farbloser kristalliner Feststoff in einer Menge von 30 g (0,125 Mol, 63 %) erhalten, F.= 138 bis
140 0C, /alpha/^6 = 23,52 ° ( c = 5 %, H2O). Das Salz läßt sich
von authentischem d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat /F. ~ 137 bis
141 °C; /alpha/^6 = 23,74 ° (c = 5 %, H20]_/ nicht unterscheiden.
Bei der Reaktion können sich durch Anlagerung der Imidogruppe an die 1-Stellung des Buten-1, d.h. die der angestrebten
entgegengesetzten, bis zu etwa 8 % dl-i-Amino-2-butanol,
bilden. Durch analoge Reaktionen wird diese Verbindung in dl-1-Amino-2-butanol übergeführt. Bei der Kristallisation
verbleibt sowohl das d- als auch das 1-Isomere in der
Mutterlauge, was die Abtrennung des d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrats
praktisch frei von Verunreinigungen ermöglicht.
Die Isolierung des d-2-Amino-1-butanols aus dem Salz ist
in der oben erwähnten US-PS 3 553 257 beschrieben.
Die überführung in Ethambutol ist in US-PS 3 769 347 beschrieben.
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Beispiel 4 d-2-Amino-1 -butanol
15Og (0,63 Mol) des nach Beispiel 3 erhaltenen d-2-Amino-1-butanol-tartrats
werden unter Rühren zu einer Lösung von 76 g KOH in 115 ml destilliertem Wasser gegeben. Das die obere
Schicht bildende d-2-Amino-1-butanol wird zweimal mit je
100 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Der Tetrahydrofuranextrakt wird über Na-SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt. Der rohe ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wodurch d-2-Amino-1-butanol (Kp = 99 bis
103 0C bei 30" mm) erhalten wird. Durch weitere Fraktionierung
erhält man reines d-2-Amino-1-butanol, Kp = 174 0C,
25
/alpha/D =9,9. Die Ausbeute des destillierten Produkts liegt bei etwa 50 bis 76 % und kann durch weitere Extraktionen mit Tetrahydrofuran beträchtlich verbessert werden.
/alpha/D =9,9. Die Ausbeute des destillierten Produkts liegt bei etwa 50 bis 76 % und kann durch weitere Extraktionen mit Tetrahydrofuran beträchtlich verbessert werden.
Beispiel 5 Ethambutol-Hydrochlorid
Nach der in Beispiel 1 der US-PS 3 769 347 beschriebenen Arbeitsweise
wird eine Mischung aus 462 g des wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellten d-2-Amino-1-butanols und 32 g
Äthylendichlorid auf 80 0C erwärmt, worauf man die Temperatur
durch die Reaktionswärme auf etwa 130 0C ansteigen läßt. Nach 1 Stunde wird die Mischung auf etwa 95 0C abgekühlt
und langsam mit 22,5 g Natriumhydroxid versetzt. Eine Temperatur von etwa 112 0C wird 1 Stunde aufrechterhalten.
Das Natriumhydroxid liegt in Form von Plätzchen von etwa 4 mm Durchmesser vor. Nach Abkühlen der Mischung auf 70 0C
wird das nichtumgesetzte d-2-Amino-1-butanol durch Vakuumdestillation
zurückgewonnen. Die Destillation wird bei einem Druck unter 20 mm Hg und unter 130 0C durchgeführt,
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wobei Wärme in einem die Kühlerkapazität nicht übersteigenden Maß zugeführt wird.
Der Destillationsrückstand wird bei einer Temperatur von nicht über 90 0C mit 29Og Isopropanol versetzt, worauf
30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Zur Entfernung von Natriumchlorid wird das Gemisch auf 60 0C abgekühlt
und filtriert und der Filterkuchen wird mit 47 g Isopropanol von 60 C gewaschen. Das Volumen des Filtrats wird
mit Isopropanol auf 430 ml erhöht, die Temperatur wird auf 40 bis 45 0C eingestellt und nach Zugabe von 2 g Diatomeenerde
als Filterhilfe wird eine zweite Filtration durchgeführt.
Das klare Filtrat wird mit 120 g Methanol und 15g Wasser
versetzt. Nach Verschließen des Gefäßes werden etwa 25 g Chlorwasserstoff über der Oberfläche der Beschickung bei
einem Gasdruck von 0,35 bis 0,5 atü (5 bis 7 psig) eingeführt,
wobei man die Temperatur auf 55 0C und den pH-Wert auf 2 bis 2,5 ansteigen läßt. Die Beschickung wird sehr
langsam ;
gerührt.
gerührt.
langsam auf 28 0C abkühlen gelassen und noch etwa 1 Stunde
Z weckmäßiger v/eise wird ein kleiner Anteil titriert, und Chlorwasserstoff wird in der berechneten Menge zugesetzt.
Der richtige End-pH-Wert ergibt sich aus der Prüfung mit Kongorot-Indikatorpapier. Andere Methoden zur Bestimmung des
pH-Werts können angewandt werden. Das weiße kristalline Produkt d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol-dihydrochlorid
wird abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Die Menge des bei einer Höchsttemperatur von 75 C sorgfältig getrockneten
Produkts beträgt etwa 70 g. Es hat einen Schmelzbereich von 198,5 bis 204 C und einen Aschegehalt von
0,1 %.
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Dieses Produkt ist ohne wietere Behandlung oder Reinigung pharmazeutisch annehmbar und ist als qualitativ hochstehendes
Ethambutolhydrochlorid anzusehen. Es kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet
werden.
Beispiel 6 -^I- (Chlormethyl) -propyl/-acetamid
In einen 250 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer, einer Trockeneis-Aceton-Falle, einem Gasauslaß und Gaseinlaß ausgerüstet
ist, gibt man 41,05 g (1,0 Mol) Acetonitril, 25 g (0,25 Mol) CaCO3,.13,5 ml (0,75 Mol) Wasser und 26,8 g
(0,475 Mol) 1-Buten. Nach Abkühlen der Mischung auf -5 bis -8 C wird innerhalb von 2 Stunden unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von unter 7 0C Chlor eingeführt, bis das
Reaktionsgemisch gelb wird, woran ein geringer Chlorüberschuß zu erkennen ist. Das Gemisch wird filtriert, und
die Lösungsmittel v/erden unter vermindertem Druck abdestilliert. Man erhält so 28,6 g N-£1-(Chlormethyl)propy!/-acetamid
(40,2 % Ausbeute, bezogen auf 1-Buten).
Beispiel 7 -/1 -(Chlormethyl)-propy1/acetamld
Ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Rührer und einer Trockeneis-Aceton-Falle ausgerüstet ist, wird mit 82,1 g
(2,0 Mol) Acetonitril, 27,4 g (1,52 Mol) Wasser, 27 g (0,25 Mol) Na3CO3 und 28,1 g (0,50 Mol) 1-Buten beschickt
und auf 0 0C abgekühlt. Innerhalb einer haben Stunde werden
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2607234
0,50 Mol Chlor zugesetzt, wobei die Reaktionstemper.atur
32 0C erreicht. Nach 2-stündigem Rühren bei 25 0C
wird das Reaktionsgemisch filtriert. Die Acetonitrilwaschflüssigkeiten
der festen Phase werden mit dem Filtrat vereinigt, und die Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation
entfernt, wodurch 33,0 g N-/1- (Chlormethyl) -propy]./-acetamid
(Ausbeute 44,0 %, bezogen auf 1-Buten) zurückbleiben.
Beispiel 8 dl-2-Amino-i-butanol
18,8 g (0,45 Mol) Natriumhydroxidplätzchen (Reinheit 97 %)
werden mit 100 ml wasserfreiem Methanol verrührt und unter Rühren innerhalb von einer 1/2 Stunde mit 50 g (O,35 Mol,
87-prozentig) des nach Beispiel 1 erhaltenen rohen dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorids
versetzt. Die Reaktionsmischung erwärmt sich, und das ausgefallene Natriumchlorid wird
abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten
werden mit dem Filtrat vereinigt. Methanol und während der Neutralisation gebildetes Wasser werden unter vermindertem
Druck entfernt, und das hinterbleibende öl wird destilliert. Man erhält so 26,68 g (86 % der Theorie) dl-2-Amino-1-butanol
von Kp. 95 bis 100 °C/30 bis 35 mm). Das Produkt enthält etwa 9,6 % dl-1-Amino-2-butanol.
dl-2-Amino-1-butanol kann als Katalysator wie in US-PS 3 539 (CA. 74, 23499) beschrieben, als Bestandteil von Organosilikonmassen
FR-PS 1 556 008, CH 71, 115) oder als Bestandteil von Flammverzögerungsmittel (US-PS 3 413 380, CA. 70, 40) verwendet
werden.
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Beispiel 9 dl-2-Amino-1-butanol
18,8 g (0,45 Mol) Natriumhydroxidplätzchen (Reinheit 97 %)
werden mit 100 ml Isopropanol, die 0,7 ml Wasser enthalten, gerührt. Ein Teil des Natriumhydroxids geht in Lösung. 50 g
rohes dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid (70-prozentig, 0,28 Mol) v/erden während einer 1/2 Stunde unter Rühren zugegeben.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf etwa 45 0C und kristallines Natriumchlorid fällt aus dem Gemisch aus. Das
Salz wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen, und das Filtrat wird mit den Waschflüssigkeiten vereint. Dann wird
unter vermindertem Druck destilliert. Isopropanol und Wasser werden als Vorlauf entfernt, und 25 g (Ausbeute 88,3 %)
dl-2-Amino~1-butanol werden durch Destillation bei 95 bis
105 0C bei 30 mm erhalten. Die Analyse dieses Produkts durch Gasflüssigkeitchromatographie zeigt, daß es etwa
10 % 1-Amino~2-butanol enthält.
Beispiel 10 d1-2-Amino-1-butanol
Eine Lösung von 15 g des undestillierten rohen nach Beispiel
2 erhaltenen dl~2-Amino-1-butanol (59-prozentig, 0,1 Mol) in 48 ml Methanol wird unter Rühren mit 17,5 g
(0,117 Mol) L(+)-Weinsäure versetzt, wobei die Temperatur bei 45 C gehalten wird. Die Lösung wird mit einer kleinen
Menge von Kristallen des L(+)-Tartrats von d-2-Amino-1-butanol angeimpft und die Temperatur wird 1/2 Stunde
bei 45 °C gehalten. Nach Zugabe weiterer 4,2 g (0,028 Mol) Weinsäure wird das Gemisch weitere 0,5 Stunden bei 45 bis
47 C gehalten. Die Temperatur wird dann innerhalb von 4 Stunden auf 16 bis 18 0C gesenkt und 1 Stunde bei diesem
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Wert gehalten. Das kristalline L{+)-Tartrat von d-2-Amino-1-butanol
wird abfiltriert, dreimal mit je 3 ml kaltem Methanol gewaschen und in einer inerten Atmosphäre getrocknet.
In einem derartigen Ansatz wird das d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat in einer Menge von 8,5 g (0,035 Mol, 71,0 %) erhalten.
Es schmilzt bei 137 bis 138 0C und hat eine spezifische Drehung
von /alpha/^ = 23,74 (c = 5 %, H3O). Das eingesetzte rohe
dl-2-Amino-1-butanol enthält etwa 8 % dl-1-Amino-2-butanol
als Verunreinigung, die jedoch bei dem Spaltungsverfahren zurückbleibt. Das nach der Spaltung erhaltene L(+)-Tartrat
des d-2-Amino-1-butanols enthält keine nachweisbaren Mengen 1-Amino-2-butanol, und dies wurde durch Gasflüssigkeitschromatographie
ermittelt, deren Empfindlichkeit für 1-Amino-2-butanol bei 0,01 % liegt.
Beispiel 11 d-2-Amino-1-butanol
Eine Lösung von 15g destilliertem dl-2-Amino-1-butanol
(Reinheit aufgrund der Gasflüssigkeitschromatographie 88,5 %) ,
hergestellt nach Beispiel 2, in 48 ml wasserfreiem Methanol wird unter Rühren mit 17,5 g (0,117 Mol) L(+)-Weinsäure
versetzt, wobei die Temperatur unter 47 0C gehalten wird.
Die erhaltene Lösung wird 1/2 Stunde bei 45 bis 47 0C gerührt und mit weiteren 4,21 g (0,028 Mol) Weinsäure versetzt.
Die Lösung wird noch eine weitere 1/2 Stunde bei 45 bis 47 C gerührt und mit einer kleinen Menge des
L(+)-Tartrats von d-2-Amino-1-butanol angeimpft. Die Mischung wird langsam in 4 Stunden auf 16 bis 17 0C abgekühlt
und das kristalline L(+)-Tartrat von d-2-Amino-1-butanol wird
abfiltriert, mit kaltem Methanol (3 χ je 3 ml) gewaschen und in einer inerten Atmosphäre getrocknet. Das weiße kristalline
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Material, das in einer Menge von 14,5 g (0,061 Mol, Ausbeute
81,9 %) erhalten wird, schmilzt bei 136 bis 140 0C
und hat eine spezifische Drehung von /alpha/- = 23,74° (c = 5 %, H2O). Das bei der Spaltung eingesetzte dl-2-Amino-1-butanol
hat einen Gehalt von etwa 8 % dl-1-Amino-2-butanol
als Verunreinigung, die jedoch bei dem Spaltungsverfahren nicht mitgeschleppt wird. Das nach der Spaltung erhaltene
L(+)-Tartrat des d-2-Amino-1-butanols enthält keine nachweisbaren Mengen an d- oder l-1-Amino-2-butanol. Die
Bestimmung erfolgte durch Gas-Flüssigkeitschromatographie, deren Empfindlichkeit für 1-Amino-2-butanol bei 0,01 % liegt.
Offensichtlich verbleibt das gesamte dl-1-Amino-2-butanol
in der Mutterlauge und wird zusammen mit dem l-2-Amino-1-butanol in dem Methanol verworfen.
Beispiel 12 dl-2-Amino-1-butanol
A. 137 g des rohen, nach Beispiel 1 erhaltenen dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorids
werden mit einer Lösung von 137 g KOH in 200 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit
Tetrahydrofuran extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 95 g eines rohen Öls (60,6 % dl-2-Amino-1-butanol und 6 % dl-1-Amino-2-butanol).
B. In einem gesonderten Versuch wird eine Lösung von 250 g des gleichen rohen dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorids
in 200 ml wasserfreiem Methanol mit 3 Mol wasserfreiem Ammoniak versetzt. Nach Rühren während einiger weniger
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Stunden läßt man das überschüssige Ammoniak verdampfen. Das
ausgefallene Ammoniumchlorid wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt, wodurch man 174,5 g eines Öls erhält,
das dl-2-Amino-1-butanol und sein Hydrochlorid neben
einer gewissen Menge dl-1-Amino-2-butanol und seines Hydrochlorids
enthält (insgesamt 58,9 % dl-2-Amino-2-butanol, durch Gasflüssigkeitschromatographie).
C. 7,5 g des nach Versuch A erhaltenen rohen dl-2-Amino-1-butanol
werden mit 7,5 g des nach dem zweiten Versuch, Versuch B, erhaltenen Materials (dl-2-Amino-i-butanol und
sein Hydrochlorid) vermischt, und das Gemisch wird in einer Mischung aus 80 Teilen wasserfreiem Methanol und 2O Teilen
Isopropanol (Vol/Vol) gelöst (die Lösung enthält 0,1 Mol
dl-2-Amino-1-butanol, wovon 0,097 Mol als freie Base vorliegen) . 15 g (0,1 Mol) L(+)-Weinsäuren werden langsam
zugegeben, wobei die Temperatur unter 45 0C gehalten wird,
bis die exotherme Reaktion aufhört. Nach einstündigem Rühren der Lösung bei 45 C wird die Temperatur langsam gesenkt,
und bei 40 C wird die Mischung mit einer kleinen Menge des L(+)-Tartrats von d-2-Amino-1-butanol angeimpft und allmählich
innerhalb von 4 Stunden auf 18 0C abgekühlt. Das im Reaktionsgemisch ausgebildete kristalline L(+)-Tartratsalz von d-2-Amino-1-butanol
wird abfiltriert, dreimal mit je 3 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt
9,0 g (0,036 Mol, 75,2 %); F. = 137,5 bis 139,5 0C;
/p5 = 23,84 ° (c = 5 %, H2O).
Beispiel 13 N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetimidoylchlorid
82 g (2 Mol) reagenzreines Acetonitril werden in einen 500 ml Dreihalskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer,
einem für die Anzeige von tiefen Temperaturen geeigneten Thermometer und zwei Einlaßrohren mit Fritten ausgestattet ist.
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Unter kräftigem Rühren und Kühlen (-20 0C) werden 28 g
Buten-1 (0,5 Mol) und 35,5 g Chlor (0,5 Mol) gleichzeitig in
einer Geschwindigkeit von etwa 275 bis 400 ml/Min, eingeführt. Die Einführung ist in etwa 37 Minuten beendet, wonach
die Reaktionstemperatur auf -10 0C (Bad -20 0C) angestiegen
ist. Die Fraktionierung der Mischung ergibt: Fraktion I 89 g (hauptsächlich Acetonitril) eines Materials, das bei einem
Druck von 20 mm und einer Badtemperatur von 50 0C destilliert;
Fraktion II 12,5 g Material, das bei 20 mm Druck bei
einer Badtemperatur von 65 0C destilliert (70 % 1,2-Dichlorbutan,
30 % N-/1-Chlormethyl)-propyV-acetimidoylchlorid);
Fraktion III 35,9 g Material, das bei einem Druck von 2 mm und einer Badtemperatur von 60 0C destilliert,
etwa 90-prozentiges N-/1 - (Chlormethyl) -propy^/-acetimidoylchlorid,
als Rückstand 6,7 g dunkelbraunes viskoses öl. Bezogen auf die Fraktionen II und III beträgt die Ausbeute
an N-/1-(Chlormethyl)-propy1/acetimidoylchlorid 39,7 g
(48 %). Ein Teil der Fraktion III wird erneut destilliert, wodurch ein blaßgelbes öl erhalten wird, dessen charakteristischer
Geruch dem von Thionylchlorid vergleichbar ist. Das Produkt N-/1-(Chlormethyl)-propyJL/-acetimidoylchlorid
zeigt starke Infrarotbanden bei 3000, 1705, 1430, 1370, 1085,
960, 920, 840 und 740 cm"1. NMR(CDCl3): 0,88 ppm (t, 3H),
1,4-1,8 ppm (m, 2H), 245 ppm (s, 3H), 3,62 ppm (m, 2H,
-CH2Cl), und etwa 3,9 ppm (m, 1H, CH).
Gelegentlich wird ein festes Isomeres von N-/1-(Chlormethyl)
-propy^/-acetimidoylchlorid (häufig als Hauptprodukt)
erhalten. Die beiden Formen sind offenbar in bestimmten Lösungsmitteln ineinander überführbar. Bei der Umsetzung
mit Wasser hydrolysieren beide zu N-^l-(Chlormethyl)-propy1/-acetamid.
Die feste Form hat Infrarotbanden bei 3000, 1650, 1550, 1480, 1365, 1280, 1045 und 740 cm"1.
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Beispiel 14 N-/1 - (Chlormethyl) -propy !/-acetamid
Eine Probe des nach Beispiel 8 hergestellten N-//I - (Chlormethyl)
-propyl)-acetimidoylchlorids wird bei Zimmertemperatur
mit einem Überschuß 10-prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung
behandelt. Die organische Substanz wird mit Äther extrahiert und über MgSO. getrocknet. Nach Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleibt N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetamid als kristalliner Feststoff
in nahezu quantitativer Ausbeute. Ein Infrarotspektrum zeigt Peaks bei 3300(M), 3100(W), 1650(S) und 550(S) cm"1;
die magnetische Kernresonanz (CDCl3) zeigt die Peaks 0,95 ppm
(t, 3H0), 1,4 - 1,8 ppm (m, 2H), 2,03 ppm (s, 3H), 3,67 ppm
(d, 2H, CH2Cl), 3,8 - 4,4 ppm (m, 1H).
Der Einfluß der Reaktionsbedingungen auf- die Ausbeuten ergibt
sich aus den folgenden Beispielen, in denen die Chlorierungsreaktionen bei Anfangstemperatüren von -3 bis +23 C
durchgeführt werden und das Verhältnis von Acetonitril zu Cl2 2 bzw. 4 beträgt. Außerdem wird die Anfangskonzentration
von Buten-1 dadurch verändert, daß entweder Buten-1 und
Cl2 gleichzeitig (niedrige Anfangskonzentration von Buten-1)
in das Acetonitril eingeleitet werden oder daß zuerst Buten bei -5 0C in das Acetonitril einkondensiert und dann Cl2
durch die Mischung geleitet wird (hohe Anfangskonzentration von Buten-1). Die in Tabelle I aufgeführten Ergebnisse dieser
Versuche zeigen, daß die Ausbeute des N-/1-(Chlormethyl)-propy!./-acetimidoylchlorids
in erster Linie von dem Molverhältnis von Acetonitril zu Cl2 abhängt und etwa 50 bis
55 % beträgt, wenn dieses Verhältnis etwa 4 beträgt.
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T a b e 1 1 el
Herstellung von N.-/1- (Chlormethyl.) -propylZ-acetimidoylchlorid (I)
. Reaktion von. Buten-1 (0,5. Mol), mit Cl2 (0,5 Mol) in Acetonitril^ (AN)
Bei- Temperatur 0C AN/Cl 2 Reaktionszeit anfängliche Ausbeute ,»
spiel anfangs Spitze (Molverhältnis) (ml/Min.) (Stunden) Butenkonzentration an I in Prozent
15 0 3 2 100 2 hochb) 36
16 0 17 2 100 2 niedrig0^ 37,8
^, 17 23 27 4 400 0,5 niedrig0* 57,0
18 -2 20 4 400 0,5 hochb) 43,8
19 -3 32 4 · 400 0,5 hochb) 48,0
-P- 20 0 5 4 400 0,5 hochb* 54,0 CO
21 0 5 4 100 2,0 niedrig0* 55,0
° Alle Reaktionen werden in einem Mortonkolben unter kräftigem Rühren und Atmosphärendruck
durchgeführt.
'Buten-1 wird <
den Kolben eingebracht.
den Kolben eingebracht.
'Buten-1 wird durch Eingießen einer abgewogenen Probe in auf -5 0C gekühltem Acetonitril in
c)
'Buten-1 und Cl0 werden gleichzeitig durch kalibrierte Fließmeßgeräte eingeleitet.
'Buten-1 und Cl0 werden gleichzeitig durch kalibrierte Fließmeßgeräte eingeleitet.
^ . rO
Die Ausbeuten beziehen sich auf die tatsächlichen Gewichte der Rückstände, die nach dem
Abdestillieren der flüchtigen Bestandteile hinterbleiben. Die Produktreinheit wird durch
Gas-Flüssigkeitschromatographien, Infrarotspektren und magnetische Kernresonanz geprüft.
- 24- -
Die Hydrolyse von N-/1- (Chlorinethy 1) -propyl) -acetimidoylchlorid
hängt in starkem Maße vom pH-Wert ab. Es wurde nun gefunden, daß die Hydrolyse in einfacher Weise wirksam
durchgeführt werden kann. Beim Rückflußsieden mit Wasser geht N-/1-(Chlormethyl)-propy1/-acetimidoylchlorid in eine
Mischung aus dl-2-Amino-1-butanol (77 %) , dl-2-Amino-1-butanol-acetat-hydrochlorid
(17 %) , N-Al-(Hydroxymethyl) propy !/-acetamid (7 %) und Essigsäure innerhalb von 1 Stunde
über. Die Verhältnisse der Produkte entsprechen offenbar der Gleichgewichtszusammensetzung, da durch weiteres Erhitzen
(14 Stunden) ihre Verteilung nicht wesentlich verändert wird. Wird die Hydrolyse mit wässrigem Methanol oder Äthanol
durchgeführt, dann ist sie innerhalb von 2 Stunden vollständig, und der Acetylanteil des Produkts kann in Form
von Methyl- oder Äthylacetat durch Destillation abgetrennt werden. Diese Arbeitsweise verkürzt nicht nur die Hydrolysedauer,
sondern führt auch zur Vermeidung der Anreicherung des Reaktionsgemischs an Salzen, zu praktisch quantitativen
Ausbeuten an dl-2-Amino-1-butanol aus N-/1-(Chlormethyl)
-propy!./-acetimidoylchlorid über N-/1 - (Chlorraethyl) propy^/-acetamid
und zur Erleichterung der Produktaufarbeitung. Methylacetat siedet bei 57 0C und läßt sich leicht abdestillieren.
Um dieses Verfahren so wirtschaftlich wie nur möglich zu
gestalten, sollen übermäßig große Volumina wässrigen Methanols vermieden werden. Wenn ungenügende Mengen Wasser
verwendet werden (weniger als einem Molverhältnis von N-/1-(Chlormethyl)propy1/acetimidoylchlorid1H2OrCH3OH
von 1:3:3 entspricht) und besonders, wenn die Hydrolyse in Gegenwart
des als Nebenprodukt gebildeten 1,2-Dichlorbutans durchgeführt
wird, dann hydrolysiert ein geringer Anteil (3 bis 15 %) des N-/1-(Chlormethyl)-propyly-acetimidoylchlorids zu
2-Amino-i-chlorbutan-hydrochlorid. Die Bildung von 2-Amino-1-
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chlorbutan-hydrochlorid kann vollkommen unterdrückt werden,
wenn Wasser und Methanol nacheinander und in dieser Reihenfolge und nicht zusammen in einer Stufe zugegeben werden.
Die Zugabe von Wasser zu N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetimidoylchlorid
überführt es nahezu augenblicklich in N-/1-(Chlormethyl)-propy!/-acetamid, das dann über das
Oxazolinzwischenprodukt hydrolysiert.
Drei Reaktionsreihen (A, B und C) werden unter Verwendung von Acetonitril mit einem Wassergehalt von 0,059 bis 0,2 %
(Karl Fischer) durchgeführt. In jeder dieser Reihen werden 0,5 Mol Buten und 0,5 Mol Chlor verwendet, und das Acetonitril
:C12-Molverhältnis (stimmt mit dem Verhältnis Acetonitril
:Buten überein) wird von 1 bis 8 abgewandelt.
In der Reihe A (Reaktionszeit = 1 Stunde) wird die Reaktionstemperatur bei 0 0C gehalten, während Chlor und Buten gleichzeitig
in einer Stunde in das Acetonitril eingeleitet werden, Nach Entfernung des Acetonitrils (40 bis 50 0C, 50 mm) wird
das rohe, N-/1-(Chlormethyl)-propy1/-acetimidoylchlorid und
1,2-Dichlorbutan enthaltende Reaktionsgemisch durch Rückflußsieden
mit wässrigem Methanol hydrolysiert.
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Tabelle II
-j
ο co
OO CO
CD O CD
Beispiel
Temperatur
| Buten, Mol |
ANa)/Buten/Cl2 Molverhältnis |
: 1 : 1 | Ci2 (ml/Min.) |
Reaktionszeit (Stunden) |
Ausbeute an rohem 2-Amino- 1-butanol-hydro- chlorid in Prozent |
| 1,0 | 1 | : 1 : 1 | 400 | 1,0 | 31 ,6 |
| 0,5 | 2 | : 1 : 1 | 200 | Ί,ο | 43,6 |
| 0,5 | 4 | : 1 : 1 | 200 | 1,0 | 52'5 o> |
| 0,5 | 6 | : 1 : 1 | 200 | 1,0 | 61,0 |
| 0,5 | 8 | 200 | 1,0 | 67,0 |
23 O
ω m 5
a)
AN = Acetonitril
ro
N)
CD
- ίβ
5 m D
- TT-
Es ist bemerkenswert, daß N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetimidoylchlorid
praktisch quantitativ zu N-/1-(Chlormethyl) -propy!/-acetamid und dann zu dl-2-Amino-1-butanol
hydrolysiert werden kann. Die Angabe der Ausbeuten wird am besten auf das dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid bezogen, da
dann Fehler infolge flüchtiger Bestandteile vermieden werden. Geringe Mengen dl-1-Amino-2-butanol werden mit dem dl-2-Amino-1-butanol
erfaßt. Selbst bei einem so niedrigen Verhältnis von Acetonitril:C12 von 1 beträgt die Ausbeute
an dl-2-And.no-1-butanol.HCl 31 %. Die Erhöhung des Molverhältnisses
von Acetonitril:C1- von 1 auf 2 verbessert
die Ausbeute auf 43 %, was einer Zunahme von 12 % entspricht. Durch weitere Erhöhungen des Verhältnisses von Acetonitril
:C12 werden die Ausbeuten gleichfalls verbessert. Je
zusätzliches Mol Acetonitril (bis zu insgesamt 5 Mol, AN:C12-Verhältnisse von 3 bis 5) steigt die Ausbeute an
dl-2-Amino-1-butanol.HCl im Durchschnitt um etwa 6 % an. Noch weitere Erhöhung der Acetonitrilmengen (AN:C12-Molverhältnisse
6 bis 8) hat eine beträchtlich geringere Wirkung; die durchschnittliche zusätzliche Ausbeute an dl-2-Amino-1-butanol.HCl
liegt in der Größenordnung von etwa 3 % je Mol Acetonitril. Ein Verhältnis von etwa 4:1 entspricht
daher einem guten Kompromiß zwischen Ausbeute einerseits und Umfang der Reaktionsgefäße und der Aceton!trilrückführung
andererseits.
In den beiden Reihen B und C werden die gasförmigen Reaktionsteilnehmer
in 0,5 Stunden in das Acetonitril eingeführt. Die Anfangsreaktionstemperatur beträgt 0 0C. Während
des Verlaufs der Reaktion läßt man diese Temperatur auf maximal 35 0C ansteigen. Außerdem wird in der Reihe B
Chlor durch eine Lösung von Buten in Acetonitril geleitet, um eine hohe Anfangskonzentration von Buten aufrechtzuerhalten.
In der Reihe C werden Chlor und Buten gleichzeitig
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durch Acetonitril geleitet, was zu einer niedrigen Anfangskonzentration von Buten führt. Die Auswirkungen der gleichzeitigen
und aufeinanderfolgenden Zugabe von Buten und Chlor auf die Ausbeute an N-/1-(Chlormethyl)-propyl)-acetimidoylchlorid
bei verschiedenen Molverhältnissen von Acetonitril
zu Cl2 sind in Tabelle III zusammengestellt.
zu Cl2 sind in Tabelle III zusammengestellt.
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| - | co | Bei- | Tempera | Reaktion von | Buten-1 (0, | (Molverhältnis) | MoI | Chlorid | 35,6 | 2 (0,5 Mol)a) | in Acetonitril (AN) | berechnet | 2,00 | 2,0 | zurück- * |
| OO | spiel | tur C | Reihe Bb) | r5 Mol)a) mit Cl | 0,164 | c) Prozent |
43,9 | + Acetonitril | (AN) | 0,5 | 0,492 | 0,5 | gewonnenes | ||
| co | : Zugabe von Cl2 zu Buten | 1/1 | 0,162 | 32,3 | 47,1 | 0,5 | 0,516 | 0,5 | Acetonitril, | ||||||
| t | 27 | 0-35 | 0,192 | 32,6 | 54,0 | 1,2-Dichlor- | N-I-(Chlormethyl)- | 0,5 | 0,521 | 0,5 | Prozent | ||||
| O O |
28 | 0-30 | ANrCl9 | N-/1-1 | 2 | 0,223 | 38,0 | 66,0 | butan | propyl/acetimidoyl- | 0,5 | 0,467 | 0,5 | ||
| O | 29 | 0-25 | 4 | 0,241 | 45,3 | (Mol) | chlorid + 1,2-Di- | 90 | |||||||
| 30 | 0-23 | (Chlormethyl)- | 4 | 0,291 | 47,8 | chlorbutan (Mol) | 0,5 | 92 | |||||||
| 31 | 0-25 | propyl/'acetimidoyl- | 6 | 0,269 | 57,6 | 0,350 | gefunden | 0,5 | 97 | ||||||
| 32 | 0-23 | 8 | 54,3 | 0,340 | 0,514 | Cl2 und Buten zu Acetdnitril | 95 | ||||||||
| 33 | 0-15 | Reihe Cb) | : gleichzeitige Zugabe von | 0,310 | 0,502 | 1,26 | — | ||||||||
| 1 | 0,74 | 0,250 | 0,502 | 0,270 | 94 | ||||||||||
| 34 | 0-25 | 2 | 0,222 | — | 0,473 | 0,270 | 99 | ||||||||
| 35 | 0-24 | 4 | 0,246 | 0,270 | — | 0,240 | |||||||||
| 36 | 0-27 | 6 | 0,281 | 0,180 | 0,561 | 0,130 | 102 | ||||||||
| 37 | 0-22 | 8 | 0,337 | 0,459 | 99 | ||||||||||
| 38 | 0-21 | 99 | |||||||||||||
| 97 | |||||||||||||||
| 99 | |||||||||||||||
a)
b) c)
Mit Ausnahme von Beispiel 34, worin 2 Mol Cl2 und 2 Mol Buten in 2 Stunden
durch 2 Mol Acetonitril geleitet werden.
Reaktionszeit: 1/2 Stunde; Cl2-Einführungsgeschwindigkeit: 400 ml/Min.
Ausbeuten bezogen auf Buten. In diesen Prozentsätzen sind die bei der destillativen
Entfernung von 1,2-Dichlorbutan auftretenden Verluste an N-/1-(Chlormethyl)-propy1/-acetimidoylchlorid,
die 3 bis 5 % ausmachen können, nicht eingeschlossen.
CD O
2607234
Die Materialbilanzen in den Reihen B und C zeigen Werte für
die Umwandlung zu und die Gewinnung von Acetonitril. In jedem Fall wird das Destillat aus 1,2-Dichlorbutan und
Acetonitril durch Gas-Flüssigkeitschromatographie zur Bestimmung von 1,2-Dichlorbutan und Acetonitril analysiert.
Ein weniger reines Produkt wird erhalten, wenn man das N-/1-(Chlormethyl)-propy^/-acetimidoylchlorid vor dem
Aufarbeiten 40 bis 50 Stunden stehen läßt.
Die in der Tabelle angegebenen Werte zeigen folgendes:
1. Die Ausbeute an rohem dl-2-Amino-1-butanol-HCl (oder N-/1-(Chlormethyl)-propyl)-acetimidoylchlorid} hängt hauptsächlich
von dem Molverhältnis Acetonitril:C1_ ab und liegt zwischen 31 und 66 % mit steigendem Molverhältnis
Acetonitril:Cl2:Buten von 1:1:1 bis 8:1:1.
2. Die gleichzeitige Zugabe von Chlor und Buten zum Acetonitril hat Vorteile gegenüber der anderen Möglichkeit
der Zugabe von Chlor zu einem Gemisch aus Buten und Acetonitril. Die Reaktion verläuft weniger stark exotherm und
läßt sich daher leichter unter Kontrolle halten, nur die Ausbeuten, an dl-2-Amino-1-butanol.HCl sind etwas besser.
Eine Reaktionszeit von 1 Stunde ermöglicht offenbar im allgemeinen eine bessere Steuerung der Reaktionswärme.
3. Die Reaktionstemperatur ist offenbar nicht von entscheidendem Einfluß auf die Gesamtausbeute. Wegen der
thermischen Instabilität von N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetimidoylchlorid
über 50 0C sind jedoch Reaktionstemperaturen zwischen 0 und 25 0C bevorzugt.
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Das Verfahren wird von der jeweiligen Größe des Ansatzes beeinflußt. Zur großtechnischen Erzeugung kann das Verfahren
kontinuierlich durchgeführt werden, wobei Buten-1 und Chlor kontinuierlich unter Rühren in einen Reaktor
eingeführt werden, der für kontinuierlichen Betrieb ausgelegt ist. Das im Kreislauf geführte Acetonitril wird
kontinuierlich abdestilliert und zurückgeführt..Ein derartiges kontinuierliches System erlaubt ein höheres Verhältnis
von Acetonitril zu Buten-1 und Chlor. Bei einem absatzweise durchgeführten Verfahren ist ein Molverhältnis
von Acetonitril zu Buten-1 und Chlor von wenigstens 2 bevorzugt, doch erfordert ein Verhältnis von über 16 eine
Reaktorgröße, die wirtschaftlich nicht mehr tragbar ist. In Verbindung mit einem kontinuierlich durchgeführten Verfahren
können dagegen sogar noch höhere Verhältnisse zweck mäßig sein.
Sowohl Buten-1 als auch Chlor sind bei Zimmertemperatur von etwa 20 0C gasförmig, weshalb niedrige Temperaturen,
etwa 0 C und darunter, zweckmäßig sind. Zur Verminderung des Kühlbedarfs können jedoch auch höhere Temperaturen
angewandt werden, wenn Druckgefäße zur Verfügung stehen.
Beim gegenseitigen Abwägen des Aufwands, den Druckgefäße
erfordern, und desjenigen für zusätzliche Kühlung sind in erster Linie jeweils zur Verfügung stehenden Anlagen
zu berücksichtigen.
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Claims (23)
1. ) Verfahren zur Herstellung von dl-2-Amino-i-butanolhydrochlorid,
dadurch gekennzeichnet daß man N-/1- (Chlormethyl) -propyiy-acetamid in Gegenwart
eines niederen Alkanols und von Wasser erwärmt und dadurch zu dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid hydrolysiert
und das gleichzeitig gebildete Alkylacetat abdestilliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet , daß man das Wasser zuerst zugibt, die Mischung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann das
niedere Alkanol zugibt und das dl-2-Amino-1-butanol als Hydrochlorid abtrennt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet , daß man das N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetamid durch Umsetzung von N-/1- (Chlormethyl) -propyl./-acetimidoylchlorid
mit Wasser in Gegenwart einer schwachen Base synthetisiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn
zeichnet, daß man das N-/1-(Chlormethyl)-propiyacetamid
durch Umsetzung von wenigstens etwa 2 Mol Acetonitril mit etwa 1 Mol Chlor und etwa 1 Mol Buten-1 unter
Bildung von N-/1- (Chlormethyl) -propyJVacetimidoylchlorid
und 1,2-Dichlorbutan als Nebenprodukt und Hydrolyse des
N-/1-(Chlormethyl)-propyl/acetimidoylchlorids mit Wasser
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ORIGINAL INSPECTED
synthetisiert und das überschüssige Acetonitril unter vermindertem
Druck abdestilliert und wiedergewinnt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Wasser in etwa dem gleichen
Maße zugibt, wie N-/1-(Chlormethyl)-propy]L/-acetimidoylchlorid
gebildet wird, und damit zu Ν-/Ί-(ChIormethyl)-propyl/-acetamid
hydrolysiert, ehe es weiter chloriert werden kann, und außerdem die Hydrolysewärme über den Verlauf
der Reaktion verteilt.
6. Verfahren zur Isolierung von d-2-Amino-1-butanol aus dl-2-Amino-1-butanol, das bis zu etwa 10 % dl-i-Amino-2-butanol
enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man das dl-1-Amino-2-butanol· enthaltende
dl-2-Amino-1-butanol in wasserfreiem Methanol löst, diese Lösung mit wenigstens etwa 1/2-Mol L(+)-Weinsäure
versetzt und das kristalline saure L(+)-Tartratsalz von d-2-Amino-1-butanol von dem l-2-Amino-1-butanol und
d- und l-1-Amino-2-butanol enthaltenden Methanol abtrennt .
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß man das dl-2-Amino-1-butanol
durch Erwärmen von N-/1-(Chlormethyl)-propy2./-acetamid
in Gegenwart eines niederen Alkanols und von Wasser und Abdestillxeren des als Nebenprodukt gebildeten Alkylacetats
synthetisiert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man als niederes Alkanol
Methanol verwendet und das dl-2-Amino-i-butanol als
Hydrochlorid abtrennt.
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9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet
, daß man N-/1- (Chlormethyl)-propyl/-acetamid durch Umsetzung von N-/1-(Chlormethyl)-propyl/acetimidoy!chlorid
mit Wasser synthetisiert.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß man N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetamid
durch Umsetzung von wenigstens etwa 2 Mol Acetonitril mit etwa 1 Mol Chlor und etwa 1 Mol
Buten-1 zu N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetimidoylchlorid
bei gleichzeitiger Bildung von 1,2-Dichlorbutan und Zugabe
von Wasser zur Hydrolyse des Acetimidoylchlorids zum
Acetamid synthetisiert und anschließend den Überschuß an Acetonitril unter vermindertem Druck destilliert und zurückgewinnt
.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet
, daß man Wasser in etwa dem gleichen Maße zugibt, wie N-/1- (Chlormethyl)-propyl/acetimidoylchlorid
gebildet wird, und sp zu N-/1-(Chlormethyl)-propy1/-acetamid
hydrolysiert, ehe N-/1- (Chlormethyl) -propy]./-acetimidoylchlorid
weiter chloriert werden kann, und die Freisetzung der Hydrolysewärme über den Verlauf der
Reaktion verteilt.
12. Verfahren zur Herstellung von dl-2-Amino-1-butanol oder eines seiner optischen Isomeren als freie Base aus
dem Hydrochlorid, dadu.rch gekennzeichnet,
daß man zur Ausfällung von HCl als NH.Cl
26Q7294
NH3 im Überschuß zugibt und in beliebiger Reihenfolge
das überschüssige NH_ abdampft und das NH4Cl abtrennt
und die freie Base frei von NH3 und HCl gewinnt.
13. N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetimidoylchlorid der
Formel ~
CH3CH2CHCH2Cl
N=CClCH3 ,
das sowohl in flüssiger als auch in fester Phase vorliegen kann, leicht hydroIysierbar ist und in der flüssigen Form
Infrarotabsorptionspeaks bei 3000, 1705, 1430, 1370, 1085,
960, 92O, 840 und 740 cm"1 hat.
14. Verfahren zur Herstellung von N-/1-(Chlormethyl)- propyl/-acetimidoylchlorid,
dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens etwa 2 Mol Acetonitril mit etwa 1 Mol Chlor und etwa 1 Mol Buten-1 umsetzt,
überschüssiges nichtumgesetztes Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und das so abgetrennte
Acetonitril in einer anschließenden Reaktion mit Chlor und Buten-1 wieder verwendet.
15. Verfahren zur Herstellung von N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetamid,
dadurch gekennzeichnet, daß man N-/1-(Chlormethyl)-propy^y-acetimidoylchlorid
mit Wasser in Gegenwart wenigstens eines Moläquivalents einer schwachen Base aus der Gruppe Calciumcarbonat,
Calciumoxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Bariumcarbonat
und Strontiumcarbonat umsetzt.
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16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet,
daß man Acetonitril und als Nebenprodukt gebildetes 1,2-Dichlorbutan unter vermindertem
Druck aus dem Hydrolysegemisch destilliert.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet
, daß man durch Umsetzung von wenigstens etwa 2 Mol Acetonitril mit etwa 1 Mol Chlor
und etwa 1 Mol Buten-1 unter gleichzeitiger Bildung von 1,2-Dichlorbutan erhaltenes N-/1-(Chlormethyl)-propyl/-acetxmidoylchlorid
als Ausgangsmaterial verwendet.
18. Verfahren zur Herstellung von d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol,
dadurch gekennzeichnet , daß man dl-2-Amino-i-butanol, das
dl-1-Amino-2-butanol enthält, mit L(+)-Weinsäure in wasserfreiem Methanol veirmischt, das kristalline saure
L(+)-Tartrat von d-2-Amino-1-butanol von den in der Methanollösung
verbleibenden Salzen von l-2-Amino-1-butanol und d- und 1 1-Atnino-2-butanol abtrennt, das d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat
in Wasser löst, ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid zugibt, das gebildete Alkali- oder Erdalkali-L(+)-tartrat
abtrennt, noch vorhandenes Wasser abdampft, Äthylendichlorid zugibt und das so gebildete
Produkt als Dihydrochlorid isoliert.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet
, daß man als Ausgangsmaterial ein dl-2-Amino-1-butanol verwendet, das durch Erwärmen
von N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetamid in Gegenwart eines
niederen Alkanols und von Wasser und Abdestillieren des
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als Nebenprodukt gebildeten Alkylacetats erhalten worden ist.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß man ein N-/1-(Chlormethyl) propyl/-acetamid
verwendet, das "durch Umsetzung von wenigstens etwa 2 Mol Acetonitril mit etwa 1 Mol Chlor und
etwa 1 Mol Buten-1 zu N-/1- (Chlormethyl) -propyiy-acetimidoylchlorid
unter gleichzeitiger Bildung von .1,2-Dichlorbutan, Zugabe von Wasser und anschließendes Abdestillieren
des überschüssigen Acetonitrils unter vermindertem Druck zu dessen Rückgewinnung erhalten worden ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,
daß man Wasser in etwa dem gleichen Maße zugibt, wie N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetimidoy!chlorid
gebildet wird, und so zu N-/1-(Chlormethyl)-propy_l/-acetamid
hydrolysiert, ehe das zunächst gebildete Acetimidoylchlorid weiter chloriert werden kann, und die
Freisetzung der Hydrolysewärme über den Verlauf der Reaktion verteilt.
22. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet , daß man Chlor und Buten-1 in
einen Überschuß von Acetonitril einführt, das gebildete N-/1-(Chlormethyl)-propy!./-acetimidoylchlorid mit Wasser
hydrolysiert, dann das erhaltene N-/1-(Chlormethyl)-propyJL/-acetamid
in Gegenwart von Wasser und Säure zu dl-2-Amino-1-butanol als ein Säuresalz hydrolysiert und wenigstens einen
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Teil freie Base von dl-2-Amino-1-butanol enthaltende Produkt in Gegenwart von L(+)-Weinsäure in wasserfreiem Metanol
löst, das kristalline saure L(+)-Tartrat von d-2-Amino-1-butanol
von den Salzen von l-2-Amino-1-butanol und d- und l-i-Amino-2-butanol, die in dem Methanol in
Lösung bleiben, abtrennt, das d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat in einem Lösungsmittel löst und mit einem Alkalioder
Erdalkal!hydroxid versetzt, das entstandene Alkalioder
Erdalkali-(L+)-tartrat abtrennt, dadurch das d-2-Amino-1-butanol
isoliert, das Lösungsmittel verdampft, Äthylendichlorid zugibt und nach der Umsetzung das so
gebildete d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-dl-1-butanol als
Dihydrochlorid isoliert.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet
, daß man Chlor und Buten-1 in einen Überschuß an Acetonitril einführt,, das neben 1,2-Dichlorbutan
gebildete N-/1-(Chlormethyl)-propyiy-acetimidoylchlorid
mit Wasser hydrolysiert, von dem durch die Hydrolyse erzeugten N-/1- (Chlormethyl)-propy!/-acetamid
das überschüssige Acetonitril abdestilliert und zur Wiederverwendung gewinnt, den Rückstand mit Wasser versetzt
und wenigstens einen Teil des als Nebenprodukt gebildeten 1,2-Dichlorbutans azeotrop abdestilliert, die teilweise
hydrolysierte Mischung, die wenigstens etwas N-/1-(Chlormethyl)
-propy_l/-acetamid und dl-2-Amino-1-butanolhydrochlorid enthält, mit Methanol und Salzsäure versetzt
und zur vollständigen Hydrolyse zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, das Restwasser und als Nebenprodukt gebildetes
Äthylacetat abdestilliert, das gebildete dl-2-Amino-1-butanol-hydrochlorid in Methanol löst und mit wasserfreiem
Ammoniak versetzt, das feste Ammoniumchlorid abtrennt, das zurückbleibende Gemisch der freien Base
und des Hydrochloride von dl-2-Amino-1-butanol mit L(+)-Weinsäure versetzt, kristallines d-2-Amino-i-butanol-
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L(+)-tartrat aus der Lösung abtrennt, in der 1-2-Amino-1-butanol
und d- und l-1-Amino-2-butanol als Hydrochloride und/oder L(+)-Tartrate zurückbleiben, das d-2-Amino-1-butanol-L(+)-tartrat
in einem Lösungsmittel löst und mit Kaliumhydroxid versetzt, Kalium-L(+)-tartrat abtrennt,
das Lösungsmittel verdampft und gereinigtes d-2-Amino-1-butanol
abdestilliert, nicht mehr als 1/6 Mol Äthylendichlorid
je Mol des destillierten d-2-Amino-1-butanols
und feinverteiltes Natriumhydroxid zugibt, das nichtumgesetzte
d-2-Amino-1-butanol abdestilliert, den Rückstand mit einem Alkanol mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
versetzt, das Natriumchlorid aus der Lösung abtrennt, Chlorwasserstoff in die Lösung einführt und das gebildete
d,d'-2,2'-(Äthylendiimino)-di-1-butanol als Dihydrochlorid von der Lösung abtrennt.
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