JPS6310700B2 - - Google Patents

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JPS6310700B2
JPS6310700B2 JP8705679A JP8705679A JPS6310700B2 JP S6310700 B2 JPS6310700 B2 JP S6310700B2 JP 8705679 A JP8705679 A JP 8705679A JP 8705679 A JP8705679 A JP 8705679A JP S6310700 B2 JPS6310700 B2 JP S6310700B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ulcer
compound
formula
thiazolidone
trimethoxyphenyl
Prior art date
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Expired
Application number
JP8705679A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5612376A (en
Inventor
Takao Kawasaki
Tadashi Tsucha
Yoshiaki Oosaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kureha Corp
Original Assignee
Kureha Corp
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Publication date
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Priority to GB8022293A priority patent/GB2055816B/en
Priority to FR8015205A priority patent/FR2468598B1/fr
Priority to IT23314/80A priority patent/IT1131681B/it
Priority to DE3026053A priority patent/DE3026053C2/de
Priority to ES493649A priority patent/ES493649A0/es
Publication of JPS5612376A publication Critical patent/JPS5612376A/ja
Priority to ES500075A priority patent/ES8202545A1/es
Priority to US06/412,964 priority patent/US4540702A/en
Priority to US06/708,556 priority patent/US4722932A/en
Publication of JPS6310700B2 publication Critical patent/JPS6310700B2/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式〔〕 で示される新規なチアゾリドン誘導体、その製造
方法及びこの誘導体を有効成分として含有する抗
消化性潰瘍剤に関するものである。 本発明の新規なチアゾリドン誘導体（以下本化
合物と略称する）は優れた抗消化性潰瘍効果を有
し、且つ低毒性であるので胃・十二指腸潰瘍の治
療に有用である。 さらに、本化合物は穏やかな血圧降下作用と、
中枢神経系に対する鎖静作用を有し、且つ好まし
からざる中枢作用、例えば運動神経抑制作用など
を有しないので血圧降下剤、トランキライザーと
しても使用可能である。 消化性潰瘍は胃・腸粘膜の弱化部分が塩酸、ペ
プシン等の攻撃因子の作用により崩壊し、潰瘍を
形成したものである。軽症なものでは入院加療に
より３〜４ケ月で治癒するが、重症なものでは出
血、穿孔を起し、慢性化する。 この病因としては肉体的・精神的ストレスによ
る自律神経系の異常、粘膜血流の異常などが考え
られているが内臓自体が神経ホルモンにより複雑
な支配を受けているものだけに病因を一元的に解
釈することは実際上不可能である。 抗潰瘍剤としては、攻撃因子としての酸を中和
する意味で炭酸水素ナトリウム、アルミニウム塩
類、マグネシウム塩類が古くから用いられてき
た。しかし乍ら、これらのものは一時的に酸を中
和し疼痛を軽減するのみで、潰瘍の本質的な治癒
を促進するものではない。近年、いわゆる抗コリ
ン剤といわれる自律神経抑制剤や、組織修復剤、
血流改善剤など、想定される潰瘍の成因に根拠を
置いた抗潰瘍剤が多種開発されてはいる。しか
し、いずれもその効力、あるいは副作用の点で充
分満足すべきものとは云い難い状況にある。 抗潰瘍剤開発の第一の問題点としてまずそのス
クリーニングシステムが挙げられる。 従来の抗潰瘍剤は幽門結紮潰瘍、アスピリン潰
瘍、インドメサシン潰瘍等の急性潰瘍に対する予
防効果により評価されるものが多かつた。 これらの潰瘍モデルによる結果が人の潰瘍治療
効果をどれ程反映するものであるかは疑問の余地
がある。 本発明者等はこれらの点にかんがみ、人の潰瘍
に最も近いとされる動物の慢性潰瘍モデルを使用
して多数の化合物をスクリーニングした結果、前
記式〔〕に示した本化合物が極めて優れた薬効
を示すことを見出し、本発明に到達したものであ
る。 以下本発明について詳細に説明する。 本化合物は次の方法により製造することができ
る。 すなわち、３，４，５―トリメトキシベンズア
ルデヒドを等モルないしやや過剰量のチオグリコ
ール酸アミドと共にベンゼン、トルエン、キシレ
ン等、不活性溶媒中、５ないし10時間加熱する。
反応温度な50〜150℃であり、通常は使用した溶
媒の沸点でよい。 この際、副成した水を除去しながら反応を進め
ることが好ましい。 反応式を示せば次の通りである。 また、チオグリコール酸アミドの代りに、チオ
グリコール酸もしくはそのエステルと炭酸アンモ
ニウムの混合物を使用しても同様な条件で本化合
物が得られる。 しかし、この反応においては突沸が生じ反応系
が外に噴き出す現象がみられる。 この点を改善するため鋭意検討した結果、微粉
砕した硫酸マグネシウムをあらかじめ反応系に加
えることにより反応が穏やかに進行し、かつ目的
物の収量も飛躍的に増大することを見出した。 これらの反応の終了後、反応液を冷却すると結
晶が析出するのでこれを取し、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の不活性溶媒で再結晶すれば目
的物〔〕が得られる。 本化合物の物性を次に示す。 (1) 融 点 159〜160℃ (2) 元素分析値 理論値（％） Ｃ：53.53，Ｈ：5.58， Ｎ：5.20，Ｓ：11.90 実測値（％） ：53.53，Ｈ：5.60， Ｎ：5.18，Ｓ：11.87 (3) 赤外線吸収スペクトル 第１図に示す。 (4) マススペクトル 第２図に示す。 次に本化合物の薬理効果並びにその使用の態様
を示す。 (1) 本化合物の抗潰瘍作用の幾つかを要約して示
すと、たとえばShay（1945）の方法により幽門
を結紮したラツトによる試験では腹腔内投与
100mg／Kgで本化合物の潰瘍発生の抑制率は86
％であり、対照として用いた市販の抗潰瘍剤ゲ
フアルネートの同投与量において約11％で、本
化合物は優る効果を示した。 さらに人の消化性潰瘍に最も類似した実験モ
デルとされるラツト酢酸潰瘍法（岡部1971）に
おいても本化合物は100mg／Kg投与において潰
瘍治癒率82％を示し、上記市販抗潰瘍剤の20％
に優る効果を示した。 この実験モデルは抗消化性潰瘍剤のスクリー
ニング法として繁用される焼灼潰瘍法
（Skoryna1958）及びクランピングコーチゾン
法（梅原1965）に比して、潰瘍が難治化し、自
然治癒しないこと、潰瘍部の病理組織学的変化
が人の慢性潰瘍に類似していること等により、
世界的な評価をうけているものである。我々は
更に、ストレス潰瘍法、アスピリン潰瘍法な
ど、従来臨床的に有効な抗潰瘍剤のスクリーニ
ング法として繁用されてきた方法を用いて本化
合物の評価を行なつたところ、いずれの方法に
おいても市販抗潰瘍剤に優る効果が認められ
た。 (2) ラツト、マウスを用いた毒性試験では経口投
与時のLD50は５ｇ／Kg以上、静脈内投与時の
LD50は1.5ｇ／Kg以上であつた。 さらに、本化合物を含有する飼料でマアウス
を３ケ月間飼育し、その間、一般症状、体重変
化、飼料摂取量を観察した。このときの本化合
物の摂取量は200mg／Kgであつたが、すべての
検査項目において対照群との差異は認められな
かつた。 飼育終了後、マウスを屠殺し、肝臓、腎臓、
心臓、脾臓などを含む主要臓器を観察し、組織
標本を作成・検鏡した。また屠殺時に血液、尿
を採取し、生化学的検査を行なつたが、これら
の諸検査においても本化合物による異常所見は
まつたく認められなかつた。 このように本化合物は極めて安全性が高く、
人の抗消化性潰瘍剤として安全に使用出来る。 (3) 本化合物の臨床的な投与量は１人１日当り60
mgないし6000mgであり好ましくは100mgないし
3000mgである。 投与方法は経口、注射のいずれでもよいが長
期間投薬の可能性を考えると経口投与が好まし
い。 本化合物は賦形剤、界面活性剤、結合剤、滑
沢剤とも混和可能である。 又、その剤型、処方等は少しも規定されるも
のではないが、製剤化の１例を示せば次のとお
りである。 即わち、本化合物を１〜50μに微粉砕し、で
んぷん、乳糖など通常繁用される賦形剤と混合
し、これにカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、アラビアゴム、でんぷん等より製した糊
料を加えて混練したのち押出造粒機にて顆粒に
成型し、乾燥、篩過すれば経口用顆粒剤が得ら
れる。 本化合物はその剤中に0.1から90Wt％、好ま
しくは１〜60Wt％含有することができる。 次に実施例によつて本発明をより詳細に説明す
る。 実施例 １ 12.5ｇの３，４，５―トリメトキシベンズアル
デヒドと、6.4ｇのチオグリコール酸アミドを150
mlのベンゼン中で５時間還流させる。次に活性炭
処理を行ない、濃縮乾固した。残渣を熱ベンゼン
より再結晶すると無色針状の結晶13.5ｇ（収率79
％）が得られた。融点159〜159.7℃ 実施例 ２ 12.5ｇの３，４，５―トリメトキシベンズアル
デヒドと、6.5ｇのチオグリコール酸と、４ｇの
炭酸アンモニウム、および150mlのベンゼンの混
合物を、Dean―Starkの装置をつけて、５時間還
流（80℃）させながら留出する水を除去する。突
沸がみられた。次にこの混合液を熱時過して、
更に活性炭処理後、濃縮すると結晶が析出する。
この結晶を熱ベンゼンより再結晶すれば目的物で
ある無色針状の結晶9.6ｇ（収率54％）が得られ
た。融点159〜160℃ 実施例 ３ 12.5ｇの３，４，５―トリメトキシベンズアル
デヒドと、6.5ｇのチオグリコール酸と、４ｇの
炭酸アンモニウム、５ｇの硫酸マグネシウムおよ
び150mlのベンゼンの混合物を、Dean―Starkの
装置をつけて、５時間還流（80℃）させながら留
出する水を除去する。次にこの混合液を熱時過
して、更に活性炭処理後、濃縮すると結晶が析出
する。この結晶を熱ベンゼンより再結晶すれば目
的物である無色針状の結晶14.6ｇ（収率85％）が
得られた。 実施例４ 抗潰瘍作用 幽門結紮潰瘍に対する本化合物の効果 体重180〜200ｇ、１群10匹の雄性ラツトを48hr
絶食させた後Shay et al （Gastroenterology
５．43、1945）の方法に従つてエーテル麻酔下で
胃幽門部を結紮した。 結紮直後、薬物を生理食塩水に懸濁させて、腹
腔内に注入した。対照群は生理食塩水を注入し
た。絶食、絶水状態下で15hr後、エーテル致死さ
せ胃を取出し、解剖顕微鏡で観察した。発生した
潰瘍の縦と横の長さを測定しその積（mm2）の総和
を潰瘍係数として表した。 【表】 【表】 実施例５ 抗潰瘍作用 酢酸潰瘍に対する本化合物の効果 体重240〜260ｇ、１群15匹の雄性ラツトを使用
し、岡部ら（Amer.J.Dig.Dis16．277、1971）の
方法に従い、エーテル麻酔下で十二指腸の幽門部
から５〜７mmの部分の膜上に金属製の円型枠を当
て、その中に氷酢酸0.06mlを注ぎ、30Sec後に酢
酸液を取出し、枠を取除いた。薬物は0.5％CMC
水溶液に懸濁させ術後３日目から１日３回、10日
間連続して経口投与した。対照群には0.5％CMC
水溶液のみ投与した。投与終了後、ラツトをエ
ーテル致死させ、十二指腸を取出し、解剖顕微鏡
で観察した。発生した潰瘍の縦と横の長さを測定
し、その積（mm2）を潰瘍係数として表した。 【表】 〓対照群の 本化合物の〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式〔〕 で示される２―（３，４，５―トリメトキシフエ
    ニル）―４―チアゾリドン。 ２ 式〔〕 で示される３，４，５―トリメトキシベンズアル
    デヒドと 式〔〕 で示されるチオグリコール酸アミドとを反応させ
    ることを特徴とする２―（３，４，５―トリメト
    キシフエニル）―４―チアゾリドンの製造方法。 ３ 式〔〕 で示される３，４，５―トリメトキシベンズアル
    デヒドと 式〔〕 （ここでＲは水酸基、低級アルコキシ基を示
    す） で示されるチオグリコール酸又はそのエステルと
    炭酸アンモニウムとを反応させることを特徴とす
    る２―（３，４，５―トリメトキシフエニル）―
    ４―チアゾリドンの製造方法。 ４ 式〔〕 で示される２―（３，４，５―トリメトキシフエ
    ニル）―４―チアゾリドンを有効成分として含有
    することを特徴とする抗消化性潰瘍剤。
JP8705679A 1979-07-09 1979-07-09 Novel thiazolidone derivative, its preparation, and drug for ulcer having antidigestive action Granted JPS5612376A (en)

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CA000355457A CA1154447A (en) 1979-07-09 1980-07-04 2-substituted-4-thiazolidones
GB8022293A GB2055816B (en) 1979-07-09 1980-07-08 Thiazolidones
FR8015205A FR2468598B1 (fr) 1979-07-09 1980-07-08 Thiazolidones-4 substituees en 2, leur procede de preparation et les medicaments les contenant
IT23314/80A IT1131681B (it) 1979-07-09 1980-07-08 4-tiazolidoni 2-sostiuiti utili come farmaci e procedimento per la loro preparazione
DE3026053A DE3026053C2 (de) 1979-07-09 1980-07-09 2-substituierte-4-Thiazolidone
ES493649A ES493649A0 (es) 1979-07-09 1980-07-09 Procedimiento para la fabricacion de 4-tiazolidonas,2-subs- tituidas
ES500075A ES8202545A1 (es) 1979-07-09 1981-02-13 Metodo perfeccionado para la fabricacion de 4-tiazolidonas,2-substituidas
US06/412,964 US4540702A (en) 1979-07-09 1982-08-30 2-Substituted-4-thiazolidones
US06/708,556 US4722932A (en) 1979-07-09 1985-08-30 2-substituted-4-thiazolidones

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