DE2609962A1 - Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Para- eckige klammer auf aryl (alkyl- oder alkenyl)amino eckige klammer zu benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)amino/benzoesäurederivate
und Verfahren zu ihrer Herstellung
In den letzten Jahren wurde die Forschung nach Substanzen, die sich zur Behandlung von Hyperlipidämie verwenden lassen, nämlich
einem Krankheitszustand, der mit erhöhten Serumlipidspiegeln verbunden
ist, wie erhöhtem Cholesteringehalt, Phospholipidgehalt und/oder Triglyceridgehalt im Serum, mit ziemlichem Aufwand betrieben.
Dieser Zustand steht mit einer Reihe von Erkrankungen im Zusammenhang, von denen eine der ernstesten die Atherosklerose
ist. Medikamente zur Erniedrigung des Cholesteringehalts, Phospholipidgehalts und/oder Triclyceridgehalts im Serum werden als hypolipidämische
oder antilipidämische Arzneimittel bezeichnet. Zur Zeit gibt es folgende drei wesentliche lipidsenkende Mittel im
Handel: Clofibrat, D-Thyroxin und Nicotinsäure. /Post-graduate Medicine, Band 47, Seiten 130 - 136 (1970^/. Diese Klasse lipidsenkender
Verbindungen kann man als para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)
amino/benzoesäure-Derivate bezeichnen.
In US-PS 3 716 644 wird ein Verfahren zur Erniedrigung der Serumlipidspiegel
bei Säugetieren durch Verabreichung bestimmter meta- oder para-Alkoxybenzoesäuren, -ester, pharmazeutisch unbedenklicher
Salze sowie pharmazeutischer Zubereitungen hiervon beschrieben. Aus US-PS 3 868 416 sind bestimmte 4-(Monoalkylamino)-benzoesäuren,
-ester, pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen hiervon sowie ein Verfahren
zur Erniedrigung der Serumlipidspiegel bei Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen bekannt. In DT-PS 716 668 wird die
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Verbindung p-/_(3-Phenylprox_>yl) -amino/benzoesüure beschrieben, wobei
jedoch lediglich angeführt wird, daß sich diese Verbindung bei einem chemischen Verfahren einsetzen läßt. Ferner sind auch folgende
Verbindungen aus der jeweils angegebenen Literatur bekannt: p-Benzylaminobenzoesäure (Chemical Abstracts 42:5033b, 43:13451,
45:2487e, 43:649b, 48:32846c und 49:10886g), Äthyl-p-benzylaminobenzoat
(Chemical Abstracts 38:P234G2, 51:8720g und J. Org. Chem.
26:1437 (1961)), p-/(p-Methoxybenzyl) araino/benzoesäure (J. Chem.
Soc. 1088 (197O)), Äthyl-p-(ß-phenäthylamino)benzoat und p~(ß-
3 Phenlithylamino)benzoesäure (Chemical Abstracts 40:559 ) und
p~/ß-(3,4-Dinethoxyphenyl)äthylamino/benzoesäure (Chemical
Abstracts 54:13154g).
Gegenstand der Erfindung sind para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)-amiiicj/benzoesäure-Derivate
der Formel
R. für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminäthyl
oder Niederalkoxyäthyl steht,
R- Aryl oder subsituiertes Aryl bedeutet und
A entweder ein Rest der Formel C Hn ist,
η Zn
worin η für 1 bis 16 steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R^ nicht Phenyl, Monomethoxyphenyl
oder Dimethoxyphenyl bedeutet, falls η die Zahl 1 oder 2 ist, und daß R2 für subsituiertes Aryl steht,
falls der Index η die Zahl 3 bedeutet und der Substituent R. für Wasserstoff steht, oder
A einen Rest der Formel C H0 o bedeutet,
η /LXi.~ /L
worin η für eine Zahl von 3 bis 16 steht,
und die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen sowie, falls der Substituent R1 Wasser
stoff ist, die Alkalisalze und die Salze organischer Basen hiervon.
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Erfindungsgemäß geeignete Niederalkylreste sind solche mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Amyl
oder n-Hexyl. Als Niederalkenylreste kommen erfindungsgemäß
beispielsweise Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl und Pentenyl in Frage,
Die Reste der Formeln C H-, und CH- o können sowohl verzweigt
η 2n η 2n—2 3
als auch geradkettig sein. Beispiele für Arylreste oder substituierte
Arylreste sind Phenyl, substituiertes Phenyl, wie 4-HaIogenphenyl,
2,4-Dihalogenphenyl, 2,4,6-Trihalogenphenyl, 4-Niederalkoxyphenyl,
2,4-Diniederalkoxyphenyl, 2,4,6-Triniederalkoxyphenyl,
4-Benzyloxyphenyl, 4-Niederalkylphenyl, 2, 4-Diniederalkylphenyl,
2,476-TriniederaIkylphenyl, 1-Naphthyl, 2-Naphthyl, 2-Furoyl/
2-Thienyl oder Biphenyl.
Die Erfindung ist ferner auf eine pharmazeutische Zubereitung, insbesondere eine die Serumlipidspiegel bei Säugetieren
erniedrigende pharmazeutische Zubereitung, gerichtet, die gekennzeichnet ist durch einen Gehalt eines para~/Aryl-(alkyl-
oder -alkenyl)amino/benzoesäure-Derivats der Formel
-NH-A-R2) worin
R1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminäthyl
oder Niederalkoxyäthyl steht,
R2 Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet und
A entweder ein Rest der Formel C H2 ist,
worin η für 1 bis 16 steht, oder
A einen Rest der Formel C Ho„ o bedeutet,
worin η für eine Zahl von 3 bis 16 steht,
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oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes
dieser Verbindungen sowie, falls der Substituent R-Wasserstoff
ist, eines Alkalisalzes und eines Salzes organischer Basen hiervon als Wirkstoff zusammen mit
einem üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung wird zweckmäßigerweise zu Dosierungseinheiten verarbeitet, mit
denen man einen täglichen Wirkstoffgehalt von etwa 35 mg bis etwa 2,8 g, vorzugsweise von etwa 140 mg bis etwa 2,0 g,
erhält.
Die erfindungsgemäßen para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)-amino/benzoesäure-Derivate
sind im allgemeinen farblose oder gelbbraune kristalline Feststoffe, wobei einige auch
farblose oder gelbbraune Öle sind. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln löslich, wie Benzol, Chloroform, Dichlormethan, N,N-Dimeth.ylformamid,
Dimethylsulfoxid oder niederen Alkanolen. Sie stellen Basen dar und lassen sich daher durch Umsetzen mit Säuren, wie
Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure
oder Zitronensäure, herstellen. Diejenigen Verbindungen, bei denen der Substituent R1 für Wasserstoff
steht, können mit Alkalibasen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder mit Ammoniumhydroxid, oder mit organischen Basen,
wie Pyridin oder Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin oder Dibutylamin,
umgesetzt werden, wodurch man die entsprechenden Carbonsäuresalze erhält.
Die neuen erfindungsgemäßen para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)-amino/benzoesäure-Derivate
werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
R2A-Z, worin
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Rp und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z für -CH2XN-COX steht, wobei
X Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonat-
ester, Trialkylarnmonium, Epoxid oder Episulfid (in Kombination mit einem benachbarten
Kohlenstoffatom) oder Wasserstoff (mit Ausnahme
des Falles, bei dem η für CH3X steht) ist,
mit einer Verbindung der Formel
B Amino, Arylamino oder eine in einen solchen Rest überführbare Gruppe ist und
Y Carboxyl oder eine in einen solchen Rest überführbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet,
umsetzt, mit der Maßgabe, daß die Carboxylgruppe oder die in eine solche Gruppe überführbare Gruppe zuletzt eingeführt wird,
falls der Substituent Y Wasserstoff bedeutet und wobei der Substituent X durch den Substituenten B ausgetauscht v/erden
kann, falls der Substituent X für Halogen steht.
Als Alkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Arylalkyl-
oder Arylalkenylhalogenide, Arylalkanol- oder Arylalkenol-0-sulfate,
-0-tosylate, -O-trifluormethylsuIfonate oder
-O-methansulfonate. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel
durchgeführt werden, wobei zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50 bis 150 C gearbeitet wird. Geeignete
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Lösungsmittel sind beispielsweise Hexamethylphosphoramid,
N,N-Dimethylformamid, N,N-DimethyIacetamid, niedere Alkanole,
Chloroform, Dimethylsulfoxid, Benzol, Xylol oder Acetonitril. Die Umsetzung kann mit einem Äquivalent einer Base, wie eines
Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats, oder mit einer katalytischen
Menge Kupferpulver oder Alkalijodid, falls als Alkyliermittel
Arylalkyl- oder Arylalkenylhalogenide verwendet werden, durchgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Arylalkyl-
oder Arylalkenylaminobenzoate lassen sich wahlweise auch durch Umsetzen des Natriumsalzes eines Niederalkyl-p-amino- oder
p-acetaminobenzoats mit einem Arylalkyl- oder Arylalkenylhalogenid
in Gegenwart eines Äquivalents Natriurnhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid,
N,N-Dimethy1formamid, N,N-Dimethylacetamid
oder Xylol, bei Temperaturen von 50 bis 150 0C herstellen.
Bei Verv/endung von Arylalkyl- oder Arylalkenylchloriden
kann die Alkylierung der Niederalkyl-p-aminobenzoate in
einem inerten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid,
N,N-Dimethy!formamid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, in Gegenwart
eines Äquivalents trockenem Natriumjodid oder Kaliumjodid zur Beschleunigung der Reaktion durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten p-Arylalkyl- oder
p-Arylalkenylaminobenzoesäuren werden hergestellt durch
Hydrolyse der entsprechenden Benzoatester mit Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen
Alkanol, Wasser oder einem wässrigen niederen Alkanol bei Temperaturen von 25 bis 100 0C. Wahlweise kann
man die Säuren auch durch Hydrolyse der Niederalkylbenzoate mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure oder Schwefelsäure, in Wasser oder wässrigen Niederalkanolen herstellen.
Ester von p-Arylalkyl- oder p-Arylalkenylaminobenzoesäuren können hergestellt v/erden, indem man die entsprechende Säure
mit Reagenzien, wie Thionylchlorid oder Oxaly!chlorId,
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in ein Säurechlorid überführt und das als Zwischenprodukt auftretende Säurechlorid dann mit Niederalkanolen, Diniederalkylaminoäthanol
oder Niederalkoxyäthanol umsetzt.
Die neuen Arylalkylaminobenzoate können wahlweise auch durch reduktive Alkylierung von Niederalkyl-p-aminobenzoat
oder p-Aminobenzoesäure mit einem geeigneten Arylalkylaldehyd oder -keton in Gegenwart von Edelmetallen
und/oder Nickel- oder Kobaltkatalysatoren oder eines geeigneten Metallhydrids hergestellt werden. Die
reduktive Alkylierung von Äthyl-p-aminobenzoat läßt sich beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel
und eines Arylalkylaldehyds erreichen. Bei der reduktiven Alkylierung können auch Hilfskatalysatoren, wie Aluminiumchlorid,
Piperidinacetat oder Säuren, verwendet werden. In ähnlicher Weise können Arylalkenylaminobenzoate
durch reduktive Alyklierung geeigneter Arylalkeny!aldehyde
oder -ketone .in Gegenwart von Edelmetallen und/oder Nickeloder Kobaltkatalysatoren oder eines geeigneten Metallhydrids
hergestellt werden.
Beispiel 1 p-(Phenäthylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,3 g (2-Bromäthyl)benzol
und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird in einem Ölbad 17 Stunden auf 115 bis 120 0C erhitzt. Anschließend
wird das Gemisch in Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird mit 200 ml eines Gemisches aus
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Äthanol und Wasser (9:1) sowie 20 g Kaliumhydroxid zusammengebracht,
worauf man das erhaltene Gemisch 3,5 Stunden unter Rückflußsieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure sauer gestellt, mit 150 ml Wasser verdünnt,
erneut abgekühlt, weiter mit Wasser verdünnt und schließlich mit Chloroform extrahiertT Die Chloroformextrakte
werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einer gununiartigen Masse eingeengt.
Diese Masse wird mit Äthanol versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch abschreckt und filtriert. Hierbei
fallen gelbe Kristalle an. Die Mutterlaugen werden auf -20 C abgekühlt, wodurch man weitere Kristalle erhält.
Durch Umkristallisieren der vereinigten Kristalle aus Hexan-Äthanol gelangt man zu gelben Kristallen, die bei
123 bis 125 C schmelzen. Die Umkristallisation dieses
Materials aus Äthanol führt zu schwachgelben Kristallen, welche bei 124 bis 126 °C schmelzen.
Beispiel 2 p-(Decyloxy)benzylalkohol
100 ml einer 1,0 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
werden unter Kühlen in einem Eisbad .sowie unter Stickstoff über eine Zeitspanne von 45 Minuten tropfenweise mit 27,8 g
p-Decyloxybenzoesäure in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
dann auf Eis gegossen und schließlich mit Wasser sowie 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Durch
Filtrieren des dabei erhaltenen Gemisches und Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser erhält man
weiße Kristalle. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weißen Plättchen, die bei 57,7 bis
59 °C schmelzen.
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_ α
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Beispiel 3 ρ-(Decyloxy)benzylalkohol-o-methansulfonat
Ein Gemisch aus 15,9 g p-(Decyloxy)benzylalkohol (hergestellt
gemäß Beispiel 2) und 9,1 ml Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan
wird in einem Eis-Salz-Bad auf -15 C gekühlt. Die hierbei erhaltene Lösung versetzt man dann über eine
Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit 5,1 ml Methansulf onylchlorid in 5 ml Dichlormethan. Das Gemisch wird
zunächst 30 Minuten bei -15 C und dann 10 Minuten bei -8 C gerührt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit 100 ml
eiskaltem Wasser, 100 ml kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoff säure, 100 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und mit 100 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und schließlich zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und anschließendes Einengen
unter Vakuum erhält man ein schwachgelbes öl.
'z/p- (Decyloxy)benzyl/aminoibenzoesäure
\~ ~_ J
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,6 g p-(Decyloxy)
benzylalkohol-O-methansulf onat (hergestellt gemäß Beispiel
3) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 22 Stunden auf 120 0C erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit
1O ml Wasser und 50 ml Äthanol verdünnt und schließlich
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- IO -
abgeschreckt. Der nach Filtrieren erhaltene Feststoff wird mit 50 ml Äthanol und mit Wasser gewaschen. Aus dem
FiItrat erhält man eine weitere Menge Produkt. Beide Ausbeuten an gummiartigem Feststoff werden mit Äthanol erhitzt,
worauf man das Lösungsmittel dekantiert bis 200 ml Extrakt zurückbleiben (es bleibt auch eine gewisse Menge an unlöslichem
öligen Rückstand zurück). Die Äthanolextrakte werden abgeschreckt und filtriert, und durch einmaliges
Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen. Die Umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weißlichen Kristallen.
Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 6 g Kaliumhydroxid vereinigt, worauf man das Ganze
4 Stunden unter Rückflußsieden erhitzt. Das anfallende Gemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und
schließlich abgeschreckt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und mit Benzol (50 ml) gewaschen, wodurch man Kristalle erhält, die bei 130 bis 135 °C, sowie 158 bis 160 °C
schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthanol und aus Aceton führt zu weißen Kristallen, die bei 131 bis 134 °C sowie
bei 159 bis 161 0C schmelzen.
Äthyl-p-/ (4-biphenylmethyl) amino/benzoat und p-/(4-Biphenylmethyl)
amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,1 g 4-Chlormethylbiphenyl
und 50 ml Hexamethy!phosphoramid wird 22 Stunden
auf 120 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt,
mit 18 ml Wasser verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert.
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2609S6
Durch Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser und mit Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen. Die
Umkristallisation dieser Kristalle aus einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 75 ml Benzol führt zu gelbbraunen Kristallen,
die bei 165 bis 168 0C schmelzen. Durch Umkristallisation
dieser Kristalle aus Aceton erhält man gelbbraune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167 C.
Ein Gemisch aus 5 g des obigen Äthylesters, 5 q Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 25 ml
Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man schwachgelbe Kristalle erhält, die bei 231 bis 235 0C schmelzen.
Durch umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol gelangt man zu gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt
von 234 bis 237 0C.
Beispiel 6
11-Phenyl-1-undecanol
200 ml einer 1 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden unter Kühlen in einem Eisbad sowie unter Stickstoff
tropfenweise über eine Zeitspanne von 35 Minuten mit einer Lösung von 52,5 g Phenylundecarisäure in 150 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Die Lösung läßt man dann 5,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt sie schließlich auf Eis.
Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit 8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, worauf man das Ganze mit
Wasser auf 2,2 1 verdünnt. Das Gemisch wird dann mit Äther (etwa 500 ml) extrahiert, und die Ätherextrakte werden
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren unter Vakuum erhält man ein farbloses Öl.
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Beispiel 7 11-Phenyl-1-undecanol-O-methansulfonat
Ein Gemisch aus 750 ml Dichlormethan, 37,2 g 11-Phenyl-iundecanol
(hergestellt gemäß Beispiel 6) und 32 ml Triäthylamin wird in einem Eis-Salz-Bad auf -10 0C gekühlt
und über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise mit
13,2 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Anschließend wird
das Gemisch über eine Zeitspanne von 30 Minuten auf -10 bis -15°C gekühlt, worauf man es mit 300 ml kaltem Wasser, 300 ml
kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 300 ml kaltem
5-prozentigem Natriumcarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Durch Trocknen der organischen
Schicht über Magnesiumsulfat und anschließendes Konzentrieren unter Vakuum erhält man ein schwachgelbes öl.
Beispiel 8 p-/(11-Phenylundecyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 16,3 g 11-Phenylundecanol-O-methansulfonat
(hergestellt gemäß Beispiel 7) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem
ölbad auf 120 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Eis
und Wasser gegossen, und schließlich mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser, 0,1 normaler Natriumhydroxidlösung,
gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet,
worauf man das Ganze durch Silicagel filtriert und das Silicagel mit Chloroform wäscht. Durch Einengen
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2609S62
des Filtrats unter Vakuum erhält man ein Öl. Dieses Öl wird mit 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 15 g Kaliumhydroxid
vereinigt und dann 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 5O ml
Wasser verdünnt und abgeschreckt. Hierauf wird das Ganze mit 100 ml Äthanol und 25 ml Wasser verdünnt und
dann filtriert, worauf man den dabei erhaltenen gummiartigen Feststoff mit Wasser wäscht. Der Feststoff wird anschließend
in Hexan-Äther-Äthylacetat-Essigsäure (40:5:5:2) gelöst, und die erhaltene Lösung filtriert man durch SiIicagel
G. Der Träger wird dann mit dem gleichen Lösungsmittel (zwei Fraktionen) gewaschen. Die erste Fraktion wird unter
Vakuum zu einem Öl eingeengt, das aus Hexan unter Bildung schwachgelber Kristalle kristallisiert, die bei 50 bis
52 C schmelzen. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äther-Hexan (1:1) gelangt man zu weißen Kristallen
vom Schmelzpunkt 53 bis 55 0C.
Beispiel 9 Äthyl-p-benzylaminobenzoat
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 8,55 g Benzylbromid
und 45 ml Hexamethylphophorimid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann mit
Wasser verdünnt und abgeschreckt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch
man gelbbraune Kristalle erhält, die bei 90 bis 93 0C schmelzen. Durch Umkristallisieren einer Probe hiervon aus
Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 97 0C.
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Beispiel 10 p-Benzylaminobenzoesäure
Ein Gemisch aus 6,0 g Äthyl-p-benzylaminobenzoat (hergestellt
gemäß Beispiel 9), 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 6,0 g Kaliumhydroxid wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, und nach Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes
mit Wasser gelangt man zu leicht cremefarbenen Kristallen, die bei 165 bis 168 0C schmelzen. Die ümkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 169 0C
Beispiel 11 . Äthyl-p-/p-(benzyloxy)benzylamino/benzoat
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 11,64 g
p-Benzyloxybenzylchlorid und 50 ml Hexamethylphosphoramid
wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch
wird dann abgeschreckt, mit 25 ml Wasser verdünnt und erneut abgeschreckt, worauf man die dabei anfallende feste
Masse zum Filtrieren mit weiterem Wasser verdünnt. Der hierbei erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und
aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 144 bis 146 °C erhält. Durch Umkristallisieren
einer'Probe dieser Kristalle aus Äthanol gelangt man zu weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 146 bis
147 0C.
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Beispiel 12 p-/p-(Benzyloxy)benzylamino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-Vp-(benzyloxy)benzylamino/-benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 11), 10 g Kaliumhydroxid und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4,5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Durch anschließendes Verdünnen mit Wasser und nachfolgendes Filtrieren gelangt man zu gelbbraunen Kristallen, aus denen
man nach Umkristallisieren aus Eisessig weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 206 bis 208 °C erhält.
Beispiel 13 P-/.6- (Phenylhexyl) amino/benzoesäure
Eine Lösung von 8,13 g Äthy 1-p-/6- (phenylhexyl) amino_/benzoat
und 2,81 g Kaliumhydroxid in 90 ml 95-prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das heiße Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
versetzt. Das Gemisch wird anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und dann tiefer
abgekühlt. Das hierbei anfallende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und »anschließend aus absolutem
Äthanol umkristallisiert, wodurch man gelbbraune Nadeln vom Schmelzpunkt 126 bis 129 0C erhält.
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260996
Beispiel 14 Äthyl-p-/(p-Methoxybenzyl)amino/benzoat
Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 100 ml Hexamethylphosphoramid
und 15,7 g p-(Chlormethyl)anisol wird 22 Stunden auf 100 bis 110 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung
wird dann abgeschreckt, mit 60 ml Wasser verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert, und durch Waschen des
hierbei anfallenden Feststoffes mit Äthanol sowie mit Wasser gelangt man zu gelben Kristallen. Durch Umkristallisieren
dieser Kristalle aus Äthanol erhält man schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 130 0C.
Beispiel 15 p-/(p-Methoxybenzyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 15 g Äthyl-p-/(p-methoxybenzyl) amino_/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 14), 15 g Kaliumhydroxid und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt, dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt,. abgekühlt und filtriert. Nach Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser gelangt man
zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 208 bis 210 0C.
Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthanol erhält man weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 209 bis
210 0C.
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2609S6
Beispiel 16 ρ-(Benzyloxy)phenäthanol
120 ml einer 1,0 molaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 25 Minuten tropfenweise mit 14,5 g (p-Benzyloxyphenyl)essigsäure
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann 17 Stunden bei Raumtemperatur belassen und schließlich
auf Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises wird das Ganze filtriert, wodurch man bei 72 bis 75 0C schmelzende weiße Kristalle
erhält.
Beispiel 17 p-(Benzyloxy)phenäthanol-O-methansulfonat
Ein Gemisch aus 250 ml Dichlormethan, 11,42 g p-(Benzyloxy)-phenäthanol
(hergestellt gemäß Beispiel 16) und 10,7 ml Triäthylamin wird auf -10 C gekühlt und über eine Zeitspanne
von 10 Minuten tropfenweise mit 6,23 g (4,21 ml) Methansulf onylchlor id in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 45 Minuten
wäscht man das Gemisch mit 100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 100 ml kalter
gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigtem Natriumchlorid, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und
das Lösungsmittel unter Vakuum abzieht. Das hierbei anfallende Öl kristallisiert unter Bildung weißer Kristalle,
die bei 62 bis 65 0C schmelzen.
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2&09962
Beispiel 18 Äthyl-p~/(p-Benzyloxyphenäthyl)aminoybenzoat
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,3 g
p-(Benzyloxy)phenäthanol-O-methansulfonat (hergestellt
gemäß Beispiel 17) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird
20 Stunden in einem Ölbad auf 110 0C erhitzt. Die Lösung
wird abgeschreckt, mit 30 ml Wasser und 10 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und dann filtriert, worauf man
den hierbei anfallenden Feststoff mit wässrigem Äthanol sowie mit Walser wäscht. Durch Umkristallisieren (zweimal)
dieses Feststoffes aus Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 94 bis 97 °C. Die Umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen, die bei 95 bis 97 C schmelzen.
Beispiel 19 p-/ (p-Benzyloxyphenäthyl) amino_/benzoesäure
Ein Gemisch aus 6,0 g Äthyl-p-/(p-benzyloxyphenäthyl)amino/-benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 18), 6,0 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann filtriert, und durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser
gelangt man zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 180 bis
185 0C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Eisessig
führt zu Kristallen vom Schmelzpunkt 187 bis 189 0C.
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Beispiel 20
p-Tridecyloxybenzy!alkohol
200 ml 1,0m Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad
gekühlt und über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit 32,0 g p-Tridecyloxybenzoesäure in 450 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann auf Eis gegossen. Der nach Schmelzen des
Eises erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
72 bis 75 0C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle
aus Äthanol führt zu weißen Kristallen, die bei 74 bis 75 C schmelzen.
Beispiel 21 p-(Tridecyloxy)benzylalkohol-O-methansulfonat
Ein Gemisch aus 19,1 g p-(Tridexyloxy)benzylalkohol (hergestellt
gemäß Beispiel 20), 9,1 ml (6,51 g) Tiräthylamin und 300 ml Dichlormethan wird auf -10 C gekühlt und über eine Zeitspanne
von 10 Minuten tropfenweise mit 7,5 g (5,1 ml) Methansulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Der Ansatz wird dann
1 Stunde bei -10 bis -15 0C gerührt, worauf man das Gemisch mit
100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml kalter ΊΟ-prozentiger Chlorwasserstoff
säure, 100 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat,
100 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung und 100 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Durch Trocknen
der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und nachfolgendes Einengen gelangt man zu einem wachsartigen Feststoff.
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Beispiel 22 Äthy l-p-/_ (p-tridecy loxybenzy 1) amino/benzoat
Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 19,1 g p-(Tridecyloxy)benzylalkohol-0-methansulfonat
(hergestellt gemäß Beispiel 21) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden
auf 110 °C erhitzt. Anschließend wird die Lösung abgekühlt, mit 100 ml Äthanol-Wasser (1:1) abgeschreckt und filtriert, worauf
man den erhaltenen Feststoff mit Äthanol-Wasser (1:1), Wasser sowie Äthanol wäscht. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes
aus Äthanol-Benzol (7:3) gelangt man zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 105 C. Die Umkristallisation dieser
Kristalle aus Äthanol-Benzol (9:1) führt zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 105 0C.
Beispiel 23 P"/. (p-Tr idecyloxybenzyl) amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 7,0 g Äthyl-p-£(p-tridecyloxybenzyl)amino/-benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 22), 7,0 g Kaliumhydroxid und 150 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Die Lösung wird dann in noch heißem Zustand angesäuert, mit Wasser verdünnt·und filtriert, und durch
Waschen des hierbei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu Kristallen, die bei 110 bis 113 0C und 145 bis 150 °C
schmelzen. Durch Erhitzen dieses Feststoffes mit 200 ml Eisessig, Abschrecken der Lösung und anschließendes Filtrieren
erhält man Kristalle, die bei 110 bis 112 0C und 155 bis
160 C schmelzen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, wodurch
weiße Kristalle (dünnschichtchromatographische Reinigung) anfallen, die bei 108 bis 112 0C und 150 bis 155 0G schmelzen.
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Die erste Kristallernte wird in 75 ml Aceton aufgeschlämmt,
worauf man die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat abschreckt und dann erneut filtriert. Durch Verdünnen des Filtrats mit
Wasser erhält man weiße Kristalle (dünnschichtchromatographische Reinigung). Die beiden dünnschichtchromatographisch gereinigten
Ernten werden vereinigt und unter Vakuum getrocknet, wodurch man weiße Kristalle erhält, die bei 110 bis 112 0C und 155 bis
160 0C schmelzen.
Beispiel 24 Äthyl-p-/(cinnamyl)amino/benzoat
Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,3 g (3-Chlorpropenyl)benzol
und 80 ml Hexamethylphosphoramid wird 21 Stunden in einem Ölbad auf 110 0C erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt,
mit 25 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt und filtriert. Durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt
man zu cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 123 bis
131 0C. Die ümkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol (9:1) führt zu schwachgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 135 bis 137 0C. Durch ümkristallisation dieser Kristalle aus Benzol erhält man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 135
bis 137 0C.
131 0C. Die ümkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol (9:1) führt zu schwachgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 135 bis 137 0C. Durch ümkristallisation dieser Kristalle aus Benzol erhält man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 135
bis 137 0C.
Beispiel 25 p-(Cinnamylamino)benzoesäure
Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-(cinnamylamino)benzoat (hergestellt
gemäß Beispiel 24), 10g Kaliumhydroxid und 200 ml
Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
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erhitzt. Die Lösung wird in noch heißem Zustand mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt
und filtriert, wodurch man weißliche Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu schwach
gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 200 bis 202 0C.
Beispiel 26 Äthy 1-p-/_(3-phenylpropyl) amino/benzoat
Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 19,9 g (3-Brompropyl)-benzol
und 8O ml Hexamethylphosphoramid wird. 20 Stunden auf
110 C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und
filtriert. Durch Waschen des dabei anfallenden Feststoffes mit kaltem Äthanol-Wasser (1:1) gelangt man zu gelbbraunen Kristallen
vom Schmelzpunkt 80 bis 83 0C. Durch zweimalige Umkristallisation
aus Äthanol erhält man gelbbraune Kristalle vom Schmelzpunkt 87 bis 89 0C.
Beispiel 27 p-£(3-Phenylpropyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-/^(3-phenylpropyl) amino/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 26), 10 g Kaliumhydroxid und 200 ml
Äthanol-Wasser (9:1) wird 4 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird in noch heißem Zustand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt,
abgekühlt und filtriert, wodurch man weiße Kristalle erhält. Die ümkristallisation dieses Materials aus Äthanol
führt zu weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 162 bis 163 0C.
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Beispiel 28 Äthy 1-p-j/10-phenyldecy 1) amino/benzoat
Ein Gemisch aus 13,2 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,1 g 10-Phenyldecylchlorid,
6,0 g Natriumjodid und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Rühren 22 Stunden in einem Ölbad auf 11O 0C erhitzt.
Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgekühlt und filtriert. Der
hierbei anfallende Feststoff wird zunächst mit Wasser und dann zweimal mit je 50 ml Äthanol gewaschen, wodurch man gelbbraune
Kristalle vom Schmelzpunkt 70 bis 73 0C erhält. Die Umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 74 bis 76 0C.
Beispiel 29 p-/(10-Phenyldecy1)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 7,0 g Äthyl-p-V(10-phenyldecy1)amino/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 28), 7 g Kaliumhydroxid und 100 ml
Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird in noch heißem Zustand mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt,
abgekühlt und filtriert, wodurch man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 87 0C erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle
aus Äthanol führt zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 98 0C.
60984Ö/1160
Beispiel 30 2609962 Äthyl-p-/_ (5-phenylpentyl) amino/benzoat
Ein Gemisch aus 18,2 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,2 g Natriumjodid,
10,0 g 5-Phenylpentylchlorid und 60 ml Hexamethylphosphoramid
wird unter Rühren 20 Stunden in einem ölbad auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml
Wasser und 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert. Der anfallende Feststoff wird mit 50 ml Äthanol-Wasser
(1:1), dann mit Wasser und schließlich einmal mit kaltem Äthanol gewaschen, wodurch man bei 63 bis 64 C schmelzende
schwachgelbe Kristalle erhält. Die ümkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weißlichen Kristallen vom
Schmelzpunkt 73 bis 75 0C.
Beispiel 31 p-^(5-Phenylpentyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 7 g Äthyl-p-\£(5-phenylpentyl)amino/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 30),7g Kaliumhydroxid und 100 ml
Äthanol-Wasser (9;1) wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt.
Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt,
abgekühlt und filtriert. Nach Waschen des erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt
141 bis 143 0C. Die Ümkristallisation dieser Kristalle
aus Äthanol führt zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144 0C.
609840/1160
Beispiel 32
Äthyl-p-£(8-phenyloctyl)amino/benzoat
Ein Gemisch aus 14,9 g Äthyl-p-aminobenzoat, 50 ml Hexamethylphosphoramid,
10,1 g 8-Phenyloctylchlorid und 6,75 g
Natriumiodid wird unter Rühren 24 Stunden in einem ölbad
auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit
50 ml Wasser und 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Äthanol-Wasser
(1:1) und dann mit Wasser gewaschen, wodurch man bei 61 bis 68 °C schmelzende Kristalle erhält. Die Umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 75 bis 76 0C.
Beispiel 33 -£( 8-Phenyloctyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 7 g Äthyl-p-V (8-phenyloctyl)amino/benzoat (hergestellt
gemäß Beispiel 32), 7 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weißlichen Kristallen
vom Schmelzpunkt 113 bis 115 0C gelangt. Die umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weißen Kristallen von Schmelzpunkt 113 bis 115 0C.
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Beispiel 34 Äthyl-p-/(7-phenylheptyl)amino/benzoat
Ein Gemisch aus 8,25 g Äthyl-p-aminobenzoat, 5,06 g 7-Phenylheptylchlorid,
3,6 g Natriumjodid und 25 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem ölbad auf 110 0C
erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 30 ml Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt und mit Wasser gewaschen, wodurch
man bei 65 bis 70 0C schmelzende Kristalle erhält.
Die ümkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu
weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 66,5 bis 68 0C.
Beispiel 35 p-/(7-PhenyIheptyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 5 g Äthyl-p-£(7-phenylheptyl)amino_/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 34),5g Kaliumhydroxid und 50 ml
Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand in
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weißlichen Kristallen
vom Schmelzpunkt 123 bis 126 C gelangt. Die Ümkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 123,5 bis 125 0C.
Beispiel 36 p-/(9-Phenylnonyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 13,9 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10 g 9-Phenylnonylchlorid,
6,3 g Natriumjodid und 50 ml Hexamethylphosphoramid
wird 20 Stunden auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann
609840/1160
abgeschreckt, mit 25 ml Äthanol-Wasser (1:1) und schließlich
mit Wasser verdünnt, wodurch man weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 62 bis 65 0C erhält.
Der obige Feststoff wird mit 1,7 g Kaiiumhydroxid und 25 ml
Äthanol-Wasser (9:1) vermischt, worauf man das Ganze 3,5 Stunden
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
mit Wasser verdünnt und filtriert, und durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu
weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 105 bis 107 0C.
Beispiel 37 4-(2-Thienyl)butanol
240 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad abgeschreckt und tropfenweise mit
20,4 g 4-(2-Thienyl)buttersäure in 50 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt es dann auf Eis. Das
Gemisch wird erneut stehengelassen, worauf man es mit Äther extrahiert, den Ätherextrakt mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat
trocknet und unter Vakuum zu einem schwachgelben öl einengt.
Beispiel 38 Äthyl-p-£4-(2-thienylbutyl)amino/benzoat
Eine Lösung von 15,6 g 4-(2-Thienyl)butanol und 20,9 ml
(15,2 g) Triethylamin in 500 ml Dichlormethan wird auf -8 0C
gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise
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mit 8,45 ml (12,5 g) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch
wird dann 25 Minuten bei einer Temperatur von -8 C gerührt, worauf man es mit 400 ml Eiswasser, 200 ml kalter
10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 200 ml kaltem gesättigtem
Natriumbicarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung
wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl
wird mit 33 g Äthyl-p-aminobenzoat und 80 ml Hexamethylphosphoramid
versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 19 Stunden in einem Ölbad auf 105 bis 110 0C erhitzt. Die Lösung wird
dann abgekühlt, mit 35 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt, mit 2O ml Äthanol verdünnt und filtriert. Der hierbei anfallende
Feststoff wird mit Äthanol-Wasser (1:1) sowie mit Wasser gewaschen, worauf man den feuchten Feststoff aus 150 ml Äthanol
umkristallisiert und so zu gelbbraunen Kristallen gelangt, die bei 63 bis 65 0C schmelzen. Die ümkristallisation dieser Kristalle
aus Äthanol führt zu Kristallen vom Schmelzpunkt 65 bis 67 0C.
Beispiel 39 p~/4-(2-Thienylbutyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 7,5 g Äthyl-p-/4-(2-thienylbutyl)amino/benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 38), 7,5 g Kaliumhydroxid und 150 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4 Stunden auf Rückflußtempera
tür erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser
verdünnt, abgekühlt und filtriert. Durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser erhält man gelbbraune Kristalle,
die bei 137 bis 140 0C schmelzen. Die Ümkristallisation dieser
Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 139 bis 141 0C,
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Beispiel 40 p-/_(p~Fluorphenäthyl)amino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 15,8 g 1-(2-Chloräthyl)-4-fluorbenzol, 33 g
Äthyl-p-aminobenzoat, 16,6 g Kaliumjodid und 100 ml Hexamethylphosphoramid
wird 15 Stunden auf eine Temperatur von 95 C erhitzt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit
Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öl
eingeengt. Das erhaltene öl wird mit 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 21 g Kaliumhydroxid versetzt, worauf man das erhaltene
Gemisch 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wodurch man zu grauen Kristallen gelangt. Die Umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol führt zu hellgrauen Kristallen vom Schmelzpunkt 161 bis 163 C.
Beispiel 41 Äthyl-p-£3-(o-methoxyphenyl)propyl/aminobenzoat
Ein Gemisch aus 14,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10 g 1-Brom-3-(o-methoxyphenyl)propan
und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 15 Stunden auf 130 0C erhitzt, dann abgekühlt und mit 20 ml
Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt, mit 50 ml kaltem Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt und filtriert. Der
erhaltene Feststoff wird dreimal mit je 50 ml kaltem Äthanol-Wasser
(1:1) und dann mit Wasser gewaschen, wodurch man bei 106 bis 109 0C schmelzende Kristalle erhält. Die umkristallisation
dieser Kristalle aus Äthanol (100 ml) führt zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 111 bis 113 0C.
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260996
Beispiel 42
p-/3-(o-Methoxyphenyl)propyl/aminobenzoesäure
Ein Gemisch, aus 7,0 g Äthyl-p-^3-- (o-methoxyphenyl)propyl/aminobenzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 41), 7,0 g Kaliumhydroxid
und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt
und abgeschreckt. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und so zu
weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 155 bis 157 C gelangt. Die ümkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu
weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 bis 158 0C.
Beispiel 43 3-/p- (Benzyloxy) pheny]-/propanol-0-methansulfonat
Eine Lösung von 11,0 g 3-/p-(Benzyloxy)phenyJL/propanol und
10,4 ml Triethylamin in 175 ml Dichlormethan wird auf -10 0C
gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,89 ml Methansulfonylchlorid in 10 ml
Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei einer Temperatur von -10 0C gerührt, anschließend mit 150 ml
kaltem Wasser, 75 ml kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 75 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 75 ml
kalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels
unter Vakuum erhält man weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 65 bis 69 0C.
609840/1160
Beispiel 44 Äthyl-p- . ,3-/ρ- (Benzyloxy) phenyJL/propyl? amino« benzoat
Ein Gemisch aus 12,8 g 3-/p-Benzyloxy)phenyVpropanol-O-methansulfonat
(hergestellt gemäß Beispiel 43), 50 ml Hexamethylphosphoramid
und 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat wird 17,5 Stunden auf 100 bis 105 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt,
mit 15 ml Wasser sowie 30 ml Äthanol verdünnt und erneut abgeschreckt. Zum Filtrieren werden dann 100 ml Äthanol-Wasser
(1:1) zugesetzt, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Äthanol-Wasser (1:1) sowie mit Wasser wäscht und so zu
gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis 107 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu
gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 114 bis 116 0C.
Beispiel 45 p-:3-/p-(Benzyloxyphenyl/propylj aminoj benzoesäure
Ein Gemisch aus 8,0 g Äthyl-p-//3~/p~(benzyloxy)phenyl/propylj
amino!benzoat (hergestellt gemäß Beispiel 44), 8 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden
auf Rückfluß temp era tür erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heißem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert,
mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, worauf
man den dabei erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und so zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 170 bis 172 0C
gelangt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu weißlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 171 bis
172 0C.
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260996
Beispiel 46
6-Phenylhexanol
100 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
werden in einen Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit 19,2 g 6-Phenylhexansäure versetzt. Die Lösung
wird dann 1/5 Stunden gerührt und mit weiteren 100 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und schließlich auf 500 g Eis gegossen. Das hierbei erhaltene
Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man die Extrakte mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und
unter vermindertem Druck konzentriert. Hierbei erhält man 6-Phenylhexanol in Form einer hellgelben Flüssigkeit.
Beispiel 47 6-Phenylhexanol-O-methansulfonat
Eine gekühlte (-40C) Lösung von 19,4 g 6-Phenylhexanol (hergestellt
gemäß Beispiel 46) und 15,1 g Triäthylaitiin in 500 ml
Dichlormethan wird über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise
mit 12,6 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei -10 0C gerührt, worauf man die
erhaltene Lösung der Reihe nach mit 200 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter 10-proζentiger Chlorwasserstoffsäure, 200 ml
kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 6-Phenylhexanol-0-methansulfonat
in Form eines Öls.
609840/1 160
260996
Beispiel 48
Äthyl-4-/6- (phenylhexyl) amino/benzoat
Eine Lösung aus 34,9 g Sthyl-p-aminobenzolat, 26,9 g 6-Phenyl·
hexanol-O-methansulfonat (hergestellt gemäß Beispiel 47) und
200 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad
auf 110 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit
1OO ml Wasser verdünnt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 60 ml Äthanol-Wasser (1:1) gewaschen, wodurch man
rohes Äthyl-4-(6-phenylhexylamino)benzoat erhält. Durch Reinigen
dieses Materials gelangt man zu Kristallen, die bei 69,5 bis 72,5 0C schmelzen.
Beispiel 49 2-(2-Thienyl)äthanol-0-methansulfonat
Ein Gemisch aus 12,8 g 2-(2-Thienyl)äthanol, 450 ml Dichlormethan
und 20,2 g Triäthylamin wird auf -10 0C gekühlt und
über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit 12,8 g kaltem Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann
1 Stunde gerührt, worauf man es mit 300 ml kaltem Wasser, 300 ml kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 300 ml
kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und schließlich 300 ml
kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum
zu einem öligen Produkt eingeengt.
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Beispiel 50 Äthy1-4-/2-(2-thienyl)äthylamino/benzoat
Ein Gemisch aus 33,0 g Äthyl-p-aminobenzoat, 21,8 g 2-(2-Thienyl)
äthanol-O-itiethansulf onat (hergestellt gemäß Beispiel
49) und 100 ml Hexamethylphosphoramid wird 16 Stunden
in einem ölbad auf 125 0C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt,
dann mit 15 ml Äthanol und schließlich mit 150 ml Wasser verdünnt.
Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat
trocknet und unter Vakuum zu einem Rohöl einengt. Eine Probe dieses Öls wird über Silicagel chromatographiert, wobei
man die produkthaltigen Fraktionen vereinigt und das dabei erhaltene Material aus Hexan umkristallisiert. Hierdurch gelangt
man zu gelbbraunen Kristallen von Äthyl-4-/^2-(2-thienyl)-äthylamino/benzoat,
die bei 93 bis 95 0C schmelzen.
Beispiel 51 4-/2-(2-Thienyl)äthylamino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 29,7 g rohem Äthyl-4-/2-(2-thienyl)äthylamino/benzoat,
29 g Kaliumhydroxid und 200 ml 95-prozentigem
Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatür erhitzt. Die
Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt.
Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und durch Waschen des dabei anfallenden Feststoffes aus Äthanol-Wasser
(1:1) gelangt man zu einem Feststoff. Der Feststoff wird mit 200 ml Äthanol erhitzt, worauf man das Ganze filtriert und
das Filtrat einengt. Durch Einengen des dabei anfallenden Produkts erhält man ein Material mit einen Schmelzpunkt von
163 bis 165 0C.
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Beispiel 52
p-Heptyloxybenzy!alkohol
125 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von
45 Minuten mit 19/3 g p-Heptyloxybenzoesäure in 160 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Das Gemisch wird dann 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eis und Wasser gegossen und mit 30 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der nach Filtrieren
des Gemisches erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines
weißen wachsartigen Feststoffes erhält.
Beispiel 53 p-Heptyloxybenzy lalkohol-O-methansulfonat
Ein Gemisch aus 17,7 g p-Heptyloxybenzylalkohol (hergestellt
gemäß Beispiel 52), 16,7 ml Triäthylamin und 380 ml trockenem Dichlormethan wird auf -9 0C gekühlt und über eine Zeitspanne
von 5 Minuten tropfenweise mit 6,81 ml Methansulfonylchlorid
versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei einer Temperatur von -9 0C gerührt, worauf man die Lösung der Reihe nach
mit 250 ml kaltem Wasser, 200 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, 250 ml kaltem gesättigtem
Natriumbicarbonat und 200 ml kalter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man das gewünschte
Produkt· in Form eines gelben Öls erhält.
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Beispiel 54
Äthyl-p- r/p- (heptyloxy) benzyl./amino» benzoat
Ein Gemisch aus 13,5 g p-(Heptyloxy)benzylalkohol-O-methansulfonat
(hergestellt gemäß Beispiel 53), 14,9 g Äthyl-paminobenzoat
und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 Stunden auf 120 0C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 40 ml
Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt und abgeschreckt. Das nach Filtrieren erhaltene Rohprodukt wird aus 95 % Äthanol und dann
aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 111 bis 113 0C erhält.
Beispiel 55 p-ilp-(Heptyloxy)benzyl/amino«benzoesäure
Ein Gemisch aus 5 g Äthyl-p-j/p-(heptyloxy)benzyl/amino!benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 54), 1,51 g Kaliumhydroxid und 50 ml 95-prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die
durch Abschrecken und Filtrieren erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man zu weißen Kristallen
vom Schmelzpunkt 148 bis 152,5 0C gelangt.
Beispiel 56 p-Decy!benzylalkohol
69,5 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran
werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g p-Decylbenzoesäure
in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das
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Gemisch wird dann 3,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt,
abgekühlt, mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und auf Eis gegossen. Durch Filtrieren des Gemisches und
Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu weißen Kristallen.
Beispiel 57 p-Decylbenzylalkohol-O-methansulfonat
Eine Lösung von 17,0 g p-Decylbenzylalkohol (hergestellt gemäß
Beispiel 56) und 14,3 ml Triäthylamin in 330 ml trockenem Dichlormethan
wird auf -5 bis -9 0C gekühlt und unter Rühren
über eine Zeitspanne von 7 Minuten tropfenweise mit 5,85 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten
bei -10 0C gerührt und schließlich der Reihe nach mit
250 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter 10-prozentiger Chlorwasserstoff säure, 200 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und
200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man ein sich beim Stehen verfestigendes sschwachgelbes
Öl erhält.
Äthyl-p- ./_(p-decyl) benzy]./aminov benzoat
Ein Gemisch aus 20,7 g p-Decylbenzylalkohol-O-methansulfonat
(hergestellt gemäß Beispiel 57) und 20,5 g Äthyl-p-aminobenzoat
in 65 ml HeKamethylphosphoramid wird 24 Stunden in einem ölbad auf 115 bis 124 C erhitzt. Das Gemisch wird dann
abgekühlt, mit 60 ml Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt, abgeschreckt
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und filtriert, wodurch man cremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt
87 bis 90 0C erhält.
Beispiel 59 p- Vp-Decyl)benzyl/amino? benzoesäure
Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-}/(p-decyl)benzyl/amino* benzoat
(hergestellt gemäß Beispiel 58) und 2,84 g Kaliumhydroxid in 90 ml 95-prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure versetzt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die " nach Filtrieren erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen,
wodurch man ein Rohprodukt erhält. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu weißen Kristallen
vom Schmelzpunkt 135 bis 136 0C.
Beispiel 60 Äthyl-4-/2- (alpha-naphthyl) äthylamino/benzoat
Eine Lösung von 4,7 g 2-(alpha-Naphthyl)äthylbromid und 6,6 g
Äthyl-p-aminobenzoat in 50 ml Hexamethy!phosphoramid wird unter
Rühren 16 Stunden auf 110 C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt,
mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert, worauf man das dabei erhaltene Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert.
Die Umkristallisation führt zu Äthy1-4-/2-(alpha-naphthyl)-äthylamino/benzoat
in Form weißer Kristalle, die bei 104 bis 106 C schmelzen.
609 8Λ0/1160
Beispiel 61 3-(p-Chlorphenyl)propanol-O-mesylat
Eine Lösung von 27,6 g 3-(p-Chlorphenyl)propionsäure in 50 ml
trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu 180 ml einer
in einem Eisbad gekühlten einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 Liter Eis und Wasser gegossen. Hierauf wird das Gemisch mit Äther extrahiert
und der Ätherextrakt unter Bildung von 27 g Produkt eingeengt. Dieses Produkt wird in 600 ml Dichlormethan gelöst, worauf
man die Lösung mit 30,3 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt (-8 °) und über eine Zeitspanne von 1 Stunde
tropfenweise mit 19,0 g Methansulfonylchlorid versetzt.
Anschließend wird die Lösung 30 Minuten gerührt und dann der Reihe nach jeweils mit 400 ml folgender Lösungen gewaschen:
10 % Chlorwasserstoffsäure, gesättigtes Natriumbicarbonat und
gesättigtes Natriumchlorid. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 35 g
3-(p-Chlorphenyl)propanol-O-mesylat erhält.
Beispiel 62 Äthyl-4-,/3- (p-chlorphenyl)propylamino_/benzoat
Eine Lösung von 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 34,9 g 3-(p-Chlorphenyl)propanol-O-mesylat
in 100 ml Hexamethylphosphoramid wird 16 Stunden auf 125 bis 130 0C erhitzt. Die Lösung
wird dann mit 50 ml Tetrahydrofuran und mit 150 ml Wasser verdünnt.
Die durch Abschrecken und nach Filtrieren erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisert,
wodurch man 28,3 g hellgelbe Kristalle erhält. Die
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Umkristallisation dieses Produkts führt zu bei 122 bis 124 0C
schmelzenden Kristallen.
Beispiel 63 4-V 3-(p-Chlorphenyl)propylamino/benzoesäure
Ein Gemisch aus 16,3 g Äthyl-4-/3-(p-chlorphenyl)propylamino_/benzoat,
16,3 g Kaliumhydroxid und 200 ml 95-prozentigem Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Das Gemisch wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt.
Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man 15g weiße Kristalle.
Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu 8,6 g weißen Kristallen vom Schmelzpunkt 191 bis 192 0C.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind interessante Heilmittel,
die sich vor allem durch eine hypolipidämische Wirksamkeit bei
Säugetieren, insbesondere Warmblütern, auszeichnen. Die hypolipidämische Wirkung dieser Verbindungen wird durch Tierversuche
wie folgt ermittelt:
Die jeweiligen Verbindungen werden im Gemisch mit dem Futter oral Gruppen aus 4 bis 6 männlichen Ratten vom CFE-Stamm
(Carworth Farms) verabreicht. Eine Kontrollgruppe aus 6 bis 8 Ratten erhält lediglich das Futter allein. Die zu untersuchenden
Tiergruppen enthalten das Futter plus die angegebene gewichtsprozentuale Menge an Wirkstoff. 6 Tage nach
der Behandlung erfolgt die Bestimmung der Serumsterinkonzentrationen.
Diese Bestimmungen werden entweder (1) nach der Verseif ungs- und Extraktionsmethode von P. Trinder, Analyst
77 321 (1952) und der colorimetrischen Bestimmung von
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Zlatkis (J. Lab. elin. Med. 44, 486 (1953) oder (2) nach der
Extraktionsmethode von H.H. Leffler (Amer. J. elin. Path. 31,
(1959) durchgeführt, wobei das Gesamtverfahren entsprechend modifiert ist, so daß sich ein automatisches mechanisches Analysiergerät
verwenden läßt. Die Bestimmung der Serumtriglyceride erfolgt nach dem Verfahren von Kessler und Lederer /"Automation
in Analytical Chemistry" L. T. Skeggs, Mediad, Inc., New York, 1965, Seite 34_/. Eine Verbindung wird bei diesen
Versuchen als hypolipidämisch wirksam angesehen, wenn sie die Serumsterinspiegel gegenüber den Kontrollen um 15 oder
mehr Prozent erniedrigt und/oder die Triglyceridspiegel gegenüber den Kontrollen um 25 oder mehr Prozent herabsetzt.
Die mit typischen erfindungsgemäßen Verbindungen bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden
Tabelle I hervor. In dieser Tabelle ist gleichzeitig das Ausmaß der Unterdrückung der Serumsterinwerte sowie der
Triglyceridwerte nach einwöchiger Verabreichungsdauer angeführt.
609840/ 1160
| % Verbindung | Serumerniedrigung | . Triglycerid | — | CD |
| im Futter | Cholesterin | 51 | O | |
| 0,1 | 12 | 63 | CO | |
| 0,1 | 18 | 61 | CO | |
| 0,1 | 10 | 52 | CD | |
| o,i | 6 | 26 | ro | |
| 0,1 | 16 | 31 | 42 - | |
| 0,05 | 22 | 35 | ||
| 0,1 | 13 | 6O,521 | ||
| 0,1 | 16, 151 | 54 | ||
| 0,05 | 16 | 52 | ||
| 0,1 | 16 | 49 | ||
| 0,1 | 10 | 52 | ||
| 0,1 | 15 | 51 | ||
| 0,05 | 29 | 37 | ||
| 0,1 | 19 | 49 | ||
| 0,05 | 26 | |||
ρ-(Phenäthylamino)benzoesäure ρ- //p- (Decyloxy) benzyl./amino I benzoesäure
p-V (4-Biphenylmethyl)amino/benzoesäure
Äthyl-p-/(4-biphenylmethyl)amino/benzoat
P""Z (11 -Pehylundecyl) amino/benzoesäure
p-Benzylaminobenzoesäure p-/6-(Phenylhexyl)amino/benzoesäure
Äthyl-p-/(p-methoxybenzyl) amino/benzoat
P~Z(p-Tridecyloxybenzyl)amino/benzoesäure
p-(Cinnamylamino)benzoesäure
P~Z(3-Phenylpropyl)amino/benzoesäure
Versuchsdauer 4 Wochen
Tabelle I (Fortsetzung)
Verbindung
im Futter
im Futter
Serumerniedrigung Cholesterin Triglycerid
CD -J^ O
trans-Äthyl-p-/(cinnamyl)amino/benzoat
Äthyl-p-/(3-phenylpropyl)amino/benzoat
Äthyl-p-/(1O-phenyldecyl)amino/benzoat
Äthyl-p-/(5-phenylpenty1)amino/benzoat
p-/4-(2-Thienylbutyl)amino/benzoesäure ρ-/(p-Fluorphenäthyl)amino/benzoesäure
Äthyl-4-/6-phenylhexyl)amino/benzoat
Äthy1-4-/2-(2-thienyl)äthylamino/benzoat
p- //p~ (Heptyloxy) benzyl/amino! benzoesäure
Äthyl-p- j /3-/P- (benzyloxy) phenyl/propylj amino;
benzoat
0,1
0,05
0,05
0,1
0,05
0,05
0,1
0,05
0,05
0,1
0,05
0,05
0,1
0,05
0,05
15
21
21
11
15
15
10
15
15
23
11
11
19
17
17
17
17
17
4
14
14
40 43
23
42
38 34
TO 46
57 55
31
28 30
45 54
- 43 -
CD O CO
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle
hypolipidämisehe Mittel bei Säugetieren dar, wenn sie beispielsweise
in Mengen von etwa 0,5 bis 40 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Ein für optimale
Ergebnisse bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag.
Die auf etwa 70 kg Körpergewicht täglich zu verabreichende Wirkstoffdosis beträgt somit etwa 35 mg bis etwa 2,8 g,
und sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 140 mg und etwa
2,0 g.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel
oder mit einem assimilierbaren eßbaren Träger. Sie können auch in Hart- oder Weichgelatinekapseln
eingearbeitet, zu Tabletten verpreßt oder direkt in die Nahrung eingearbeitet werden. Zur oralen therapeutischen
Verabreichung lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit üblichen Excipienzien verarbeiten und beispielsweise
in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten oder Kaugummi verwenden.
Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Die prozentuale Menge der
Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und beträgt zweckmäßigerweise etwa 5 bis 75 % oder
mehr des Gewichts der jeweiligen Einheit. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutischen Zusammensetzungen oder
Zubereitungen wird so gewählt, daß sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen
sind so ausgelegt, daß eine orale Dosierungseinheit etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.
Tabletten, Dragees, Pillen oder Kapseln können neben dem
Wirkstoff noch folgende andere Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Tragacanth, Akazie, Maisstärke oder
Gelatine, Excipienzien, wie Dicalciumphosphat, Zerfallhilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure,
609 840/1160
260996
Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Süßmittel, wie Saccharose,
Lactose oder Sacharin, oder auch Aromastoffe. Falls die Dosierungseinheitsform eine Kapsel ist, dann kann eine solche
neben den oben angegebenen Materialien auch noch einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Fettöl.
Es können auch noch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, die beispielsweise Überzüge bilden oder die
physikalische Form der Dosierungseinheit sonstwie modifizieren. Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise
mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe, Saccharose als Süßmittel,
Methyl- oder Propylparabene als Konservierungsmittel und einen Farbstoff sowie ein Aromamittel, wie Kirsch- oder
Orangenaroma, enthalten. Jedes zur Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendete Material sollte pharmazeutisch
rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein. Die Wirkstoffe können darüberhinaus
auch in Zubereitungen :nit verzögerter Wirkstoffabgabe eingearbeitet
sein.
4-/3-(4-Chlorphenyl)propyl/aminobenzoat
CO2H
CO2Na
609840/1160
NaOH,
/Δ
+ OH/H20
2609S62
Eine Lösung von 40,3 g (0,139 Mol) 4-/3-(4-Chlorphenyl)-propyl/aminobenzoesäure,
6,23 g (0,156 Mol) Natriumhydroxid und 400 ml absolutem Äthanol wird zum Sieden erhitzt. Die
erhaltene Lösung versetzt man anschließend mit soviel Wasser, daß sich die suspendierten Feststoffe lösen (12 ml). Die
Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und angeimpft. Durch nachfolgendes Filtrieren und Trocknen
unter Vakuum erhält man eine erste Ernte von 21,6 g. Drei weitere Produkternten werden isoliert, indem man der
Reihe nach die Mutterlaugen auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens einengt, abkühlt und filtriert und das
Ganze dann wiederum animpft, wodurch man insgesamt 38,1 g (0,122 Mol, 88 %) Natriumsalz erhält.
Zur Analyse wird eine Probe des erhaltenen Produkts weitere zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die
dabei erhaltene Probe zeigt keinen exakten Schmelzpunkt, sondern sie verfärbt sich über einen breiten Bereich, wobei
sie sich bei 360 0C rasch unter Gasentwicklung zersetzt.
Die Analyse einer über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrockneten Probe ergibt, daß diese kein Wasser mehr enthält,
doch nimmt die Probe dann wieder ohne weiteres Wasser aus der Atmosphäre auf.
Analyse für C. ,-H15NOpClNa:
berechnet: C 61,65; H 4,85; N 4,48; 0 10,26; Cl 11,37; Na 7;
gefunden: C 61,57; H 5,05; N 4,35; Cl 11,41. Analyse für C16H15NO2ClNa . 1,5 H3O:
berechnet: C 56,73; H 5,36; N 4,13; 0 16,53;
Cl 10,46; Na 6,1;
gefunden: C 56,79; H 4,83; N 4,02; Cl 10,59.
609840/1160
Beispiel 65 4-/3-(p-Chlorphenyl)propylamino/benzoesäure
Eine Lösung von 0,2 Mol 4-Aminobenzonitril und 0f1 Mol
3-(p-Chlorphenyl)propanol-O-methansulfonat in 50 ml Hexamethylphosphoramid
wird 16 Stunden auf 125 C erhitzt. Das
dahei erhaltene Produkt wird isoliert und mit Kaliumhydroxid in 95-prozentigem Äthanol hydrolysiert. Das Gemisch
wird dann mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoff
säure angesäuert. Anschließend wird das Gemisch abgeschreckt und filtriert, und durch Waschen des dabei
erhaltenen Feststoffes mit Wasser erhält man 4-/3-(p-Chlorphenyl)
propylamino/benzoesäure in Form winziger Kristalle. Die Reinigung durch Umkristallisation führt zu einem Produnkt
in Form weißer Kristalle, die bei 192 bis 193 °C
schmelzen.
Beispiel 66 4-/3-(p-Chlorphenyl)propylamino/benzoesäure
Eine Lösung von 0,2 Mol Äthyl-p™(N-acetylamino)benzoat in
75 ml Hexamethylphosphoramid wird abgeschreckt und mit O,2 Mol Natriumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch versetzt
man dann mit 0,2 Mol 3-(p-Chlorphenyl)propanol-O-methansulf onat. Anschließend wird das Gemisch 18 Stunden
auf 100 0C erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt wird isoliert
und dann durch Vermischen mit Kaliumhydroxid in 95-prozentigem Äthanol und anschließendes vierstündiges
Sieden des Gemisches unter Rückfluß hydrolysiert. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Wasser verdünnt und
mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Durch
Abschrecken und nachfolgendes Filtrieren erhält man 4-/3-(p-Chlorphenyl)propylamino/benzoesäure in Form weißer
Kristalle.
609840/1160
Claims (37)
- 2609S62Patentansprüche ( 1. ./' para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl) amino/benzoesäure-derivate der FormelRiOOC-(' )-NH-A-R2worinR1 für Wasserstoff, Niederalkyl, 3enzylf Diniederalkylaminoäthyl oder Niederalkoxyäthyl steht,R- Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet und A entweder ein Rest, der Formel C H„ ist,η Znworin η für 1 bis 16 steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R~ nicht Phenyl, Monomethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl bedeutet, falls η die Zahl 1 oder 2 ist, und daß R2 für substituiertes Aryl steht, falls der Index η die Zahl 3 bedeutet und der Substituent R1 für Wasserstoff steht, oderA einen Rest der Formel CH bedeutet, worin η für eine Zahl von 3 bis 16 steht,und die pharmazeutisch unbedenklichen Saureaddxtionssalze dieser Verbindungen sowie, falls der Substituent R1 Wasserstoff ist, die Alkalisalze und die Salze organischer Basen hiervon.609840/116 0
- 2. ρ-Vp-(Decyloxy)benzy1/amino? benzoesäure nach Anspruch 1.
- 3. Ρ"/O1-Phenylundecyl)amino/benzoesäure nach Anspruch 1.
- 4. p-/6- (Phenylhexyl) amino_/benzoesäure nach Anspruch 1
- 5. Äthyl-p-/(cinnamyl)amino/benzoat nach Anspruch 1.
- 6. p-(Cinnamylamino)benzoesäure nach Anspruch
- 7. Äthyl-4-/6-(phenylhexyl)amino/benzoat nach Anspruch 1
- 8. Äthyl-4-/2- (2-thienyl) äthylamincj/benzoat nach Anspruch 1.
- 9. p- Vp-Hepty loxy) benzy !./amino I benzoesäure nach Anspruch 1.
- 10. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)amino/benzoesäurederivats der FormelRi 00C-C M-NH-A-R2,6 Q 9 8 A 0 / 1 1 6wormR1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl oder NiederalkoxyäthyI steht,R~ Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet und A entweder ein Rest der Formel C H,. ist,η 2ηworin η für 1 bis 16 steht,A einen Rest der Formel C H- ~ bedeutet,worin η für eine Zahl von 3 bis 16 steht,oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes dieser Verbindungen sowie, falls der Substituent R1 Wasserstoff ist, eines Alkalisalzes oder Salzes einer organischen Base hiervon als Wirkstoff zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägermitteln.
- 11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff p-(Decyloxy)benzyl/aminoίbenzoesäure enthält.
- 12. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff p-/(11-Phenylundecyl)amino/benzoesäure enthält.609040/1 1S0-
- 13. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff p-/6-(Phenylhexyl) amino_/benzoesäure enthält.
- 14. Zubereitung nach Anspruch 10/ dadurch ge kennzeichnet , daß sie als Wirkstoff Äthyl-p-/_(cinnamyl)amino/benzoat enthält.
- 15. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch ge kenn ζ eichnet, daß sie als Wirkstoff p-(Cinnamylamino)benzoesäure enthält.
- 16. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff Äthyl-4-/6-(phenylhexyl)amino/benzoat enthält.
- 17. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff Äthyl-4-/2-(2-thienyl)äthylamino/benzoat enthält.
- 18. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff p-j/p-(Heptyloxy)benzyi/amino(benzoesäure enthält.
- 19. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff Äthyl-p- /_ (3-phenylpropyl) amino/benzoat enthält.
- 20. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß sie als Wirkstoff p-/(3-Phenylpropyl)amino/benzoesäure enthält.■609840/1160
- 21. Verfahren zur Herstellung von para-/Aryl(alkyl- oder -alkenyl)amino/benzoesäurederivaten der FormelR1OOC-f/ n_NH-A-R2 ,wormR1 für Wasserstoff, Niederalkyl, Benzyl, Diniederalkylaminoäthyl oder NiederalkoxyäthyI steht,R- Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet und A entweder ein Rest der Formel C H0 ist,η 2ηworin η für 1 bis 16 steht, mit der Maßgabe, daß der Substituent R2 nicht Phenyl, Monomethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl bedeutet, falls η die Zahl 1 oder 2 ist, und daß R2 für substituiertes Aryl steht/ falls der Index η die Zahl 3 bedeutet und der Substituent R1 für Wasserstoff steht, oderA einen Rest der Formel CH bedeutet, worin η für eine Zahl von 3 bis 16 steht,und den pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen sowie, falls der Substituent R1 Wasserstoff ist, den Alkalisalzen und den Salzen organischer Basen hiervon, dadurch gekennzeichnet,609840/1160daß man eine Verbindung der FormelR2A-Z, worinR2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben' und Z. für -CH2XN-COX steht, wobei■X · Halogen, Hydroxy, Alkyl- oder Arylsulfonat-ester, Trialkylammonium, Epoxid oder Episulfid (in Kombination mit einem benachbarten Kohlenstoffatom) oder Wasserstoff (mit Ausnahme des Falles, bei dem η für CH3X steht) ist,mit einer Verbindung der FormelworinB Amino, Arylamino oder eine in einen solchen Rest überführbare Gruppe ist undY Carboxyl oder eine in einen solchen Rest überführbare Gruppe oder Wasserstoff bedeutet,umsetzt, mit der Maßgabe, daß die Carboxylgruppe oder die in eine solche Gruppe überführbare Gruppe zuletzt eingeführt wird, falls der Substituent Y Wasserstoff bedeutet und wobei der Substituent X durch den Substituenten B ausgetauscht werden kann, falls der Substituent X für Halogen steht.609840/ 1160
- 22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propy!halogenid, -sulfat oder -sulfonat. mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt.
- 23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propyIbromid mit 4-Aminobenzonitril umsetzt und das dabei erhaltene Produkt hydrolysiert.
- 24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet daß man 3-(p-Chlorphenyl)propanol mit Äthyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.
- 25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propyIbromid mit dem Natriumsalz von 4-Acetylaminobenzoat umsetzt und das dabei erhaltene Produkt nachfolgend hydrolysiert.
- 26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet daß man 3-(p-Chlorphenyl)propionaldehyd oder p-Chlorzimtaldehyd mit 4-Aminobenzoesäure oder 4-Nitrobenzoesäure durch chemische Reduktion oder katalytische Hydrierung umsetzt.609840/ 11602609362
- 27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propionylchlorid mit Äthyl~4-aminobenzoat unter nachfolgender katalytischer Hydrierung oder Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran, umsetzt.
- 28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propylbromid mit Acetanilid unter nachfolgender Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxalylchlorid umsetzt.
- 29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-(p-Chlorphenyl)propylbromid mit Aminoacetophenon unter nachfolgender Oxydation des dabei erhaltenen Produkts zu 4-/3-(p-Chlorphenyl)propylamino/benzoesäure umsetzt.
- 30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt.
- 31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit 4-Aminobenzonitril unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Produkts umsetzt.609840/1160260996
- 32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexanol mit Äthyl-4-aminobenzoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.
- 33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit dem Natriumsalz von Äthyl-4-acetylaminobenzoat unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Produkts umsetzt.
- 34. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexanol mit 4-Amino- oder 4-Nitrobenzoesäure unter chemischer Reduktion oder katalytischer Hydrierung umsetzt.
- 35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexanoylchlorid mit Äthyl-4-aminobenzoat unter nachfolgender katalytischer Hydrierung oder Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Diboran, umsetzt.
- 36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit Acetanilid unter nachfolgender Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxalylchlorid umsetzt.609840/1 160
- 37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit Aminoacetophenon unter nachfolgender Oxydation des dabei erhaltenen Produkts zu 4-/^6-Chlorphenyl)hexylamino_/benzoesäure umsetzt.609840/1160
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2814798A1 (de) * | 1977-04-07 | 1978-10-19 | Dow Chemical Co | 4-(2-thienylmethylamino)-benzoesaeure- verbindungen |
| DE2926644A1 (de) * | 1978-07-03 | 1980-01-24 | Dow Chemical Co | Verwendung von aminobenzoesaeure-derivaten bei der bekaempfung des diabetes und arzneimittel |
| US4271188A (en) * | 1977-01-22 | 1981-06-02 | Beecham Group Limited | Compounds having hypolipidaemic activity |
| WO2008121570A1 (en) * | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Irm Llc | Compounds and methods for modulating g protein-coupled receptors |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192884A (en) | 1977-04-07 | 1980-03-11 | The Dow Chemical Company | Substituted 4-(((thienyl)methyl)-amino)benzoic acids and a method for treating hypolipidemia |
| IL56517A0 (en) * | 1978-02-02 | 1979-03-12 | American Cyanamid Co | Novel 4-(cycloalkyl or cyclalkenyl substituted) amino, alkylamino or alkenylamino benzoic acids, salts and derivatives |
| US4230878A (en) | 1978-03-08 | 1980-10-28 | American Cyanamid Company | Hypolipidemic and antiatherosclerotic 4-[(cyclopropyl alkyl)amino]benzoic acids and derivatives |
| US4178385A (en) | 1978-03-03 | 1979-12-11 | The Dow Chemical Company | Method for treating hyperlipidemia in primates using 4-((4-fluorophenylmethyl)amino)benzoic acid |
| US4181737A (en) | 1978-05-18 | 1980-01-01 | The Dow Chemical Company | 4-((3-Methoxyphenyl)amino)benzoic acid, a method for treating hyperlipidemia, and compositions thereof |
| EP0006452B1 (de) * | 1978-06-23 | 1983-02-16 | The Dow Chemical Company | Blutzuckersenkende Phenylpropinylamino-benzoesäuren, ihre Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Anwendung |
| US4207330A (en) * | 1978-07-03 | 1980-06-10 | The Dow Chemical Company | Method for treating hyperglycemia in mammals using arylamino benzoic acids |
| US4206223A (en) * | 1979-01-05 | 1980-06-03 | The Dow Chemical Company | Method for treating hyperglycemia in mammals using 4-(((1,3-benzodioxol-5-yl)methyl)amino)benzoic acid or derivatives thereof |
| US4281019A (en) * | 1979-02-01 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | 4-[(Unsaturated or cyclopropylated alkyl)amino]phenyl compounds useful as hypolipidemic and antiatherosclerotic agents |
| US4263320A (en) * | 1979-06-04 | 1981-04-21 | The Dow Chemical Company | Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids |
| US4375478A (en) * | 1982-03-02 | 1983-03-01 | Abbott Laboratories | Aminobenzoic acid derivatives |
| US7214825B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
| CN109206333A (zh) * | 2018-10-16 | 2019-01-15 | 河南师范大学 | 一种具有抗菌活性的苯佐卡因单取代衍生物的合成方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3868416A (en) * | 1973-10-01 | 1975-02-25 | American Cyanamid Co | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives |
| GB1576007A (en) * | 1976-02-11 | 1980-10-01 | Beecham Group Ltd | Hypolipidaemic compositions |
-
1975
- 1975-03-12 US US05/557,550 patent/US4185115A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-02-11 IL IL49012A patent/IL49012A/xx unknown
- 1976-02-12 AU AU11036/76A patent/AU504690B2/en not_active Expired
- 1976-02-16 GB GB6047/76A patent/GB1535967A/en not_active Expired
- 1976-02-16 ZA ZA902A patent/ZA76902B/xx unknown
- 1976-02-24 AR AR262358A patent/AR215241A1/es active
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Cited By (5)
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| DK153403B (da) * | 1977-04-07 | 1988-07-11 | Dow Chemical Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-(2-tienylmetylamino)-benzoesyreforbindelser |
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