DE1543181C

DE1543181C - (Phenox y)-4-chlor-phenylessigsäuren, deren Ester, Amide und Salze und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543181C
Authority: DE
Inventors: William Alfred Frederick Pa. Bolhofer (V.StA.)
Original assignee: Nierck & Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A,)
Publication date: 1972-05-04

Description

Die .vorliegende Erfindung betrifft (Phenoxy)-4-chlorphenylessigsäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel

in. der R die Trifluormethyl- oder Methylmercaptogruppe.bedeutet und X eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet.

Klinische Untersuchungen zeigen, daß Cholesterin offenbar eine Hauptrolle bei der Bildung von arteriosklerotischen Stellen durch Beschleunigung der Ablagerung von Blutlipiden an den Arterienwandungen spielt. Es ist der Zweck der vorliegenden Erfindung, eine neue Klasse von chemischen Verbindungen bereitzustellen, welche die Konzentration von Cholesterin und anderen Lipiden im Blutserum wirksam herabsetzen und so den Zustand verbessern, der gewöhnlich die Ablagerung von Blutlipid begleitet.

Die Salze werden durch übliche Umsetzung der Säuren mit einer Base mit nichttoxischem, pharmakologisch verträglichem Kation hergestellt. Im allgemeinen ist jede Base, die ein Säureadditionssalz mit einer Carbonsäure bildet und deren pharmakologische Eigenschaften keine nachteilige physiologische Wirkung nach Aufnahme durch den Organismus hervorrufen,.geeignet. Zu geeigneten Basen gehören daher beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide oder -carbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Monoalkylamine, Dialkylamine, Trialkylamine, stickstoffhaltige heterocyclische Amine, beispielsweise Piperidin. Die so gebildeten Säureadditionssalze sind die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden Essigsäuren, und es ist ersichtlich, daß in dem Ausmaß, in dem die erfindungsgemäß erhältlichen Essigsäuren therapeutisch wertvoll sind, auch die verschiedenen durch die Erfindung umfaßten Säureadditionssalze nur durch das Kriterium beschränkt sind, daß die zur Bildung der Salze verwendeten Basen sowohl nichttoxisch als auch physiologisch verträglich sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Esterund Amidderivate der erfindungsgemäßen Säuren. Diese Derivate werden in an sich bekannter Weise hergestellt. So können beispielsweise die Esterderivate durch Umsetzung einer erfindungsgemäßen (Phenoxy)-phenylessigsäure mit einem Alkohol, wie beispielsweise einem niederen Älkylalkohol, hergestellt werden, oder alternativ können die obigen Säuren auf an sich bekannte Weise in ihre Säurehalogenide übergeführt werden, und die so gebildeten Säurehalogenide können mit einem geeigneten niederen Alkanol umgesetzt werden. Die gewünschten erfindungsgemäß erhältlichen Esterderivate können auch als solche gebildet werden, indem bei der nachfolgend zur Herstellung der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte beschriebenen Arbeitsweise der geeignete Ester der Phenylhalogenessigsäurereaktionskomponente verwendet wird. Die Amidderivate der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte können durch Behandlung des entsprechenden Säurehalogenids der Produkte mit Ammoniak oder einem geeigneten Mono- oder Dialkylamin zur Herstellung des entsprechenden Amids hergestellt werden. Eine noch andere Verfahrensweise zur Herstellung der Amidderivate umfaßt die überführung eines Esterderivats einer (Phenoxy)-phenylessigsäure in ihr entsprechendes Amid durch Behandlung des Esters mit Ammoniak oder einem- geeigneten Monoalkylamin oder Dialkylamin zur Bildung der entsprechenden Amidverbindung. Diese und andere äquivalente Methoden zur Herstellung der Ester- und Amidderivate der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte sind ersichtlich, und in dem Ausmaß, in dem diese Derivate sowohl nichttoxisch als auch physiologisch verträglich für den Organismus sind, sind diese Ester und Amide die funktioneilen Äquivalente der entsprechenden Carbonsäureprodukte.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man, indem man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz eines Phenols der allgemeinen Formel

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

YCH-COR₁

Cl

umsetzt, worin R₁ eine Methyl- oder Äthylgruppe und Y Halogen bedeutet, und das so gebildete Ester-Zwischenprodukt zu der freien Säure hydrolysiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Säureadditionssalze, Ester und Amidderivate davon bildet.

Y kann beispielsweise Chlor oder Brom bedeuten. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise durch Erhitzen auf einem Dampfbad für Zeitspannen von "2 bis 20 Stunden, durchgeführt. Zu geeigneten Basen und Säuren zur Verwendung in der obigen Reaktion gehören beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat und Chlorwasserstoffsäure.

Die als Reaktionskomponenten bei der obigen Arbeitsweise verwendeten Phenylhalogenessigsäureester werden zweckmäßig hergestellt, indem eine geeignete Phenylessigsäure mit Thionylchlorid zum entsprechenden Säurehalogenid umgesetzt und dieses anschließend mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie Brom oder Chlor zum Phenyl-a-halogenessigsäurechlorid umgesetzt wird. Dieses Säurechlorid wird dann mit Methanol oder Äthanol behandelt, um den gewünschten Phenyl-a-halogenessigsäureester zu erhalten.

Beispiel 1
(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Stufe A

Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

20,4 g (0,125 Mol) 3-Trifluormethylphenol in 25 ml Methylalkohol werden zu einer Lösung von Natriummethylat zugegeben, die durch Auflösen von 2,9 g (0,125 Mol) Natriummetall in 125 ml Methylalkohol hergestellt ist. Dazu wird eine Lösung von 31,9 g (0,125 Mol) Methyl-(4-chlorphenyl)-bromacetat in 25 ml Methylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand werden 500 ml Äther und 150 ml Wasser zugefügt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, was einen Rückstand ergibt, der aus 70 ml Methylcyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält 28,0 g (65% Ausbeute) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, das bei 86 bis 88° C schmilzt.

Stufe B
(3-Trifluormethylphenoxyj-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Das Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat aus Stufe A wird zu einer Lösung von 18,2 g (0,325MoI) Kaliumhydroxyd in 220 ml 9Q%igem Äthanol zugefügt, und das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und 750 ml Wasser werden zugegeben. Die Lösung wird filtriert und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, um das Produkt in roher fester Form zu ergeben. Die Umkristallisation aus 75 ml Methylcyclohexan ergibt 23,4 g (87,3% Ausbeute) an (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure, die bei 99 bis 101⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₅H₁₀ClF₃O₃.

Berechnet ... C 54,48, H 3,05, Cl 10,72, F 17,24%; gefunden ... C 54,54, H 3,14, Cl 10,68, F 17,35%.

B e i s ρ i e 1 2

zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 75 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Die Kristallisation des Rückstandes aus Butylchlorid und Umkristallisieren aus Methylcyclohexan ergibt 8,5 g (68% Ausbeute) an (4-Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - essigsäure, die bei 120 bis 121° C schmilzt. . ■·

Analyse: C₁₅H₁₀ClF₃O₃.

Berechnet ... C 54,48, H 3,05%; ■ -

gefunden ... C 54,77, H 3,25%. " ■

Beispiel3

^-Methylmercaptophenoxy^-chlorphenyl)-essigsaure

Zu einer Lösung von Natriummethylat, die durch Auflösen von 2,8 g (0,12 Mol) Natriummetall in 100 ml Methylalkohol hergestellt ist, werden nacheinander 17,0 g (0,12 Mol) 2-Methylmercaptophenol und 26,5 g (0,10 Mol) Methyl - (4 - chlorphenyl)-bromacetat zugegeben. Nach 16stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird der Methylalkohol verdampft, und der Rückstand wird in 500 ml Äther und 200 ml Wasser gelöst. Die Ätherphase wird abgetrennt und eingedampft, und der Rückstand wird zu 100 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Verseifung wird bei 100° C 5 Stunden durchgeführt, und die Lösung wird dann filtriert, abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wird aus einem Benzol-Hexan-Gemisch kristallisiert, was 5,7 g (19% Ausbeute) (2-Methylmercaptophenoxy) - (4 - chlorphenyl) - essigsäure vom F. = 132 bis 135° C ergibt.

Analyse: C₁₅H₁₃ClO₃S.

Berechnet ... C 58,34, H 4,24, Cl 11,48, S 10,38%; gefunden .... C 58,28, H 4,28, Cl 11,62, S 10,23%.

Beispiel 4
(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid

Stufe A

(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid

(4-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Stufe A

Methyl-(4-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

50

Ersetzt man das 3-Trifluormethylphenol von Bei-, spiel 1, Stufe A, durch eine äquivalente Menge (20,4 g, 0,125 Mol) 4-Trifluormethylphenol und erhitzt das Reaktionsgemisch 4,5 Stunden unter Rückfluß, so liefert die gleiche Arbeitsweise zur Isolierung ein unreines, kristallines Produkt. Die Umkristallisation aus Hexan ergibt 24,6 g (57% Ausbeute) Methyl-(4 - trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - acetat, das bei 79,5 bis 81,5° C schmilzt.

60' Stufe B

(4-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

13,0 g (0,0377 Mol) Methyl - (4 - trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat aus Stufe A werden in 50 ml Eisessig gelöst und zu einem Gemisch von 33 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Eisessig Zu einer Suspension von (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure (100 g, 0,30 Mol) in 125 ml Chloroform wird Thionylchlorid (44,5 g, 0,375 Mol) in einem . Zeitraum von 5 Minuten gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sobald die Siedetemperatur erreicht ist, erhält man eine klare homogene Lösung. Wenn die Reaktion beendet ist, werden das Lösungsmittel und die flüchtigen Reaktionsprodukte im Vakuum abgedampft. Man erhält als Rückstand in. praktisch vollständiger Ausbeute 105 g sehr reines (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäurechlorid in Form eines Öles.

Stufe B
(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid

Eine Lösung von (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetylchlorid (9,0 g, 0,0258 Mol) in 20 ml Dioxan wird in einem Zeitraum von 20 Minuten zu einer gut gerührten Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid (5,4 ml, 0,1 Mol) in 300 ml Dioxan gegeben. Während der Zugabe wird die Temperatur durch ein Kühlbad auf 15 bis 20° C

gehalten. Nachdem die Zugabe des Säurechlorids beendet ist, wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei der Umgebungstemperatur gerührt und dann das Dioxan im Vakuum abgedampft. Zu dem Rückstand gibt man 200 ml Äther und 200 ml Wasser und trennt dann die beiden flüssigen Schichten. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Kalilauge extrahiert und ergibt nach dem Entfernen des Wassers und des Äthers 7 g (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid als festen Rückstand, der bei 119 bis 125° C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man reines (3-Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - acetamid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125° C. Analyse: C₁₅H₁₁ClF₃NO₂.

Berechnet ... C 54,64, H 3,36, N 4,25%; gefunden ... C 54,62, H 3,47, N 4,28%.

B eispiel 5

N,N-Dimethyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid

Verwendet man im Beispiel 4 an Stelle der konzentrierten Ammoniumhydroxidlösung eine äquivalente Menge einer 25%igen wäßrigen Lösung von Dimethylamin und arbeitet sonst nach dem gleichen Verfahren, so erhält man ein Produkt, das bei 105 bis 11TC schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropylalkohol erhält man reines N,N-Dimethyl - (3 - trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl)-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 114 bis 116° C. Analyse: C₁₇H₁₅ClF₃NO₂.

Berechnet ... C 57,07, H 4,23, N 3,92%; gefunden ... C 57,08, H 4,44, N 3,89%.

B eis pie I 6

N-Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid

Ersetzt man im Beispiel 4, Stufe B, die konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung durch eine 40%ige wäßrige Lösung von Methylamin und arbeitet sonst in der dort beschriebenen Weise, so erhält man ein kristallines Produkt, welches als N-Methyl-(3-trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - acetamid identifiziert wird. Durch Umkristallisation aus η - Butylchlorid erhält man reines kristallines N-Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96° C.

Analyse: C₁₆H₁₃ClF₃NO₂.

Berechnet ... C 55,90, H 3,81, N 4,08%; gefunden ... C 56,25, H 3,78, N 4,06%.

Beispiel 7

Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

Zu einer Lösung von (3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure (19,99 g, 0,06 Mol) in Äthylalkohol (100 ml) gibt man Bortrifluoridätherat (20 ml) und erhitzt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. · Der Äthylalkohol wird unter vermindertem Druck abgedampft, und Äther (250 ml) und Eiswasser (300 ml) werden zu dem Rückstand gegeben. Die beiden Schichten werden getrennt, und die Ätherlösung wird mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers aus der ätherischen Lösung wird der ölige Rückstand bei 136 bis 140° C bei 0,2 mm Hg destilliert, wobei man 18,1 g Äthyl-(3-trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - acetat (n" 1,5150) erhält.

Analyse: C₁₇H₁₄ClF₃O₃.

Berechnet ... C 56,91, H 3,93%;
gefunden ... C 57,00, H 4,19%.

B e is ρ ie I 8

d-(3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-.. _ . essigsäure

Stufe A

Cinchonidinsalz der d-(3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

dl - (3 - Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl)-essigsäure (100 g, 0,303 Mol) und Cinchonidin (89,3 g, 0,303 Mol) werden bei Raumtemperatur zu 2000 ml Isopropylalkohol gegeben. Innerhalb weniger Minuten beginnt das Salz zu kristallisieren. Die Temperatur wird dann auf Rückflußtemperatur' (83° C) erhöht, und die Mischung wird auf 55° C gekühlt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene kristalline Material wird gesammelt, mit 200 ml heißem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet, wobei man HOg des rohen Cinchonidinsalzes mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 206° C erhält. (Die Mutterlauge, die man so erhält, wird für die Herstellung von l-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure verwendet.) Das rohe Cinchonidinsalz wird mit 2000 ml Äthylalkohol und 400 ml Methylalkohol unter Rückfluß aufgeschlemmt und dann unter Kühlen über Nacht gerührt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml Äthylalkohol gewaschen und bei 60° C ■luftgetrocknet bis zu einem konstanten Gewicht von 69,2 g. Es schmilzt unter Zersetzung bei 213 bis 214° C, [a]_D -30,2° (c = 0,5 in Methanol). Kristallisiert man • 58 g aus 1800 ml Äthylalkohol um, so erhält man 43,1 g des reinen Cinchonidinsalzes der d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure, das unter Zersetzung bei 216 bis 217°C schmilzt, [a]_D -29,8° (c = 0,5 in Methanol).

Stufe B

d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Das Chinchonidinsalz der d-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure (7,1 g) aus Stufe A wird zu einer Mischung aus 200 ml Äther, 200 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Die Schichten werden getrennt, und die Ätherlösung wird dreimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wird die ätherische Lösung verdampft und das erhaltene öl aus 25 ml Methylcyclohexan kristallisiert, wobei man 2,95 g d-(3-Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100,5° C, [u]_D + 95,3° (c = 0,5 in Methanol) erhält.

Beispiel 9

l-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Stufe A

Cinchonidinsalz der l-(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

Die Mutterlauge des rohen Cinchonidinsalzes der d - (3 - Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - essigsäure, die im Beispiel 8, Stufe A, erhalten wurde, wird bis zum Erhalten einer vollständigen Lösung erhitzt und dann auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der geringe Niederschlag, der bei 30⁰C vorhanden ist, wird durch Filtrieren abgetrennt, und die klare Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und der so erhaltene kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit 200 ml Isopropylalkohol gewaschen, wobei man 58,8 g des Cinchonidinsalzes der l-(3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure mit einem Schmelzpunkt (Zersetzung) von 200 bis 201⁰C, [a]₀ -94,7° (c = 0,5 in Methanol) erhält. 43,8 g des Produktes werden aus 800 ml Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 37,3 g des reinen Cinchonidinsalzes der l-(3-Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl) - essigsäure erhält, das unter Zersetzung bei 200,5 bis 201,5⁰C schmilzt, [a]_D -95,5° (c· = 0,5 in Methanol).

Stufe B

1 -(3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure

• Das reine Cinchonidinsalz der l-(3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure (5,9 g) aus Stufe A wird in praktisch der gleichen Weise, wie dies für die entsprechende d-Säure in Stufe B beschrieben ist, in die reine l-(3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure umgewandelt, wobei man 2,7 g mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100⁰C erhält, [a]₀ -99° (c = 0,5 in Methanol).

Beispiel 10

Natrium-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

Eine Mischung aus (3-Trifiuormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsäure (31,7 g, 0,11 Mol) Isopropylalkohol (100 ml) und Natriummethylat (5,4 g,

0,1 Mol) wird gerührt und der gebildete, weiße Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Man erhält so 5,9 g (76%) Natrium-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.

Beispiel 11

Basisches Aluminium-bis-(3-trifluormethylphenoxy)-. (4-chlorphenyl)-acetat

Natrium - (3 - trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl)-acetat (20,0 g, 0,0568 Mol) werden in 100 ml' heißem Wasser gelöst und zu der Lösung Aluminiumchloridhexahydrat (6,85 g, 0,0284 Mol) in 25 ml Wasser bei einer Temperatur von 85 bis 100°C zugegeben. Die Mischung wird schnell abgekühlt, und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 18,6 g (93%) des basischen Aluminium - bis - (3 - trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl)-acetats erhält.

Analyse: C₃₀H₁₉AlCl₂F₆O₇.

Berechnet ... C 52,85, H 3,07, Al 2,74, Cl 10,47%; gefunden .., C 51,23, H 2,72, Al 3,84, Cl 10,08%.

:, Vergleichsversuch

Weiße männliche Holtzmann-Albinoratten wurden jeweils in Gruppen zu 10, entsprechend ihrem Gewicht, einer Diät (halb gereinigte Casein-Sucrose) unterworfen. Die Kontrollgruppe erhielt nur diese Diät. Die Versuchsverbindungen wurden der Diät beigefügt, indem die gewünschten Mengen mittels eines Mörsers mit 100 g Portionen des Caseins der Diät vermischt wurden. Nach mehreren Tagen (wie aus der Tabelle ersichtlich) wurden 2 ml Blutproben durch Herzpunktion unter einer leichten Nembutal-Anästhesie gewonnen und in Röhrchen gegeben, die 0,2 ml einer 0,4molaren Natriumcitratlösung enthielten. Das durch Zentrifugieren erhaltene Plasma wurde auf den Gesamtcholesteringehalt nach der Methode von Abe 11 et al (J.B.C. 195: 357, 1952) analysiert. Die Resultate wurden gemessen in Milligramm Cholesterin pro 100 ml Plasma, also in mg%. Um das Gewicht zu messen, wurden die Ratten zu Beginn und am Ende des Experiments gewogen.

Die Ratten waren jeweils zu 10 in Käfigen während des Experimentes untergebracht und erhielten die Diät ad Hb. Als Vergleichssubstanz diente p-Chlorphenoxyisobuttersäure (s. Beispiel 3 der britischen Patentschrift 860 303).

Bei	Name	% Cholesterin	Gewichts- ■ zunähme	Produkt	Versuchsdauer	Aktivität
spiel		Erniedrigung	LiUllUlllllV in Gramm	Dosierung
	(3-Trifluormethylphenoxy)-	Produkt/*) CPIB	Produkt/*) CPIB	% im Futter	9 Tage	aktiv
1	(4-chlorphenyl)-essigsäure	42/24	42/49	0,05
	desgl.				9 Tage	aktiv
	(4-Trifluormethylphenoxy)-	36/16	46/49 .	0,025	9 Tage	aktiv
2	(4rchlorphenyl)-essigsäure	53/38	28/48	0,025
	desgl.				9 Tage	aktiv *
	(2-Methylmercaptophenoxy)-	56/43	-14/48	0,05	9 Tage	aktiv
3	(4-chlorphenyl)-essigsäure	20/17	52/49	0,025

*) CPIB = p-Chlorphenoxyisobuttersäure; Beispiel 3 der britischen Patentschrift 860 303.

209 619/99

Die Ester und Amide der (Phenoxy)-4-chlorphenylessigsäuren zeigen die gleiche hypocholesterinämische Aktivität wie die entsprechenden freien Säuren, denn sie werden im Organismus in die entsprechende freie Säure übergeführt und weisen dann deren Aktivitat auf.

Claims

Patentansprüche:

1. (Phenoxy)-4-chlor-phenylessigsäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Ester und Amide der allgemeinen Formel

io

20

in der R die Triiluormethyl- oder Methylmercaptogruppe bedeutet und X eine Hydroxy-, Methoxy-, Äthoxy-, Amino-, Methylamino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet.

2. (3 - Trifluormethylphenoxy) - (4 - chlorphenyl)-essigsäure.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalisalz eines Phenols der allgemeinen Formel '

K.

OH .