JPS6052747B2 - ２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤 - Google Patents
２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤Info
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- JPS6052747B2 JPS6052747B2 JP55141239A JP14123980A JPS6052747B2 JP S6052747 B2 JPS6052747 B2 JP S6052747B2 JP 55141239 A JP55141239 A JP 55141239A JP 14123980 A JP14123980 A JP 14123980A JP S6052747 B2 JPS6052747 B2 JP S6052747B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なる２一置換フェニルー５−アルキルチア
ゾリジンー４−オン、及び該化合物を有効成分とする抗
消化性潰瘍剤に関する。
ゾリジンー４−オン、及び該化合物を有効成分とする抗
消化性潰瘍剤に関する。
元来、消化性潰瘍剤は胃・腸粘膜の弱化部分が塩酸、ペ
プシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、潰瘍を形成し
たものである。
プシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、潰瘍を形成し
たものである。
軽症なものでは入院加療により３〜４ケ月で治癒するが
、重症なものでは出血、穿孔を起し、慢性化する。この
病因としては肉体的・精神的ストレスによる自律神経系
の異常、粘膜血流の異常などが考えられているが内臓自
体が神経ホルモンにより複雑な支配を受けているものだ
けに病因を一元的に解釈することは実際上不可能である
。
、重症なものでは出血、穿孔を起し、慢性化する。この
病因としては肉体的・精神的ストレスによる自律神経系
の異常、粘膜血流の異常などが考えられているが内臓自
体が神経ホルモンにより複雑な支配を受けているものだ
けに病因を一元的に解釈することは実際上不可能である
。
従来、抗潰瘍剤としては、上記攻撃因子としての酸を中
和する意味で炭酸水素ナトリウム、アルミニウム塩類、
マグネシウム塩類が古くから用いられてきた。
和する意味で炭酸水素ナトリウム、アルミニウム塩類、
マグネシウム塩類が古くから用いられてきた。
しかし乍ら、これらのものは一時的に酸を中和し疼痛を
軽減するのみで、潰瘍の本質的な治癒を−促進するもの
ではない。
軽減するのみで、潰瘍の本質的な治癒を−促進するもの
ではない。
近年、いわゆる抗コリン剤といわれる自律神経抑制剤や
、組織修復剤、血流改善剤など、想定される潰瘍の成因
に根拠を置いた抗潰瘍剤が多種開発されてはいる。
、組織修復剤、血流改善剤など、想定される潰瘍の成因
に根拠を置いた抗潰瘍剤が多種開発されてはいる。
しかし、いずれもその効力、あ２るいは副作用の点で充
分満足すべきものとは云い難い状況にある。例えば、現
在抗消化性潰瘍剤として市販されているカルベノキソロ
ンは潰瘍の治癒促進効果が優れているところから汎用さ
れているが、この物質．はアルドステロン様の副作用を
示し、連用すると高血圧症や筋肉機能の弱化を惹起する
。
分満足すべきものとは云い難い状況にある。例えば、現
在抗消化性潰瘍剤として市販されているカルベノキソロ
ンは潰瘍の治癒促進効果が優れているところから汎用さ
れているが、この物質．はアルドステロン様の副作用を
示し、連用すると高血圧症や筋肉機能の弱化を惹起する
。
また、上記抗コリン剤は散瞳、口渇のごとき副交感神経
の遮断による副作用が激しく、潰瘍の治癒促進効果も低
いことが報告されている。 ，一般に
、消化性潰瘍の治癒には長期間を要するため、抗潰瘍剤
の投与も平均１００〜１５０日間、場合によつては１〜
２年の長期間に及ぶ。したがつて、抗消化性潰瘍剤には
治療効果の高いことに加えて特に高い安全性が要求され
る。
の遮断による副作用が激しく、潰瘍の治癒促進効果も低
いことが報告されている。 ，一般に
、消化性潰瘍の治癒には長期間を要するため、抗潰瘍剤
の投与も平均１００〜１５０日間、場合によつては１〜
２年の長期間に及ぶ。したがつて、抗消化性潰瘍剤には
治療効果の高いことに加えて特に高い安全性が要求され
る。
４本発明者等は上述した如き現状にかんがみ、抗消化
性潰瘍作用が優れているとともに薬理学的に安全性の高
い化合物につき検討した結果、２一置換フェニルー５−
アルキルーチアゾリジンー４一オンが上記化合物として
適当であることを見出し、本発明をなすに至つた。した
がつて、本発明の目的は抗消化性潰瘍剤として有用な新
規２一置換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−
オンを提供することにある。
性潰瘍作用が優れているとともに薬理学的に安全性の高
い化合物につき検討した結果、２一置換フェニルー５−
アルキルーチアゾリジンー４一オンが上記化合物として
適当であることを見出し、本発明をなすに至つた。した
がつて、本発明の目的は抗消化性潰瘍剤として有用な新
規２一置換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−
オンを提供することにある。
以下本発明を詳細に説明する。本発明の特徴は一般式〔
１〕 （式中Ｒ１およびＲ２は炭素数１乃至３個の低級アルキ
ル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示され
る２一置換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−
オン（以下本化合物と称す）にある。
１〕 （式中Ｒ１およびＲ２は炭素数１乃至３個の低級アルキ
ル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示され
る２一置換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−
オン（以下本化合物と称す）にある。
本発明の他の特徴は上記一般式〔１〕で示される２一置
換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−オンを有
効成分とする抗消化性潰瘍剤にある。
換フェニルー５−アルキルチアゾリジンー４−オンを有
効成分とする抗消化性潰瘍剤にある。
本化合物として下記のものを例示し得る。
２−（２，３，４，一トリメトキシフェニル）−５−メ
チルチアゾリジンー４−オン、２−（３，４，５，一ト
リメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−
オン、２−（２，３ージメトキシフェニル）−５−メチ
ルチアゾリジンー４−オン、２−（２，４ージメトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−
（２，５ージメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリ
ジンー４−オン、２−（２，６ージメトキシフェニル）
−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−（３，４ー
ジメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−
オン、２−（３，５ージメトキシフェニル）−５−メチ
ルチアゾリジンー４−オン、２−（２−メトキシフェニ
ル）−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−（３−
メトキシフェニル）−５−メチルチｊゾリジｚノー４−
オン、２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチｔ
ゾリジンー４−オン。
チルチアゾリジンー４−オン、２−（３，４，５，一ト
リメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−
オン、２−（２，３ージメトキシフェニル）−５−メチ
ルチアゾリジンー４−オン、２−（２，４ージメトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−
（２，５ージメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリ
ジンー４−オン、２−（２，６ージメトキシフェニル）
−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−（３，４ー
ジメトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−
オン、２−（３，５ージメトキシフェニル）−５−メチ
ルチアゾリジンー４−オン、２−（２−メトキシフェニ
ル）−５−メチルチアゾリジンー４−オン、２−（３−
メトキシフェニル）−５−メチルチｊゾリジｚノー４−
オン、２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチｔ
ゾリジンー４−オン。
本化合物は下記方法により製造し得る。
一般式〔〕
（式中Ｒ１は炭素数１乃至３個の低級アルキル基を表わ
し、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される芳香族ア
ルデヒドをそれと等モル乃至、稍々過剰量のチオ乳酸も
しくはそのエステル、及びアンモニア含量とそして稍々
過剰量のアンモニウム化合物、好ましくは炭酸アンモニ
ウムなどと共にベンゼン、トルエン、キシレンのごとき
不活性溶媒中で温度５０〜１５０℃、通常は使用溶媒の
沸点で１乃至１ｃｔｆ間反応させる。
し、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示される芳香族ア
ルデヒドをそれと等モル乃至、稍々過剰量のチオ乳酸も
しくはそのエステル、及びアンモニア含量とそして稍々
過剰量のアンモニウム化合物、好ましくは炭酸アンモニ
ウムなどと共にベンゼン、トルエン、キシレンのごとき
不活性溶媒中で温度５０〜１５０℃、通常は使用溶媒の
沸点で１乃至１ｃｔｆ間反応させる。
反応式を示せば下記の通りである。
（上記反応式中Ｒ１及び，は炭素数１乃至３個の低級ア
ルキル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わし、Ｒ３
は水酸基もしくはアルコキシ基を表わす）なお、上記反
応においてチオ乳酸もしくはそのエステルの代りにチオ
乳酸アミドを使用するとき、アンモニウム化合物の添加
は不要である。
ルキル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わし、Ｒ３
は水酸基もしくはアルコキシ基を表わす）なお、上記反
応においてチオ乳酸もしくはそのエステルの代りにチオ
乳酸アミドを使用するとき、アンモニウム化合物の添加
は不要である。
即ち、この場合には上記一般式〔〕で示される芳香族ア
ルデヒドを、これと等モル乃至稍々過剰量のチオ乳酸ア
ミドと共に、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き不活
性溶媒中て温度５０〜１５０℃、通常は使用溶媒の沸点
で１乃至３時間、反応させればよい。上記いずれの方法
をとるにせよ、反応終了後反応液を冷却すると目的物が
結晶として析出するのでこれを淵取し、ベンゼン、メタ
ノール、エタノール等通常用いられる溶媒を用いて再結
晶精製すればよい。
ルデヒドを、これと等モル乃至稍々過剰量のチオ乳酸ア
ミドと共に、ベンゼン、トルエン、キシレンの如き不活
性溶媒中て温度５０〜１５０℃、通常は使用溶媒の沸点
で１乃至３時間、反応させればよい。上記いずれの方法
をとるにせよ、反応終了後反応液を冷却すると目的物が
結晶として析出するのでこれを淵取し、ベンゼン、メタ
ノール、エタノール等通常用いられる溶媒を用いて再結
晶精製すればよい。
次に本化合物の薬理学的特性ならびに毒物学的特性につ
いて説明する。
いて説明する。
抗潰瘍剤の開発上の第一の問題点はそのスクリーニング
システムにある。
システムにある。
従来の抗潰瘍剤の評価は幽門結紮潰瘍、アスピリン潰瘍
、インドメサシン潰瘍等の急性潰瘍に対する予防効果に
より行われることが多かつた。
、インドメサシン潰瘍等の急性潰瘍に対する予防効果に
より行われることが多かつた。
しかし乍ら、これらの潰瘍モデルによる評価結果が人の
潰瘍治療効果にどれ程反映するかについては、その根拠
は未だ充分に解明されていない。本発明者等はこれらの
点にかんがみ、人の潰瘍に最も近いと考えられる酢酸潰
瘍（岡部１９７７）をラットの−[ヮw腸に作成し、その
後評価すべき本化合物を経口的に投与して潰瘍の治癒促
進効果を判定することによりその抗潰瘍作用を評価した
。この評価方法によると、従来抗潰瘍剤として用いられ
ていた制酸剤および抗コリン剤では有効性が認められず
、いわゆる組織修復剤といわれるゲファルネートにわず
かに有効性が認められたにすぎないが、これに対し、本
化合物投与群では顕著な治癒効果が認められ、潰瘍部分
の組織学的所見でも、ほＳ゛完治といえる状態になるこ
とが確認された。以下に本化合物の薬理効果を具体的に
示す。本化合物の抗潰瘍作用 本化合物の抗潰瘍作用の幾つかを要約して示すと、たと
えばＳｈａｙ等（１９４５）の方法により幽門を結紮し
たラットによる試験ては腹腔内投与１００ｍ９／Ｋ９で
本化合物の潰瘍発生の抑制率は８０〜９５％であり、こ
れに対し対照として用いた市販の抗潰瘍剤ゲファルネー
トの上記抑制率は同投与量にお゛いて約１２％にすぎな
い。
潰瘍治療効果にどれ程反映するかについては、その根拠
は未だ充分に解明されていない。本発明者等はこれらの
点にかんがみ、人の潰瘍に最も近いと考えられる酢酸潰
瘍（岡部１９７７）をラットの−[ヮw腸に作成し、その
後評価すべき本化合物を経口的に投与して潰瘍の治癒促
進効果を判定することによりその抗潰瘍作用を評価した
。この評価方法によると、従来抗潰瘍剤として用いられ
ていた制酸剤および抗コリン剤では有効性が認められず
、いわゆる組織修復剤といわれるゲファルネートにわず
かに有効性が認められたにすぎないが、これに対し、本
化合物投与群では顕著な治癒効果が認められ、潰瘍部分
の組織学的所見でも、ほＳ゛完治といえる状態になるこ
とが確認された。以下に本化合物の薬理効果を具体的に
示す。本化合物の抗潰瘍作用 本化合物の抗潰瘍作用の幾つかを要約して示すと、たと
えばＳｈａｙ等（１９４５）の方法により幽門を結紮し
たラットによる試験ては腹腔内投与１００ｍ９／Ｋ９で
本化合物の潰瘍発生の抑制率は８０〜９５％であり、こ
れに対し対照として用いた市販の抗潰瘍剤ゲファルネー
トの上記抑制率は同投与量にお゛いて約１２％にすぎな
い。
さらに人の消化性潰瘍に最も類似した実験モデルとされ
る上記ラット酢酸潰瘍法（岡部、１９７７）においても
本化合物は１００ｍ９／Ｋ９投与において潰瘍治癒率７
０〜８４％を示したのに対して、上記市販一抗潰瘍剤ゲ
ファルネートの上記治癒率は同投与量で２０％にとどま
る。
る上記ラット酢酸潰瘍法（岡部、１９７７）においても
本化合物は１００ｍ９／Ｋ９投与において潰瘍治癒率７
０〜８４％を示したのに対して、上記市販一抗潰瘍剤ゲ
ファルネートの上記治癒率は同投与量で２０％にとどま
る。
上記ラット酢酸潰瘍法による評価は下記手順により行．
われる。
われる。
ラットを開腹し、その−[ヮw腸漿膜部分に金属ノ製の円
型枠を当て、その中に氷酢酸を注ぎ３０８後に酢酸液を
取出し、枠を取除く。
型枠を当て、その中に氷酢酸を注ぎ３０８後に酢酸液を
取出し、枠を取除く。
被験薬物は生理食塩水に懸濁させ、術後３日目から１日
３回、１０日間連続して経口投与する。投与終了１日後
にラットを層殺し、−[ヮw腸をとりし、解剖顕微鏡で観
察する。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し、その積
（ＷＯｆｔ）を潰瘍係数として表わす。
３回、１０日間連続して経口投与する。投与終了１日後
にラットを層殺し、−[ヮw腸をとりし、解剖顕微鏡で観
察する。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定し、その積
（ＷＯｆｔ）を潰瘍係数として表わす。
潰瘍治癒率は無処置対照群の潰瘍係数と薬物投与群の潰
瘍係数との差と無処置対照群の潰瘍係数との比として％
で示す。
瘍係数との差と無処置対照群の潰瘍係数との比として％
で示す。
因みに、この実験モデルは抗消化性潰瘍剤のスクリーニ
ング法として繁用される焼灼潰瘍法（ＳｋＯｒｙｒｌａ
ｌ９５８）及びクランピングコーチゾン法（梅原１９６
５）に比して、潰瘍が難治化し、自然治癒しにくいこと
、潰瘍部の病理組織学的変化が人の慢性潰瘍に類似して
いることにかんがみ、世界的な評価をうけているもので
ある。
ング法として繁用される焼灼潰瘍法（ＳｋＯｒｙｒｌａ
ｌ９５８）及びクランピングコーチゾン法（梅原１９６
５）に比して、潰瘍が難治化し、自然治癒しにくいこと
、潰瘍部の病理組織学的変化が人の慢性潰瘍に類似して
いることにかんがみ、世界的な評価をうけているもので
ある。
更に本発明者等は参考として従来より抗潰瘍剤のスクリ
ーニング法として汎用されているストレス潰瘍法、アス
ピリン潰瘍法、インドメタシン潰瘍法などの系を用いて
本化合物の評価を行なつたが、いずれの系においても本
化合物は優れた効果を示した。
ーニング法として汎用されているストレス潰瘍法、アス
ピリン潰瘍法、インドメタシン潰瘍法などの系を用いて
本化合物の評価を行なつたが、いずれの系においても本
化合物は優れた効果を示した。
本化合物の毒物学的性質
ラットならびにマウスを用いた毒性試験では、本化合物
の経口投与時のＬＤ５Ｏ値はいずれも５ｆ／Ｋ９以上で
あり、静脈内投与時のＬＤ５Ｏ値はいずれも１．２Ｖ／
Ｋ９以上である。
の経口投与時のＬＤ５Ｏ値はいずれも５ｆ／Ｋ９以上で
あり、静脈内投与時のＬＤ５Ｏ値はいずれも１．２Ｖ／
Ｋ９以上である。
また、本化合物の代表として２−（３，４ージメトキシ
フェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−オンを含有
する飼料でマウスを３ケ月間飼育し、飼育終了後、マウ
スを層殺し、肝臓、腎臓、心臓、牌臓などを含む主要臓
器を観察し、組織標本を作成・検鏡し、さらに層殺時に
血液、尿を採．取し、生化学的検査を行なつたが、これ
らの諸検査においても本化合物による異常所見はまつた
く認められなかつた。
フェニル）−５−メチルチアゾリジンー４−オンを含有
する飼料でマウスを３ケ月間飼育し、飼育終了後、マウ
スを層殺し、肝臓、腎臓、心臓、牌臓などを含む主要臓
器を観察し、組織標本を作成・検鏡し、さらに層殺時に
血液、尿を採．取し、生化学的検査を行なつたが、これ
らの諸検査においても本化合物による異常所見はまつた
く認められなかつた。
尚、このときの上記化合物の摂取量は４００ｍ９／Ｋｇ
／日であつた。このように本化合物は極めて安全性が高
く、人Ｉの抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来る。
／日であつた。このように本化合物は極めて安全性が高
く、人Ｉの抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来る。
上述のごとく、本化合物の極めて優れた薬理効果および
毒物学的性質に加えて、本化合物は、いずれも無色結晶
であり、その殆んどが無味か、僅かに苦い程度であり、
また安全性が極めて良好で・室温下で開放状態に貯蔵し
ても全く変化が認められないので、抗潰瘍剤としての適
性は著しく高いと言い得る。本化合物の製剤化 本化合物の臨床的な投与量は１日当り６０〜６０００ｍ
９／６０ｋ９体重、好ましくは１５０〜３０００ｍｇ／
６０ｋｇ体重であり、その投与方法は経口、注射のいず
れでもよいが長期間投与の場合は経口投与が好ましい。
毒物学的性質に加えて、本化合物は、いずれも無色結晶
であり、その殆んどが無味か、僅かに苦い程度であり、
また安全性が極めて良好で・室温下で開放状態に貯蔵し
ても全く変化が認められないので、抗潰瘍剤としての適
性は著しく高いと言い得る。本化合物の製剤化 本化合物の臨床的な投与量は１日当り６０〜６０００ｍ
９／６０ｋ９体重、好ましくは１５０〜３０００ｍｇ／
６０ｋｇ体重であり、その投与方法は経口、注射のいず
れでもよいが長期間投与の場合は経口投与が好ましい。
本化合物は医薬上許容される担体との組成物として、錠
剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トロー
チ剤、液剤、坐剤、注射剤のごとき形態で適用し得る。
経口投与の場合は錠剤、糖″衣錠、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、トローチ剤又は液剤として投与されるの
が好ましく、非経口投与は注射又は坐剤として投与され
るのが好ましい。上記担体として、乳糖、蔗糖、ソルビ
トール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、とうもろこし
でんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セル
ローズ誘導体（例えばカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油の
ごとき植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセロール、着色剤、調味
剤、濃厚剤、安定剤、等張剤ならびに緩衝剤を例示し得
る。
剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、トロー
チ剤、液剤、坐剤、注射剤のごとき形態で適用し得る。
経口投与の場合は錠剤、糖″衣錠、丸剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、トローチ剤又は液剤として投与されるの
が好ましく、非経口投与は注射又は坐剤として投与され
るのが好ましい。上記担体として、乳糖、蔗糖、ソルビ
トール、マンニトール、馬鈴薯でんぷん、とうもろこし
でんぷん、アミロペクチン、その他各種でんぷん、セル
ローズ誘導体（例えばカルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース）、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ポリビニルアルコール、
ポリエチレングリコールワックス、アラビアゴム、タル
ク、二酸化チタン、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油の
ごとき植物油、パラフィン油、中性脂肪基剤、エタノー
ル、生理食塩水、滅菌水、グリセロール、着色剤、調味
剤、濃厚剤、安定剤、等張剤ならびに緩衝剤を例示し得
る。
次に実施例を例示して本発明をより具体的に説明する。
実施例１２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）一
５−メチルチアゾリジンー４−オンの合成１９．６ｆの
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドと１０．６
ｙのチオ乳酸と６ｇの炭酸アンモニウムおよび２５０ｍ
１のベンゼンの混合物をＤｅａｎ一Ｓｔａｒｋの装置を
つけて３時間還流（８０℃）させながら留出する水を除
去する。
５−メチルチアゾリジンー４−オンの合成１９．６ｆの
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドと１０．６
ｙのチオ乳酸と６ｇの炭酸アンモニウムおよび２５０ｍ
１のベンゼンの混合物をＤｅａｎ一Ｓｔａｒｋの装置を
つけて３時間還流（８０℃）させながら留出する水を除
去する。
この混合液を一夜放置すると結晶が析出するので、これ
を沖取して熱ベンゼンより再結晶すれば目的物である無
色針状結晶（融点１３３−１３４℃）を２２．２ｙ（収
率７８％）得る。実施例２ ２−（３，４ージメトキシフェニル）−５−メチルチア
ゾリジンー４−オンの合成１６．６ｆの３，４ージメト
キシベンズアルデヒドと１０．６ｙのチオ乳酸と６ｆの
炭酸アンモニウムおよび２５０ｍ１のベンゼンの混合物
をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装置をつけて３時間還流（８
（代））させながら留出する水を除去する。
を沖取して熱ベンゼンより再結晶すれば目的物である無
色針状結晶（融点１３３−１３４℃）を２２．２ｙ（収
率７８％）得る。実施例２ ２−（３，４ージメトキシフェニル）−５−メチルチア
ゾリジンー４−オンの合成１６．６ｆの３，４ージメト
キシベンズアルデヒドと１０．６ｙのチオ乳酸と６ｆの
炭酸アンモニウムおよび２５０ｍ１のベンゼンの混合物
をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋの装置をつけて３時間還流（８
（代））させながら留出する水を除去する。
この混合液は冷後、沈殿が析出するので、この沈殿物を
枦取して熱ベンゼンより再結晶すれば目的物てある無色
薄片状結晶（融点１５１〜１５２．５℃）を２０．４ｙ
（収率８１％）得る。実施例３２−（２メトキシフェニ
ル）−５−メチルチアゾリジンー４−オンの合成
１１３．６ｙのｏ−アニスアルデヒドと１３
．４ｙのチオ乳酸エチルエステルと６ｙの炭酸アンモニ
ウムおよび２５０ｍ１のトルエンの混合物をＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋの装置をつけて２時間還流（１１００Ｃ）さ
せながら留出する水を除去する。
枦取して熱ベンゼンより再結晶すれば目的物てある無色
薄片状結晶（融点１５１〜１５２．５℃）を２０．４ｙ
（収率８１％）得る。実施例３２−（２メトキシフェニ
ル）−５−メチルチアゾリジンー４−オンの合成
１１３．６ｙのｏ−アニスアルデヒドと１３
．４ｙのチオ乳酸エチルエステルと６ｙの炭酸アンモニ
ウムおよび２５０ｍ１のトルエンの混合物をＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋの装置をつけて２時間還流（１１００Ｃ）さ
せながら留出する水を除去する。
この混合液を一夜放置すると結晶が析出するので、これ
を戸取して熱ベンゼンで再結晶すると、目的物である無
色プリズム状結晶（融点１８７〜１８７．５℃）を２１
ｆ（収率？％）得る。実施例４ ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジ
ンー４−オンの合成１３．６ｙ（７）ｐ−アニスアルデ
ヒドと１０．５ｇのチオ乳酸および１５０ｍ１のベンゼ
ンの混合物を２時間８０℃に加熱する。
を戸取して熱ベンゼンで再結晶すると、目的物である無
色プリズム状結晶（融点１８７〜１８７．５℃）を２１
ｆ（収率？％）得る。実施例４ ２−（４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾリジ
ンー４−オンの合成１３．６ｙ（７）ｐ−アニスアルデ
ヒドと１０．５ｇのチオ乳酸および１５０ｍ１のベンゼ
ンの混合物を２時間８０℃に加熱する。
この混合液を一夜放置すると、結晶が析出するので、こ
れをｐ取して熱ベンゼンで再結晶すると、目的物てある
無色微針状結晶（融点１２９〜１３０′Ｃ）を２０．５
ｙ（収率９２％）得る。上記実施例１乃至４で得られた
本化合物とその実施例５ラット幽門結紮潰瘍に対する本
化合物の効果ラ性をまとめて下記表１と表２に示す。
れをｐ取して熱ベンゼンで再結晶すると、目的物てある
無色微針状結晶（融点１２９〜１３０′Ｃ）を２０．５
ｙ（収率９２％）得る。上記実施例１乃至４で得られた
本化合物とその実施例５ラット幽門結紮潰瘍に対する本
化合物の効果ラ性をまとめて下記表１と表２に示す。
上記例示の各化合物（番号１〜４）の融点、外観的性状
及び元素分析値を表２に示す。
及び元素分析値を表２に示す。
重１８０〜２００ｙ１１群１０匹の雄性ラットを４８１
１ｒ絶食させた後Ｓｈａｙｅｔａｌ；（ＧａＳｔｒＯｅ
ｎｔｅｒＯＩＯｇｙ４３．１９４５）の方法に従つてエ
ーテル麻酔下で胃幽門部を結紮した。
１ｒ絶食させた後Ｓｈａｙｅｔａｌ；（ＧａＳｔｒＯｅ
ｎｔｅｒＯＩＯｇｙ４３．１９４５）の方法に従つてエ
ーテル麻酔下で胃幽門部を結紮した。
結紮直後、本化合物を生理食塩水に懸濁させて、腹腔内
投与した。
投与した。
対照群は生理食塩水を注入した。絶縁、絶水状態下で１
時間後、エーテル致死させ胃を取出し、解剖顕微鏡で観
察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定しその積（
Ｗｉｔ）の総和を潰瘍係数として表した。結果は表３の
とおりである。実施例６ ラット酢酸潰瘍に対する本化合物の効果 体重２４０〜２６０ｇ、１群１５匹の雄性ラットを使用
し、岡部ら（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．坦．２７
７．１９７７）の方法に従い、エーテル麻酔下で−[ヮ
w腸の幽門部から５〜７ｍの部分の漿膜上に金属製の円
型枠を当て、その中に氷酢酸０．０６ｍ１を注ぎ、３＠
後に酢３酸液を取し、枠を取除いた。
時間後、エーテル致死させ胃を取出し、解剖顕微鏡で観
察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定しその積（
Ｗｉｔ）の総和を潰瘍係数として表した。結果は表３の
とおりである。実施例６ ラット酢酸潰瘍に対する本化合物の効果 体重２４０〜２６０ｇ、１群１５匹の雄性ラットを使用
し、岡部ら（Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．坦．２７
７．１９７７）の方法に従い、エーテル麻酔下で−[ヮ
w腸の幽門部から５〜７ｍの部分の漿膜上に金属製の円
型枠を当て、その中に氷酢酸０．０６ｍ１を注ぎ、３＠
後に酢３酸液を取し、枠を取除いた。
供試化合物は生理食塩水に懸濁させ、術後３日目から１
日３回、１０日間連続して経口投与した。投与終了後、
ラットをエーテル致死させ、−[ヮw腸を取出し、解剖顕
微鏡で観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測４．
定し、その積（Ｔｎｉｉ）を潰瘍係数として表した。そ
の結果は下記表４のとおりである。実施例７ 本化合物の急性毒性試験 被験動物；ＩＣＲ系♀マウス 体重２０〜２４ｙ（５週令） 飼育方法；１群８匹のマウスを透明なポリケー ジに入
れ室温２３±１℃、湿度６０〜７０％ の飼育室で飼育
した。
日３回、１０日間連続して経口投与した。投与終了後、
ラットをエーテル致死させ、−[ヮw腸を取出し、解剖顕
微鏡で観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測４．
定し、その積（Ｔｎｉｉ）を潰瘍係数として表した。そ
の結果は下記表４のとおりである。実施例７ 本化合物の急性毒性試験 被験動物；ＩＣＲ系♀マウス 体重２０〜２４ｙ（５週令） 飼育方法；１群８匹のマウスを透明なポリケー ジに入
れ室温２３±１℃、湿度６０〜７０％ の飼育室で飼育
した。
薬物投与法：本発明化合物を微粉砕したのち、Ｔｗｅｅ
ｎ−８０２０％を含む５％カルボキ ジメチルセルロー
スナトリウム液に懸 濁し、金属製ゾンデを用いて強制
経口 投与した。
ｎ−８０２０％を含む５％カルボキ ジメチルセルロー
スナトリウム液に懸 濁し、金属製ゾンデを用いて強制
経口 投与した。
薬物投与量は液中の薬物濃度を変化さ
せることにより調節した。
一般症状；高薬量群では投与後運動が不活撥に なつた
が２〜３時間後に回復した。
が２〜３時間後に回復した。
死 亡例では投与後自発運動が低下し、全
身の緊張が低下し、そのま）死亡し
た。
ＬＤ５Ｏの算出 投薬後一週間観察し、
ＬｉｔｃｈｆｉｅＩｄ−ＷｉＩｃＯｘＯｎの式よりＬＤ
５。
５。
を 算出した。結果を表５に示す。
実施例８
本化合物の長期毒性試験
被験動物：ＳｐｒａｇｕｅＤＯｗｌｅｙ系ラット（日本
ク レア）雌、雄、体重１１０〜１５０ｇ（５週 令）
飼育方法：１群雌雄各１０１！！．を５匹ずつ金網製ケ
−ジに入れ、室温ｎ〜２４℃、湿度６０〜７０％の飼
育室中で３ケ月飼育した。
ク レア）雌、雄、体重１１０〜１５０ｇ（５週 令）
飼育方法：１群雌雄各１０１！！．を５匹ずつ金網製ケ
−ジに入れ、室温ｎ〜２４℃、湿度６０〜７０％の飼
育室中で３ケ月飼育した。
本化合物の投与法：２−（３，４ージメトキシ フェニ
ル）−５−メチルチアゾリジン −４−オンを微粉砕し
、ラット用粉末 飼料中に０．４％（重量）添加し、自由 摂取させた
。
ル）−５−メチルチアゾリジン −４−オンを微粉砕し
、ラット用粉末 飼料中に０．４％（重量）添加し、自由 摂取させた
。
測 定：飼料摂取量は隔田こ、体重は週一回 測定し
た。
た。
尿検査は尿糖、尿蛋白、ＰＨｌ潜血について月一回行つ
た。
た。
飼育終了時、血液検査を行い、層殺し
た動物を解剖して異常の有無を観察
し、臓器をホルマリン固定し、パラフ
イン包埋して組織切片を作成し、ヘマ
トキシリンーエオジン染色後検鏡し
た。
結 果：飼料摂取量一異常なし、対照群との差 異は認
められない。
められない。
体重増加一異常なし、対照群との差は
認められない
実施例９
本例は本化合物の経口投与形態の顆粒剤の調製例を例示
したものである。
したものである。
２−（３，４ージメトキシフェニル）−５−メチルチア
ゾリジンー４−オン２００ｙを微粉砕し、これにトウモ
ロコシでんぷん８００ｙを加えて攪拌したのち、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム３ｙを溶解した水８０
ｍＬを加えて混練し、押出造粒機により顆粒状に成型し
たのち６０〜８０℃で乾燥し、整粒して顆粒剤を製する
。
ゾリジンー４−オン２００ｙを微粉砕し、これにトウモ
ロコシでんぷん８００ｙを加えて攪拌したのち、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム３ｙを溶解した水８０
ｍＬを加えて混練し、押出造粒機により顆粒状に成型し
たのち６０〜８０℃で乾燥し、整粒して顆粒剤を製する
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１乃至３個の低級ア
ルキル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示
される２−置換フェニル−５−アルキルチアゾリジン−
４−オン。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１乃至３の整数を表わす） で示される特許請求の範囲第１項に記載の２−置換フェ
ニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１乃至３個の低級ア
ルキル基を表わし、ｎは１乃至３の整数を表わす）で示
される２−置換フェニル−５−アルキルチアゾリジン−
４−オンを有効成分とする抗消化性潰瘍剤。 ４ 有効成分が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１乃至３の整数を表わす） で示される２−置換フェニル−５−メチルチアゾリジン
−４−オンである特許請求の範囲第３項に記載の抗消化
性潰瘍剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55141239A JPS6052747B2 (ja) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | ２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
| US06/305,834 US4434172A (en) | 1980-10-09 | 1981-09-25 | 2-Substituted-phenyl-5-alkylthiazolidine-4-one |
| CA000387166A CA1167448A (en) | 1980-10-09 | 1981-10-02 | 2-substituted-phenyl-5-alkylthiazolidine-4-one |
| EP81304653A EP0050002B1 (en) | 1980-10-09 | 1981-10-07 | 2-substituted-phenyl-5-alkylthiazolidin-4-ones for peptic ulcer treatment |
| DE8181304653T DE3171323D1 (en) | 1980-10-09 | 1981-10-07 | 2-substituted-phenyl-5-alkylthiazolidin-4-ones for peptic ulcer treatment |
| HU812911A HU182756B (en) | 1980-10-09 | 1981-10-08 | Process for preparing 2-/substituted phenyl/-5-alkyl-thiazolidin-4-one-derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds as active materials |
| KR1019810003807A KR860000059B1 (ko) | 1980-10-09 | 1981-10-08 | 2-치환된-페닐-5-메틸티아졸리딘-4-온의 제조방법 |
| MX819706U MX7117E (es) | 1980-10-09 | 1981-10-09 | Procedimiento para producir la 2-substituida fenil-5-metiltiazolidina-4-ona |
| ES506702A ES506702A0 (es) | 1980-10-09 | 1981-10-09 | Procedimiento para la fabricacion de un compuesto de fenil-5-alquiltiazolidina-4-ona, 2-substituida |
| MX901585A MX9015A (es) | 1980-10-09 | 1985-10-14 | Procedimiento para producir la 2-substituida-fenil-5-metil-tiazolidina-4-ona y producto obtenido. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55141239A JPS6052747B2 (ja) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | ２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5764683A JPS5764683A (en) | 1982-04-19 |
| JPS6052747B2 true JPS6052747B2 (ja) | 1985-11-21 |
Family
ID=15287329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55141239A Expired JPS6052747B2 (ja) | 1980-10-09 | 1980-10-09 | ２−置換フエニル−５−アルキルチアゾリジン−４−オン、及び該化合物有効成分とする抗消化性潰瘍剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4434172A (ja) |
| EP (1) | EP0050002B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6052747B2 (ja) |
| KR (1) | KR860000059B1 (ja) |
| CA (1) | CA1167448A (ja) |
| DE (1) | DE3171323D1 (ja) |
| ES (1) | ES506702A0 (ja) |
| HU (1) | HU182756B (ja) |
| MX (2) | MX7117E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0479620A (ja) * | 1990-07-20 | 1992-03-13 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | コードレス電話装置 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1154447A (en) * | 1979-07-09 | 1983-09-27 | Takao Kawasaki | 2-substituted-4-thiazolidones |
| EP0206318B1 (en) * | 1985-06-25 | 1990-04-11 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | Organophosphorus compounds, process for their preparation and insecticidal, miticidal, nematicidal or soil pesticidal compositions containing them |
| US5021435A (en) * | 1988-01-22 | 1991-06-04 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Certain pyridyl-thiazolidin-4-one having anti-ulcer activity |
| JPH0553058U (ja) * | 1991-12-24 | 1993-07-13 | 株式会社フジクラ | 絶縁ケーブル |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2623048A (en) | 1948-04-05 | 1952-12-23 | Parke Davis & Co | 4-thiazolidone derivatives and process for preparing the same |
| US3270027A (en) | 1963-10-15 | 1966-08-30 | Sterling Drug Inc | 2-trichloromethyl-4-thiazolidones |
| GB1345159A (en) | 1970-06-26 | 1974-01-30 | Ici Ltd | Oxathiolanone and thiazolidinone derivatives |
| GB1428390A (en) | 1972-08-18 | 1976-03-17 | Ici Ltd | Thiazolidinones |
| US4053471A (en) | 1976-11-11 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-thiazolidinone derivatives |
| CA1154447A (en) | 1979-07-09 | 1983-09-27 | Takao Kawasaki | 2-substituted-4-thiazolidones |
-
1980
- 1980-10-09 JP JP55141239A patent/JPS6052747B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-09-25 US US06/305,834 patent/US4434172A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-10-02 CA CA000387166A patent/CA1167448A/en not_active Expired
- 1981-10-07 DE DE8181304653T patent/DE3171323D1/de not_active Expired
- 1981-10-07 EP EP81304653A patent/EP0050002B1/en not_active Expired
- 1981-10-08 KR KR1019810003807A patent/KR860000059B1/ko active
- 1981-10-08 HU HU812911A patent/HU182756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-09 MX MX819706U patent/MX7117E/es unknown
- 1981-10-09 ES ES506702A patent/ES506702A0/es active Granted
-
1985
- 1985-10-14 MX MX901585A patent/MX9015A/es unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0479620A (ja) * | 1990-07-20 | 1992-03-13 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | コードレス電話装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU182756B (en) | 1984-03-28 |
| DE3171323D1 (en) | 1985-08-14 |
| ES8303372A1 (es) | 1983-02-01 |
| MX9015A (es) | 1993-12-01 |
| JPS5764683A (en) | 1982-04-19 |
| US4434172A (en) | 1984-02-28 |
| EP0050002A1 (en) | 1982-04-21 |
| ES506702A0 (es) | 1983-02-01 |
| CA1167448A (en) | 1984-05-15 |
| EP0050002B1 (en) | 1985-07-10 |
| KR860000059B1 (ko) | 1986-02-06 |
| MX7117E (es) | 1987-06-29 |
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