CH628614A5

CH628614A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten n-aralkyl- und n-aralkenyl-amino-benzoesaeurederivaten.

Info

Publication number: CH628614A5
Application number: CH313876A
Authority: CH
Inventors: Jay Donald Albright; Thomas Gary Miner; Robert Gordon Shepherd
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1975-03-12
Filing date: 1976-03-12
Publication date: 1982-03-15
Also published as: JPS51113838A; ZA76902B; US4185115A; GB1535967A; DE2609962A1; HK69179A; FR2303534B1; PL112967B1; BE839382A; AR215241A1; SU803856A3; IL49012A0; MX3788E; ES445994A1; HU173416B; AU1103676A; AU504690B2; DD125926A5; YU47676A; IL49012A

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten N-Aralkyl- und N-Aralkenylamino-benzoesäurederivaten der Formel:

HOOC^NH-A-R, (I)

worin R2 Aryl, substituiertes Aryl oder Thienyl bedeutet und A einen Rest der Formel CnH2n, worin n für 1 bis 16 steht, oder A einen Rest der Formel C„H2n_2, worin n für 3 bis 16 seht, bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht Phenyl, Mo-nomethylphenyl oder Dimethoxyphenyl bedeutet, falls n für 1 oder 2 steht, und dass R2 substituiertes Aryl bedeutet, falls n für 3 steht, und deren pharmazeutisch unbedenlichen Säureadditionssalzen sowie deren Alkalisalzen und Salzen mit organischen Basen.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, worin n für 1 oder

2 steht und R2 Phenyl, Monomethoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl bedeutet, sowie diejenigen Verbindungen, worin n für

3 steht und R2 unsubstituiertes Aryl bedeutet, sind bekannt.

Geeignete Niederalkylreste sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, Propyl, tert.-Amyl oder n-Hexyl. Als Neideralkenylreste kommen beispielsweise Allyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl und Pentenyl in Frage. Die Reste der Formeln CnH2n und C„H2n_2 können sowohl verzweigt als auch geradkettig sein. Beispiele für Arylreste oder substituierte Arylreste sind Phenyl, substituiertes Phenyl, wie 4-Halo-genphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,4,6-Trihalogenphenyl, 4-Niederalkoxyphenyl, 2,4-Diniederalkoxyphenyl, 2,4,6-Trinie-deralkoxyphenyl, 4-Benzyloxyphenyl, 4-Niederalkylphenyl, 2,4-Diniederalkylphenyl, 2,4,6-Triniederalkylphenyl, 1-Naph-thyl, 2-Naphthyl, 2-Furoyl, 2-Thienyl oder Biphenyl.

Die Verbindungen und ihre Salze können zu pharmazeutischen Zubereitungen, insbesondere zu die Serumlipidspiegel bei Säugetieren erniedrigenden pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden.

Die pharmazeutische Zubereitung wird zweckmässigerweise zu Dosierungseinheiten verarbeitet, mit denen man einen täglichen Wirkstoffgehalt von 35 mg bis 2,8 g, Vorzugs- ' weise von 140 mg bis 2,0 g, erhält.

Die Verbindungen der Formel I sind im allgemeinen farblose oder gelbbraune kristalline Feststoffe, wobei einige auch farblose oder gelbbraune öle sind. Die Verbindungen sind in organischen Lösungsmitteln löslich, wie Benzol, Chloroform, Dichlormethan, N,N-DimethyIformamid, Dimethylsulfoxid oder niederen Alkanolen. Sie stellen Basen dar und lassen sich daher durch Umsetzen mit Säuren, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure oder Zitronensäure, in entsprechende Salze überführen. Diejenigen Verbindungen, bei denen das Symbol R, für Wasserstoff steht, können mit Alkalibasen, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder mit Ammoniumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Pyridin oder Mono-, Di- oder Triniederalkylami-nen, wie Methylamin, Diäthylamin, Trimethylamin oder Dibu-tylamin, umgesetzt werden, wordurch man die entsprechenden Carbonsäuresalze erhält.

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Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren besteht darin, dass man ein Verbindung der Formel:

worin B eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und Y eine Carboxylgruppe oder deren Natriumsalz, eine Äthoxycar-bonyl- oder Cyanogruppe darstellt, einer N-Aralkylierungs-oder N-Aralkenylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:

R2-A-X

worin R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen, Hydroxy, Sulfat, Alkylsulfonyloxy, Aryl-sulfonyloxy oder Trialkylammonium steht oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Restes A eine Aldehydgruppe darstellt, unterwirft und, wenn Y keine Carboxylgruppe bedeutet, das erhaltene Carbonsäurederivat zur Carbonsäure hydrolysiert.

So werden erhaltene Ester von Carbonsäuren der eingangs angegebenen Formel I zu den entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert.

Als Aralkylierungsmittel eignen sich beispielsweise Arylal-kyl- oder Arylalkenylhalogenide, Arylalkanol- oder Arylalke-nol-O-sulfate, -O-tosylate, -O-trifluormethylsulfonate oder -O-methansulfonate. Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei zweckmässigerweise bei Temperaturen von 50 bis 150 °C gearbeitet wird. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Hexamethylphosphor-amid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, niedere Alkanole, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Benzol, Xylol oder Acetonitril. Die Umsetzung kann mit einem Äquivalent einer Base, wie eines Alkalicarbonats oder Alkalibicarbonats, oder mit einer katalytischen Menge Kupferpulver oder Alkali-jodid, falls als Alkyliermittel Arylalkyl- oder Arylalkenylhalogenide verwendet werden, durchgeführt werden. Die Arylal-kyl- oder Arylalkenylaminobenzoate werden auch durch Umsetzen des Natriumsalzes eines Niederalkyl-p-amino- oder -p-acetaminobenzoats mit einem Arylalkyl- oder Arylalkenyl-halogenid in Gegenwart eines Äquivalents Natriumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexaniethylphosphoramid, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Xylol, bei Temperaturen von 50 bis 150 °C hergestellt. Bei Verwendung von Arylalkyl- oder Arylalkenylchloriden kann die Alky-lierung der Niederalkyl-p-aminobenzoate in einem inerten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid, N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dimethylacetamid, in Gegenwart eines Äquivalents trockenem Natriumjodid oder Kaliumjodid zur Beschleunigung der Reaktion durchgeführt werden.

Die als Ausgangsprodukte benötigten p-Arylalkyl- oder p-Arylalkenylaminobenzoesäuren können hergestellt werden durch Hydrolyse der entsprechenden Benzoatester mit Alkalihydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem niederen Alkanol, Wasser oder einem wässrigen niederen Alkanol bei Temperaturen von 25 bis 100 °C. Wahlweise kann man die Säuren auch durch Hydrolyse der Niederalkylbenzoate mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, in Wasser oder wässrigen Niederal-kanolen herstellen.

Ester von p-Arylalkyl- oder p-Arylalkenylaminobenzoesäuren können hergestellt werden, indem man die entsprechende Säure mit Reagenzien, wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, in ein Säurechlorid überführt und das als Zwischenprodukt auftretende Säurechlorid dann mit Niederalkanolen, Diniederalkylaminoäthanol oder Niederalkoxyäthanol umsetzt.

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Die neuen Arylalkylaminobenzoate werden auch durch re-duktive Alkylierung von Niederalkyl-p-aminobenzoat oder p-Aminobenzoesäure mit einem geeigneten Arylalkylaldehyd oder -keton in Gegenwart von Edelmetallen und/oder Nickeloder Kobaltkatalysatoren oder eines geeigneten Metallhydrids hergestellt. Die reduktive Alkylierung von Äthyl-p-aminoben-zoat lässt sich beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel und eines Arylalkylaldehyds erreichen. Bei der redukti-ven Alkylierung können auch Hilfskatalysatoren, wie Aluminiumchlorid, Piperidinacetat oder Säuren, verwendet werden. In ähnlicher Weise werden Arylalkenylaminobenzoate durch reduktive Alkylierung geeigneter Arylalkenylaldehyde oder -ketone in Gegenwart von Edelmetallen und/oder Nickeloder Kobaltkatalysatoren oder eines geeigneten Metallhydrids hergestellt.

Beispiel 1 p-(Phenäthylamino)benzoesäure Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,3 g (2-Bromäthyl)benzol und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird in einem Ölbad 17 Stunden auf 115 bis 120 °C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch in Eis und Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öl eingedampft. Das Öl wird mit 200 ml eines Gemisches aus Äthanol und Wasser (9:1) sowie 20 g Kaliumhydroxid zusammengebracht, worauf man das erhaltene Gemisch 3,5 Stunden unter Rückflusssieden erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt, mit 150 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt, weiter mit Wasser verdünnt und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einer gummiartigen Masse eingeengt. Diese Masse wird mit Äthanol versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch abschreckt und filtriert. Hierbei fallen gelbe Kristalle an. Die Mutterlaugen werden auf —20 °C abgekühlt, wodurch man weitere Kristalle erhält. Durch Umkristallisieren der vereinigten Kristalle aus Hexan-Äthanol gelangt man zu gelben Kristallen, die bei 123 bis 125 °C schmelzen. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu schwachgelben Kristallen, welche bei 124 bis 126 °C schmelzen.

Beispiel 2

p-(Decyloxy)benzylalkohol (Ausgangsprodukt) 100 ml einer l,0molaren Lösung von Boran in Tetrahy-drofuran werden unter Kühlen in einem Eisbad sowie unter Stickstoff über eine Zeitspanne von 45 Minuten tropfenweise mit 27,8 g p-Decyloxybenzoesäure in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und schliesslich mit Wasser sowie 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verdünnt. Durch Filtrieren des dabei erhaltenen Gemisches und Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser erhält man weisse Kristalle. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Plättchen, die bei 57,7 bis 59 °C schmelzen.

Beispiel 3

p-(Decyloxy)benzylalkohol-0-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Ein Gemisch aus 15,9 g p-(Decyloxy)benzylalkohol (hergestellt gemäss Beispiel 2) und 9,1 ml Triäthylamin in 300 ml Dichlormethan wird in einem Eis-Salz-Bad auf—15 °C gekühlt. Die hierbei erhaltene Lösung versetzt man dann über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit 5,1 ml Me-thansulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan. Das Gemisch wird zunächst 30 Minuten bei -15 °C und dann 10 Minuten bei - 8 °C gerührt. Hierauf wäscht man das Gemisch mit 100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 100 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 100 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Schicht wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und anschliessendes Einengen unter Vakuum erhält man ein schwachgelbes Öl.

Beispiel 4

p-([p-(Decyloxy)benzyl]amino)benzoesäure Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,6 g p-(Decyloxy)benzylalkohol-Ö-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 3) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 22 Stunden auf 120 °C erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 10 ml Wasser und 50 ml Äthanol verdünnt und schliesslich abgeschreckt. Der nach Filtrieren erhaltene Feststoff wird mit 50 ml Äthanol und mit Wasser gewaschen. Aus dem Filtrat erhält man eine weitere Menge Produkt. Beide Ausbeuten an gummiartigem Feststoff werden mit Äthanol erhitzt, worauf man das Lösungsmittel dekantiert, bis 200 ml Extrakt zurückbleiben (es bleibt auch eine gewisse Menge an unlöslichem öligem Rückstand zurück). Die Äthanolextrakte werden abgeschreckt und filtriert, und durch einmaliges Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weisslichen Kristallen.

Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml Äthanol, 10 ml Wasser und 6 g Kaliumhydroxid vereinigt, worauf man das Ganze 4 Stunden unter Rückflusssieden erhitzt. Das anfallende Gemisch wird mit 10 ml Wasser verdünnt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und schliesslich abgeschreckt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Benzol (50 ml) gewaschen, wodurch man Kristalle erhält, die bei 130 bis 135 °C, sowie 158 bis 160 °C schmelzen. Die Umkristallisation aus Äthanol und aus Aceton führt zu weissen Kristallen, die bei 131 bis 134 °C sowie bei 159 bis 161 °C schmelzen.

Beispiel 5

Äthyl-p-[ (4-biphenylmethyl)amino]benzoat und p-[(4-Biphenylmethyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,1 g 4-Chlormethylbiphenyl und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 22 Stunden auf 120 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 18 ml Wasser verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert. Durch Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser und mit Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus einem Gemisch aus 300 ml Äthanol und 75 ml Benzol fürht zu gelbbraunen Kristallen, die bei 165 bis 168 °C schmelzen. Durch Umkristallisation dieser Kristalle aus Aceton erhält man gelbbraune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 167 °C.

Ein Gemisch aus 5 g des obigen Äthylesters, 5 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 25 ml Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man schwachgelbe Kristaille erhält, die bei 231 bis 235 °C schmelzen. Durch Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol gelangt man zu gelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 234 bis 237 °C.

Beispiel 6

11-Phenyl-1-undecanol (Ausgangsprodukt) 200 ml einer lmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden unter Kühlen in einem Eisbad sowie unter Stickstoff tropfenweise über eine Zeitspanne von 35 Minuten mit

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einer Lösung von 52,5 g Phenylundecansäure in 150 ml Tetra-hydrofuran versetzt. Die Lösung lässt man dann 5,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst sie schliesslich auf Eis. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit 8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt, worauf man das Ganze mit Wasser auf 2,2 I verdünnt. Das Gemisch wird dann mit Äther (etwa 500 ml) extrahiert, und die Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Konzentrieren unter Vakuum erhält man ein farbloses öl.

Beispiel 7

11-Phenyl-1-undecanol-O-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Ein Gemisch aus 750 ml Dichlormethan, 37,2 g 11-Phe-nyl-l-undecanol (hergestellt gemäss Beispiel 6) und 32 ml Triäthylamin wird in einem Eis-Salz-Bad auf-10 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise mit 13,2 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Anschliessend wird das Gemisch über eine Zeitspanne von 30 Minuten auf-10 bis -15 °C gekühlt, worauf man es mit 300 ml kaltem Wasser, 300 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 300 ml kaltem 5prozentigem Natriumcarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Durch Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und anschliessendes Konzentrieren unter Vakuum erhält man ein schwachgelbes Öl.

Beispiel 8

p-[( 11 -Phenyl undecyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 16,3 g 11-Phenylundecanol-O-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 7) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 120 °C erhitzt. Das Gemsich wird dann auf Eis und Wasser gegossen und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser, 0,lnor-maler Natriumhydroxidlösung, gesättigter Natriumchloridlösung und Wasser gewaschen. Der Extrakt wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Ganze durch Silica-gel filtriert und das Silicagel mit Chloroform wäscht. Durch Einengen des Filtrats unter Vakuum erhält man ein öl. Dieses öl wird mit 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 15 g Kaliumhydroxid vereinigt und dann 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit 50 ml Wasser verdünnt und abgeschreckt. Hierauf wird das Ganze mit 100 ml Äthanol und 25 ml Wasser verdünnt und dann filtriert, worauf man den dabei erhaltenen gummiartigen Feststoff mit Wasser wäscht. Der Feststoff wird anschliessend in Hexan-Äther-Äthylacetat--Essigsäure (40:5:5:2) gelöst, und die erhaltene Lösung filtriert man durch Silicagel G. Der Träger wird dann mit dem gleichen Lösungsmittel (zwei Fraktionen) gewaschen. Die erste Fraktion wird unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, das aus Hexan unter Bildung schwachgelber Kristalle kristallisiert, die bei 50 bis 52 °C schmelzen. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äther-Hexan (1:1) gelangt man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 53 bis 55 °C.

Beispiel 9 Äthyl-p-benzylaminobenzoat Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 8,55 g Benzylbromid und 45 ml Hexamethylphosphorimid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und abgeschreckt. Der hierbei anfallende Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man gelbbraune Kristalle erhält, die bei 90 bis 93 °C schmelzen. Durch Umkristallisieren einer Probe hiervon aus Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 97 °C.

Beispiel 10 p-Benzylaminobenzoesäure Ein Gemisch aus 6,0 g Äthyl-p-benzylaminobenzoat (hergestellt gemäss Beispiel 9), 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 6,0 g Kaliumhydroxid wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert, und nach Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu leicht cremefarbenen Kristallen, die bei 165 bis 168 °C schmelzen. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 167 bis 169 °C.

Beispiel 11

Äthyl-p-[p-(benzyloxy)benzylamino]benzoat Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 11,64 g p-Benzyloxybenzylchlorid und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch-wird dann abgeschreckt, mit 25 ml Wasser verdünnt und erneut abgeschreckt, worauf man die dabei anfallende feste Masse zum Filtrieren mit weiterem Wasser verdünnt. Der hierbei erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 144 bis 146 °C erhält. Durch Umkristallisieren einer Probe dieser Kristalle aus Äthanol gelangt man zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 146 bis 147 °C.

Beispiel 12 p-[p-(Benzyloxy)benzylamino]benzoesäure Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-[p-(benzyloxy)benzylami-nojbenzoat (hergestellt gemäss Beispiel 11), 10 g Kaliumhydroxyd und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Durch anschliessendes Verdünnen mit Wasser und nachfolgendes Filtrieren gelangt man zu gelbbraunen Kristallen, aus denen man nach Umkristallisieren aus Eisessig weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 206 bis 208 °C erhält.

Beispiel 13 p-[6-(Pheny!hexyl)amino]benzoesäure Eine Lösung von 8,13 g Äthyl-p-[6-(phenyIhexyl)amino]-benzoat und 2,81 g Kaliumhydroxid in 90 ml 95prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das heisse Reaktionsgemisch wird dann mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und dann tiefer abgekühlt. Das hierbei anfallende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschliessend aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wodurch man gelbbraune Nadeln vom Schmelzpunkt 126 bis 129 °C erhält.

Beispiel 14 Äthyl-p-[(p-Methoxybenzyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 100 ml Hexamethylphosphoramid und 15,7 g p-(Chlormethyl)anisol wird 22 Stunden auf 100 bis 110 °C erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann abgeschreckt, mit 60 ml Wasser verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert, und durch Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Äthanol sowie mit Wasser gelangt man zu gelben Kristallen. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthanol erhält man schwachgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 128 bis 130 °C.

Beispiel 15 p-[(p-Methoxybenzyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 15 g Äthyl-p-[(p-methoxybenzyl)amino]-benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 14), 15 g Kaliumhydroxid

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und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rück-flusstempcratur erhitzt, dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Nach Waschen des hierbei anfallenden Feststoffes mit Wasser gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 208 bis 210 °C. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthanol erhält man weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 209 bis 210 °C.

Beispiel 16

p-(Benzyloxy)phenäthanol (Ausgangsprodukt) 120 ml einer l,0molaren Lösung von Boran in Tetrahy-drofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 25 Minuten tropfenweise mit 14,5 g (p-Benzyloxy-phenyl)essigsäure in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann 17 Stunden bei Raumtemperatur belassen und schliesslich auf Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises wird das Ganze filtriert, wodurch man bei 72 bis 75 °C schmelzende weisse Kristalle erhält.

Beispiel 17

p-(Benzyloxy)phenäthanol-0-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Ein Gemisch aus 250 ml Dichlormethan, 11,42 g p-(Benzyloxy)phenäthanol (hergestellt gemäss Beispiel 16) und 10,7 ml Triäthylamin wird auf -10 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit 6,23 g (4,21 ml) Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Nach 45 Minuten wäscht man das Gemisch mit 100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 100 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 100 ml gesättigtem Natriumchlorid, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abzieht. Das hierbei anfallende Öl kristallisiert unter Bildung weisser Kristalle, die bei 62 bis 65 °C schmelzen.

Beispiel 18

Äthyl-p-[(p-Benzyloxyphenäthyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,3 g p-(Benzyloxy)phenäthanol-O-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 17) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Die Lösung wird abgeschreckt, mit 30 ml Wasser und 10 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und dann filtriert, worauf man den hierbei anfallenden Feststoff mit wässrigem Äthanol sowie mit Wasser wäscht. Durch Umkristallisieren (zweimal) dieses Feststoffes aus Äthanol gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 94 bis 97 °C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen, die bei 95 bis 97 °C schmelzen.

Beispiel 19

p-[(p-Benzyloxyphenäthyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 6,0 g Äthyl-p-[(p-benzyloxyphen-äthyl)amino]benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 18), 6,0 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und dann filtriert, und durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 180 bis 185 °C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Eisessig führt zu Kristallen vom Schmelzpunkt 187 bis 189 °C.

Beispiel 20

p-Tridecyloxybenzylalkohol (Ausgangsprodukt) 200 ml 1,0 m Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit 32,0 g p-Tridecyloxybenzoesäure in 450 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann auf Eis gegossen. Der nach Schmelzen des Eises erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 72 bis 75 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen, die bei

74 bis 75 °C schmelzen.

Beispiel 21

p-(Tridecyloxy)benzylalkohol-ö-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Ein Gemisch aus 19,1 g p-(Tridexyloxy)benzylalkohol (hergestellt gemäss Beispiel 20), 9,1 ml (6,51 g) Triäthylamin und 300 ml Dichlormethan wird auf —10 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit 7,5 g (5,1 ml) Methansulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan versetzt. Der Ansatz wird dann 1 Stunde bei —10 bis -15 °C gerührt, worauf man das Gemisch mit 100 ml eiskaltem Wasser, 100 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 100 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat, 100 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung und 100 ml kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung wäscht. Durch Trocknen der organischen Schicht über Magnesiumsulfat und nachfolgendes Einengen gelangt man zu einem wachsartigen Feststoff.

Beispiel 22

Äthyl-p-[(p-tridecyloxybenzyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 19,1 gp-(Tridecyloxy)benzylalkohol-O-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 21) und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden auf 110 °C erhitzt. Anschliessend wird die Lösung abgekühlt, mit 100 ml Äthanol-Wasser (1:1) abgeschreckt und filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Ätha-nol-Wasser (1:1), Wasser sowie Äthanol wäscht. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthanol-Benzol (7:3) gelangt man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 95 bis 105 °C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol (9:1) führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 100 bis 105 °C.

Beispiel 23 p-[(p-Tridecyloxybenzyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 7,0 g Äthyl-p-[(p-tridecyloxybenzyl)ami-no]benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 22), 7,0 g Kaliumhydroxid und 150 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann in noch heissem Zustand angesäuert, mit Wasser verdünnt und filtriert, und durch Waschen des hiebei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu Kristallen, die bei 110 bis 113 °C und 145 bis 150 °C schmelzen. Durch Erhitzen dieses Feststoffes mit 200 ml Eisessig, Abschrecken der Lösung und anschliessendes Filtrieren erhält man Kristalle, die bei 110 bis 112 °C und 155 bis 160 °C schmelzen. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, wodurch weisse Kristalle (dünnschichtchro-matographische Reinigung) anfallen, die bei 108 bis 112 °C und 150 bis 155 °C schmelzen. Die erste Kristallernte wird in

75 ml Aceton aufgeschlämmt, worauf man die Aufschlämmung filtriert, das Filtrat abschreckt und dann erneut filtriert. Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man weisse Kristalle (dünnschichtchromatographische Reinigung). Die beiden dünnschichtchromatographisch gereinigten Ernten werden vereinigt und unter Vakuum getrocknet, wodurch man weisse Kristalle erhält, die bei 110 bis 112 °C und 155 bis 160 °C schmelzen.

Beispiel 24 ÄthyI-p-[(cinnamyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 15,3 g (3-Chlorpropenyl)benzol und 80 ml Hexamethylphosphoramid wird 21 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Die Lö5

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sung wird abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt und filtriert. Durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu cremefarbenen Kristallen vom Schmelzpunkt 123 bis 131 °C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol-Benzol (9:1) führt zu schwachgelben Kristallen vom Schmelzpunkt 135 bis 137 °C. Durch Umkristallisation dieser Kristalle aus Benzol erhält man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 135 bis 137 °C.

Beispiel 25 p-(Cinnamylamino Benzoesäure Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-(cinnamylamino)benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 24), 10 g Kaliumhydroxid und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtrieert, wodurch man weissliche Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu schwach gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 200 bis 202 °C.

Beispiel 26 Äthyl-p-[ (3 -phenyl propyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 19,9 g (3-BrompropyI)-benzol und 80 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt, mit 50 ml Äthanol verdünnt und filtriert. Durch Waschen des dabei anfallenden Feststoffes mit kaltem Äthanol-Wasser (1:1) gelangt man zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 80 bis 83 °C. Durch zweimalige Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbbraune Kristalle vom Schmelzpunkt 87 bis 89 °C.

Beispiel 27 p-[(3-Phenylpropyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-[3-phenylpropyl)amino]-benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 26), 10 g Kaliumhydroxid und 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird in noch heissem Zustand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wodurch man weisse Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 162 bis 163 °C.

Beispiel 28 Äthyl-p-[10-phenyldecyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 13,2 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,1 g 10-Phenyldecylchlorid, 6,0 g Natriumjodid und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Rühren 22 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt, mit 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgekühlt und filtriert. Der hierbei anfallende Feststoff wird zunächst mit Wasser und dann zweimal mit je 50 ml Äthanol gewaschen, wodurch man gelbbraune Kristalle vom Schmelzpunkt 70 bis 73 °C erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 74 bis 76 °C.

Beispiel 29 p-[( 10-Phenyldecyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 7,0 g Äthyl-p-[(10-phenyldecyl)amino]-benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 28), 7 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wodurch man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 87 °C erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 96 bis 98 °C.

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Beispiel 30 Äthyl-p-[(5-phenylpentyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 18,2 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10,2 g Natriumjodid, 10,0 g 5-Phenylpentylchlorid und 60 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Rühren 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 25 ml Wasser und 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert. Der anfallende Feststoff wird mit 50 ml Äthanol-Wasser (1:1), dann mit Wasser und schliesslich einmal mit kaltem Äthanol gewaschen, wodurch man bei 63 bis 64 °C schmelzende schwachgelbe Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 73 bis 75 °C.

Beispiel 31 p-[(5-Phenylpentyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 7 g Äthyl-p-[(5-phenylpentyl)amino]ben-zoat (hergestellt gemäss Beispiel 30), 7 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Nach Waschen des erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 141 bis 143 °C. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 142 bis 144 °C.

Beispiel 32 Äthyl-p-[(8-phenyloctyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 14,9 g Äthyl-p-aminobenzoat, 50 ml Hexamethylphosphoramid, 10,1 g 8-Phenyloctylchlorid und 6,75 g Natriumjodid wird unter Rühren 24 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 50 ml Wasser und 25 ml Äthanol verdünnt, erneut abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Äthanol-Wasser (1:1) und dann mit Wassser gewaschen, wodurch man bei 61 bis 68 °C schmelzende Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 75 bis 76 °C.

Beispiel 33 p-[(8-Phenyloctyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 7 g Âthyl-p-[(8-phènyloctyl)amino]ben-zoat (hergestellt gemäss Beispiel 32), 7 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 113 bis 115 °C.

Beispiel 34 Äthyl-p-[(7-phenylheptyl)amino]benzoat Ein Gemisch aus 8,25 g Äthyl-p-aminobenzoat, 5,06 g 7-Phenylheptylchlorid, 3,6 g Natriumjodid und 25 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 30 ml Ätha-nol-Wasser (1:1) verdünnt und mit Wasser gewaschen, wodurch man bei 65 bis 70 °C schmelzende Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 66,5 bis 68 °C.

Beispiel 35 p-[(7 -Phenylheptyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 5 g Äthyl-p-[(7-phenylheptyl)amino]ben-zoat (hergestellt gemäss Beispiel 34), 5 g Kaliumhydroxid und

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50 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand in konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgeschreckt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 123 bis 126 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 123,5 bis 125 °C.

Beispiel 36 p-[(9-Phenylnonyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 13,9 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10 g 9-Phenylnonylchlorid, 6,3 g Natriumjodid und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 25 ml Äthanol-Wasser (1:1) und schliesslich mit Wasser verdünnt, wodurch man weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 62 bis 65 °C erhält.

Der obige Feststoff wird mit 1,7 g Kaliumhydroxid und 25 ml Äthanol-Wasser (9:1) vermischt, worauf man das Ganze 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und filtriert, und durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 105 bis 107 °C.

Beispiel 37 4-(2-Thienyl)butanol (Ausgangsprodukt) 240 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad abgeschreckt und tropfenweise mit 20,4 g 4-(2-Thienyl)buttersäure in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe lässt man das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst es dann auf Eis. Das Gemisch wird erneut stehengelassen, worauf man es mit Äther extrahiert, den Ätherextrakt mit Wasser wäscht,

über Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem schwachgelben Öl einengt.

Beispiel 38 Äthyl-p-[4-(2-thienylbutyl)amino]benzoat Eine Lösung von 15,6 g 4-(2-Thienyl)butanol und 20,9 ml (15,2 g) Triäthylamin in 500 ml Dichlormethan wird auf — 8 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit 8,45 ml (12,5 g) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 25 Minuten bei einer Temperatur von - 8 °C gerührt, worauf man es mit 400 ml Eiswasser, 200 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 200 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einem Öl eingeengt, pas Öl wird mit 33 g Äthyl-p-aminobenzoat und 80 ml Hexamethylphosphoramid versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 19 Stunden in einem Ölbad auf 105 bis 110 °C erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit 35 ml Wasser verdünnt, erneut abgekühlt, mit 20 ml Äthanol verdünnt und filtriert. Der hierbei anfallende Feststoff wird mit Äthanol-Wasser (1:1) sowie mit Wasser gewaschen, worauf man den feuchten Feststoff aus 150 ml Äthanol umkristallisiert und so zu gelbbraunen Kristallen gelangt, die bei 63 bis 65 °C schmelzen. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu Kristallen vom Schmelzpunkt 65 bis 67 °C.

Beispiel 39 p-[4-(2-Thienylbutyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 7,5 g Äthyl-p-[4-(2-thienylbutyl)amino]-benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 38), 7,5 g Kaliumhydroxid und 150 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 4 Stunden auf Rückflusstempjratur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert. Durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser erhält man gelbbraune Kristalle, die bei 137 bis 140 °C schmelzen. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 139 bis 141 °C.

Beispiel 40 p-[(p-Fluorphenäthyl)amino]benzoesäure Ein Gemisch aus 15,8 g l-(2-Chloräthyl)-4-fluorbenzol, 33 g Äthyl-p-aminobenzoat, 16,6 g Kaliumjodid und 100 ml Hexamethylphosphoramid wird 15 Stunden auf eine Temperatur von 95 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit 200 ml Äthanol-Wasser (9:1) und 21 g Kaliumhydroxid versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, wodurch man zu grauen Kristallen gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu hellgrauen Kristallen vom Schmelzpunkt 161 bis 163 °C.

Beispiel 41

Äthyl-p-[3-(o-methoxyphenyl)propyl]aminobenzoat Ein Gemisch aus 14,5 g Äthyl-p-aminobenzoat, 10 g 1-Brom-3-(o-methoxyphenyl)propan und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 15 Stunden auf 130 °C erhitzt, dann abgekühlt und mit 20 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird abgeschreckt, mit 50 ml kaltem Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird dreimal mit je 50 ml kaltem Äthanol-Wasser (1:1) und dann mit Wasser gewaschen, wodurch man bei 106 bis 109 °C schmelzende Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol (100 ml) führt zu gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 111 bis 113 °C.

Beispiel 42

p-[3-(o-Methoxyphenyl)propyl]aminobenzoesäure Ein Gemisch aus 7,0 g Äthyl-p-[3-(o-methoxyphenyl)pro-pyl]aminobenzoat (hergestellt gemäss Beispiel 41), 7,0 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und abgeschreckt. Das Gemisch wird dann filtriert, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und so zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 155 bis 157 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 bis 157 °C.

Beispiel 43

3-[p-(Benzyloxy)phenyl]propanol-ö-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Eine Lösung von 11,0 g 3-[p-(Benzyloxy)phenyl]propanol und 10,4 ml Triäthylamin in 175 ml Dichlormethan wird auf —10 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,89 ml Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan versetzt. Die Lösung wird dann 30 Minuten bei einer Temperatur von -10 °C gerührt, anschliessend mit 150 ml kaltem Wasser, 75 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 75 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 75 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum erhält man weissliche Kristalle vom Schmelzpunkt 65 bis 69 °C.

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Beispiel 44

. ÄthyI-p-{{3-[p-(Benzyloxy)phenyl]propyl}amino}benzoat

Ein Gemisch aus 12,8 g 3-[p-(Benzyloxy)phenyl]propa-nol-O-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 43), 50 ml Hexamethylphosphoramid und 16,5 g Äthyl-p-aminobenzoat wird 17,5 Stunden auf 100 bis 105 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgeschreckt, mit 15 ml Wasser sowie 30 ml Äthanol verdünnt und erneut abgeschreckt. Zum Filtrieren werden dann 100 ml Äthanol-Wasser (1:1) zugesetzt, worauf man den erhaltenen Feststoff mit Äthanol-Wasser (1:1) sowie mit Wasser wäscht und so zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis 107 °C gelangt. Die Umkristallisation dieser Kristalle aus Äthanol führt zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt 114 bis 116 °C.

Beispiel 45

p-{3-[p-(Benzyloxyphenyl)propyl]amino}benzoesäure Ein Gemisch aus 8,0 g Äthyl-p-{{3-[p-(benzyloxy)phenyl] propyl}amino}benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 44), 8 g Kaliumhydroxid und 100 ml Äthanol-Wasser (9:1) wird 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann in noch heissem Zustand mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt, abgekühlt und filtriert, worauf man den dabei erhaltenen Feststoff mit Wasser wäscht und so zu gelbbraunen Kristallen vom Schmelzpunkt

170 bis 172 °C gelangt. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu weisslichen Kristallen vom Schmelzpunkt

171 bis 172 °C.

Beispiel 46 6-Phenylhexanol (Ausgangsprodukt)

100 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 30 Minuten mit 19,2 g 6-Phenylhexansäure versetzt. Die Lösung wird dann 1,5 Stunden gerührt und mit weiteren 100 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich auf 500 g Eis gegossen. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man die Extrakte mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Hierbei erhält man 6-Phenylhexanol in Form einer hellgelben Flüssigkeit.

Beispiel 47

6-Phenylhexanol-O-methansulfonat (Ausgangsprodukt) Eine gekühlte (~4°C) Lösung von 19,4 g 6-Phenylhexanol (hergestellt gemäss Beispiel 46) und 15,1 g Triäthylamin in 500 ml Dichlormethan wird über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit 12,6 g Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei —10 °C gerührt, worauf man die erhaltene Lösung der Reihe nach mit 200 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 200 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 6-Phenylhexanol-O-methansulfonat in Form eines Öls.

Beispiel 48 Äthyl-4-[6-(phenyIhexyl)amino]benzoat Eine Lösung aus 34,9 g Äthyl-p-aminobenzolat, 26,9 g 6-Phenylhexanol-O-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 47) und 200 ml Hexamethylphosphoramid wird 20 Stunden in einem Ölbad auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und filtriert. Der erhaltene Feststoff wird mit 60 ml Äthanol-Wasser (1:1) gewaschen, wodurch man rohes Äthyl-4-(6-phenylhexylamino)ben-

zoat erhält. Durch Reinigen dieses Materials gelangt man zu Kristallen, die bei 69,5 bis 72,5 °C schmelzen.

Beispiel 49

2-(2-Thienyl)äthanol-0-methansulfonat (Ausgangsprodukt) Ein Gemisch aus 12,8 g 2-(2-Thienyl)äthanol, 450 ml Dichlormethan und 20,2 g Triäthylamin wird auf -10 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit 12,8 g kaltem Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 1 Stunde gerührt, worauf man es mit 300 ml kaltem Wasser, 300 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 300 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und schliesslich 300 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zu einem öligen Produkt eingeengt.

Beispiel 50 Äthyl-4-[2-(2-thienyl)äthylamino]benzoat Ein Gemisch aus 33,0 g Äthyl-p-aminobenzoat, 21,8 g 2-(2-Thienyl)äthanol-ö-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 49) und 100 ml Hexamethylphosphoramid wird 16 Stunden in einem Ölbad auf 125 °C erhitzt. Das Gemisch wird abgeschreckt, dann mit 15 ml Äthanol und schliesslich mit 150 ml Wasser verdünnt. Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert, worauf man die Ätherextrakte mit Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem Rohöl einengt. Eine Probe dieses Öls wird über Silicagel chromatographiert, wobei man die produkthaltigen Fraktionen vereinigt und das dabei erhaltene Material aus Hexan umkristallisiert. Hierdurch gelangt man zu gelbbraunen Kristallen von Äthyl-4-[2-(2-thienyl)-äthylamino]benzoat, die bei 93 bis 95 °C schmelzen.

Beispiel 51 4-[2-(2-Thienyl)äthylamino]benzoesäure Ein Gemisch aus 29,7 g rohem Äthyl-4-[2-(2-thienyl)äthyl-amino]benzoat, 29 g Kaliumhydroxid und 200 ml 95prozenti-gem Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt und filtriert, und durch Waschen des dabei anfallenden Feststoffes aus Äthanol-Wasser (1:1) gelangt man zu einem Feststoff. Der Feststoff wird mit 200 ml Äthanol erhitzt, worauf man das Ganze filtriert und das Filtrat einengt. Durch Einengen des dabei anfallenden Produkts erhält man ein Material mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165 °C.

Beispiel 52

p-Heptyloxybenzylalkohol (Ausgangsprodukt) 125 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 45 Minuten mit 19,3 g p-Heptyloxybenzoesäure in 160 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann 5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Eis und Wasser gegossen und mit 30 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Der nach Filtrieren des Gemisches erhaltene Feststoff wird mit Wasser gewaschen, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines weissen wachsartigen Feststoffes erhält.

Beispiel 53

p-Heptyloxybenzylalkohol-O-methansulfonat (Ausgangsprodukt)

Ein Gemisch aus 17,7 g p-Heptyloxybenzylalkohol (hergestellt gemäss Beispiel 52), 16,7 ml Triäthylamin und 380 ml trockenem Dichlormethan wird auf - 9 °C gekühlt und über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit 6,81 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minu5

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ten bei einer Temperatur von - 9 °C gerührt, worauf man die Lösung der Reihe nach mit 250 ml kaltem Wasser, 200 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 250 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 200 ml kalter Natriumchloridlösung wäscht. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man das gewünschte Produkt in Form eines gelben Öls erhält.

Beispiel 54

Äthyl-p-{[p-(heptyloxy)benzyl]amino}benzoat Ein Gemisch aus 13,5 g p-(Heptyloxy)benzylalkohol-ö-methansulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 53), 14,9 g Äthyl-p-aminobenzoat und 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 Stunden auf 120 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 40 ml Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt und abgeschreckt. Das nach Filtrieren erhaltene Rohprodukt wird aus 95 % Äthanol und dann aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man weisse Kristalle vom Schmelzpunkt lllbisll3°C erhält.

Beispiel 55

p-{[p-(Heptyloxy)benzyl]amino}benzoesäure Ein Gemisch aus 5 g Äthyl-p-{[p-(heptyloxy)benzyl]ami-no}benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 54), 1,51 g Kaliumhydroxid und 50 ml 95prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die durch Abschrecken und Filtrieren erhaltenen Kristalle werden aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 148 bis 152,5 °C gelangt.

Beispiel 56 p-Decylbenzylalkohol (Ausgangsprodukt) 69,5 ml einer einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran werden in einem Eisbad gekühlt und über eine Zeitspanne von 40 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g p-Decylbenzoesäure in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird dann 3,5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und auf Eis gegossen. Durch Filtrieren des Gemisches und Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser gelangt man zu weissen Kristallen.

Beispiel 57

p-Decylbenzylalkohol-O-methansulfonat (Ausgangsprodukt) Eine Lösung von 17,0 g p-Decylbenzylalkohol (hergestellt gemäss Beispiel 56) und 14,3 ml Triäthylamin in 330 ml trok-kenem Dichlormethan wird auf - 5 bis — 9 °C gekühlt und unter Rühren über eine Zeitspanne von 7 Minuten tropfenweise mit 5,85 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten bei —10 °C gerührt und schliesslich der Reihe nach mit 250 ml kaltem Wasser, 200 ml kalter lOprozentiger Chlorwasserstoffsäure, 200 ml kaltem gesättigtem Natriumbicarbonat und 200 ml kalter gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch man ein sich beim Stehen verfestigendes schwachgelbes Öl erhält.

Beispiel 58 Äthyl-p-{[p-decyl)benzyl]amino}benzoat Ein Gemisch aus 20,7 g p-Decylbenzylalkohol-O-methan-sulfonat (hergestellt gemäss Beispiel 57) und 20,5 g Äthyl-p-aminobenzoat in 65 ml Hexamethylphosphoramid wird 24 Stunden in einem Ölbad auf 115 bis 124 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 60 ml Äthanol-Wasser (1:1) verdünnt, abgeschreckt und filtriert, wodurch man cremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 87 bis 90 °C erhält.

Beispiel 59 p-( ([p-Decyl)benzyl]amino) Benzoesäure Ein Gemisch aus 10 g Äthyl-p-{[(p-decyl)benzyl]ami-no}benzoat (hergestellt gemäss Beispiel 58) und 2,84 g Kaliumhydroxid in 90 ml 95prozentigem Äthanol wird 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die nach Filtrieren erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen, wodurch man ein Rohprodukt erhält. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 135 bis 136 °C.

Beispiel 60

Äthyl-4-[2-(alpha-naphthyl)äthylamino]benzoat Eine Lösung von 4,7 g 2-(alpha-Naphthyl)äthylbromid und 6,6 g Äthyl-p-aminobenzoat in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird unter Rühren 16 Stunden auf 110 °C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert, worauf man das dabei erhaltene Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Die Umkristallisation führt zu Äthyl-4-[2-(alpha-naphthyl)äthylamino]benzoat in Form weisser Kristalle, die bei 104 bis 106 °C schmelzen.

Beispiel 61

3-(p-Chlorphenyl)propanol-ö-mesylat (Ausgangsprodukt) Eine Lösung von 27,6 g 3-(p-Chlorphenyl)propionsäure in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu 180 ml einer in einem Eisbad gekühlten einmolaren Lösung von Boran in Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann in 1 Liter Eis und Wasser gegossen. Hierauf wird das Gemisch mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt unter Bildung von 27 g Produkt eingeengt. Dieses Produkt wird in 600 ml Dichlormethan gelöst, worauf man die Lösung mit 30,3 g Triäthylamin versetzt. Die Lösung wird dann abgekühlt (—8°) und über eine Zeitspanne von 1 Stunde tropfenweise mit 19,0 g Methansulfonylchlorid versetzt. Anschliessend wird die Lösung 30 Minuten gerührt und dann der Reihe nach jeweils mit 400 ml folgender Lösungen gewaschen: 10% Chlorwasserstoffsäure, gesättigtes Natriumbicarbonat und gesättigtes Natriumchlorid. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man 35 g 3-(p-Chlorphenyl)propanoI-Ö-mesylat erhält.

Beispiel 62

Äthyl-4-[3-(p-chlorphenyl)propylamino]benzoat Eine Lösung von 49,5 g Äthyl-4-aminobenzoat und 34,9 g 3-(p-Chlorphenyl)propanol-ö-mesylat in 100 ml Hexamethylphosphoramid wird 16 Stunden auf 125 bis 130 °C erhitzt. Die Lösung wird dann mit 50 ml Tetrahydrofuran und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die durch Abschrecken und nach Filtrieren erhaltenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 28,3 g hellgelbe Kristalle erhält. Die Umkristallisation dieses Produktes führt zu bei 122 bis 124 °C schmelzenden Kristallen.

Beispiel 63

4-[3-(p-Chlorphenyl)propylamino]benzoesäure Ein Gemisch aus 16,3 g Äthyl-4-[3-(p-chlorphenyl)propyl-aminojbenzoat, 16,3 g Kaliumhydroxid und 200 ml 95prozen-tigem Äthanol wird 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt. Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man 15 g weisse Kristalle. Die Umkristallisation dieses Materials aus Äthanol führt zu 8,6 g weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 191 bis 192 °C.

Die Verbindungen sind interessante Heilmittel, die sich vor allem durch eine hypolipidämische Wirksamkeit bei Säugetie5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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ren, insbesondere Warmblütern, auszeichnen. Die hypolipidä-mische Wiikung dieser Verbindungen wird durch Tierversuche wie folgt ermittelt:

Die jeweiligen Verbindungen werden im Gemisch mit dem Futter oral Gruppen aus 4 bis 6 männlichen Ratten vom 5

CFE-Stamm (Carworth Farms) verabreicht. Eine Kontrollgruppe aus 6 bis 8 Ratten erhält lediglich das Futter allein. Die zu untersuchenden Tiergruppen enthalten das Futter plus die angegebene gewichtsprozentuale Menge an Wirkstoff. 6 Tage nach der Behandlung erfolgt die Bestimmung der Serumste- io rinkonzentrationen. Diese Bestimmungen werden entweder

(1) nach der Verseifungs- und Extraktionsmethode von P. Trinder, Analyst 77 321 (1952) und der colorimetrischen Bestimmung von Zlatkis (J. Lab. Clin. Med. 44, 486 (1953) oder

(2) nach der Extraktionsmethode von H.H. Leffler (Amer. J. 15 Clin. Path. 31, 310 (1959) durchgeführt, wobei das Gesamtverfahren entsprechend modifiert ist, so dass sich ein automatisches mechanisches Analysiergerät verwenden lässt. Die Bestimmung der Serumtriglyceride erfolgt nach dem Verfahren von Kessler und Lederer [«Automation in Analytical Chemi-stry» L.T. Skeggs, Mediad, Inc., New York, 1965, Seite 34]. Eine Verbindung wird bei diesen Versuchen als hypolipid-ämisch wirksam angesehen, wenn sie die Serumsterinspiegel gegenüber den Kontrollen um 15 oder mehr Prozent erniedrigt und/oder die Triglyceridspiegel gegenüber den Kontrollen um 25 oder mehr Prozent herabsetzt. Die mit typischen Verbindungen bei obigen Untersuchungen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In dieser Tabelle ist gleichzeitig das Ausmass der Unterdrückung der Serumsterin-werte sowie der Triglycerid werte nach einwöchiger Verabreichungsdauer angeführt.

Tabelle I

Verbindung r/c Verbindung

Serumerniedrigung

im Futter

Cholesterin

Triglycerid p- (Phenäthylamino)-benzoesäure

0,1

12

51

p- {[p- (D ecyloxy)benzyl] amino } benzoesäure

0,1

18

63

p-[(4-Biphenylmethyl)amino]benzoesäure

0,1

10

61

Äthyl-p-[(4-biphenylmethyl)amino]benzoat

0,1

6

52

p-[(l l-Phenylundecyl)amino]benzoesäure

0,1

16

26

0,05

22

31

p-Benzylaminobenzoesäure

0,1

13

35

p-[6-(Phenylhexyl)amino]benzoesäure

0,1

16, 151

60, 521

0,05

16

54

Äthyl-p-[(p-methoxybenzyl)amino]benzoat

0,1

16

52

p-[(p-Tridecyloxybenzyl)amino]benzoesäure

0,1

10

49

p-(cinnamylamino Benzoesäure

0,1

15

52

0,05

29

51

p-[(3-Phenylpropyl)amino]benzoesäure

0,1

19

37

0,05

26

49

trans-Äthyl-p-[(cinnamyl)amino]benzoat

0,1

15

40

Äthyl-p-[(3-phenylpropyl)amino]benzoat

0,1

21

43

Äthyl-p-[ ( 10-phenyldecyl)amino]benzoat

0,1

11

23

0,05

15

42

Äthyl-p-[(5-phenylpentyl)amino]benzoat

0,1

10

38

0,05

15

• 34

p-[4-(2-Thienylbutyl)amino]benzoesäure

0,1

23

10

p-[(p-Fluorphenäthyl)amino]benzoesäure

0,1

11

46

Äthyl-4-[6-phenylhexyl)amino]benzoat

0,1

19

57

0,05

17

55

Äthyl-4-[2-(2-thienyl)äthylamino]benzoat

0,1

15

31

p-{[p-(Heptyloxy)benzyl]amino}benzoesäure

0,1

17

28

0,05

17

30

Äthyl-p-{{3-[p-(benzyloxy)phenyl]propyl}-amino}benzoat

0,1

4

45

0,05

14

54

1 Versuchsdauer 4 Wochen

Die Verbindungen stellen wertvolle hypolipidämische Mit- 55 tei bei Säugetieren dar, wenn sie beispielsweise in Mengen von etwa 0,5 bis 40 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht werden. Ein für optimale Ergebnisse bevorzugter Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 2 und 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht und Tag. Die auf etwa 70 kg Körpergewicht täglich 60 zu verabreichende Wirkstoffdosis beträgt somit etwa 35 mg bis etwa 2,8 g, und sie liegt vorzugsweise zwischen etwa 140 mg und etwa 2,0 g.

Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise zusammen mit einem inerten Verdünnungsmittel oder 65 mit einem assimilierbaren essbaren Träger. Sie können auch in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingearbeitet, zu Tabletten verpresst oder direkt in die Nahrung eingearbeitet werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung lassen sich die Wirkstoffe mit üblichen Excipienzien verarbeiten und beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten oder Kaugummi verwenden. Solche Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten wenigstens 0,1 % Wirkstoff enthalten. Die prozentuale Menge der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und beträgt zweckmässigerweise etwa 5 bis 75% oder mehr des Gewichts der jeweiligen Einheit. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutischen Zusammensetzungen oder Zubereitungen wird so gewählt, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen oder Zubereitungen sind so ausgelegt, dass eine orale Dosierungseinheit etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthält.

628 614

12

Tabletten, Dragées, Pillen oder Kapseln können neben dem Wirkstoff noch folgende andere Bestandteile enthalten: Bindemittel, wie Tragacanth, Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Excipienzien, wie Dicalciumphosphat, Zerfallhilfsmittel, wie Maisstärke, Karfoffelstärke oder Alginsäure, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Süssmittel, wie Saccharose, Lactose oder Sacharin, oder auch Aromastoffe. Falls die Dosierungs-einheitsform eine Kapsel ist, dann kann eine solche neben den oben angegebenen Materialien auch noch einen flüssigen Träger enthalten, wie beispielsweise ein Fettöl. Es können auch noch verschiedene andere Materialien vorhanden sein, die beispielsweise Überzüge bilden oder die physikalische Form der Dosierungseinheit sonstwie modifizieren. Tabletten, Pillen oder Kapseln können beispielsweise mit Schellack, Zucker oder beidem überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe, Saccharose als Süssmittel, Methyl- oder Propylpa-rabene als Konservierungsmittel und einen Farbstoff sowie ein Aromamittel, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Jedes zur Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendete Material sollte pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein. Die Wirkstoffe können darüberhinaus auch in Zubereitungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe eingearbeitet sein.

Beispiel 64 4-[3-(4-Chlprphenyl)propyl]aminobenzoat

H

Na oh/A

+ oh/h2o co2h

C02Na

Eine Lösung von 40,3 g (0,139 Mol) 4-[3-(4-Chlorphe-nyl)propyl]aminobenzoesäure, 6,23 g (0,156 Mol) Natriumhydroxid und 400 ml absolutem Äthanol wird zum Sieden erhitzt. Die erhaltene Lösung versetzt man anschliessend mit so viel Wasser, dass sich die suspendierten Feststoffe lösen (12 ml). Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und angeimpft. Durch nachfolgendes Filtrieren und Trocknen unter Vakuum erhält man eine erste Ernte von 21,6 g. Drei weitere Produkternten werden isoliert, indem man der Reihe nach die Mutterlaugen auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens einengt, abkühlt und filtriert und das Ganze dann wiederum animpft, wodurch man insgesamt 38,1 g (0,122 Mol, 88%) Natriumsalz erhält.

Zur Analyse wird eine Probe des erhaltenen Produkts weitere zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Die dabei erhaltene Probe zeigt keinen exakten Schmelzpunkt, sondern sie verfärbt sich über einen breiten Bereich, wobei sie sich bei 360 °C rasch unter Gasentwicklung zersetzt. Die Analyse einer über Phosphorpentoxid unter Vakuum getrockneten Probe ergibt, dass diese kein Wasser mehr enthält, doch nimmt die Probe dann wieder ohne weiteres Wasser aus der Atmosphäre auf.

Analyse für CI6HlsN02ClNa:

berechnet: C 61,65 H 4,85 Cl 11,37 Na 7% gefunden: C 61,57 H 5,05

*

35

N 4,48 O 10,26 N 4,35 Cl 11,41%

20

25

Analyse für C16HI5N02ClNa • 1,5 H20:

berechnet: C 56,73 H 5,36 N 4,13 O 16,53

Cl 10,46 Na 6,1%

gefunden: C 56,79 H 4,83 N 4,02 Cl 10,59%

Beispiel 65

4-[3-(p-Chlorphenyl)propylamino]benzoesäure Eine Lösung von 0,2 Mol 4-Aminobenzonitril und 0,1 Mol 3-(p-ChIorphenyI)propanol-0-methansulfonat in 50 ml Hexamethylphosphoramid wird 16 Stunden auf 125 °C erhitzt. Das dahei erhaltene Produkt wird isoliert und mit Kaliumhydroxid in 95prozentigem Äthanol hydrolysiert. Das Gemisch wird dann mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Anschliessend wird das Gemisch abgeschreckt und filtriert, und durch Waschen des dabei erhaltenen Feststoffes mit Wasser erhält man 4-[3-(p-Chlorphe-nyl)propylamino]benzoesäure in Form winziger Kristalle. Die Reinigung durch Umkristallisation führt zu einem Produkt in Form weisser Kristalle, die bei 192 bis 193 °C schmelzen.

Beispiel 66

4-[3-(p-Chlorphenyl)propylamino]benzoesäure Eine Lösung von 0,2 Mol Äthyl-p-(N-acetylamino)benzoat in 75 ml Hexamethylphosphoramid wird abgeschreckt und mit 0,2 Mol Natriumhydrid versetzt. Das erhaltene Gemisch versetzt man dann mit 0,2 Mol 3-(p-Chlorphenyl)propa-nol-O-methansulfonat. Anschliessend wird das Gemisch 18 Stunden auf 100 °C erhitzt. Das dabei erhaltene Produkt wird isoliert und dann durch Vermischen mit Kaliumhydroxid in 95prozentigem Äthanol und anschliessendes vierstündiges Sieden des Gemisches unter Rückfluss hydrolysiert. Das hierbei erhaltene Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Durch Abschrecken und nachfolgendes Filtrieren erhält man 4-[3-(p-Chlorphe-nyl)propylamino]benzoesäure in Form weisser Kristalle.

s

Claims

628 614

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:

HOOC-

•NH-A-R

worin R2 Aryl, substituiertes Aryl oder Thienyl bedeutet, A einen Rest der Formel CnH2n, worin n für 1 bis 16 steht, oder A einen Rest der Formel CnH2n_2, worin n für 3 bis 16 steht, bedeutet, mit der Massgabe, dass R2 nicht Phenyl, Mono-methoxyphenyl oder Dimethoxyphenyl bedeutet, falls n für 1 oder 2 steht, und dass R2 substituiertes Aryl bedeutet, falls n für 3 steht, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen sowie deren Alkalisalzen und Salzen mit organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

worin B eine Amino- oder Acylaminogruppe bedeutet und Y eine Carboxylgruppe oder deren Natriumsalz, eine Äthoxycar-bonyl- oder Cyanogruppe darstellt, einer N-Aralkylierungs-oder N-Aralkenylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel:

R2-A-X

worin R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X für Halogen, Hydroxy, Sulfat, Alkylsulfonyloxy, Aryl-sulfonyloxy oder Trialkylammonium steht oder zusammen mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Restes A eine Aldehydgruppe darstellt, unterwirft und, wenn Y kein Carboxylgruppe bedeutet, das erhaltene Carbonsäurederivat zur Carbonsäure hydrolysiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)propyl-halogenid, -sulfat oder -sulfonat mit Äthyl-4-aminobenzoat umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-ChlorphenyI)propylbromid mit 4-Aminobenzo-nitril umsetzt und das dabei erhaltene Produkt hydrolysiert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-ChIorphenyl)propanol mit Äthyl-4-aminoben-zoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexyl-halogenid, -sulfat oder -sul-fonat mit ÄthyI-4-aminobenzoat umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-ChIorphenyl)hexylbromid mit 4-Aminobenzo-nitril unter nachfolgender Hydrolyse des dabei erhaltenen Produkts umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexanol mit Äthyl-4-aminoben-zoat in Gegenwart eines Katalysators, wie Raney-Nickel, umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester von Carbonsäuren der in Anspruch 1 angegebenen Formel I herstellt und die erhaltenen Ester hydrolysiert.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[3-(-Chlorphenyl)propylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)propylbromid mit dem Natriumsalz von 4-Acetylaminobenzoesäure umsetzt und das dabei erhaltene Produkt nachfolgend hydrolysiert.
10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-[6-(p-Chlorphenyl)hexylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit dem

Natriumsalz von 4-Acetylaminobenzoesäure umsetzt und das dabei erhaltene Produkt nachfolgend hydrolysiert.
11. Verfahren zur Herstellung von 4-[3-(p-Chlorphe-nyl)propylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)propylbromid mit 4-Aminoacetophe-non umsetzt und nachfolgend das dabei erhaltene Produkt oxydiert.
12. Verfahren zur Herstellung von 4-[6-(p-ChIorphe-nyl)hexylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit 4-Aminoaceto-phenon umsetzt und nachfolgend das dabei erhaltene Produkt oxydiert.
13. Verfahren zur Herstellung von 4-[6-(p-Chlorphe-nyl)hexylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexanol mit 4-Amino- oder 4-Nitro-benzoesäure unter chemischer Reduktion oder katalytischer Hydrierung umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung von 4-[3-(p-Chlorphe-nyl)propylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)propionaldehyd oder p-Chlorzimtalde-hyd mit 4-Aminobenzoesäure oder 4-Nitrobenzoesäure durch chemische Reduktion oder katalytische Hydrierung umsetzt.
15. Verfahren zur Herstellung von 4-[3-(p-Chlorphe-nyl)propylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(p-Chlorphenyl)propylbromid mit Acetanilid umsetzt und nachfolgend einer Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxalylchlorid unterwirft.
16. Verfahren zur Herstellung von 6-[4-(p-Chlorphe-nyl)hexylamino]benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(p-Chlorphenyl)hexylbromid mit Acetanilid umsetzt und nachfolgend einer Carboxylierung mit Aluminiumchlorid und Oxalylchlorid unterwirft.

In den letzten Jahren wurde die Forschung nach Substanzen, die sich zur Behandlung von Hyperlipidämie verwenden lassen, nämlich einem Krankheitszustand, der mit erhöhten Se-rumlipidspiegeln verbunden ist, wie erhöhtem Cholesteringehalt, Phospholipidgehalt und/oder Triglyceridgehalt im Serum, mit ziemlichem Aufwand betrieben. Dieser Zustand steht mit einer Reihe von Erkrankungen im Zusammenhang, von denen eine der ernstesten die Atherosklerose ist. Medikamente zur Erniedrigung des Cholesteringehalts, Phospholipidgehalts und/oder Triglyceridgehalts im Serum werden als hypolipid-ämische oder antilipidämische Arzneimittel bezeichnet. Zur Zeit gibt es folgende drei wesentliche lipidsenkende Mittel im Handel: Clofibrat, D-Thyroxin und Nicotinsäure. [Post-gra-duate Medicine, Band 47, Seiten 130—136 (1970)]. Diese Klasse lipidsenkender Verbindungen kann man als para-[Aryl(alkyl- oder -alkenyl)amino]benzoesäure-Derivate bezeichnen.

In US-PS 3 716 644 wird ein Verfahren zur Eniedrigung der Serumlipidspiegel bei Säugetieren durch Verabreichung bestimmter meta- oder para-Alkoxybenzoesäuren, -ester, pharmazeutisch unbedenklicher Salze sowie pharmazeutischer Zubereitungen hiervon beschrieben. Aus US-PS 3 868 416 sind bestimmte 4-(Monoalkylamino)-benzoesäuren, -ester, pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen, pharmazeutische Zubereitungen hiervon sowie ein Verfahren zur Erniedrigung der Serumlipidspiegel bei Säugetieren unter Verwendung dieser Verbindungen bekannt. In DT-PS 716 668 wird die Verbindung p-[(3-Phenylpropyl)-amino]benzoesäure beschrieben, wobei jedoch lediglich angeführt wird, dass sich diese Verbindung bei einem chemischen Verfahren einsetzen lässt. Ferner sind auch folgende Verbindungen aus der jeweils

2

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15

20

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65

angegebenen Literatur bekannt: p-Benzylaminobenzoesäure (Chemical Abstracts 42:5033b, 43:1345i, 45:2487e, 48:649b, 48:32 846c und 49:10 886g), Äthyl-p-benzyl-aminobenzoat (Chemical Abstracts 38 : P23462, 51:8720g und J. Org. Chem. 26:1437 (1961)), p-[(p-Methoxybenzyl)-aminoj-benzoesäure (J. Chem. Soc. 1088 [1970]), Äthyl-p(/J-phenäthyIamino)benzoat und p-(/?-PhenäthyIamino)-benzoesäure (Chemical Abstracts 40:5593) und p-\ß-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthylamino]benzoesäure (Chemical Abstracts 54:13 154g).