DE3229752C2 - - Google Patents

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DE3229752C2
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Sebastian Julia Prof.Dr.Dipl.-Chem Arecheaga
Alfonso Pascual Dipl.-Chem. Dr. Vallejo
Carmen Sanjurjo Linan
Jose Antonio Poch Gabarro
Jose Oriol Oliva Dipl.-Chem. Barcelona Es Granell
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Madaus SA
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Laboratorios Madaus Cerafarm SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

Die Erfindung betrifft 5′-substituierte 2-(3′-Thienyl)-propionsäure- Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die Behandlung von Entzündungen mit Begleitschmerzen ist eines der Zentralprobleme der Medizin. Solche Zustände treten als Folge von physikalischen, metabolischen oder anderen Ursachen auf. Darüber hinaus gibt es diese Zustände als Begleiterscheinungen vieler anderer Erkrankungen und sogar als Folge übergeordneter medizinischer Maßnahmen.
Zur effizienten Behandlung dieser Zustände stehen nur wenige wirksame Antiphlogistika zur Verfügung. Sie sind allerdings mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, die besonders bei Dauerbehandlung sehr nachteilig sein können. Beispielsweise ist Tiaprofensäure ein klassisches Antiphlogistikum. Diese Substanz ist allerdings in der Magenverträglichkeit bedenklich: Sie besitzt einen hohen ulcerogenen Index. Die ulcerogene Dosis wird schon nach wenigen Behandlungen erreicht. Außerdem zeigt diese Substanz eine hohe akute Toxizität, so daß die therapeutische Breite sehr schmal ist und besonders die Dauerbehandlung unangebracht erscheint.
Daher besteht der Bedarf, ein gut wirksames Antiphlogistikum mit einer wesentlichen Herabsetzung dieser Nebenwirkungen und mit einer guten Verträglichkeit zu schaffen. Überraschenderweise konnte diese Aufgabenstellung mit bestimmten 5′-substituierten 2-(3′-Thienyl)-propionsäure-Verbindungen gelöst werden. Diese Verbindungen wirken antiphlogistisch bei einer guten Verträglichkeit und können daher zur Behandlung verschiedener Krankheiten eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5′-substituierte 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I
worin R₁ für eine Isobutyl-, Benzyl-, Isobutyryl-, Benzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-. oder 2,4-Dichlorbenzoyl-Gruppe steht, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Auch wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit den angegebenen Substitutionen gefunden, indem man in jeweils an sich bekannter Weise einen 3-Thienylmalonester mit Methyljodid in Anwesenheit einer Base und eines quaternären Ammoniumsalzes in einem Lösungsmittel umsetzt, den so erhaltenen 2-Methyl-2-(3′-thienyl)-malonester alkalisch hydrolisiert, dann ansäuert und decarboxyliert, die so erhaltene 2-(3′-Thienyl)-propionsäure in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Säurechlorid R₁-Cl, worin R₁ die genannten Acyl-Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R₁ die genannten Acyl-Bedeutungen hat und, falls gewünscht, die zuvor erhaltenen, in 5′-Stellung acylierten, 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren nach Wolf-Kishner zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin R₁ für die genannten Alkyl- bzw. Phenalkylgruppen steht.
Weiterhin wurde ein Mittel gefunden, und zwar ein Arzneimittel enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der Formel I mit den genannten Substitutionen in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
Die genannten erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I in den genannten Substitutionen können Salze mit ungiftigen Kationen, beispielsweise von Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium, oder mit ungiftigen organischen Basen wie Aminbasen, beispielsweise Äthanolamin, Triäthanolamin oder Lysin, sein.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich durch das nachfolgende Schema veranschaulichen.
Vorteilhaft geht man aus von Dimethyl-3-thienyl-malonat, das in der ersten Phase zur Methylierung der CH-Gruppe des Malonats mit Methyljodid behandelt wird. Die Reaktion läuft unter Bedingungen ab, die einen Übergang von der festen zur flüssigen Phase ermöglichen. Als feste Basen verwendet man ein Gemisch als Kaliumcarbonat und Kaliumhydroxid. Als organisches Lösungsmittel kann Toluol, Benzol oder ein anderes, schwach polares Lösungsmittel Verwendung finden, am besten Toluol. Als Katalysator für den Phasenübergang kommt ein für diesen Zweck geeignetes quaternäres Ammoniumsalz in Betracht, am besten saures Tetrabutylammoniumsulfat (TBAB).
Im zweiten Abschnitt des Verfahrens wird Diäthyl-2-methyl- 2-(3′-thienyl)malonat auf herkömmliche Weise hydrolysiert. Zu diesem Zweck wird die Verbindung am Rückflußkühler in äthanolischer Kaliumhydroxid-Lösung gekocht. Dabei kann es sogar zur teilweisen Decarboxylierung einer der Carboxylgruppen der entstehenden 2-(3′-Thienyl)malonsäure kommen, die mit den herkömmlichen Methoden isoliert wird. Das Hydrolysat wird ohne Nachbehandlung durch Erwärmen im Vakuum (ca. 20 mm Hg) decarboxyliert und anschließend durch Destillation im Vakuum gereinigt. Auf diese Weise entsteht die entsprechende 2-(3′-Thienyl)propionsäure.
Im dritten Abschnitt behandelt man diese Säure mit einem geeigneten Säurechlorid (z. B. Isobutyrylchlorid oder Benzoylchlorid) unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion, also in Anwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator, am besten von Aluminiumchlorid, in einem entsprechenden organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff usw.). Nach der für diese Art von Reaktionen üblichen Behandlung erhält man eine Rohsubstanz, die durch Kristallisation, Säulenchromatographie auf Kieselgel oder eine andere, bei organischen Synthesen übliche Methode gereinigt wird. Auf diese Weise entstehen die entsprechenden 2-(5′-Acyl-3′-thienyl)propionsäuren, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
Aus diesen Acyl-Verbindungen lassen sich die 2-(5′-Alkyl- bzw. Aralkyl-3′-thienyl)-propionsäuren, auf die sich diese Erfindung ebenfalls bezieht, nach dem Wolf-Kishner-Verfahren darstellen, also durch langdauerndes Kochen der 2-(5′-Acyl- 3′-thienyl)-propionsäuren in Anwesenheit von Hydrazinhydrat, Kaliumhydroxid und Äthylenglykol. Nach der für diese Art von Reaktionen üblichen Behandlung reinigt man das Endprodukt durch Destillation im hohen Vakuum oder durch Säulenchromatographie auf Kieselgel.
Die Verbindungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, insbesondere die 2-(5′-Benzoyl-3-thienyl)-propionsäure (II) und die 2-(5′-(4′′-Chlorbenzoyl)-3′-thienyl)-propionsäure (III) wirken beim Säugetier antiphlogistisch und sind daher bei der Behandlung von Arthritis, Rheumatismus und anderen entzündlichen Erkrankungen von Nutzen.
Pharmakologische Untersuchungen wurden an Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei der Prüfung auf entzündungshemmende Wirkung kamen Carrageeninödem-Tests an der Pfote und am Rücken der Ratte zur Anwendung. Zur Feststellung eines schmerzstillenden Effekts wurden Mäuse auf Kontorsionen nach Injektion von Essigsäure und am Heizplatten-Test geprüft.
Zur Ermittlung der antiphlogistischen Wirkung wurde der Rattenpfotenödem-Test herangezogen. Das Ödem wurde durch Carrageenin ausgelöst. Die Prüfsubstanzen wurden oral verabreicht. Das Ödemvolumen wurde nach drei Stunden plethysmographisch gemessen.
Zur Prüfung auf einen entzündungshemmenden Effekt dieser Verbindungen kam ferner auch der Carrageeninabszeß-Test am Rücken der Ratte zur Anwendung. Dabei wurde das Gewicht des Abszesses 24 Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz ermittelt.
Bei beiden Tests wurden die Ergebnisse als prozentuale Hemmwirkung auf die Entwicklung des Ödems oder des Abszesses ausgedrückt. Es ergab sich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe eine Hemmung von über 30%.
Die Prüfung auf schmerzstillende Wirkung erfolgte vermittels des Essigsäure- und Heizplatten-Tests.
Bei beiden Tests wird der analgetische Effekt der Versuchssubstanzen auf Grund der mehr oder weniger stark ausgeprägten Hemmung des chemischen oder thermischen Schmerzreizes beurteilt:
Beim Essigsäure-Test ermittelt man die Zahl der Kontorsionen (Streckungen) innerhalb von 30 Minuten nach intraperitonealer Verabreichung verdünnter Essigsäure. Zur Prüfung auf schmerzstillende Wirkung wird auch der Heizplatten-Test herangezogen. Hier ist der Schmerzreiz thermischer Natur. Festgestellt wird der in Sekunden ausgedrückte Zeitraum bis zur Reaktion des Tieres auf den Stimulus (Lecken der Pfoten).
Entsprechend den Ergebnissen der Prüfung auf antiphlogistische Wirkung, konnte bei beiden Tests ein schmerzstillender Effekt der Versuchssubstanzen nachgewiesen werden, insbesondere bei den Verbindungen II und III.
Die pharmakologische Wirkung aller dieser Verbindungen kommt sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Zufuhr zur Geltung und tritt auch nach rektaler sowie topischer (lokaler) Anwendung in Erscheinung.
Die verabreichten Dosen schwanken zwischen 6,25 mg/kg und 100 mg/kg, liegen jedoch weit unter der LD₅₀ (400 mg/kg bis 1500 mg/kg), was auf einen hohen therapeutischen Index schließen läßt.
Die Wirkungsstärke ist von der R₁-Gruppe abhängig. Der Benzoylrest erwies sich hier als am wirksamsten. Von Bedeutung ist auch die Anwesenheit oder Abwesenheit von Halogen in der Benzoylgruppe. So erklären sich die guten Ergebnisse, welche mit der Verbindung II erzielt wurden, wie auch die niedrige ED₅₀ dieser Substanz. Dies ist eine Bestätigung für ihren bemerkenswerten schmerzstillenden und entzündungshemmenden Effekt. Auch das Derivat mit einem Halogen (Verbindung III) besitzt eine erhebliche pharmakologische Aktivität, die allerdings nicht so stark ausgeprägt ist wie bei Verbindung II.
Die übrigen untersuchten Substanzen zeigen eine unterschiedliche und kurzzeitige Wirkung. Diese kommt bei Verbindung V (Beispiel 5) wegen ihrer großen Ähnlichkeit zu Verbindung III noch am stärksten zur Geltung. Damit bestätigt sich die Überlegenheit des Benzoylrestes über andere Gruppen (z. B. den Isobutylrest).
Beim Menschen liegt die normale Tagesdosis dieser Substanzen (insbesondere der Verbindungen II und III) zwischen dreimal täglich 0,5 mg/kg bis 25 mg/kg (im Durchschnitt 10 mg/kg).
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Verfahren dient damit vorzugsweise zur Gewinnung der Substanzen II und III, die folgende Formeln aufweisen:
Verbindungen aus den Beispielen
LMC  II2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure LMC  III2-(5′-(4′′-Chlor)benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure LMC  IV2-(5′-(2′′,4′′-Dichlor)benzoyl-3′-thienyl)- propionsäure LMC  V2-(5′-(4′′-Methyl)benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure LMC  VI2-(5′-Isobutyryl-3′′-thienyl)-propionsäure LMC  VII2-(5′-Isobutyl-3′-thienyl)-propionsäure LMC  VIII2-(5′-Benzyl-3′-thienyl)-propionsäure
Diese Substanzen könnten auf Grund ihrer starken entzündungshemmenden Wirkung wertvolle Antiphlogistika sein.
Zur Veranschaulichung und ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken werden folgende Beispiele aufgeführt:
Beispiel 1 a) Gewinnung von Methyl-2-methyl-2-(3′-thienyl)malonat
In einen mit einem Rückflußkühler, einem Rührer und einem Einfülltrichter versehenen 1-l-Dreihalskolben gibt man 44,9 g (0,21 Mol Äthylester) Methyl-2-(3′-thienyl)malonat, 31,8 g (0,23 Mol) wasserfreies K₂CO₃ und 500 ml destilliertes Benzol. Man rührt gründlich und setzt vorsichtig 12,65 g (0,23 Mol) fein gepulvertes, 85%iges KOH zu. Die auf diese Weise entstehende Suspension wird zunächst langsam und dann am Rückfluß erwärmt. Die Suspension läßt sich immer schwerer rühren, bis sich schließlich eine visköse Masse bildet (10 Minuten am Rückfluß). Man läßt abkühlen, versetzt mit 1,56 g Tetrabutylammoniumbisulfat (0,0045 Mol) und setzt über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise unter kräftigem Rühren 47,0 g (0,33 Mol) Jodmethyl zu. Bei Zugabe dieses letzteren Reagens ist eine merkliche Verflüssigung des Reaktionsgemisches zu beobachten. Anschließend wird sieben Stunden lang im Wasserbad bei 60°C erwärmt.
Dann läßt man abkühlen, filtriert und entfernt die Benzolphase am Rotationsverdampfer. Auf diese Weise erhält man 43,8 g Rohsubstanz (0,171 Mol, ca. 83%), die nicht gereinigt wird.
IR-Spektroskopie (Film):
3110, 2980, 2950, 2900, 1740, 1540, 1460, 1375, 1260, 1220, 1180, 1100, 1010, 860, 780 cm-1
NMR-Spektroskopie (CCl₄):
7,05-7,20 ppm Verb. (3) H Thiophen
4,08 c (2,6) CH₂ Äthylester
3,72 s (2,1) Methylester
1,78 s (3) Methyl
1,18 t (4,0) Äthylester
b) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
In einen 250-ml-Kolben werden 42,0 g der im Beispiel 1a) erhaltenen Substanz sowie 27,0 g (0,110 Mol) KOH in Stäbchenform, 68 ml Äthanol und 34 ml Wasser gebracht. Man erwärmt vier Stunden lang am Rückflußkühler, läßt abkühlen und den gesamten Alkohol am Rotationsverdampfer abdampfen, setzt Wasser zu und säuert mit konzentrierter HCl bis pH 1 an, wobei von außen mit Wasser gekühlt wird. Nach einiger Zeit fällt rohe 2-Methyl-2-(3′-thienyl)malonsäure als gelblich gefärbter Feststoff aus. Von dieser Rohsubstanz werden 24,0 g in ein Vakuum-Destilliergerät gebracht und im Siliconbad auf 180°C erwärmt. Sobald der Feststoff schmilzt, kommt es zu einer reichlichen CO₂-Bildung. Läßt die CO₂-Abscheidung nach, so stellt man das System 30 Minuten lang in ein Vakuum von 25 torr. Man läßt abkühlen und destilliert das entstandene Öl im Vakuum. Auf diese Weise erhält man 16,87 g (0,108 Mol, 90%) eines gelblichen Öls.
Siedepunkt: 114-115°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 1710, 1530, 1460, 1415, 1375, 1230, 1150, 910, 760, 665 cm-1
Friedel-Crafts-Reaktion zwischen 2-(3′-Thienyl)propionsäure und verschiedenen Säurechloriden (allgemeines Verfahren)
In einen mit einem Magnetrührer, einem Calciumchlorid-Röhrchen und einem Einfülltrichter versehenen Dreihalskolben gibt man 2,5/× Mol wasserfreies, fein gepulvertes, in 500/× ml trockenem Methylenchlorid suspendiertes AlCl₃ und kühlt äußerlich in einem Bad auf 0°C ab. Dann setzt man 1/× Mol der im Beispiel 1b erhaltenen Säure zu. Nach dem Abkühlen versetzt man langsam durch den Einfülltrichter mit 1/× Mol des betreffenden, in 3000/× ml trockenem Methylenchlorid gelösten Säurechlorids. Anschließend gibt man weitere 2000/× ml CH₂Cl₂ zu und rührt bei 0°C während der bei der Herstellung der betreffenden Substanz angegebenen Zeit. Zur Hydrolisierung gießt man das Reaktionsgemisch in der Kälte über eine ausreichende Menge Wasser, extrahiert gründlich mit Methylenchlorid und danach die organische Phase mit verdünnter NaOH-Lösung, säuert die wäßrige Phase an, extrahiert mit CH₂Cl₂, trocknet und läßt das Lösungsmittel abdampfen. Die auf diese Weise entstehende Rohsubstanz wird weiteren Reinigungsverfahren unterzogen (siehe nachfolgende Beispiele).
Beispiel 2 Gewinnung der 2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)propionsäure (II)
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
22,0 g (160,4 mMol) AlCl₃, 65 ml CH₂Cl₂
9,1 g (64,1 mMol) Benzoylchlorid
10,0 g (64,1 mMol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
Die auf diese Weise entstehende Rohsubstanz wird mit Hexan verrieben.
Ertrag: 65%
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,30 s (breit) H Säure
7,00-7,35 Verb. (3) H Thiophen
3,70 c. (1) (J=7 Hz) H Methin
1,33 d (3) (J=7 Hz) H Methyl
Elementaranalyse (C₇H₈O₂S):
BerechnetC 53,85%; H 5,20%; S 20,51% GefundenC 53,56%; H 5,19%; S 20,58%
Beispiel 3 Gewinnung von 2-(5′-(4′′-Chlor)benzoyl-3′-thienyl)propionsäure (III)
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
6,00 g (38,2 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
6,72 g (38,2 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid
12,81 g (96,0 mMol) AlCl₃
210 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
Die bei der Reaktion entstehende Rohsubstanz wird mittels Säulenchromatogramm gereinigt. Als festes Sorptionsmittel verwendet man SiO₂ MERCK (Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,200 mm) und als Fließmittel ein Gemisch aus Benzol, Essigsäureäthylester und Essigsäure (85 : 7 : 8).
Der Rf-Wert der Substanz beträgt ca. 0,20.
Ertrag: 85%
Schmelzpunkt: 66-68°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3110, 3300, 2200, 1705, 1640, 1535, 1450, 1420, 1285, 1250, 1120, 925, 880, 710 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
7,95-7,50 ppm Verb. (7) H aromatisch
3,89 c (1) Methin
1,46 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₂O₃S):
BerechnetC 64,62%; H 4,62%; S 12,31% GefundenC 63,34%; H 4,66%; S 12,46%
Beispiel 4 Gewinnung von 2-(5′-(2′′,4′′-Dichlor)benzoyl-3′-thienyl)propionsäure (IV)
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
7,00 g (44,9 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
9,41 g (44,9 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid
14,97 g (110 mMol) AlCl₃
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
Die Rohsubstanz wird unter Verwendung von 600 g SiO₂ und des im Beispiel 2 beschriebenen Fließmittels säulenchromatographisch gereinigt.
Es entsteht ein halbfestes, helles Öl mit einem Gewicht von 8,85 g (30,0 mMol, 78%), das nach Behandlung mit Hexan rasch erstarrt und einen weißlichen Feststoff ergibt.
Schmelzpunkt: 112-114°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3100, 2990, 2940, 1715, 1645, 1595, 1420, 1310, 1295, 1240, 1200, 1120, 1090, 935, 855, 780, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
3,88 c (1) Methin
7,5-7,88 Verb. (5) H Benzole und Thiophene
9,3 breit (1) H Carboxyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₁ClO₃S):
BerechnetC 51,06%; H 3,04%; S 9,73%; Cl 21,58% GefundenC 50,85%; H 3,14%; S 9,69%; Cl 21,42%
Beispiel 5 Gewinnung von 2-(5′-(4′′-Methyl)benzoyl-3′-thienyl)propionsäure (V)
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
4,00 g (25,6 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
3,96 g (25,6 mMol) 4-Methylbenzoylsäurechlorid
8,54 g (64 mMol) AlCl₃
60 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
Das auf diese Weise entstehende Öl wird mit Hexan behandelt. Man erhält einen marmorfarbenen Feststoff mit einem Gewicht von 3,99 g (14,6 mMol, 57%), der unter Verwendung einer 30-mm-Säule sowie von 100 g SiO₂ durch ein Säulenchromatogramm gereinigt wird.
Schmelzpunkt: 104-107°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3110, 2990, 2940, 1715, 1640, 1615, 1420, 1315, 1300, 1285, 1245, 1200, 1185, 1120, 935, 840, 785, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
2,41 s (3) H Methyl Thiophen
3,92 c (1) H Methin
7,3-7,8 Verb. (6) H. Thiophene und Benzole
7,0-9,6 breit (1) H Carboxylgruppe
Elementaranalyse (C₁₅H₁₄O₃S):
BerechnetC 65,69%; H 5,11%; S 11,68% GefundenC 65,42%; H 5,25%; S 11,56%
Beispiel 6 Gewinnung von 2-(5′-Isobutyryl-3′-thienyl)propionsäure (VI)
Man verfährt nach der im Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen Methode, verwendet jedoch folgende Reagentien und Mengen:
34,0 g (0,253 Mol) AlCl₃
15,71 g (0,101 Mol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
10,72 g (0,101 Mol) Isobutyrylchlorid
350 ml CH₂Cl₂
Reaktionstemperatur: 0°C
Zusatz der Reagentien über einen Zeitraum von zwei Stunden
Reaktionsdauer: 1 Stunde
Man erhält Rohsubstanz mit einem Gewicht von 20,27 g, die entsprechend den im vorstehenden beschriebenen Verfahren säulenchromatographisch gereinigt wird. Es verbleibt eine Menge von 17 g.
Ertrag: 74%
IR-Spektroskopie (Film):
3700-3300, 2980, 1710, 1660, 1420, 1200 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,02 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von ²H
7,83 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,60 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,92 c (1) CH₃-CH-COOH
3,48 m (1) (CH₃)₂-CH-CO-
1,53 d (3) CH₃-CH-COOH
1,20 d (6) (CH₃)₂-CH-CO-
Elementaranalyse (C₁₁H₁₄O₃S):
BerechnetC 58,39%; H 6,24%; S 14,17% GefundenC 58,51%; H 6,20%; S 14,32%
Beispiel 7 Gewinnung von 2-(5′-Isobutyl-3′-thienyl)propionsäure (VII)
In einen 250-ml-Kolben gibt man 17,71 g (0,0783 Mol) 2-(5′- Isobutyryl-3′-thienyl)propionsäure, 55 ml Diäthylenglykol, 12,0 g (0,214 Mol) 85%ige KOH und 10,5 g (0,210 Mol) Hydrazinhydrat. An den Kolben wird ein mit 25 ml Diäthylenglykol gefüllter Dean-Stark-Scheidetrichter angebracht. Man erwärmt im Siliconbad auf 140°C bis es zur Abscheidung von Stickstoff kommt. Wenn die N₂-Bildung relativ konstante Werte erreicht hat, wird die Reaktionstemperatur auf 200°C erhöht. Dabei kommt das Reaktionsgemisch leicht zum Kochen.
Das abgegebene Wasser wird im Scheidetrichter aufgenommen. Nach acht Stunden läßt man das Gemisch abkühlen, verdünnt mit reichlich Wasser und säuert an. Nach Extraktion mit Äther erhält man 14,59 g Rohsubstanz, die bei Unterdruck destilliert wird.
Ertrag: 78%
Siedepunkt: 154-155°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 2960, 1710, 1460, 1215, 910 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
9,71 s breit (1) verschwindet bei Zusatz von ²H
7,00 s (1) H Thiophen (Stellung 2)
6,80 s (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,73 c (1) CH₃-CH-COOH
2,63 d (2) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,84 m (1) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,42 d (3) CH₃-CH-COOH
0,92 d (6) (CH₃)₂-CH-CH₂
Elementaranalyse (C₁₁H₁₆O₂S):
BerechnetC 62,23%; H 7,60%; S 15,10% GefundenC 62,49%; H 7,80%; S 15,40%
Beispiel 8 Gewinnung von 2-(5′-Benzyl-3′-thienyl)propionsäure (VIII)
Man verwendet die im Beispiel 7 beschriebene Methode.
1,70 g (6,54 mMol) 2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)propionsäure
40 ml Diäthylenglykol
1,72 g (26,126 mMol) 85%ige KOH
1,26 g (26,16 mMol) Hydrazinhydrat
Man erhält Rohsubstanz mit einem Gewicht von ca. 1,5 g. Von dieser Rohsubstanz stellt man ein Chromatogramm her. Man verwendet 150 g SiO₂, eine gestaffelte Säule und als Fließmittel ein Gemisch aus Benzol, Essigsäureäthylester und Essigsäure (85 : 7 : 8). Es entsteht ein visköses, orangefarbenes Öl, das mit der Zeit erstarrt.
Ertrag: 2,04 g (4,23 mMol, 65%)
Schmelzpunkt: 47-55°C
IR-Spektroskopie (Film):
3500-2300, 1715, 1610, 1590, 1560, 1500, 1460, 1285, 1235, 1070, 930, 700 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
10,12 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von D₂O
7,38 s (5) H Benzol
7,12 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,01 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
4,10 s (2) H Benzyl
3,81 c (1) H Methin
1,42 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₄O₂S):
BerechnetC 68,22%; H 5,73%; S 12,99% GefundenC 68,39%; H 5,78%; S 12,87%
Die meisten der in diesen Beispielen aufgeführten Substanzen wurden nach den auf S. 5-7 beschriebenen Verfahren bereits pharmakologischen und toxikologischen (LD₅₀) Prüfungen unterzogen. Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Pharmakologische Untersuchungen (Übersicht)
Wie aus dieser Tabelle zu ersehen ist, entfalten die Substanzen II und III die stärkste Wirkung. Von diesen Verbindungen wurde auch die ED₅₀ bestimmt. Die akute Toxizität (LD₅₀) der Versuchssubstanzen ist akzeptabel, in einigen Fällen sogar niedrig. Im Vergleich zu den meisten, von uns verwendeten Mustern handelsüblicher Produkte ist ihre Magenverträglichkeit normal und annehmbar.
In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoff in einem üblichen Arzneimittelträger enthalten, oral, z. B. als Gelatinekapseln oder Dragees, rektal als Suppositorien oder topisch bzw. lokal als Creme oder Gel verabreicht werden.

Claims (3)

1. 5′-substituierte 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I worin R₁ für eine Isobutyl-, Benzyl-, Isobutyryl-, Benzoyl-, 4-Chlorbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl- oder 2,4-Dichlorbenzoyl-Gruppe steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise
einen 3-Thienylmalonester mit Methyljodid in Anwesenheit einer Base und eines quaternären Ammoniumsalzes in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
den so erhaltenen 2-Methyl-2-(3′-thienyl)-malonester alkalisch hydrolysiert, dann ansäuert und decarboxyliert,
die so erhaltene 2-(3′-Thienyl)-propionsäure in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Säurechlorid R₁-Cl, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acyl-Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acylbedeutungen hat und
falls gewünscht, die zuvor erhaltenen in 5′-Stellung acylierten 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren nach Wolf-Kishner zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin R₁ für die in Anspruch 1 genannten Alkyl- bzw. Phenalkylgruppen steht.
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.
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