DE3026053A1 - 2-substituierte-4-thiazolidone - Google Patents

2-substituierte-4-thiazolidone

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DE3026053A1
DE3026053A1 DE19803026053 DE3026053A DE3026053A1 DE 3026053 A1 DE3026053 A1 DE 3026053A1 DE 19803026053 DE19803026053 DE 19803026053 DE 3026053 A DE3026053 A DE 3026053A DE 3026053 A1 DE3026053 A1 DE 3026053A1
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thiazolidone
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Yoshiaki Osaka
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch folgende allgemeine Formel dargestellt:
(D
worin R Methoxy-, Ethoxy-, Hydroxyl-, Carboxyl-, Methylendioxy oder Dimethylamino und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei jedoch falls η 2 oder 3 darstellt, R Methoxy- und/oder Hydroxy bedeutet, jedoch die Anzahl der Hydroxylgruppen die Zahl 1 nie übersteigt.
2-substituierte-4-Thiazolidone der obigen Formel (1) eignen sich ausgezeichnet zur Behandlung von peptischen Geschwüren (Magen- und Duodenalgeschwüren) und sind auch pharmakologisch sichere Verbindungen.
Zu 2-substituierte-4-Thiazolidone der obigen allgemeinen Formel (1), die im folgenden auch als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet werden, gehören die folgenden Verbindungen:
2-(2-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3-Methoxypheny1)-4-thiazolidon, 2-(4-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(2-Ethoxyphenyl)-A-thiazolidon, 2-(3-Ethoxypheny1)-4-thiazolidon, 2-(4-Ethoxyphenyl) 4-thiazolidon, 2-(2,3-Dimethoxypheny1)-4-thiazolidon, 2-(2,4-
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Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl) -4-thiazolidon, 2-(3-Methoxy-4-hydroxyphenyl)-4-thiazolidon, 2-(4-Dimethylaminopheny1)-4-thiazolidon, 2-(2-Carboxypheny1)-4-thiazolidon, 2-(4-Hydroxyphenyl)-4-thiazolidon und 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-4-thiazolidon. Die Schmelzpunkte, das Aussehen und die elementaranalytischen Daten der vorliegenden Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt.
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Tabelle 1:Erfindungsgemäße Verbindungen
O CO O C3
Verbindungen Pp.(0C)
(?C)		 Aussehen Elementaranalyse (%) H N S
2-(2-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 174-175 farblose mikro nadej
.Ahnliche Kristalle		 C 5.33
(5:30)		 6.71
(6:70)		 15.28
(15:32)
2-(4-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 128.5-129.5 wie oben - 57.38
(57140)		 5.28
(5.30)		 6.68
(6.70)		 15.32
(15.32)
2-(2-Ethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 142-143 farblose Prismen 57.38
(57.40)		 5.80
(5.87)		 6.29
(6.27)		 14.40
(14.36)
• 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidön		 157-158 farblose nadel
ähnliche Kristalle		 59.23
(59.17)		 5.50
(5.48)		 5.82
'" (5.85)		 ■ 13.36
(13.40)
2-(3,4- Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 184.5-186 farblose mikr o-
nadfelähnliche
Kristalle		 55.25
(55.21)		 5.50
(5.48)		 5.83
(5.85)		 13.36
(13,40)
2- (3,4- NBthyle'nedioxyphenyD-
4-thiazolidon		 163.5-165 .farblose nadel-
ähnliche Kristalle		 55.24
(55.21)		 4.10
(4.06)		 6.30
(6.27)		 14.35
(14.36)
2-(2-Hydroxyphenyl)-
4-thiazolidon,		 185.5-187.5 wie oben 53.62
■ (53.80)		 4.52
(4.65)		 7.15
(7.17)		 16.32
(16.42)
2-(4-Hydroxyphenyl)-
4-thiazolidon ■=		 248-249.5 farblose Prismen 55.10
(55.37)		 4.65
(4.65)		 7.20
(7.17)		 16.40
(16.42)
2-(2- carboxypheny1)-
4-thiazolidon >		 205-207 farblose mikro-
nadelähnliche
Kristalle		 55.35
(55.37)		 3.90
(4.06)		 6.10
(6.27)		 14.32
(14.36)
53.80
(53.80)
Tabelle·-! - Fortsetzung
Verbindungen Fp.(0C)
(0C) 		Aussehen Elementaranalyse (%) . H N S
2-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxy-
phehyl)-4-thiazolidon 		105-106 blaß-gelbe nadel
ähnliche Kristalle		 C 5.23
(5.13) 		5.45
(5.49) 		12.60
(12.56)
2-(4-Ethoxyphenyl)-
4-thiazolidon 		163.5-165 farblose trtikro-
nadelähnliche
Kristalle		 51.90
(51.75) 		5.87
(5.87) 		6.29
(6.27) 		14.40
(14.36)
2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon 		.. 133-134.5 farblose plättchen
förmige Kristalle		 59.15
(59.17) 		5.47;
(5.48) 		5.85
(5.85) 		13.38
.(13.40)
2-(4-Dimethylaminophenyl)-
4-thiazolidon 		161-162.5 farblose nadel-
förraige Kristalle
(Methanol)		 - 55.24
(55.21) - 		6.38
(6.35) 		12.59
(12.60) 		7.18
;· (7.20)
2-(3,4,5-T rimethoxy-
phenyl)-4-thiazolidon 		159-160 wie oben 59.41
(59.43) 		5.60
(5.58) 		5.18
(5.20) 		11.87
(11.90)
53.53
(53.53)
Bemerkungen; Die eingeklammerten Zahlen der Elementaranalyse zeigen
die theoretischen Werte, bezogen auf die Molekularformel
jeder Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jeder der folgenden 2 Methoden (1) und (2) dargestellt werden:
(1) Ein Aldehyd der allgemeinen Formel R-Phenylen-CHQ, worin R die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, wird mit einer äquimolaren Menge an Thioglycolsaureamxd oder einem kleinen Überschuß davon in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol umgesetzt. Bei der oben erwähnten Reaktion werden (a) bei einer Temperatur von 50 bis 1500C, gewöhnlich beim Siedepunkt des Lösungsmittels, die Reaktionspartner für 1 bis 10 Stunden zur Umsetzung gebracht, während das in der Reaktion gebildete Wasser entfernt wird, oder (b) die Reaktion wird in einer anfänglichen Stufe bei einer verhältnismäßig niederen Temperatur von 10 bis 500C für 1 bis 60 min durchgeführt, vorzugsweise 2 bis 10 min, und dann anschließend für 0,5 bis 10 h bei 50 bis 1500C.
Bei der oben erwähnten Variante (b) wird die Reaktion in zwei aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt, nämlich in der ersten Stufe wird eine Zwischenverbindung der folgenden allgemeinen Formel
R-CH-S-CH2CONH2
OH
gebildet, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, und in der zweiten Stufe wird das gesuchte Thiazolidon ohne Bildung irgendwelcher Nebenprodukte durch Zyklisierung der oben erwähnten Zwischenverbindung gebildet. Demgemäß kann die erfindungsgemäße Verbindung mit hoher Ausbeute wegen der hohen Bildungsrate der oben erwähnten Zwischenverbindung durch Wahl der Variante (b) gebildet werden, und sie ist industriell im Vergleich zur Variante (a) sehr vorteilhaft. Zur Erläuterung
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sind nachfolgend die Reaktionsgleichungen der beiden Varianten (a) und (b) angegeben:
Gemäß (a) : R-Phenylen-CHO + CH2-CONH2-* R-Phenylen"\s
SH
Gemäß (b): R-Phenylen-CHO + CH -CONH -^ R-Phenylen- CH-S-CH2CONH2
SH
R-Phenylen
Da die Bildungsgeschwindigkeit der Zwischenverbindung bei der Variante (£>) mit Anstieg der Umsetzungstemperatur vermindert wird, wird außerdem die Temperatur während der Anfangsstufe der Umsetzung vorzugsweise so niedrig wie möglich im oben erwähnten Bereich gehalten.
(2) Als Variante der Methode 1 wird der durch die oben erwähnte allgemeine Formel dargestellte Aldehyd R-Phenylen-CHO mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuß an Thioglycolsäure oder einem Ester davon und einer Ammoniumverbindung, vorzugsweise Ammoniumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Durch diese Methode wird bei einer Temperatur von 50 bis 1500C über eine Zeitspanne von 1 bis 10 h das gesuchte Thiazolidon erhalten. Da im Verlauf der soeben erwähnten Reaktion häufig ein heftiges Stoßen auftritt wird vorzugsweise ein feingepulvertes anorganisches Salz, z.B. Magnesiumsulfat, vorher dem Reaktionssystem zugesetzt, um dieses Stoßen zu verhindern.
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Es sei nun die Wirkung der Verbindungen auf antipeptische Geschwüre erläutert: Es wurde gefunden/ daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine besonders starke Wirkung gegen Geschwüre bei geringen akuten und chronischen Toxizitäten aufweisen und praktisch keine Nebenwirkung auf das cardiovaskulare System zeigen und demgemäß mit Vorteil zur Behandlung von Magen- und Duodenalgeschwüren eingesetzt werden können.
Das peptische Geschwür ist ursprünglich der zusammengefallene geschwächte Teil der gastrischen oder ent rischen Schleimhaut durch Wirkung von agressiven Faktoren, wie Salzsäure und Pepsin im Magensaft und obwohl leichte Fälle von peptischen Geschwüren nach 3 bis 4-monatigem Krankenhausaufenthalt und Behandlung heilbar sind, neigen die schweren Fälle dazu, von Blutungen und Perforation begleitet und häufig chronisch zu sein.
Obwohl die Abnormalien im autonomen Nervensystem und der Schleimhautblutstrom durch physischen und psychischen Stress als etiologische Ursache von peptisehen Geschwüren betrachtet werden ist es, da die internen Organe selbst unter der komplexen Kontrolle der Nerven und Hormone stehen, praktisch unmöglich, die Etiologie des peptischen Geschwürs monistisch zu erklären.
Bisher werden als Mittel zur Behandlung peptischer Geschwüre Natriumhydrogencarbonat, Aluminiumsalze und Magnesiumsalze verabreicht, um die oben erwähnte Salzsäure zu neutralisieren. Diese Medikamente neutralisieren jedoch die Säure nur zeitweilig, vermindern die Schmerzen, bewirken jedoch keine wesentliche Heilung des Geschwürs.
Obwohl verschiedene Medikamente gegen Geschwüre aufgrund der angenommenen Ursachen solcher Geschwüre entwickelt wurden,
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einschließlich der Medikamente, welche die autonomen Nervenreaktionen unterdrücken, d.h. die sogenannten Anticholin-Mittel der Mittel welche das geschädigte Gewebe wieder herstellen und der Mittel, welche den Blutfluß verbessern, sind diese Mittel noch nicht ausreichend im Hinblick auf ihre Wirksamkeit oder ihre Nebenwirkungen.
So wird z.B. Carbenoxolonnatrium, das zur Zeit als Heilmittel gegen gastische Geschwüre im Handel ist, in breitem Umfang aufgrund des ausgezeichneten beschleunigten Effektes auf die Geschwürheilung eingesetzt, jedoch hat die Substanz eine Aldosteron ähnliche Nebenwirkung und bewirkt Hypertension und Schwächung der Muskelfunktion, wenn sie dauernd genommen wird. Auch die oben erwähnten Anticholin-Mittel haben schwere Nebenwirkungen, indem sie das parasympathetische Nervensystem blockieren, was Symptome wie Mydriasis und Durst hervorruft, und es wurde berichtet, daß ihre Wirkung zur Beschleunigung der Ulcusheilung gering ist.
Da es allgemein eine lange Zeit dauert um peptische Geschwüre zu heilen, gibt es viele Fälle,, wo die Verabreichung eines Heilmittels gegen peptische Geschwüre für lange Zeit, im Durchschnitt 100 bis 150 Tage, fortgesetzt werden muß, und demgemäß ist es notwendig, daß solche Heilmittel sowohl hochgradig sicher als auch bei der Heilung hochgradig wirksam sind.
Ein wichtiges Problem bei der Entwicklung von neuen Mitteln gegen peptische Geschwüre ist das Prüfsystem für die zu untersuchenden Heilmittel. Bisher wurde die Bewertung der zu untersuchenden Heilmittel gegen peptische Geschwüre auf der Basis ihres prophylaktischen Effekts gegen ein akutes peptisches Geschwür, wie Shay's Ulcus und peptische Geschwüre aufgrund
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von Aspirin oder Indomethacin durchgeführt.
Es ist jedoch nicht genügend geklärt, in welchem Ausmaß das Ergebnis der Prüfung an solchen Modellen von peptischen Geschwüren die Heilwirkung beim menschlichen peptischen Geschwür wiederspiegelt.
Unter Berücksichtigung dieser Situation wurden die oben erwähnten Prüfmethoden noch ergänzt durch die Bewertung der Wirkung der Beschelunigung der Heilung von peptischen Geschwüren durch orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung, im Vergleich mit einem im Handel erhältlichen Heilmittel, an Ratten, bei welchen peptische Duodenalgeschwüre aufgrund von Essigsäure (siehe Okabe, 1971) künstlich hervorgerufen war, was als die engste Ähnlichkeit zum menschlichen peptischen Geschwür betrachtet wird.
Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen peptische Geschwüre: Nach der herkömmlichen Methode der Bewertung, z.B. der Prüfung on Ratten mit Pylorusligatur gemäß Shay et al (1945) zeigten die vorliegenden Verbindungen eine Rate der Unterdrückung des Auftretens von peptischem Geschwür von 70 bis 90% bei intraperitonealer Verabreichung von 100 mg/kg, während das im Handel erhältliche Heilmittel Gefarnate nur eine Unterdrückungsrate von etwa 1% bei der gleichen Dosis zeigte.
Überdies wurde bei der obigen Prüfmethode unter Verwendung von Ratten mit künstlich durch Essigsäure hervorgerufenen peptischen Geschwüren, was dem menschlichen peptischen Geschwür am nächsten kommen soll (Okabe 1971) eine Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen, ausgedrückt durch die Heilungsrate, von 60 bis 90% bei einer Dosis von 100 mg/kg festgestellt, während das schon erwähnte Gefarnate eine Heilungsrate von nur 23% bei der gleichen Dosis zeigte.
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Die oben erwähnte Bewertung gemäß der Methode der Anwendung an Ratten, bei denen künstlich durch. Essigsäure peptischer Ulcus induziert ist, ist später im Beispiel 6 erläutert.
Es sei erwähnt, daß die oben erwähnte experimentelle Art der künstlichen Hervorrufung von peptischem Ulcus bei Ratten international hoch eingeschätzt wird, da der so gebildete Ulcus in der Natur kaum heilbar ist und histopathologische Veränderungen im Bereich des Ulcus erfolgen, die sehr stark denen des menschlichen chronischen peptischen Ulcus ähneln. Demgemäß wird diese Methode zur Bewertung von zu untersuchenden Heilmitteln gegen peptische Geschwüre im Vergleich zur Methode der Bildung von Ulcus durch Cauterisierung (Skoryna, 1958) und der Methode der Hervorrufung von Ulcus durch Verabreichung von Cortison an das eingeklemmte Organ (Umehara, 1965) höher bewertet.
Außerdem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen überlegene Wirkung gegenüber im Handel befindlichen Heilmitteln bei der Bewertung nach den bisher in breitem Umfang angewandten wirksamen Methoden zur klinischen Prüfung von zu untersuchenden Heilmitteln, wie der Methode der Induzierung von Ulcus durch Stress und der Methode der Induzierung von Ulcus durch Aspirin.
Die Heilwirkung der vorliegenden Verbindungen ist in den Beispielen 5 und 6 gezeigt.
Um weiter die Brauchbarkeit der vorliegenden Verbindungen
j als Heilmittel zu zeigen sind anschließend die Ergebnisse der subakuten Toxizität, durchgeführt an Versuchstieren, gezeigt:
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Sub akute Toxizitäts-Prüfung;
Versuchstiere: Beide Geschlechter von 5. Wochen alten Sprague-Dowley-Ratten, jeweils im Gewicht von 110 bis 150 g.
Tierhaltung: Jeweils 5 männliche und 5 weibliche Tiere (die
eine Gruppe bildeten) wurden in einem Drahtnetzkäfig bei einer Raumtemperatur von 22 bis 240C und einer relativen Feuchtigkeit von 60 bis 70% 3 Monate bei Diät und Wasser ad lib gehalten.
Verabreichung Feingepulvertes 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-thiazoli-
der Verbin- , . . , . .... ,. , . , -, m don, als repräsentativ fur dxe vorliegenden Verbindungen, wurde mit der Diät (pulvrig) in einer Menge von 0,4 Gew.% gemischt und ad lib 3 Monate verabreicht. Die mittlere Aufnahme der vorliegenden Verbindung betrug 400 mg/kg pro Tag.
Bestürmungen: Die Aufnahme der Diät erfolgte einmal jeden zweiten Tag, das Körpergewicht wurde einmal pro Woche gemessen und die Urinanalyse auf Zucker, Protein, pH und verdecktes Bluten erfolgte einmal im Monat. Nach 3-monatiger Tierhaltung wurde das Blut untersucht und die Tiere wurden getötet und autopsiert um Abnormalitäten zu untersuchen. Die Organe wurden mit Formaldehyd fixiert und dann in Paraffin eingebettet, um Gewebeschnitte herzustellen, die mit Hämatoxylin-Eosin zur mikroskopischen Prüfung angefärbt wurden.
Die Ergebnisse der sub akuten Toxizitäts-Prüfung waren wie folgt: Aufnahme der Diät: Nicht abnormal, kein Unterschied zur Kontrollgruppe zu beobachten.
Zunahme an Körper
gewicht:
Nicht abnormal, kein Unterschied zur Kontrollgruppe zu beobachten.
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Mortalität: ·., wie oben
Ergebnisse der Blutuntersuchung: wie oben
Befund bei Autopsie und
histologischer Untersuchung: wie oben
Außerdem wurden gemäß den Ergebnissen der Prüfung auf akute Toxizität Untersuchungen unter Verwendung von Ratten und Mäusen als Versuchstiere durchgeführt, wobei sich zeigte, daß die LDn.- p.o. größer als 5 g/kg bei Ratten und Mäusen und die LD1-Q i.V. größer als 1,5 g/kg bei Ratten und Mäusen war.
Wie schon erwähnt besitzt die erfindungsgemäße Verbindung außerordentlich große Sicherheit und demgemäß dürfte sie auch sicher beim Menschen als Heilmittel gegen peptische Geschwüre anwendbar sein. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen farblos und geschmacklos sind oder nur geringen bitteren Geschmack haben und ihre Stabilität außerordentlich hoch ist ohne Änderung nach offener Lagerung bei Zimmertemperatur dürfte die Brauchbarkeit als Heilmittel gegen peptische Geschwüre bemerkenswert sein.
Die vorliegenden Verbindungen sind als pharmazeutisches Präparat mit einem medizinisch brauchbaren Träger und gegebenenfalls üblichen Hilfsstoffen anwendbar. Art und Form der pharmazeutischen Präparate, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können Tabletten, zuckerbeschichtete Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate, Lutschtabletten, flüssige Präparate, Suppositorien, Injektionslösungen und dergleichen sein.
Als Träger können beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopektin, verschiedene
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andere Stärken, Zellulosederivate, z.B. Carboxymethylzellulose, Methylzellulose, Gelatine, Magnesiumstearat, Kalziumstearat, Polyvinylalkohol, Polyäthylenglykol, Wachs, Gummiarabikum, Talkum, Titandioxid, pflanzliche öle, wie Olivenöl, Erdnußöl und Sesamöl, Paraffinöl, neutrale Fettbasen, Äthanol, wässrige physiologische Kochsalzlösung, sterilisiertes Wasser, Glycerin, übliche Hilfsstoffe, gegebenenfalls mit Färbemitteln, Geschmacksverbesserern. Verdickungsmitteln, Stabilisatoren, isotonischen Mitteln und Pufferlösungen genannt werden, wie dies auf diesem Fachgebiet üblich ist.
Der Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung in den oben erwähnten medizinischen Präparaten beträgt 0,1 bis 90 Gew.% des Gesamtpräparates, vorzugsweise 1 bis 60 Gew.% des Präparats.
Die klinische Dosierung einer der vorliegenden Verbindungen beträgt 60 bis 6000 mg pro 60 kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise 600 bis 3000 mg pro 60 kg Körpergewicht, und die tägliche Menge wird gewöhnlich nach Aufteilen in 3 gleiche Teile verabreicht, d.h. 3 mal am Tag. Die Verabreichungsroute kann oral oder durch Injektion sein. Bei Langzeitbehandlung ist jedoch die orale Verabreichung bevorzugt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 i
Herstellung von 2-(2-Methoxyphenyl)-4-thiazolidon der folgenden
KH-C=O
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Ein Gemisch von 13,6 g (0,1 mol) o-Anisaldehyd, 9,1 g (0,1 mol) Thioglycolsaureamid und 150 ml Benzol wurde 3 min unter Erhitzen des Gemisches auf eine Temperatur von 45°C gerührt. Dann wurde das Erwärmen abgebrochen und das Rühren fortgesetzt bis die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur gefallen war. Nach weiterem 2-stündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch unter Rückfluß 2 h lang erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches auf Zimmertemperatur wurden die abgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Es ergaben sich 19,4 g farblose mikronadelförmige Kristalle, was eine Ausbeute von 93% beträgt, vom Fp. = 174 bis 1750C. Die Elementaranalyse (gefunden und berechnet) für C10H11NOpS ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 2
Herstellung von 2-(4-Ethoxyphenyl)-4-thiazolidon der folgenden
Formel
NH-C=O
S "CH2
Ein Gemisch von 15,0 g (0,1 mol) p-Ethoxybenzaldehyd, 11,0 g (0,12 mol) Thioglycolsäure und 5,8 g (0,6 mol) Ammoniumcarbonat und 200 ml Benzol wurde auf eine Temperatur von 800C unter Rückfluß 5 h lang erhitzt, während das abdestillierende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde.
Nach Abfiltern des noch heißen Reaktionsgemisches und Behandlung mit Aktivkohle wurde das so behandelte Gemisch auf 100 ml eingeengt und zur Abtrennung von Kristallen abgekühlt.
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Durch Umkristallisieren der Kristalle aus Benzol wurden farblose mikronadelähnliche Kristalle in einer Menge von 11,6 g erhalten, was einer Ausbeute von 52% entspricht. Fp. = 163,5 bis 165°C. Die Elementaranalyse für C11H13NO3S ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 3
Herstellung von 2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-4-thiazolidon der allgemeinen Formel
NH-C=O
Ein Gemisch von 16,6 g (0,1 mol) von 2,3-Dimethoxybenzaldehyd, 11,0 g (0,12 mol) Thioglyco!säure, 5,8 g (0,6 mol) Ammoniumcarbonat, 7 g Magnesiumsulfat und 200 ml Benzol wurde unter Rückfluß 7 h erhitzt, und das noch heiße Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat zur Abtrennung der Kristalle auf Zimmertemperatur abgekühlt.
Nach Abfiltrieren der Kristalle und Umkristallisieren aus Benzol wurden plättchenförmige farblose Kristalle in einer Menge von 18,8 g, Fp. = 133 bis 134,5°C erhalten, was 79% Ausbeute entspricht. Die Elementaranalyse für C11H1-NO-S ist in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel 4
Herstellung von 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5-thiazolidon
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der allgemeinen Formel
(a) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (12,5 g) und Thioglycolsäureamid (6,4 g) wurden zu 150 ml Benzol gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluß 5 h erhitzt und dann mit Aktivkohle behandelt. Das so behandelte Gemisch wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus heißem Benzol umkristallisiert, was farblose nadeiförmige Kristalle in einer Menge von 13,5 g, entsprechend 79% Ausbeute, vom Fp. = 159 bis 159,7°C ergab.
(b) Ein Gemisch von 12,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 6,5 g Thioglycolsäure, 4 g Ammoniumcarbonat und 150 ml Benzol wurde unter einem Rückflußkühler auf eine Temperatur von 800C 5 h lang erwärmt, während das abdestillierende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Während des Erhitzens erfolgte Stoßen. Das Reaktionsgemisch wurde noch heiß abfiltriert und nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat eingeengt, um Kristalle abzuscheiden. Die abgeschiedenen Kristalle wurden aus heißem Benzol umkristallisiert, was 9,6 g farblose nadeiförmige Kristalle, entsprechend einer Ausbeute von 54%, vom Fp. = 159 bis 1600C ergab.
(c) Ein Gemisch von 12,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 6,5 g
Thioglycolsäure, 4 g Ammoniumcarbonat, 5 g Magnesiumsulfat und 150 ml Benzol wurde 5 h auf 800C unter einem Rückflußkühler erhitzt, während das abdestillierende Wasser durch eine Dean-Stark-Apparatur entfernt wurde. Das Reaktionsgemisch
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wurde noch heiß filtriert und.nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Filtrat zur Abscheidung von Kristallen eingeengt. Durch Umkristallisieren der so abgeschiedenen Kristalle aus heißem Benzol ergaben sich 14,6 g Produkt in Form farbloser nadeiförmiger Kristalle, was einer Ausbeute von 85% entspricht.
Wirksamkeit der Verbindungen bei peptischen Geschwüren: Beispiel 5
Wirksamkeit einer Verbindung gegen peptischen Ulcus, der künstlich durch Ligatur des Pylorus bei Ratten gebildet ist; Jede Ratte einer Gruppe von 10 männlichen Tieren vom Gewicht 180 bis 200 g wurde nach 48 stündigem Fasten einer Ligatur an ihrem pylorischen Teil unter Anästhesie durch fither nach der Methode von Shay et al (Gastroenterology, Vol. 5, 43, 1945) unterworfen. Gerade nach der Ligatur wurde jede der vorliegenden Verbindungen, suspendiert in einer wässrigen physiologischen Kochsalzlösung, in die Abdominalhöhlung jeder Ratte in einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht injiziert. Die Kontrollgruppe erhielt nur eine wässrige Kochsalzlösung injiziert. Nachdem die Ratten ohne Aufnahme von Wasser 15 h weitergefastet hatten wurden sie durch Äther getötet und ihre Mägen zur mikroskopischen Prüfung bei der Autopsie entfernt. Es wurden die Dimensionen (Länge und Horizontalabmessung) des so gebildeten pepti-
2 sehen Ulcus bestimmt und durch das Produkt (mm ) ausgedrückt und die Totalsumme der Produkte wurde als Ulcuskoeffizient wiedergegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Die Unterdrückungsrate des peptischen Ulcus (%) ist ausgedrückt durch das Verhältnis des Unterschieds zwischen Koeffizienten des peptischen Ulcus der Kontrollgruppe und dem Koeffizienten des peptischen Ulcus der behandelten Gruppe zum Koeffizienten des peptischen Ulcus der Kontrollgruppe mal 100.
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Tabelle 2: Koeffizient des peptischen Ulcus und
Heilungsrate von peptischem Ulcus durch erfindungsgemäße Verbindungen
Dosierung: 100 mg/kg/Tag
[_.. .. .,
Verbindung		 Koeffizient des
peptischen Ulcus
(imi2)		 Unterdrückungsrate von
peptischem Ulcus (%)
2-(2-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 5.3 87.4
2-(3-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 5.5 86.0
2-(4-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 13.4 68.1
2-(2-Ethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 7.6 81.9
2- (2,3- CLmethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 8.8 82.9
2- (2,5- QLmethoxypheny1)-
4-thiazolidon		 9.4 79.0
2- (4-Dimethylaminophenyl)-
4-thiazolidon		 10.5 75.0
2-(4-Hydroxyphenyl)-
4-thiazolidon		 8.9 78.8
2-(2-Carboxyphenyl)-
4-thiazolidon		 8.5 79.8
2- (3,4-D.imethoxyphenyl) -
4-thiazolidon		 3.4 91.9
2- (3,5-D imethoxy-4-hydroxy
phenyl) -4-thiazolidon		 7.6 81.9
2- (3,4,5-Trimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon·		 6.5 85.8
Gefarnate (siehe Fußnote) 37.4 10.9
Kontrolle 42.0 ". T.
Gefarnate: 3,7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4,8,12-tetradecatrienoat
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Tabelle 3; Koeffizient des peptischen ülcus und
Heilungsrate von peptischem Ulcus durch erfindungsgemäße Verbindungen
Dosierung: 100 mg/kg/Tag
l
Verbindung		 Koeffizient des
peptischen ülcus
(Irin2) ..		 Uhterdrückungsrate
von peptischem ülcus
(%)
2-(2-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidoni		 1.5 80.0
2-(3-Mathoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 2.0 73.3
2- (4-Methoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 3.1 58.7
2-(2-Ethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 1.8 76.0
2-(2,3-Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 1.3 82.7
2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 2.6 65.3
2-(4-Dimethylaminophenyl) -
4-i hiazolidon		 2.4 88.0
2- (4-Hydroxyphenyl) -
4-thiazolidon		 X.B 74.7
2- (2-Carboxyphenyl) -
4-thiazolidon		 3.0 60.0
2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon		 1.5 80.0
2- (3,5-Dimethoxy-4-hydroxy-
phenyl)-4-thiazolidon: 		2.4 88.0
2- (3,4,5-T rimethoxyphenyl)-
4-thiazolidon·		 1.4 82.1
Gefarnate (siehe Fußnote) · 5.8 22.7
Kontrolle 7.5 -
Gefarnate: 3 , 7-Dimethyl-2,6-octadienyl-5,9,13-trimethyl-4 ,8,12-tetradecatrienoat
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Beispiel 6
Wirkung der vorliegenden Verbindung auf den durch Essigsäure künstlich induzierten peptischen Ulcus Nach der Methode von Okabe et al (Amer. J. Dig. Dis., Vol. 16, 277, 1971) wurden männliche Ratten vom Gewicht 240 bis 260 g in einer Gruppe von 15 Tieren jeweils einer Laparotomie unter Ätheranästhesie unterworfen und ein kreisförmiger Metallrahmen wurde auf einen Teil der Serosa in einem Abstand von 5 bis 7 mm vom duodenalen Pylorus aufgebracht und 0,06 ml Eisessig wurden in den kreisförmigen Teil des Rahmens gegossen. Nach 30 sek wurden die Essigsäure und auch der Rahmen entfernt. Jede der vorliegenden Verbindungen, suspendiert in wässriger 0,5%iger CMC-Lösung, wurde der Ratte oral vom dritten Tag nach der Operation 3 mal täglich für 10 aufeinander folgende Tage verabreicht, wobei die Ratten der Kontrollgruppe nur die 0,5%ige wässrige CMC (Carboxymethylzellulose)-Lösung erhielten. Nach Beendigung der Verabreichung wurden die Ratten durch Äther getötet und ihr Duodenum bei der Autopsie zur mikroskopischen Prüfung entfernt. Die Länge und Breite des so gebildeten Ulcus wurden wie schon erwähnt bestimmt, das Produkt der Längen, ausgedrückt in mm2, wurde als Koeffizient des peptischen Ulcus aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Die Heilungsrate von peptischem Ulcus bei diesem Beispiel ist in der gleichen Weise berechnet wie die Unterdrückungsrate des peptischen Ulcus in Beispiel 5.
Herstellung von medizinischen Präparaten, die eine erfindungsgemäße Verbindung als Aktivsubstanz enthalten: Beispiel 7
Herstellung eines Granulatpräparats zur oralen Verabreichung: Zu 200 g fein pulverisierter Verbindung gemäß vorliegender Erfindung wurden 800 g Maisstärke gemischt, und 80 ml Wasser, enthaltend 3 g gelöste Natriumcarboxymethylzellulose, wurden dem Gemisch zugesetzt. Das gesamte Gemisch wurde gut geknetet
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und durch eine« Pelletisierextrüder zu Granularform extrudiert. Das geformte Gemisch wurde bei einer Temperatur von 60 ±>is 8D0C getrocknet und gesiebt, um ein Granulatpräparat zu erhalten-

Claims (1)

  1. . «.SCHÖN IIKRTKL
    PATENTANWÄLTE
    r9. Juli
    DR. WOLFGANG MÜLLER-BORS (PATENTANWALTVON 19Z7-I975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CH EM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPL-CHEM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHYS.
    MANDATAmES agrees pres l'office europ£en des brevets
    D/Hf - K 1498
    Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Tokyo, Japan
    2-substituierte-4-Thiazolidone
    Patentansprüche
    1. 2-substituierte-4-Thiazolidone der allgemeinen Formel (1)
    i i (D
    Rn
    worin R Methoxygruppen, Ethoxygruppen. Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methylendioxygruppen oder Dirnethylaminogruppen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, wobei
    030066/073A
    MÜNCHEN 86. SIEBERTSTR. 4 ■ POB 860 720 · KABEL.- MUEBOPAT ■ TEL. (0S9/ 4?4005 TELECOPIER XEROX 400 · TELEX 5-24285
    jedoch wenn η 2 oder 3 bedeutet, R eine Methoxygruppe und/oder Hydroxylgruppe darstellt, wobei jedoch die Anzahl der Hydroxylgruppen die Zahl 1 nicht überschreitet.
    I
    2. 2-substituierte-4-Thiazolidone nach Anspruch 1, dargestellt durch die allgemeinen Formel (2)
    (2)
    k-J—^
    (RrO)n
    worin R1 Methyl oder Äthyl bedeutet und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt.
    3. 2-substituierte-4-Thiazolidone nach Anspruch 1, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel
    (H3CO) η
    worin η die Zahl 1 oder 2 bedeutet.
    4. Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten-4-Thiazolidonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO
    030066/0734
    worin R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Thioglycolsäureamid umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in 2 Stufen durchgeführt wird, wobei in der ersten Stufe eine Umsetzung zur Bildung einer Verbindung der folgenden Formel:
    R-CH-S- CHoC0NH„
    I 2 2
    OH
    worin R die in Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt, bei einer Temperatur von 10 bis 500C durchgeführt wird, und die nachfolgende zweite Stufe, in welcher die in der ersten Stufe gebildete Verbindung zu einer Verbindung der Formel 1 zyklisiert wird, bei einer Temperatur von 50 bis 15O0C durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHO
    worin R und η die in Formel 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Thioglycolsäure oder dessen Ester mit einem niederen Alkohol und einer Ammoniumverbindung umgesetzt wird.
    7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Ammoniumverbindung Ammoniumcarbonat verwendet wird.
    030066/0734
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