DE1770157C3 - Argininsalz der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure - Google Patents

Argininsalz der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure

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DE1770157C3
DE1770157C3 DE19681770157 DE1770157A DE1770157C3 DE 1770157 C3 DE1770157 C3 DE 1770157C3 DE 19681770157 DE19681770157 DE 19681770157 DE 1770157 A DE1770157 A DE 1770157A DE 1770157 C3 DE1770157 C3 DE 1770157C3
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Shigeho Inaba
Takahiro Takarazuka Izumi
Tsuyoshi Kobayashi
Toshio Ibaragi Nakamura
Yasushi Hirakata Nakamura
Masaru Osaka Nakao
Tadashi Ashiya Okamoto
Nobuyasu Itami Sato
Hiroshi Ibaragi Takenaka
Hisao Yamamoto
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Description

2. Arzneimittel, bestehend aus dem Argininsalz der 1 -p-Chiorbenzoyl-l-methyl-S-methoxy-S-ir.dolylessigsäurc sowie üblichen TrägerstofTen und/ oder Hilfsstoflen und/oder Verdünnungsmitteln.
l-Acyl-3-indolylessigsäuren sind schwache Säuren mit einem pKa-Wert von etwa 4, die in Wasser wenig löslich sind. So löst sich 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolessigsäure in Wasser in einer Menge von nur 10 bis 30[xg/ml. Deshalb ist es schwierig, Injektionspräparate herzustellen. Bei enteraler Verabreichung ist die pharmakologische Wirkung unregelmäßig auf Grund unterschiedlicher Absorptionsgeschwindigkeit, die zu Nebenwirkungen führt, wie Magenbeschwerden. Im allgemeinen wird daher diese Verbindung in Form von Kapseln verwendet.
Aufgabe der Erfindung ist es. ein 1-p-Chlorbenzoyl-2 - methyl - 5 - methor.y - 3 - indolessigsäure - derivat zu schaffen, das unvermindert gute therapeutische Aktivität besitzt, sich im Licht nicht verfärbt und gute Löslichkeitseigenschaften besitzt.
Diese Eigenschaften besitzt das Argininsalz der I - p- Chlorbenzoyl - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indolessigsäure der Formel
HjN _ C _ N - (CH2J3 - CH - COOH ΜΗ NH*
Die Herstellung von I-p-ChlorbenzoyI-2-methyl-5-n,ethoxy-3-indolylessigsäure ist z.B. in der USA-Patentschrift 3 161654 und der deutschen Offenleoungsschrift 1 795 674 beschrieben. ....
Das Argininsalz wird hieraus vorzugsweise dadurch erhalten daß man etwa 1 Mol der freien Indolylessig-
,< säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol oder Äthanol, löst und die Losung m Gegenwart einer geringen Menge Wasser m,t etwa 1 Mol Ardnin umseizt. Vorzugsweise arbe.tej ».an werbe, bc. „' nH-Wert von etwa 7,0, weil die Acylgruppe
S pH-Werten unterhat 1 und oberhalb 9 leicht hydrolytisch abgespalten wird.
Das Wasser wird in einer Menge von I bis 20 Volumorozent bezogen auf das organische Lösungsmittel, verwendet. Das Salz wird aus dem Reaktionsgemisch
nach üblichen Verfahren, z. B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels, isoliert. .
Die unmittelbare Behandlung der freien Carbonsäure mit Arginin in einem organischen Losungsmittel ergibt nicht nur höhere Ausbeuten gegenüber
bekannten Verfahren zur Herstellung der Salze von 1 AcvW-indolylalkancarbonsäuren, sondern erfordert auch keine genaue Temperatursteuerung oder das Arbeiten unter Stickstoff als Schutzgas, w,e etwa die aus den USA.-Patentschriften 3 294 811 3 -71 416
« und 3 161 654 bekannten Verfahren. Das Verfahren eignet sich daher besonders gut für die technische
Herstellung. . ,
Das Argininsalz der i-p-Ckiorbcnzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure ist ein wirksames AnIi-
phlogistikum mit minimalen Nebeneffektcn und sehr niedriger Toxizität. Es ist gut lipo.dlösl.ch: sein Vertcilungskoeffizient zwischen Chloroform und Wasser bei pH 7 beträgt z.B. 25, so daß es auch in Form von Salben und Suppositorien eingesetzt werden kann.
Das Argininsalz verfärbt sich im UV-Licht selbst nach lOtägiger Bestrahlung mit einer Quecksilberdampflampe praktisch nicht, wie dies bei üblichen Indolylcarbonsäurederivaten und deren Salzen der Fall ist. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzne,-
,o mittel bestehend aus dem Argininsalz der 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsaurc und üblichen TrägerstofTen, Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Das Arzneimittel wird auf bekannte Weise zu üblichen Darreichungsformen konfektioniert.
CH3O
CH1 — COOH
Beispiel
Eine Lösung von 10 g l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in 5OmI Aceton wird mit 4,9 g Arginin und 5 ml Wasser versetzt. Danach wird das Aceton abdestilliert. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand, der getrocknet wird. Es werden 15 g gelbes
Arginin 1 -p-Chlorbenzoyl-2-methyl -5-methoxy-3-indolylacetat erhalten. Die Ausbeute ist quantitativ. Das Produkt besitzt das in der Figur gezeigte IR-Spektrum.
Vcrßleiclisbeispiel
Beim Vergleich der UV-LichtsUibilität des Argininsalzes mit der der freien l-p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure werden folgende Ergebnisse erzielt:
11) Τ:ιμεπ
Bra unfiirbung
Slahiliiäl hei !Tag Nach
UV-Bestrahlung Braun 5 Tagen
I -p-Chlorbenzoyl- färbung Braun
5-methoxy-2-me- färbung
thyl-3-indolyl-
essigsäure keine
Argininsalz Verän keine
derung Verän
derung
keine
Verän-
derunu
Daß die erzielten Vorteile nicht auf Kosten einer geringeren antiphlogistischen Wirkung gehen, ist aus folgenden pharmakologischen Testergebnissen ersichtlich:
1. Die Bestimmung der akuten Toxizität bei Mäusen nach der Methode von J. T. Li ich field et al. J. pharmac. exp. Thcr., Bd. 96 (1949). S. 99, Helen folgende Ergebnisse:
LD50
(mg/kg)
l-p-t'hior-
hen/nyl-
.vmelhnxy-
2-melhyl-
.l-indnlylcssig-
saure
pn.
60
(14,3 28,0)
Artjininsnl/
36 (22,2—59,1)
58 (38,7 -87)
Im allgemeinen sind dieToxizitäten bei der Injektion höher als bei oraler Verabreichung. Das Argininsalz ist somit eindeutig weniger toxisch als die freie Säure.
2. Bei der Prüfung der Unterdrückung des durch Carrageenin erzeugten Ödems im Rattenpfotentest nach der Methode von C. A. W i η t e r et al, J. Pharmac. exp. Ther., Bd. 96 (1949), S. 99, werden folgende Ergebnisse erzielt:
I0.. I
Kontrolle
l-p-Chlorbenzoyi-5-methoxy-2-meihyI-3-indolylessigsäure
Argininsalz
Dosis Applika Anzahl
der
IniK'kg) tion Kalten
5
10 S. C. D
IO p.o. 5
10 S. C. 5
10 p.o. 5
41,0 49.0
67,0 73,0
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1, Argininsalz der l-p-Chiorbenzoyl-2-mcthyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure der Formel
    "CH1O
    IO
    H2N - C - N - (CH2J3 - CH - COOH ' NH NH2
DE19681770157 1967-04-11 1968-04-08 Argininsalz der l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure Expired DE1770157C3 (de)

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