DE2637110C3 - Heteroarylbenzoxepin-essigsäuren und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Heteroarylbenzoxepin-essigsäuren und deren Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

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Description

in der R Wasserstoff oder einen Ci-5-Alkylrest und A einen der folgenden 4 Heteroarylreste bedeutet:
CH,
CH3-N
CH3
2. 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-c-l 1 Jbenzoxepin-8-essigsäureisopropylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
Dibenzop3,e]thiepinonessigsäuren der Formel O
CH2COOH
sowie deren Derivate, welche eine schmerzstillende, fiebersenkende und entzündungshemmende Wirkung haben, sind in der japanischen Patentschrift 72 00425 beschrieben, die am 7. Januar 1972 veröffentlicht wurde. Aus der U.S.-Patentanmeldung von Helsley u. a, Seriennummer 459,774, die am 10. April 1974 eingereicht wurde, sind 6,ll-Dihydrodibenz-[b,e]oxcpin-Essigsäuren sowie deren Abkömmlinge bekannt, die gleichfalls eine entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung haben. Die trizyklischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind strukturell verschieden, jedoch überraschend gut wirksam.
Die Erfindung betrifft Benzoxepin-8-essigsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
in der R Wasserstoff oder einen Ci-s-Alkylrest und A einen der folgenden 4 Heteroarylreste:
(Ύ
-CH2-C-X
in der A die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe darstellt, zyklisiert und, falls X ein Halogenatom darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls zur EinfOhrung des Restes R verestert
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von Entzündungen und Schmerzen.
CH.,
CHy-N
bedeutet, sowie physiologisch verträgliche Salze der freien Säuren.
Der Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
Il -c-x
Die Erfindung betrifft Heteroarylbenzoxepin-Essigsäuren und ihre Ester sowie ihre physiologisch verträglichen Salze, die eine entzündungshemmende und schmerzstillende Wirkung haben.
der A die in Formel I angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe idarstellu zyklisiert, und falls X ein Halogenatom darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls zur Einführung des Restes R verestert, oder ein physiologisch verträgliches Salz darstellt.
26 37 UO
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel U können wie folgt hergestellt werden:
1, Ein Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoholteil, der allgemeinen Formel
C—O—Alkyl
CH1X
(III) ίο
in der Z die zur Formel I genannte Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Aceton, Butanon, Äthanol oder Dimethylformamid, eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumkarbonat oder Natriumäthylat, mit oder ohne Katalysator, z. B. Kalium- oder Natriumiodid, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, innerhalb weniger Minuten bis 72 Stunden mit einem niederen Alkylester einer Hydroxyphenylessigsäure zu einem entsprechenden Diester der allgemeinen Formel
25
O O Alkyl
II/
CH2COOAIkyl
(IV)
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung hydrolysiert
Man verestert eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, indem man sie mit einem Alkohol der allgemeinen.Fprmel ROH, in welcher R die obengenannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Säure, z, B, Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen 50° C und dem Siedepunkt des Alkohols innerhalb von 15 Minuten bis 24 Stunden reagieren läßt
Aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen bei Mensch und Tier zu unterdrücken, stellen die trizyklischen Verbindungen der Erfindung nützliche systematische entzündungshemmende Mittel dar.
Aufgrund ihrer Fähigkeit, Entzündungen der Haut bei Mensch und Tier zu unterdrücken, sind sie ebenfalls als lokale Entzündungshemmer und weiterhin als schmerzstillende Mittel geeignet, da sie bei Mensch und Tier Schmerzen zu lindern vermögen.
Als systemische Entzündungshemmer und/oder als schmerzstillende Mittel eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Dosis von 0,1 bis 50 mg pro kg Körpergewicht, und als lokale Entzündungshemmer sind sie in Konzentrationen von 0,1 bis 20% geeignet
Vergleich der Wirkung im Rattenpfotentest*)
Verbindung
JO
umgesetzt
2. Der Diester wird nach bekannten Methoden zur entsprechenden Dicarbonsäure verseif. Gemäß einer r> bevorzugten Methode wird mit einer Base, wie Natronoder Kalilauge, in einem Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Äthanol oder Wasser, innerhalb von 15 Minuten bis 24 Stunden und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels verseift
Die erhaltene Dicarbonsäure wird nun erfindungsgemäß durch Behandlung mit einem Dehydrationsmittel, wie z.B. Polyphosphorsäure, Äthanol-Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure, mit oder ohne Lösungs- -r> mittel, z. B. Tetramethylensulfon oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 50 bis 125° C, innerhalb 5 Minuten bis 12 Stunden zu einer Verbindung der Formel I zyklisiert.
Man kann jedoch auch ein Dicarbonsäure-Halogenid herstellen, indem man eine Dicarbonsäure, die nach dem oben beschriebenen Verfahrensschritt 2 erhalten wird, mit einer genügenden Menge eines Halogenierungsmittels, wie z. B.Thionylhalogenid oder Phosphorpentahalogenid, in Gegenwart oder Abwesenheit eines « Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches 15 Minuten bis 6 Stunden behandelt
Das Dicarbonsäuren Halogenid wird unter Friedel- μ Crafts-Bedingungen zyklisiert und anschließend in bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert Nach einer bevorzugten Zyklisierungsmethode verwendet man eine Lewissäure, wie Zinnchlorid, bei Raumtemperatur. Andernfalls kann (>5 man das Dicarbonsäurehalogenid thermisch zyklisieren, indem man es 10 Minuten bis 24 Stunden auf eine Temperatur von 80 bis 125° C erhitzt und anschließend Orale ED50 [mg/kg]
Indomethacin Verbindung aus Beispiel 1 Verbindung aus Beispiel 2 Verbindung aus Beispiel 3 (neuer Anspruch 2)
3,6
4,2
*) Proc Soc. ExptL BioL Med, III, 544 (1962); J. PharnwcoL Exp. Ther. 141. 369 (1963).
Die folgenden Verbindungen stellen Beispiele für erfindungsgemäße Produkte dar: 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-cl 1 jbenzoxepin-10-on-8- essigsäure;
4,10- Dihydro-10-oxothieno[3,2-cl 1 ]benzoxepin-8-essigsäuremethylester;
4,10-Dihydro-10-oxofu rano[3,2-cl 1 Jbenzoxepin-8-essigsäure;
4,10-Dihydro-10-oxofurano[3,2-cIl]benzoxepin-8-essigsäureäthylester; ^iO-Dihydro-li^-trimethyl-lO-oxopynOlo-[3,4-c[l]benzoxepin-8-essigsäure-Aniylester; 4,10- Dihydro-10-oxothieno[2,3-cll )>enzoxepin-8*euigsäure.
Die trizyklischen Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich in wirksamen Mengen dem Patienten auf verschiedene Weise verabreichen, ζ. B. oral als Kapseln oder Tabletten, lokal als Salben oder Lösungen, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fallen auch intravenös in Form steriler Lösungen. Obwohl die Endprodukte in Form der freien Sauren lelbtt wirksam sind, können auch aus Stabilitaugrunden oder der leichteren Kristallisation und heueren Löslichkeit wegen ihre pharmazeutisch verträglichen Salze formuliert und verabreicht werden. Solche Sähe sind z. B. die Natrium-, Kalium·, Kalcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalze.
Die erfindungsgemäßen Wirksubstanzen lassen sich
26 37 UO
oral, τ, B, zusammen mit inerten Streckmitteln oder physiologisch vertraglichen. Trägenrobstanzen oder in Gelatinekapseln oder in Tabletten verpreßt, verabreichen. Dazu lassen sich die Verbindungen mit Hilfsmitteln verarbeiten und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln oder Kaugummis verwenden. Der Wirkstoffgehalt dieser Zubereitungen sollte mindestens 0,5% betragen, er kann jedoch je nach Zubereitungsform vorteilhaft zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% schwanken, ι ο Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäß hergestellten oralen Dostseinheiten von 1 bis 500 mg Wirksubstanz.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln und Pastillen können folgende Zusätze enthalten: Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Giimmitraganth oder Gelatine, is Streckmittel wie Stärke oder Milchzucker, Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex, oder kolloidales Silikondioxid sowie Süßstoffe, wie Sucrose oder Saccharin und geschmacksverbessernde Stoffe wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Organgenaroma. Werden Kapseln als Dosiseinheit gewählt, so können sie neben den obengenannten Substanzen noch flüssige Trägerstoffe, wie Fettöle, enthalten.
Außerdem sind weitere Zusatzstoffe möglich, die die äußere Form der Dosiseinheit verändern z.B. Oberzüge. So lassen sich Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen verdaulichen Überzügen versehen. Sirup kann, neben den Wirksubstanzen, Sucrose als Süßstoff und gewisse Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Aromastoffe enthalten.
FQr die parenteral Applikation lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Lösungen oder Suspensionen einarbeiten, wobei der Wirkstoffgehalt mindestens 0,1% sein sollte, jedoch auch zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken kann. Vorzugsweise enthalten die parenteralen Dosiseinheiten zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff.
Die Lösungen oder Suspensionen können zudem folgende Zusätze enthalten: sterile Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Salzlösungen, fixierte öle, Polyäthylenglykole, Glyzerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; bakterienhemmende Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Isotonie wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate lassen sich in Ampullen, Ginwegspritzen oder mehrere Dosen enthaltende Violen aus Glas oder Plastik abfüllen.
FOr die lokale Anwendung können die Wirkstoffe der Erfindung in einer Lösung, Suspension, Salbe oder Creme enthalten sein. Diese präparate sollten wenig' stens 0,01% Wirkitoff enthalten, doch kann der Gehalt zwischen 0,05 und etwa 20% des Gewichts schwanken. Bevorzugte Präparate, die lokal anwendbar sind, enthalten 0,1 bis 10% Wirkstoff.
Die lokalen Anwendungsformen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: Wasser, fixierte öle, Polylthylen-Glykole, Glyzerin, Petroleum, Stearinsaure. Bienenwachs, andere synthetische Lösungsmittel oder deren Mischungen; antibakterielle Substanzen, wie z. B. Benzylalkohol oder Methylparabens; Antioxydantien, wie <5-Tocopherolazetat; Chelatbildner, wie Äthylendiamintetraessigsäure; Puffersubstanzen wie Acetate, Zitrate oder Phosphate; Emulgiermittel wie PoIy- oxyäthylen-Monooleat und Farbstoffe sowie Hilfsstoffe, z, B, Eisenoxid oder Talk, Die lokalen Präparate lassen sich in Tuben, Flaschen oder Gläsern aus Metall, Glas oder Plastik abfüllen,
Beispiel 1
a) Ein Gemisch aus 25,0 g 3-Brommethyl-2-carbäthoxy-thiophen, 18,2 g 4-Hydroxyphenylessigsäureäthy !ester, 55,2 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumiodid in 500 ml Butanon wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht Die Salze werden abgefiltert, mit Äther gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei ein bernsteinfarbenesöl entsteht Man löst das öl in Äther, wäscht die Ätherlösung mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser, trocknet und filtriert sie. Der Äther wird entfernt wobei ein gelbes öl zurückbleibt 50 ml Wasser und 80,0 g Kaliumhydroxid werden zu einer Lösung des Öls in 40OmI Äthanol gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum eingeengt wird. Man kühlt die wäßrige Lösung und säuert sie mit eiskalter konz. Salzsäure an. Der aufgefallene Feststoff wird abgesaugt getrocknet aus lso^ropanol umkristallisiert und gewaschen. Man erhält beigefarbene Kristalle von 4-[2-Carboxy-thienyl(3)-methoxy]phenylessigsäure vom Schmelzpunkt 222° C
b) Zi: 3,5 ml absolutem Äthanol gibt man vorsichtig 53O g Phosphorpentoxid, wobei die Temperatur unter 8O0C bleiben soll. Man erhitzt das weiße zähflüssige Gemisch eine Stunde auf 1100C und fügt 25 ml Tetramethylensulfon hinzu. Bei 81 bis 83° C trägt man 2,70 g 4-(2-Carboxy-thienyl(3)-methoxy)phenyIessigsäure ein. Die Reaktionstemperatur wird 3 Stunden gehalten, worauf man das Gemisch vorsichtig in Wasser gießt es alkalisch stellt und mit Toluol extrahiert Man säuert die wäßrige Phase mit eiskalter konz. Salzsäure an, wobei ein brauner Feststoff ausfällt der mit Chloroform extrahiert gefiltert und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingegeengt wird. Nach Anreiben mit Äther ergibt der Feststoff hellgelbe Kristalle von 4,10-Dihydro-10-oxothieno[3,2-cJl]benzoxepin-8-essigsäure mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 164° C.
Analyse für C14H10O4S:
Berechnet: C 61,30, H 3,68, S 11,69%; gefunden: C 61,47, H 3,73, S 11,58%.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 0,70 g 4,10-Dihydro-10-oxothieno-[3,2-c[I]benzoxepin-8-essigsäure (Beispiel 1), 8 ml konz. Schwefelsäure und 150 ml Methanol wird 16 Stunden unter Rückfluß gekocht Man konzentriert das f.esktionsgemisch im Vakuum, verdünnt es mit Wasser und extrahiert mit Benzol. Die vereinigten Benzolextrakte werfen mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, getrocknet, gefiltert und im Vakuum zu einem öl eingeengt das nach längerem Stehen fest wird Man kristallisiert den Feststoff aus Methanol um u.id erhält hellgelbe Kristalle von 4,10-Dihydi o-1 Ö-qxothieno[3,2-cJl ]benzoxepin-8-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 80 bis 81 "C.
Analyse für C15H12O4S:
Berechnet: C 62,43, H 4,19, S 11,12%; gefunden: C 62,49, H 4,28, S 11,27%.
Beispiel 3
Eine Lösung von I1Og 4,IO-Dihydro-10-oxothieno-[3,2-cII]benzoxepin-8-essigsäure (Beispiel I), 50 ml Isopropanol und 8 ml konz. Schwefelsäure wird > 16 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann im Vakuum zu einem dunkelbraunen öl eingeengt. Man löst das öl in Chloroform, wäscht nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, filtert und engt im Vakuum zu einem i" bernsteinfarbenen öl ein, welches nach längerem Stehen fest wird. Man kristallisiert sodann den Feststoff aus Isopropanol um und erhält farblose Kristalle von 4,10-Dihydro-IO-oxothieno[3,2-cII]benzoxepin-8-essigsäureisopropylester mit einem Schmelzpunkt zwi- ι , sehen 92 und 94°C.
Analyse für
Berechnet: C 64,54, H 5,10%;
gefunden: C 64,42. H 5,17%. :"
Beispiel 4
a) Man behandelt ein Gemisch aus 20,0 g 3-Brom- y, methyl-2-furansäuremethylester, 15,Ig 4 Hydroxyphenylessigsäuremethylester, 52,0 g Kaliumcarbonat und 1,0 g Natriumiodid in 360 ml Butanon gemäß der Arbeitsweise wie im Beispiel la) beschrieben und erhält einen gelbbraunen Niederschlag, der aus Acetonitril to umkristallisiert wird und 4-(2-Carboxy-3-furylmethoxy)-phenylessigsäure in Form von weißlichen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205° C ergibt.
b) Zu einem Gemisch aus 9,6 g 4-(2-Carboxy-3-furylmethoxy)phenylessigsäure in 140 ml wasserfreiem s> Benzol gibt man 14,4 g Phosphorpentachlorid und rührt die Suspension bei Raumtemperatur 4 Stunden. Man entfernt das Benzol bei 85°C unter vermindertem Druck und erhält das Dicarbonsäurehalogenid in Form eines hellgelb-braunen Feststoffes. Man löst ■>» diesen Feststoff in wasserfreiem Methylenchlorid und iribt innerhalb von 5 Minuten portionsweise 17,9 g Zinn(II)-chlorid hinzu. Man rührt das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur, gibt 140 ml 1 η Salzsäure zu und rührt weitere 24 Stunden. Man -n stellt das Reaktionsgemisch basisch, filtriert, trennt die organische Phase ab, wäscht die v/äßrige Phase mit Äther und säuert an, wobei ein brauner Feststoff ausfällt, der gefiltert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Azetonitril umkristallisiert wird. Man erhält ίο
4,10-Dihydro-lO oxofurano[3,2-cll]benzoxepin-8-essigsäure in Form eines gelbbraunen Feststoffes vom Schmelzpunkt 177 bis 1780C.
Analyse für C14H10O5:
Berechnet: C 65,11, H 330%;
gefunden: C 6529, H 3,96%.
Beispiels fe0
a) Nach der im Beispiel la) beschriebenen Arbeitsweise behandelt man ein Gemisch aus 3,6 g 2-Brommethyl-nicotinsäureäthylester (50%ig), 2,7 g 4-Hydroxyphenylessigsäureäthylester, 83 g Kaliumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 60 ml Butanon und erhält einen beigefarbenen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert und mit einem Gemisch aus Acetonitril und Äther im Verhältnis I : 10 gewaschen wird, wobei 4-(3-Carboxy-2-pyridylmethoxy)phenylessigsäure in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 185 bis 187°C erhalten wird.
b) Nach der im Beispiel Ib) beschriebenen Arbeitsweise behandelt man 4-(3-Carboxy-pyridyl(2)-methoxy)-phenylessigsäurc und erhält 5,11-Dihyclro-11 oxopyriilo[2.3c] f 1]benzoxepin-9-cssigsäiire.
Beispiel 6
a) 7.11 rinrr Suspension von 10Se 4-Formyl-1.2,5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester in 40 ml Methanol werden in einer Stickstoffatmosphäre 5,6 g Natriumborhydrid in Methanol getropft, wobei die Reaktionstemperatur unter 50°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur, gibt dann 90 ml Wasser zu, sättigt das Gemisch mit Kaliumcarbonat und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden ge'rocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der aus Cyclohexan zu 4-(Hydroxymethyl)-1 ZS-trimethylpyrrol-S-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 184 bis I86°C, umkristallisiert wird.
b) Man löst 1,0 g 4-(Hydroxymethyl)-l,2,5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester in 15 ml Benzol und tropft 0,6 g Thionylchlorid hinzu; nach beendeter Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernt das Benzol im Vakuum und erhält 4-(Chlormethyl)-l,2,5-trimethylpyrrol-3-carbonsäureäthylester in Form eines grauen Feststoffes.
c) Man rührt ein Gemisch aus 1,1 g 1,2,5-Trimethyl-4-chlorniethyl-pyrrol-3-carbonsäureäthylester, 0,9 g 4-Hydroxyphenylessigsäuremethylester und 0,29 g Natriummethylat in 30 ml Methanol 5 Stunden im Eisbad und anschließend weitere 19 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch wird gefiltert und das Filtrat im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl wird in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 5%igem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und getrocknet; dann entfernt man den Äther und erhält ein gelbes Öl. Zu einer Lösung dieses Öls in 40 ml Äthanol gibt man 5 ml Wasser und 8 g Kaliumhydroxid und kocht !^s Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Rückfluß. Dann wird es im Vakuum eingeengt Man kühlt die wäßrige Lösung und säuert mit eiskalter konz. Salzsäure an, wobei 4-(4-CarboxyI-1 A5-trimethyI-3-pyrrylmethoxyl)-phenylessigsäure ausfällt
d) Nach der im Beispiel Ib) beschriebenen Arbeitsweise wird 4-(3-carboxyI-lÄ5-trimethyl-pyrrylmethoxy)-phenylessigsäure in die 4,10-Dihydro-lÄ3-trirnethyl-10-oxopyrroIo[3,4-cIl]berizoxepin-8-essigsäure übergeführt

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Benzoxepin-8-essigsäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel
CH.—C—OR
" Il ο
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