DE3229752C2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
Die Erfindung betrifft 5′-substituierte 2-(3′-Thienyl)-propionsäure-
Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel,
die diese Verbindungen enthalten.
Die Behandlung von Entzündungen mit Begleitschmerzen ist eines
der Zentralprobleme der Medizin. Solche Zustände treten als
Folge von physikalischen, metabolischen oder anderen Ursachen
auf. Darüber hinaus gibt es diese Zustände als Begleiterscheinungen
vieler anderer Erkrankungen und sogar als Folge übergeordneter
medizinischer Maßnahmen.
Zur effizienten Behandlung dieser Zustände stehen nur wenige
wirksame Antiphlogistika zur Verfügung. Sie sind allerdings mit
unerwünschten Nebenwirkungen behaftet, die besonders bei Dauerbehandlung
sehr nachteilig sein können. Beispielsweise ist
Tiaprofensäure ein klassisches Antiphlogistikum. Diese Substanz
ist allerdings in der Magenverträglichkeit bedenklich: Sie
besitzt einen hohen ulcerogenen Index. Die ulcerogene Dosis
wird schon nach wenigen Behandlungen erreicht. Außerdem zeigt
diese Substanz eine hohe akute Toxizität, so daß die therapeutische
Breite sehr schmal ist und besonders die Dauerbehandlung
unangebracht erscheint.
Daher besteht der Bedarf, ein gut wirksames Antiphlogistikum
mit einer wesentlichen Herabsetzung dieser Nebenwirkungen und
mit einer guten Verträglichkeit zu schaffen. Überraschenderweise
konnte diese Aufgabenstellung mit bestimmten 5′-substituierten
2-(3′-Thienyl)-propionsäure-Verbindungen gelöst werden.
Diese Verbindungen wirken antiphlogistisch bei einer guten
Verträglichkeit und können daher zur Behandlung verschiedener
Krankheiten eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 5′-substituierte
2-(3′-Thienyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel I
worin R₁ für eine Isobutyl-, Benzyl-, Isobutyryl-, Benzoyl-,
4-Chlorbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl-. oder 2,4-Dichlorbenzoyl-Gruppe
steht, und deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Auch wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der Formel I mit den angegebenen Substitutionen gefunden,
indem man in jeweils an sich bekannter Weise einen
3-Thienylmalonester mit Methyljodid in Anwesenheit einer Base
und eines quaternären Ammoniumsalzes in einem Lösungsmittel umsetzt,
den so erhaltenen 2-Methyl-2-(3′-thienyl)-malonester
alkalisch hydrolisiert, dann ansäuert und decarboxyliert, die so
erhaltene 2-(3′-Thienyl)-propionsäure in Anwesenheit eines
Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Säurechlorid R₁-Cl, worin
R₁ die genannten Acyl-Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines inerten
Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt,
worin R₁ die genannten Acyl-Bedeutungen hat und, falls
gewünscht, die zuvor erhaltenen, in 5′-Stellung acylierten,
2-(3′-Thienyl)-propionsäuren nach Wolf-Kishner zu einer Verbindung
der Formel I reduziert, worin R₁ für die genannten
Alkyl- bzw. Phenalkylgruppen steht.
Weiterhin wurde ein Mittel gefunden, und zwar ein Arzneimittel
enthaltend wenigstens eine der Verbindungen der Formel I mit den
genannten Substitutionen in einem pharmazeutisch verträglichen
Träger oder Verdünnungsmittel.
Die genannten erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen
Salze der Verbindungen der Formel I in den genannten Substitutionen
können Salze mit ungiftigen Kationen, beispielsweise von
Natrium, Lithium, Kalium, Magnesium, oder mit ungiftigen organischen
Basen wie Aminbasen, beispielsweise Äthanolamin, Triäthanolamin
oder Lysin, sein.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
läßt sich durch das nachfolgende Schema veranschaulichen.
Vorteilhaft geht man aus von Dimethyl-3-thienyl-malonat,
das in der ersten Phase zur Methylierung der
CH-Gruppe des Malonats mit Methyljodid behandelt wird.
Die Reaktion läuft unter Bedingungen ab, die einen Übergang
von der festen zur flüssigen Phase ermöglichen. Als
feste Basen verwendet man ein Gemisch als Kaliumcarbonat
und Kaliumhydroxid. Als organisches Lösungsmittel kann
Toluol, Benzol oder ein anderes, schwach polares Lösungsmittel
Verwendung finden, am besten Toluol. Als Katalysator
für den Phasenübergang kommt ein für diesen Zweck geeignetes
quaternäres Ammoniumsalz in Betracht, am besten saures
Tetrabutylammoniumsulfat (TBAB).
Im zweiten Abschnitt des Verfahrens wird Diäthyl-2-methyl-
2-(3′-thienyl)malonat auf herkömmliche Weise hydrolysiert.
Zu diesem Zweck wird die Verbindung am Rückflußkühler in äthanolischer
Kaliumhydroxid-Lösung gekocht. Dabei kann es sogar
zur teilweisen Decarboxylierung einer der Carboxylgruppen
der entstehenden 2-(3′-Thienyl)malonsäure kommen, die mit
den herkömmlichen Methoden isoliert wird. Das Hydrolysat
wird ohne Nachbehandlung durch Erwärmen im Vakuum (ca.
20 mm Hg) decarboxyliert und anschließend durch Destillation
im Vakuum gereinigt. Auf diese Weise entsteht die entsprechende
2-(3′-Thienyl)propionsäure.
Im dritten Abschnitt behandelt man diese Säure mit einem
geeigneten Säurechlorid (z. B. Isobutyrylchlorid oder Benzoylchlorid)
unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion,
also in Anwesenheit einer Lewis-Säure als Katalysator,
am besten von Aluminiumchlorid, in einem entsprechenden
organischen Lösungsmittel (Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff
usw.). Nach der für diese Art von Reaktionen
üblichen Behandlung erhält man eine Rohsubstanz, die
durch Kristallisation, Säulenchromatographie auf Kieselgel
oder eine andere, bei organischen Synthesen übliche Methode
gereinigt wird. Auf diese Weise entstehen die entsprechenden
2-(5′-Acyl-3′-thienyl)propionsäuren, welche Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind.
Aus diesen Acyl-Verbindungen lassen sich die 2-(5′-Alkyl-
bzw. Aralkyl-3′-thienyl)-propionsäuren, auf die sich diese
Erfindung ebenfalls bezieht, nach dem Wolf-Kishner-Verfahren
darstellen, also durch langdauerndes Kochen der 2-(5′-Acyl-
3′-thienyl)-propionsäuren in Anwesenheit von Hydrazinhydrat,
Kaliumhydroxid und Äthylenglykol. Nach der für diese Art von
Reaktionen üblichen Behandlung reinigt man das Endprodukt
durch Destillation im hohen Vakuum oder durch Säulenchromatographie
auf Kieselgel.
Die Verbindungen, welche Gegenstand der vorliegenden Erfindung
sind, insbesondere die 2-(5′-Benzoyl-3-thienyl)-propionsäure
(II) und die 2-(5′-(4′′-Chlorbenzoyl)-3′-thienyl)-propionsäure
(III) wirken beim Säugetier antiphlogistisch
und sind daher bei der Behandlung von Arthritis, Rheumatismus
und anderen entzündlichen Erkrankungen von Nutzen.
Pharmakologische Untersuchungen wurden an Ratten und Mäusen
durchgeführt. Bei der Prüfung auf entzündungshemmende Wirkung
kamen Carrageeninödem-Tests an der Pfote und am Rücken
der Ratte zur Anwendung. Zur Feststellung eines schmerzstillenden
Effekts wurden Mäuse auf Kontorsionen nach Injektion
von Essigsäure und am Heizplatten-Test geprüft.
Zur Ermittlung der antiphlogistischen Wirkung wurde der
Rattenpfotenödem-Test herangezogen. Das Ödem wurde durch
Carrageenin ausgelöst. Die Prüfsubstanzen wurden oral verabreicht.
Das Ödemvolumen wurde nach drei Stunden plethysmographisch
gemessen.
Zur Prüfung auf einen entzündungshemmenden Effekt dieser
Verbindungen kam ferner auch der Carrageeninabszeß-Test am
Rücken der Ratte zur Anwendung. Dabei wurde das Gewicht des
Abszesses 24 Stunden nach Verabreichung der Versuchssubstanz
ermittelt.
Bei beiden Tests wurden die Ergebnisse als prozentuale
Hemmwirkung auf die Entwicklung des Ödems oder des Abszesses
ausgedrückt. Es ergab sich im Vergleich zu einer Kontrollgruppe
eine Hemmung von über 30%.
Die Prüfung auf schmerzstillende Wirkung erfolgte vermittels
des Essigsäure- und Heizplatten-Tests.
Bei beiden Tests wird der analgetische Effekt der Versuchssubstanzen
auf Grund der mehr oder weniger stark ausgeprägten
Hemmung des chemischen oder thermischen Schmerzreizes
beurteilt:
Beim Essigsäure-Test ermittelt man die Zahl der Kontorsionen
(Streckungen) innerhalb von 30 Minuten nach intraperitonealer
Verabreichung verdünnter Essigsäure. Zur Prüfung auf schmerzstillende
Wirkung wird auch der Heizplatten-Test herangezogen.
Hier ist der Schmerzreiz thermischer Natur. Festgestellt
wird der in Sekunden ausgedrückte Zeitraum bis zur
Reaktion des Tieres auf den Stimulus (Lecken der Pfoten).
Entsprechend den Ergebnissen der Prüfung auf antiphlogistische
Wirkung, konnte bei beiden Tests ein schmerzstillender
Effekt der Versuchssubstanzen nachgewiesen werden,
insbesondere bei den Verbindungen II und III.
Die pharmakologische Wirkung aller dieser Verbindungen kommt
sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Zufuhr zur
Geltung und tritt auch nach rektaler sowie topischer (lokaler)
Anwendung in Erscheinung.
Die verabreichten Dosen schwanken zwischen 6,25 mg/kg und
100 mg/kg, liegen jedoch weit unter der LD₅₀ (400 mg/kg
bis 1500 mg/kg), was auf einen hohen therapeutischen Index
schließen läßt.
Die Wirkungsstärke ist von der R₁-Gruppe abhängig. Der Benzoylrest
erwies sich hier als am wirksamsten. Von Bedeutung ist
auch die Anwesenheit oder Abwesenheit von Halogen
in der Benzoylgruppe. So erklären sich die guten Ergebnisse,
welche mit der Verbindung II erzielt wurden, wie auch die
niedrige ED₅₀ dieser Substanz. Dies ist eine Bestätigung
für ihren bemerkenswerten schmerzstillenden und entzündungshemmenden
Effekt. Auch das Derivat mit einem Halogen (Verbindung
III) besitzt eine erhebliche pharmakologische Aktivität,
die allerdings nicht so stark ausgeprägt ist wie
bei Verbindung II.
Die übrigen untersuchten Substanzen zeigen eine unterschiedliche
und kurzzeitige Wirkung. Diese kommt bei Verbindung V
(Beispiel 5) wegen ihrer großen Ähnlichkeit zu Verbindung
III noch am stärksten zur Geltung. Damit bestätigt sich die
Überlegenheit des Benzoylrestes über andere Gruppen (z. B.
den Isobutylrest).
Beim Menschen liegt die normale Tagesdosis dieser Substanzen
(insbesondere der Verbindungen II und III) zwischen dreimal
täglich 0,5 mg/kg bis 25 mg/kg (im Durchschnitt 10 mg/kg).
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Verfahren
dient damit vorzugsweise zur Gewinnung der Substanzen II
und III, die folgende Formeln aufweisen:
LMC II2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure
LMC III2-(5′-(4′′-Chlor)benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure
LMC IV2-(5′-(2′′,4′′-Dichlor)benzoyl-3′-thienyl)-
propionsäure
LMC V2-(5′-(4′′-Methyl)benzoyl-3′-thienyl)-propionsäure
LMC VI2-(5′-Isobutyryl-3′′-thienyl)-propionsäure
LMC VII2-(5′-Isobutyl-3′-thienyl)-propionsäure
LMC VIII2-(5′-Benzyl-3′-thienyl)-propionsäure
Diese Substanzen könnten auf Grund ihrer starken entzündungshemmenden
Wirkung wertvolle Antiphlogistika sein.
Zur Veranschaulichung und ohne den Umfang der Erfindung einzuschränken
werden folgende Beispiele aufgeführt:
In einen mit einem Rückflußkühler, einem Rührer
und einem Einfülltrichter versehenen 1-l-Dreihalskolben
gibt man 44,9 g (0,21 Mol Äthylester)
Methyl-2-(3′-thienyl)malonat, 31,8 g (0,23 Mol) wasserfreies
K₂CO₃ und 500 ml destilliertes Benzol. Man rührt gründlich
und setzt vorsichtig 12,65 g (0,23 Mol) fein gepulvertes,
85%iges KOH zu. Die auf diese Weise entstehende Suspension
wird zunächst langsam und dann am Rückfluß erwärmt.
Die Suspension läßt sich immer schwerer rühren, bis sich
schließlich eine visköse Masse bildet (10 Minuten am Rückfluß).
Man läßt abkühlen, versetzt mit 1,56 g Tetrabutylammoniumbisulfat
(0,0045 Mol) und setzt über einen Zeitraum
von 15 Minuten tropfenweise unter kräftigem Rühren 47,0 g
(0,33 Mol) Jodmethyl zu. Bei Zugabe dieses letzteren Reagens
ist eine merkliche Verflüssigung des Reaktionsgemisches
zu beobachten. Anschließend wird sieben Stunden lang im Wasserbad
bei 60°C erwärmt.
Dann läßt man abkühlen, filtriert und entfernt die Benzolphase
am Rotationsverdampfer. Auf diese Weise erhält man
43,8 g Rohsubstanz (0,171 Mol, ca. 83%), die nicht gereinigt
wird.
IR-Spektroskopie (Film):
3110, 2980, 2950, 2900, 1740, 1540, 1460, 1375, 1260, 1220, 1180, 1100, 1010, 860, 780 cm-1
NMR-Spektroskopie (CCl₄):
7,05-7,20 ppm Verb. (3) H Thiophen
4,08 c (2,6) CH₂ Äthylester
3,72 s (2,1) Methylester
1,78 s (3) Methyl
1,18 t (4,0) Äthylester
IR-Spektroskopie (Film):
3110, 2980, 2950, 2900, 1740, 1540, 1460, 1375, 1260, 1220, 1180, 1100, 1010, 860, 780 cm-1
NMR-Spektroskopie (CCl₄):
7,05-7,20 ppm Verb. (3) H Thiophen
4,08 c (2,6) CH₂ Äthylester
3,72 s (2,1) Methylester
1,78 s (3) Methyl
1,18 t (4,0) Äthylester
In einen 250-ml-Kolben werden 42,0 g der im Beispiel 1a) erhaltenen
Substanz sowie 27,0 g (0,110 Mol) KOH in Stäbchenform,
68 ml Äthanol und 34 ml Wasser gebracht. Man erwärmt vier
Stunden lang am Rückflußkühler, läßt abkühlen und den gesamten
Alkohol am Rotationsverdampfer abdampfen, setzt Wasser zu
und säuert mit konzentrierter HCl bis pH 1 an, wobei von
außen mit Wasser gekühlt wird. Nach einiger Zeit fällt rohe
2-Methyl-2-(3′-thienyl)malonsäure als gelblich gefärbter
Feststoff aus. Von dieser Rohsubstanz werden 24,0 g in ein
Vakuum-Destilliergerät gebracht und im Siliconbad auf 180°C
erwärmt. Sobald der Feststoff schmilzt, kommt es zu einer
reichlichen CO₂-Bildung. Läßt die CO₂-Abscheidung nach, so
stellt man das System 30 Minuten lang in ein Vakuum von
25 torr. Man läßt abkühlen und destilliert das entstandene
Öl im Vakuum. Auf diese Weise erhält man 16,87 g (0,108 Mol,
90%) eines gelblichen Öls.
Siedepunkt: 114-115°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 1710, 1530, 1460, 1415, 1375, 1230, 1150, 910, 760, 665 cm-1
Siedepunkt: 114-115°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 1710, 1530, 1460, 1415, 1375, 1230, 1150, 910, 760, 665 cm-1
In einen mit einem Magnetrührer, einem Calciumchlorid-Röhrchen
und einem Einfülltrichter versehenen Dreihalskolben
gibt man 2,5/× Mol wasserfreies, fein gepulvertes,
in 500/× ml trockenem Methylenchlorid suspendiertes
AlCl₃ und kühlt äußerlich in einem Bad auf 0°C ab.
Dann setzt man 1/× Mol der im Beispiel 1b erhaltenen Säure
zu. Nach dem Abkühlen versetzt man langsam durch den Einfülltrichter
mit 1/× Mol des betreffenden, in 3000/× ml trockenem
Methylenchlorid gelösten Säurechlorids. Anschließend
gibt man weitere 2000/× ml CH₂Cl₂ zu und rührt bei 0°C
während der bei der Herstellung der betreffenden Substanz angegebenen
Zeit. Zur Hydrolisierung gießt man das Reaktionsgemisch
in der Kälte über eine ausreichende Menge Wasser,
extrahiert gründlich mit Methylenchlorid und danach die organische
Phase mit verdünnter NaOH-Lösung, säuert die wäßrige
Phase an, extrahiert mit CH₂Cl₂, trocknet und läßt das
Lösungsmittel abdampfen. Die auf diese Weise entstehende Rohsubstanz
wird weiteren Reinigungsverfahren unterzogen (siehe
nachfolgende Beispiele).
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
22,0 g (160,4 mMol) AlCl₃, 65 ml CH₂Cl₂
9,1 g (64,1 mMol) Benzoylchlorid
10,0 g (64,1 mMol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
22,0 g (160,4 mMol) AlCl₃, 65 ml CH₂Cl₂
9,1 g (64,1 mMol) Benzoylchlorid
10,0 g (64,1 mMol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
Die auf diese Weise entstehende Rohsubstanz wird mit Hexan
verrieben.
Ertrag: 65%
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,30 s (breit) H Säure
7,00-7,35 Verb. (3) H Thiophen
3,70 c. (1) (J=7 Hz) H Methin
1,33 d (3) (J=7 Hz) H Methyl
Elementaranalyse (C₇H₈O₂S):
BerechnetC 53,85%; H 5,20%; S 20,51% GefundenC 53,56%; H 5,19%; S 20,58%
Ertrag: 65%
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,30 s (breit) H Säure
7,00-7,35 Verb. (3) H Thiophen
3,70 c. (1) (J=7 Hz) H Methin
1,33 d (3) (J=7 Hz) H Methyl
Elementaranalyse (C₇H₈O₂S):
BerechnetC 53,85%; H 5,20%; S 20,51% GefundenC 53,56%; H 5,19%; S 20,58%
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
6,00 g (38,2 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
6,72 g (38,2 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid
12,81 g (96,0 mMol) AlCl₃
210 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
6,00 g (38,2 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
6,72 g (38,2 mMol) 4-Chlorbenzoylchlorid
12,81 g (96,0 mMol) AlCl₃
210 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
Die bei der Reaktion entstehende Rohsubstanz wird mittels
Säulenchromatogramm gereinigt. Als festes Sorptionsmittel
verwendet man SiO₂ MERCK (Kieselgel 60, Korngröße 0,063-0,200 mm)
und als Fließmittel ein Gemisch aus Benzol, Essigsäureäthylester
und Essigsäure (85 : 7 : 8).
Der Rf-Wert der Substanz beträgt ca. 0,20.
Ertrag: 85%
Schmelzpunkt: 66-68°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3110, 3300, 2200, 1705, 1640, 1535, 1450, 1420, 1285, 1250, 1120, 925, 880, 710 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
7,95-7,50 ppm Verb. (7) H aromatisch
3,89 c (1) Methin
1,46 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₂O₃S):
BerechnetC 64,62%; H 4,62%; S 12,31% GefundenC 63,34%; H 4,66%; S 12,46%
Der Rf-Wert der Substanz beträgt ca. 0,20.
Ertrag: 85%
Schmelzpunkt: 66-68°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3110, 3300, 2200, 1705, 1640, 1535, 1450, 1420, 1285, 1250, 1120, 925, 880, 710 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
7,95-7,50 ppm Verb. (7) H aromatisch
3,89 c (1) Methin
1,46 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₂O₃S):
BerechnetC 64,62%; H 4,62%; S 12,31% GefundenC 63,34%; H 4,66%; S 12,46%
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
7,00 g (44,9 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
9,41 g (44,9 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid
14,97 g (110 mMol) AlCl₃
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
7,00 g (44,9 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
9,41 g (44,9 mMol) 2,4-Dichlorbenzoylchlorid
14,97 g (110 mMol) AlCl₃
300 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 4 Stunden
Die Rohsubstanz wird unter Verwendung von 600 g SiO₂ und des
im Beispiel 2 beschriebenen Fließmittels säulenchromatographisch
gereinigt.
Es entsteht ein halbfestes, helles Öl mit einem Gewicht von
8,85 g (30,0 mMol, 78%), das nach Behandlung mit Hexan rasch
erstarrt und einen weißlichen Feststoff ergibt.
Schmelzpunkt: 112-114°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3100, 2990, 2940, 1715, 1645, 1595, 1420, 1310, 1295, 1240, 1200, 1120, 1090, 935, 855, 780, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
3,88 c (1) Methin
7,5-7,88 Verb. (5) H Benzole und Thiophene
9,3 breit (1) H Carboxyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₁ClO₃S):
BerechnetC 51,06%; H 3,04%; S 9,73%; Cl 21,58% GefundenC 50,85%; H 3,14%; S 9,69%; Cl 21,42%
Schmelzpunkt: 112-114°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3100, 2990, 2940, 1715, 1645, 1595, 1420, 1310, 1295, 1240, 1200, 1120, 1090, 935, 855, 780, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
3,88 c (1) Methin
7,5-7,88 Verb. (5) H Benzole und Thiophene
9,3 breit (1) H Carboxyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₁ClO₃S):
BerechnetC 51,06%; H 3,04%; S 9,73%; Cl 21,58% GefundenC 50,85%; H 3,14%; S 9,69%; Cl 21,42%
Man verfährt wie im Beispiel 1 und verwendet folgende Mengen:
4,00 g (25,6 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
3,96 g (25,6 mMol) 4-Methylbenzoylsäurechlorid
8,54 g (64 mMol) AlCl₃
60 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
4,00 g (25,6 mMol) Säure (Ausgangssubstanz)
3,96 g (25,6 mMol) 4-Methylbenzoylsäurechlorid
8,54 g (64 mMol) AlCl₃
60 ml CH₂Cl₂
Reaktionsdauer: 3 Stunden
Das auf diese Weise entstehende Öl wird mit Hexan behandelt.
Man erhält einen marmorfarbenen Feststoff mit einem Gewicht
von 3,99 g (14,6 mMol, 57%), der unter Verwendung einer
30-mm-Säule sowie von 100 g SiO₂ durch ein Säulenchromatogramm
gereinigt wird.
Schmelzpunkt: 104-107°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3110, 2990, 2940, 1715, 1640, 1615, 1420, 1315, 1300, 1285, 1245, 1200, 1185, 1120, 935, 840, 785, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
2,41 s (3) H Methyl Thiophen
3,92 c (1) H Methin
7,3-7,8 Verb. (6) H. Thiophene und Benzole
7,0-9,6 breit (1) H Carboxylgruppe
Elementaranalyse (C₁₅H₁₄O₃S):
BerechnetC 65,69%; H 5,11%; S 11,68% GefundenC 65,42%; H 5,25%; S 11,56%
Schmelzpunkt: 104-107°C
IR-Spektroskopie (KBr):
3300-2200, 3110, 2990, 2940, 1715, 1640, 1615, 1420, 1315, 1300, 1285, 1245, 1200, 1185, 1120, 935, 840, 785, 750, 670 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
1,46 d (3) H Methyl
2,41 s (3) H Methyl Thiophen
3,92 c (1) H Methin
7,3-7,8 Verb. (6) H. Thiophene und Benzole
7,0-9,6 breit (1) H Carboxylgruppe
Elementaranalyse (C₁₅H₁₄O₃S):
BerechnetC 65,69%; H 5,11%; S 11,68% GefundenC 65,42%; H 5,25%; S 11,56%
Man verfährt nach der im Beispiel 1 beschriebenen allgemeinen
Methode, verwendet jedoch folgende Reagentien und
Mengen:
34,0 g (0,253 Mol) AlCl₃
15,71 g (0,101 Mol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
10,72 g (0,101 Mol) Isobutyrylchlorid
350 ml CH₂Cl₂
Reaktionstemperatur: 0°C
Zusatz der Reagentien über einen Zeitraum von zwei Stunden
Reaktionsdauer: 1 Stunde
34,0 g (0,253 Mol) AlCl₃
15,71 g (0,101 Mol) 2-(3′-Thienyl)propionsäure
10,72 g (0,101 Mol) Isobutyrylchlorid
350 ml CH₂Cl₂
Reaktionstemperatur: 0°C
Zusatz der Reagentien über einen Zeitraum von zwei Stunden
Reaktionsdauer: 1 Stunde
Man erhält Rohsubstanz mit einem Gewicht von 20,27 g, die
entsprechend den im vorstehenden beschriebenen Verfahren
säulenchromatographisch gereinigt wird. Es verbleibt eine
Menge von 17 g.
Ertrag: 74%
IR-Spektroskopie (Film):
3700-3300, 2980, 1710, 1660, 1420, 1200 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,02 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von ²H
7,83 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,60 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,92 c (1) CH₃-CH-COOH
3,48 m (1) (CH₃)₂-CH-CO-
1,53 d (3) CH₃-CH-COOH
1,20 d (6) (CH₃)₂-CH-CO-
Elementaranalyse (C₁₁H₁₄O₃S):
BerechnetC 58,39%; H 6,24%; S 14,17% GefundenC 58,51%; H 6,20%; S 14,32%
Ertrag: 74%
IR-Spektroskopie (Film):
3700-3300, 2980, 1710, 1660, 1420, 1200 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
8,02 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von ²H
7,83 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,60 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,92 c (1) CH₃-CH-COOH
3,48 m (1) (CH₃)₂-CH-CO-
1,53 d (3) CH₃-CH-COOH
1,20 d (6) (CH₃)₂-CH-CO-
Elementaranalyse (C₁₁H₁₄O₃S):
BerechnetC 58,39%; H 6,24%; S 14,17% GefundenC 58,51%; H 6,20%; S 14,32%
In einen 250-ml-Kolben gibt man 17,71 g (0,0783 Mol) 2-(5′-
Isobutyryl-3′-thienyl)propionsäure, 55 ml Diäthylenglykol,
12,0 g (0,214 Mol) 85%ige KOH und 10,5 g (0,210 Mol) Hydrazinhydrat.
An den Kolben wird ein mit 25 ml Diäthylenglykol gefüllter
Dean-Stark-Scheidetrichter angebracht. Man erwärmt
im Siliconbad auf 140°C bis es zur Abscheidung von Stickstoff
kommt. Wenn die N₂-Bildung relativ konstante Werte
erreicht hat, wird die Reaktionstemperatur auf 200°C erhöht.
Dabei kommt das Reaktionsgemisch leicht zum Kochen.
Das abgegebene Wasser wird im Scheidetrichter aufgenommen.
Nach acht Stunden läßt man das Gemisch abkühlen, verdünnt
mit reichlich Wasser und säuert an. Nach Extraktion mit
Äther erhält man 14,59 g Rohsubstanz, die bei Unterdruck
destilliert wird.
Ertrag: 78%
Siedepunkt: 154-155°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 2960, 1710, 1460, 1215, 910 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
9,71 s breit (1) verschwindet bei Zusatz von ²H
7,00 s (1) H Thiophen (Stellung 2)
6,80 s (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,73 c (1) CH₃-CH-COOH
2,63 d (2) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,84 m (1) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,42 d (3) CH₃-CH-COOH
0,92 d (6) (CH₃)₂-CH-CH₂
Elementaranalyse (C₁₁H₁₆O₂S):
BerechnetC 62,23%; H 7,60%; S 15,10% GefundenC 62,49%; H 7,80%; S 15,40%
Ertrag: 78%
Siedepunkt: 154-155°C/0,10 torr
IR-Spektroskopie (Film):
3600-2200, 2960, 1710, 1460, 1215, 910 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
9,71 s breit (1) verschwindet bei Zusatz von ²H
7,00 s (1) H Thiophen (Stellung 2)
6,80 s (1) H Thiophen (Stellung 4)
3,73 c (1) CH₃-CH-COOH
2,63 d (2) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,84 m (1) (CH₃)₂-CH-CH₂-
1,42 d (3) CH₃-CH-COOH
0,92 d (6) (CH₃)₂-CH-CH₂
Elementaranalyse (C₁₁H₁₆O₂S):
BerechnetC 62,23%; H 7,60%; S 15,10% GefundenC 62,49%; H 7,80%; S 15,40%
Man verwendet die im Beispiel 7 beschriebene Methode.
1,70 g (6,54 mMol) 2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)propionsäure
40 ml Diäthylenglykol
1,72 g (26,126 mMol) 85%ige KOH
1,26 g (26,16 mMol) Hydrazinhydrat
1,70 g (6,54 mMol) 2-(5′-Benzoyl-3′-thienyl)propionsäure
40 ml Diäthylenglykol
1,72 g (26,126 mMol) 85%ige KOH
1,26 g (26,16 mMol) Hydrazinhydrat
Man erhält Rohsubstanz mit einem Gewicht von ca. 1,5 g. Von
dieser Rohsubstanz stellt man ein Chromatogramm her. Man verwendet
150 g SiO₂, eine gestaffelte Säule und als Fließmittel
ein Gemisch aus Benzol, Essigsäureäthylester und Essigsäure
(85 : 7 : 8). Es entsteht ein visköses, orangefarbenes
Öl, das mit der Zeit erstarrt.
Ertrag: 2,04 g (4,23 mMol, 65%)
Schmelzpunkt: 47-55°C
IR-Spektroskopie (Film):
3500-2300, 1715, 1610, 1590, 1560, 1500, 1460, 1285, 1235, 1070, 930, 700 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
10,12 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von D₂O
7,38 s (5) H Benzol
7,12 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,01 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
4,10 s (2) H Benzyl
3,81 c (1) H Methin
1,42 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₄O₂S):
BerechnetC 68,22%; H 5,73%; S 12,99% GefundenC 68,39%; H 5,78%; S 12,87%
Ertrag: 2,04 g (4,23 mMol, 65%)
Schmelzpunkt: 47-55°C
IR-Spektroskopie (Film):
3500-2300, 1715, 1610, 1590, 1560, 1500, 1460, 1285, 1235, 1070, 930, 700 cm-1
NMR-Spektroskopie (CD₃COCD₃):
10,12 s (1) breit, verschwindet bei Zusatz von D₂O
7,38 s (5) H Benzol
7,12 d (1) H Thiophen (Stellung 2)
7,01 d (1) H Thiophen (Stellung 4)
4,10 s (2) H Benzyl
3,81 c (1) H Methin
1,42 d (3) H Methyl
Elementaranalyse (C₁₄H₁₄O₂S):
BerechnetC 68,22%; H 5,73%; S 12,99% GefundenC 68,39%; H 5,78%; S 12,87%
Die meisten der in diesen Beispielen aufgeführten Substanzen
wurden nach den auf S. 5-7 beschriebenen Verfahren bereits
pharmakologischen und toxikologischen (LD₅₀) Prüfungen unterzogen.
Die bei diesen Untersuchungen erzielten Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Wie aus dieser Tabelle zu ersehen ist, entfalten die Substanzen
II und III die stärkste Wirkung. Von diesen Verbindungen
wurde auch die ED₅₀ bestimmt. Die akute Toxizität (LD₅₀) der
Versuchssubstanzen ist akzeptabel, in einigen Fällen sogar
niedrig. Im Vergleich zu den meisten, von uns verwendeten
Mustern handelsüblicher Produkte ist ihre Magenverträglichkeit
normal und annehmbar.
In der Humanmedizin können die erfindungsgemäßen Arzneimittel,
die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Wirkstoff in einem üblichen Arzneimittelträger
enthalten, oral, z. B. als Gelatinekapseln oder
Dragees, rektal als Suppositorien oder topisch bzw. lokal
als Creme oder Gel verabreicht werden.
Claims (3)
1. 5′-substituierte 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren der allgemeinen
Formel I
worin R₁ für eine Isobutyl-, Benzyl-, Isobutyryl-, Benzoyl-,
4-Chlorbenzoyl-, 4-Methylbenzoyl- oder 2,4-Dichlorbenzoyl-Gruppe
steht, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1,
dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter
Weise
einen 3-Thienylmalonester mit Methyljodid in Anwesenheit einer Base und eines quaternären Ammoniumsalzes in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
den so erhaltenen 2-Methyl-2-(3′-thienyl)-malonester alkalisch hydrolysiert, dann ansäuert und decarboxyliert,
die so erhaltene 2-(3′-Thienyl)-propionsäure in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Säurechlorid R₁-Cl, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acyl-Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acylbedeutungen hat und
falls gewünscht, die zuvor erhaltenen in 5′-Stellung acylierten 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren nach Wolf-Kishner zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin R₁ für die in Anspruch 1 genannten Alkyl- bzw. Phenalkylgruppen steht.
einen 3-Thienylmalonester mit Methyljodid in Anwesenheit einer Base und eines quaternären Ammoniumsalzes in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,
den so erhaltenen 2-Methyl-2-(3′-thienyl)-malonester alkalisch hydrolysiert, dann ansäuert und decarboxyliert,
die so erhaltene 2-(3′-Thienyl)-propionsäure in Anwesenheit eines Friedel-Crafts-Katalysators mit einem Säurechlorid R₁-Cl, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acyl-Bedeutungen hat, in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels zu einer Verbindung der Formel I umsetzt, worin R₁ die in Anspruch 1 genannten Acylbedeutungen hat und
falls gewünscht, die zuvor erhaltenen in 5′-Stellung acylierten 2-(3′-Thienyl)-propionsäuren nach Wolf-Kishner zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin R₁ für die in Anspruch 1 genannten Alkyl- bzw. Phenalkylgruppen steht.
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen
nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger
oder Verdünnungsmittel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES504690A ES8204729A1 (es) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Procedimiento para la preparacion de acidos de 2-(3'-tienil)propionicos 5'-sustituidos |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3229752A1 DE3229752A1 (de) | 1983-07-21 |
DE3229752C2 true DE3229752C2 (de) | 1988-05-26 |
Family
ID=8482837
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DE19823229752 Granted DE3229752A1 (de) | 1981-08-11 | 1982-08-10 | 5'-substituierte 2-(3'-thienyl)-propionsaeuren |
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JP (1) | JPS5888375A (de) |
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GB (1) | GB2103613B (de) |
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---|---|---|---|---|
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GB2181728B (en) * | 1985-10-21 | 1990-01-24 | Indian Drugs & Pharma | 4-(3-thienyl)phenylalkanoic acids and derivatives and process for their preparation |
JPH052907U (ja) * | 1991-03-11 | 1993-01-19 | 菊水化学工業株式会社 | 接合式間仕切匣鉢 |
IT1276738B1 (it) * | 1995-06-16 | 1997-11-03 | Erregierre Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido -metil-2- tiofeneacetico |
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FR1460571A (fr) * | 1965-06-10 | 1966-03-04 | Innothera Lab Sa | Composés thiényl acétiques et leur préparation |
US4159986A (en) * | 1969-11-12 | 1979-07-03 | Roussel Uclaf | Novel thiophene-acetic acids |
FR2128205B1 (de) * | 1971-03-11 | 1974-05-24 | Roussel Uclaf | |
FR2271225B1 (de) * | 1973-08-30 | 1976-10-01 | Labaz | |
EP0000633B1 (de) * | 1977-07-23 | 1981-11-04 | Beecham Group Plc | Verfahren zur Herstellung von alpha-substituierter-Thien-3-yl-essigsäure und deren Derivaten |
-
1981
- 1981-08-11 ES ES504690A patent/ES8204729A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-08-03 GB GB08222406A patent/GB2103613B/en not_active Expired
- 1982-08-10 DE DE19823229752 patent/DE3229752A1/de active Granted
- 1982-08-11 JP JP57138642A patent/JPS5888375A/ja active Granted
- 1982-08-11 FR FR8213997A patent/FR2511368B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-01-14 US US06/818,798 patent/US4690945A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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US4690945A (en) | 1987-09-01 |
GB2103613B (en) | 1985-01-30 |
JPS5888375A (ja) | 1983-05-26 |
ES504690A0 (es) | 1982-05-16 |
FR2511368A1 (fr) | 1983-02-18 |
DE3229752A1 (de) | 1983-07-21 |
JPH0224275B2 (de) | 1990-05-29 |
FR2511368B1 (fr) | 1985-09-27 |
GB2103613A (en) | 1983-02-23 |
ES8204729A1 (es) | 1982-05-16 |
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