JP3358001B2 - 新規クロマン誘導体及びその用途 - Google Patents
新規クロマン誘導体及びその用途Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規クロマン誘導体であ
る４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン−６
−イル）−４−オキソ酪酸並びにこれを有効成分として
含有する消炎解熱鎮痛剤に関する。
る４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン−６
−イル）−４−オキソ酪酸並びにこれを有効成分として
含有する消炎解熱鎮痛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】（２，２−ジメチルクロマン−６−イ
ル）カルボン酸類の合成及びこれら化合物の抗鎌状赤血
球剤に関する試験結果が報告されているが、これには抗
炎症作用、解熱作用、鎮痛作用に関する報告はなく、ま
た本発明の４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロ
マン−６−イル）−４−オキソ酪酸の合成に関する報告
もない（ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
ー：１９８７年，３０巻，１９７３〜１９７７頁）。
ル）カルボン酸類の合成及びこれら化合物の抗鎌状赤血
球剤に関する試験結果が報告されているが、これには抗
炎症作用、解熱作用、鎮痛作用に関する報告はなく、ま
た本発明の４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロ
マン−６−イル）−４−オキソ酪酸の合成に関する報告
もない（ジャーナル オブ メディシナル ケミストリ
ー：１９８７年，３０巻，１９７３〜１９７７頁）。
【０００３】クロマン化合物の一種であるα−トコフェ
ロールは、ビタミンＥとして生体内において種々の生理
作用に関与していることが知られ、循環器障害の治療な
どに用いられている。
ロールは、ビタミンＥとして生体内において種々の生理
作用に関与していることが知られ、循環器障害の治療な
どに用いられている。
【０００４】非ステロイド性抗炎症剤は優れた薬効を有
するため、広く臨床に供せられているが、消化管障害の
副作用が問題となっている。
するため、広く臨床に供せられているが、消化管障害の
副作用が問題となっている。
【０００５】
【発明の解決しようとする課題】従って、従来の非ステ
ロイド性抗炎症剤よりも胃腸障害、消化管潰瘍形成作用
の軽少な薬剤が要望されている。
ロイド性抗炎症剤よりも胃腸障害、消化管潰瘍形成作用
の軽少な薬剤が要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、より優れ
た消炎解熱鎮痛剤を開発するため、種々のクロマン誘導
体についてその治療効果及び毒性等を検討した結果、優
れた抗炎症作用とともに解熱鎮痛作用を有し、胃腸障害
が少なく、かつ低毒性で安仝性の高い新規な構造を有す
る本発明化合物を見出し、更に研究を重ねて本発明を完
成した。
た消炎解熱鎮痛剤を開発するため、種々のクロマン誘導
体についてその治療効果及び毒性等を検討した結果、優
れた抗炎症作用とともに解熱鎮痛作用を有し、胃腸障害
が少なく、かつ低毒性で安仝性の高い新規な構造を有す
る本発明化合物を見出し、更に研究を重ねて本発明を完
成した。
【０００７】本発明は次式（Ｉ）
【化３】 で表わされる４−（２，２−ジメチル−８−フルオロク
ロマン−６−イル）−４−オキソ酪酸及びその薬学的に
許容し得る塩並びにこれを有効成分として含有する消炎
解熱鎮痛剤に関する。
ロマン−６−イル）−４−オキソ酪酸及びその薬学的に
許容し得る塩並びにこれを有効成分として含有する消炎
解熱鎮痛剤に関する。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は、２，２−ジメチル−
８−フルオロクロマンに触媒の存在下無水コハク酸を反
応することによって製造することができる。触媒として
は、塩化アルミニウム、四塩化スズ、三塩化鉄、塩化亜
鉛等が用いられる。
８−フルオロクロマンに触媒の存在下無水コハク酸を反
応することによって製造することができる。触媒として
は、塩化アルミニウム、四塩化スズ、三塩化鉄、塩化亜
鉛等が用いられる。
【０００９】反応は例えば、無水塩化アルミニウムと無
水コハク酸をニトロエタンとジクロロエタンに溶かし、
これに２，２−ジメチル−８−フルオロクロマンのジク
ロロメタン溶液を室温で加えて１時間撹拌する。反応液
を氷水に注ぎ、溶媒層を分取し溶媒を留去して、生成し
た（Ｉ）の化合物を常法手段によって精製することがで
きる。また、所望により本発明化合物は、通常の方法で
塩に変換することができる。
水コハク酸をニトロエタンとジクロロエタンに溶かし、
これに２，２−ジメチル−８−フルオロクロマンのジク
ロロメタン溶液を室温で加えて１時間撹拌する。反応液
を氷水に注ぎ、溶媒層を分取し溶媒を留去して、生成し
た（Ｉ）の化合物を常法手段によって精製することがで
きる。また、所望により本発明化合物は、通常の方法で
塩に変換することができる。
【００１０】本発明化合物は、式（Ｉ）の化合物の薬学
的に許容し得る塩を包含し、これにはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩が挙げられ
る。
的に許容し得る塩を包含し、これにはナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩が挙げられ
る。
【００１１】本発明の化合物は、優れた抗炎症作用、解
熱鎮痛作用を有し、毒性も低く、しかも胃腸障害等の副
作用が少ない。従って、例えば慢性関節リウマチ、各種
の炎症性疾患のほか、手術後の疼痛や歯痛などに用いら
れる。
熱鎮痛作用を有し、毒性も低く、しかも胃腸障害等の副
作用が少ない。従って、例えば慢性関節リウマチ、各種
の炎症性疾患のほか、手術後の疼痛や歯痛などに用いら
れる。
【００１２】本発明の化合物は、それ自体又は薬理学上
許容され得る適宜の添加剤と混合して、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、トローチ剤などの形態で経口的に、又は軟
膏剤、パップ剤、リニメント剤、エアゾール剤、坐剤、
注射剤などの形態で非経口的に投与することができる。
許容され得る適宜の添加剤と混合して、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤、トローチ剤などの形態で経口的に、又は軟
膏剤、パップ剤、リニメント剤、エアゾール剤、坐剤、
注射剤などの形態で非経口的に投与することができる。
【００１３】経口剤は、例えば乳糖、コーンスターチ、
白糖、ブドウ糖、ソルビット、セルロースの賦形剤、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、乾燥デン
プン、結晶セルロース等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤及
び着色剤、矯味剤などを用いて錠剤、顆粒剤、カプセル
剤又はトローチ剤の形態に調製できる。軟膏剤は、ワセ
リン、親水ワセリン、パラフィン、親水軟膏などを基剤
とし、パップ剤は、カオリン、ベントナイト、グリセリ
ンなどを使用し、リニメント剤は、脂肪油、グリセリ
ン、乳化剤を加えてそれぞれ調製できる。エアゾール剤
は、本発明化合物の溶液又は懸濁液を液化ガス、圧縮ガ
スにより、必要に応じて安定剤、乳化剤などの添加剤の
下にエアゾール容器内に充てんして製造できる。坐剤
は、本発明の化合物に油脂性基剤、水溶性基剤、又は必
要ならばこれに乳化剤を混合して調製できる。注射剤
は、例えば本発明の化合物のナトリウム塩を水溶液とし
て調製し、皮下、筋肉内、静脈内に投与することができ
る。
白糖、ブドウ糖、ソルビット、セルロースの賦形剤、ポ
リビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、乾燥デン
プン、結晶セルロース等の崩壊剤、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤及
び着色剤、矯味剤などを用いて錠剤、顆粒剤、カプセル
剤又はトローチ剤の形態に調製できる。軟膏剤は、ワセ
リン、親水ワセリン、パラフィン、親水軟膏などを基剤
とし、パップ剤は、カオリン、ベントナイト、グリセリ
ンなどを使用し、リニメント剤は、脂肪油、グリセリ
ン、乳化剤を加えてそれぞれ調製できる。エアゾール剤
は、本発明化合物の溶液又は懸濁液を液化ガス、圧縮ガ
スにより、必要に応じて安定剤、乳化剤などの添加剤の
下にエアゾール容器内に充てんして製造できる。坐剤
は、本発明の化合物に油脂性基剤、水溶性基剤、又は必
要ならばこれに乳化剤を混合して調製できる。注射剤
は、例えば本発明の化合物のナトリウム塩を水溶液とし
て調製し、皮下、筋肉内、静脈内に投与することができ
る。
【００１４】本発明化合物の投与量は患者の症状、年
令、体重、投与ルートその他により異なるが、経口投与
の場合、通常成人に対して、１回５０〜３００ｍｇを１
日２〜３回投与することができる。非経口投与（例えば
注射剤）の場合は、経口投与の５〜１０分の１用量レベ
ルが望ましい。
令、体重、投与ルートその他により異なるが、経口投与
の場合、通常成人に対して、１回５０〜３００ｍｇを１
日２〜３回投与することができる。非経口投与（例えば
注射剤）の場合は、経口投与の５〜１０分の１用量レベ
ルが望ましい。
【００１５】
【実施例１】以下、本発明の試験例及び実施例の形で、
本発明を更に説明する。試験例において、被験薬とは化
合物（Ｉ）を指す。 試験例１．カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 試験前日から給水下で絶食した体重１０７〜１４９ｇの
Ｋｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。ラットの体
重並びに右側後肢容積を足容積測定装置（ＴＫ−１０
１，ユニコム）で測定し、各群の体重と足容積各々の平
均が各群ともほぼ均一になるように群分けし、１群８匹
を使用した。次に５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製
した被験薬を経口投与し、１時間後に１％カラゲニン懸
濁生理食塩液０．１ｍｌを右側後肢足蹠下に注射した。
右側後肢容積は、カラゲニン処置１時間目から１時間間
隔で５時間目まで測定した。浮腫率はカラゲニン処置前
の値から算出した。
本発明を更に説明する。試験例において、被験薬とは化
合物（Ｉ）を指す。 試験例１．カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 試験前日から給水下で絶食した体重１０７〜１４９ｇの
Ｋｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。ラットの体
重並びに右側後肢容積を足容積測定装置（ＴＫ−１０
１，ユニコム）で測定し、各群の体重と足容積各々の平
均が各群ともほぼ均一になるように群分けし、１群８匹
を使用した。次に５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製
した被験薬を経口投与し、１時間後に１％カラゲニン懸
濁生理食塩液０．１ｍｌを右側後肢足蹠下に注射した。
右側後肢容積は、カラゲニン処置１時間目から１時間間
隔で５時間目まで測定した。浮腫率はカラゲニン処置前
の値から算出した。
【００１６】この結果を表１に示す。
【表１】
【００１７】表１によれば、本発明化合物は３０ｍｇ／
ｋｇ投与群において、１〜５時間目に無処置群と比較し
て有意な浮腫の抑制作用が認められる。
ｋｇ投与群において、１〜５時間目に無処置群と比較し
て有意な浮腫の抑制作用が認められる。
【００１８】試験例２．紫外線紅斑抑制作用 試験前日に腹側部を脱毛した体重１８８〜３１９ｇの雄
性Ｃｒｊ：Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットを使用した。モ
ルモットの体重を測定し、各群の体重の平均がほぼ均一
になるように群分けし、１群６匹を使用した。５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁して調製した被験薬を経口投与し、
３０分後に脱毛部位に３つの円孔（直径６ｍｍ）を有す
る遮光布で被い、紫外線照射装置（ＴＫ−１５１，ユニ
コム）を用い、紫外線を約２０ｃｍの距離から３０秒間
照射した。紅斑強度は紫外線照射後、１，２，３，４及
び５時間目に肉眼的観察を行い、紅斑の認められないも
のを０、明瞭な境界のない紅斑を１、明瞭な境界を有す
る紅斑を２とし、３カ所の合計評点を求めた。
性Ｃｒｊ：Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモットを使用した。モ
ルモットの体重を測定し、各群の体重の平均がほぼ均一
になるように群分けし、１群６匹を使用した。５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁して調製した被験薬を経口投与し、
３０分後に脱毛部位に３つの円孔（直径６ｍｍ）を有す
る遮光布で被い、紫外線照射装置（ＴＫ−１５１，ユニ
コム）を用い、紫外線を約２０ｃｍの距離から３０秒間
照射した。紅斑強度は紫外線照射後、１，２，３，４及
び５時間目に肉眼的観察を行い、紅斑の認められないも
のを０、明瞭な境界のない紅斑を１、明瞭な境界を有す
る紅斑を２とし、３カ所の合計評点を求めた。
【００１９】この結果を表２に示す。
【表２】
【００２０】表２によれば、本発明化合物は４５ｍｇ／
ｋｇ投与群において、１〜５時間目に無処置群と比較し
て有意な抑制作用が認められる。
ｋｇ投与群において、１〜５時間目に無処置群と比較し
て有意な抑制作用が認められる。
【００２１】試験例３．鎮痛作用 １）Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法 試験前日から給水下で絶食した体重９４〜１５６ｇのＫ
ｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。体重を測定
後、各々の右側後肢の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装
置（ＴＫ−２０１，ユニコム）で測定し、各々の疼痛閾
値の平均がほぼ均一になるように群分けし、１群９匹を
使用した。
ｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。体重を測定
後、各々の右側後肢の疼痛閾値を圧刺激鎮痛効果測定装
置（ＴＫ−２０１，ユニコム）で測定し、各々の疼痛閾
値の平均がほぼ均一になるように群分けし、１群９匹を
使用した。
【００２２】５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製した
被験薬を経口投与し、１時間後に１０％乾燥ビール酵母
・生理食塩水懸濁液を右側後肢足蹠皮下に０．０５ｍｌ
注射した。疼痛閾値はビール酵母処置後１時間間隔で４
時間目まで測定し、疼痛閾値の増加率をビール酵母処置
前の疼痛閾値から算出した。
被験薬を経口投与し、１時間後に１０％乾燥ビール酵母
・生理食塩水懸濁液を右側後肢足蹠皮下に０．０５ｍｌ
注射した。疼痛閾値はビール酵母処置後１時間間隔で４
時間目まで測定し、疼痛閾値の増加率をビール酵母処置
前の疼痛閾値から算出した。
【００２３】この結果を表３に示す。
【表３】
【００２４】表３によれば、本発明化合物は４５ｍｇ／
ｋｇ投与群において、無処置群と比較して有意な疼痛閾
値の上昇が認められる。
ｋｇ投与群において、無処置群と比較して有意な疼痛閾
値の上昇が認められる。
【００２５】２）酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ法 試験前日から給水下で絶食した体重２０〜２６ｇの雄性
Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系マウスを使用した。体重
を測定し、各群の体重のほぼ平均が均一になるように群
分けし、１群１０匹を使用した。５％アラビアゴム溶液
に懸濁して調製した被験薬を経口投与し３０分後に、
０．６％酢酸０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔内注射した。酢
酸注射後５分から２０分までの１５分間に生じたｗｒｉ
ｔｈｉｎｇの回数を測定した。無処置群のＷｒｉｔｈｉ
ｎｇ数の１／２以下であった動物を鎮痛効果陽性と判定
した。
Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系マウスを使用した。体重
を測定し、各群の体重のほぼ平均が均一になるように群
分けし、１群１０匹を使用した。５％アラビアゴム溶液
に懸濁して調製した被験薬を経口投与し３０分後に、
０．６％酢酸０．１ｍｌ／１０ｇを腹腔内注射した。酢
酸注射後５分から２０分までの１５分間に生じたｗｒｉ
ｔｈｉｎｇの回数を測定した。無処置群のＷｒｉｔｈｉ
ｎｇ数の１／２以下であった動物を鎮痛効果陽性と判定
した。
【００２６】この結果を表４に示す。
【表４】
【００２７】表４によれば、本発明の化合物は２５ｍｇ
／ｋｇ投与群において、無処置群と比較して有意なｗｒ
ｉｔｈｉｎｇ数の抑制作用が認められる。
／ｋｇ投与群において、無処置群と比較して有意なｗｒ
ｉｔｈｉｎｇ数の抑制作用が認められる。
【００２８】試験例４．解熱作用 体重１６８〜２３７ｇの雄性Ｋｂｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラ
ット１群８匹を使用した。直腸体温（正常体温） を複
合モード温度プリンタ（株式会杜テクノ・セブン）を用
いて測定した。０．５％トラガントゴムに懸濁した２０
％イーストを１５ｍｌ／ｋｇ皮下注射した。注射１８時
間後に直腸体温を測定し、体温が１℃以上上昇したラッ
トを選別後、直腸体温差の平均がほぼ均一になるように
群分けした。次に５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製
した被験液を経口投与し、以後１時間間隔で６時間目ま
で直腸体温を測定し、体温の変化率をイースト投与前の
値から算出した。
ット１群８匹を使用した。直腸体温（正常体温） を複
合モード温度プリンタ（株式会杜テクノ・セブン）を用
いて測定した。０．５％トラガントゴムに懸濁した２０
％イーストを１５ｍｌ／ｋｇ皮下注射した。注射１８時
間後に直腸体温を測定し、体温が１℃以上上昇したラッ
トを選別後、直腸体温差の平均がほぼ均一になるように
群分けした。次に５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製
した被験液を経口投与し、以後１時間間隔で６時間目ま
で直腸体温を測定し、体温の変化率をイースト投与前の
値から算出した。
【００２９】この結果を表５に示す。
【表５】
【００３０】表５によれば、本発明化合物は２８ｍｇ／
ｋｇ投与群において、１〜６時間目に無処置群と比較し
て有意な解熱作用が認められる。
ｋｇ投与群において、１〜６時間目に無処置群と比較し
て有意な解熱作用が認められる。
【００３１】試験例５．胃粘膜障害作用 摂水下で２４時間絶食した体重２０５〜２５３ｇのＫｂ
ｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。ラットの体重を
測定し、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分
けし、１群８匹を使用した。５％アラビアゴム溶液に懸
濁して調製した被験薬を経口投与し、４時間後にラット
を頚椎脱臼により致死せしめ胃を摘出し、大湾に沿って
縦切し、肉眼的に胃漬瘍の有無を観察し、潰瘍の長さを
測定した。なお、潰瘍の観察を容易にするために被験薬
投与２時間後に４％ブリリアンブルー６Ｂ生理食塩液を
皮下に１．０ｍｌ／ラット投与した。
ｌ：Ｗｉｓｔａｒ系ラットを使用した。ラットの体重を
測定し、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分
けし、１群８匹を使用した。５％アラビアゴム溶液に懸
濁して調製した被験薬を経口投与し、４時間後にラット
を頚椎脱臼により致死せしめ胃を摘出し、大湾に沿って
縦切し、肉眼的に胃漬瘍の有無を観察し、潰瘍の長さを
測定した。なお、潰瘍の観察を容易にするために被験薬
投与２時間後に４％ブリリアンブルー６Ｂ生理食塩液を
皮下に１．０ｍｌ／ラット投与した。
【００３２】この結果を表６に示す。
【表６】
【００３３】表６によれば、本発明化合物は３００ｍｇ
／ｋｇ投与群において、胃粘膜障害が全くみられないこ
とが認められる。
／ｋｇ投与群において、胃粘膜障害が全くみられないこ
とが認められる。
【００３４】試験例６．急性毒性試験 体重２０〜２６ｇの雄性Ｃｒｊ：ＣＤ−１（ＩＣＲ）系
マウスを１群８匹を使用した。１８時間給水下で絶食さ
せた動物の体重の平均がほぼ均一になるように群分け
後、５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製した被験薬を
経口投与し、投与後６時間目まで、更に投与翌日から１
日１回７日間観察し、その間の死亡動物数を求めた。
マウスを１群８匹を使用した。１８時間給水下で絶食さ
せた動物の体重の平均がほぼ均一になるように群分け
後、５％アラビアゴム溶液に懸濁して調製した被験薬を
経口投与し、投与後６時間目まで、更に投与翌日から１
日１回７日間観察し、その間の死亡動物数を求めた。
【００３５】この結果を表７に示す。
【００３６】
【表７】
【００３７】この表から本発明化合物は、有効量に比べ
て極めて高い安全性が確認される。
て極めて高い安全性が確認される。
【００３８】実施例１ ３−メチル−１−ブチン−３−イルクロリド８７ｇ、２
−フルオロフェノール１１２ｇ無水炭酸カリウム２３４
ｇ、銅粉２ｇ、よう化カリウム１０ｇ、アセトン５００
ｍｌの混液を５０℃で２４時間撹拌した後濾過した。濾
液を減圧濃縮し、残渣をヘキサンと１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムで分配し、ヘキサン層を乾燥後、減圧留去して油状
の３−メチル−１−ブチン−３−イル ２−フルオロフ
ェニルエーテルを得た。これをジメチルアニリン１００
ｍｌに溶解して１９０℃で１時間撹拌した後、反応液を
冷却しトルエン５００ｍｌと５％塩酸５００ｍｌで分配
した。トルエン層を水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減
圧留去して油状の２，２−ジメチル−８−フルオロクロ
メン５７ｇを得た。この５０ｇを酢酸エチル５００ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素３ｇを加えて接触還元
した後濾過し、濾液の酢酸エチルを減圧留去して油状の
２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン５０ｇを得
た。次に、ニトロエタン２５ｍｌ、ジクロロエタン１０
０ｍｌに無水塩化アルミニウム１８ｇ、無水コハク酸
６．２ｇを加え、均一な溶液になるまで室温で撹拌し、
これに２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン１１．
２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶かした液を室温で
滴下し１時間撹拌した。反応液を氷水に撹拌しながら注
ぎ、ジクロロメタン層を分取し乾燥後、減圧留去し残留
物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、無色プリズ
ム状晶の４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマ
ン−６−イル−）−４−オキソ酪酸９．５ｇを得た。 融点１６２．５〜１６３．５℃
−フルオロフェノール１１２ｇ無水炭酸カリウム２３４
ｇ、銅粉２ｇ、よう化カリウム１０ｇ、アセトン５００
ｍｌの混液を５０℃で２４時間撹拌した後濾過した。濾
液を減圧濃縮し、残渣をヘキサンと１Ｎ 水酸化ナトリ
ウムで分配し、ヘキサン層を乾燥後、減圧留去して油状
の３−メチル−１−ブチン−３−イル ２−フルオロフ
ェニルエーテルを得た。これをジメチルアニリン１００
ｍｌに溶解して１９０℃で１時間撹拌した後、反応液を
冷却しトルエン５００ｍｌと５％塩酸５００ｍｌで分配
した。トルエン層を水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後、減
圧留去して油状の２，２−ジメチル−８−フルオロクロ
メン５７ｇを得た。この５０ｇを酢酸エチル５００ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム炭素３ｇを加えて接触還元
した後濾過し、濾液の酢酸エチルを減圧留去して油状の
２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン５０ｇを得
た。次に、ニトロエタン２５ｍｌ、ジクロロエタン１０
０ｍｌに無水塩化アルミニウム１８ｇ、無水コハク酸
６．２ｇを加え、均一な溶液になるまで室温で撹拌し、
これに２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン１１．
２ｇをジクロロメタン１００ｍｌに溶かした液を室温で
滴下し１時間撹拌した。反応液を氷水に撹拌しながら注
ぎ、ジクロロメタン層を分取し乾燥後、減圧留去し残留
物を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、無色プリズ
ム状晶の４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマ
ン−６−イル−）−４−オキソ酪酸９．５ｇを得た。 融点１６２．５〜１６３．５℃
【００３９】元素分析値（％）：Ｃ１５Ｈ１７Ｏ４Ｆ 計算値 Ｃ；６４．２６，Ｈ；６．１２，Ｆ；６．７８ 実測値 Ｃ；６４．００，Ｈ；６．２２，Ｆ；６．７１
【００４０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９７６，２
９５４，２９３８，１７０４，１６７８，１６５３，１
６１７，１５８５，１５５８，１５４０，１４９１，１
４５２，１４３７，１４０２，１３８７，１３６２，１
３４７，１２９１，１２５４，１２３８，１２１８，１
１５０，１１１８，１０４８
９５４，２９３８，１７０４，１６７８，１６５３，１
６１７，１５８５，１５５８，１５４０，１４９１，１
４５２，１４３７，１４０２，１３８７，１３６２，１
３４７，１２９１，１２５４，１２３８，１２１８，１
１５０，１１１８，１０４８
【００４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４０（６
Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
２．８２（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ），１２．１０（１Ｈ，
ｓ）
Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），
２．８２（４Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
６Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｍ），１２．１０（１Ｈ，
ｓ）
【００４２】実施例２ 錠剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則１５
項に従い錠剤を製造した。 成人１回２〜３錠１日３回服用できる。
項に従い錠剤を製造した。 成人１回２〜３錠１日３回服用できる。
【００４３】実施例３ 顆粒剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則７項
に従い顆粒剤を製造した。 成人１回１包を１日３回服用できる。
に従い顆粒剤を製造した。 成人１回１包を１日３回服用できる。
【００４４】実施例４ カプセル剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則６項
に従いカプセル剤を製造した。 成人１回１カプセルを１日３回服用できる。
に従いカプセル剤を製造した。 成人１回１カプセルを１日３回服用できる。
【００４５】実施例５ トローチ剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則２１
項に従いトローチ剤を製造した。 成人１回１個を１日３回口中に含みかまずにゆっくり溶
かす。
項に従いトローチ剤を製造した。 成人１回１個を１日３回口中に含みかまずにゆっくり溶
かす。
【００４６】実施例６ 軟膏剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則２２
項に従い軟膏剤を製造した。 １日数回適量を患部に塗擦又は塗布して使用できる。
項に従い軟膏剤を製造した。 １日数回適量を患部に塗擦又は塗布して使用できる。
【００４７】実施例７ パップ剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則２３
項に従いパップ剤を製造した。 １日１〜２回患部に貼付して使用できる。
項に従いパップ剤を製造した。 １日１〜２回患部に貼付して使用できる。
【００４８】実施例８ リニメント剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則２５
項に従いリニメント剤を製造した。 １日数回患部に塗擦して使用できる。
項に従いリニメント剤を製造した。 １日数回患部に塗擦して使用できる。
【００４９】実施例９ エアゾール剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則２項
に従いエアゾール剤を製造した。 １日数回適量を患部にスプレーして使用できる。
に従いエアゾール剤を製造した。 １日数回適量を患部にスプレーして使用できる。
【００５０】実施例１０ 坐剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則１２
項に従い坐剤を製造した。 １日１〜２回肛門内に投与することができる。
項に従い坐剤を製造した。 １日１〜２回肛門内に投与することができる。
【００５１】実施例１１ 注射剤 以下の成分をとり、第十二改正日本薬局方製剤総則１８
項に従い注射剤を製造した。 成人１回１ｍｌを１日１〜２回静注する。
項に従い注射剤を製造した。 成人１回１ｍｌを１日１〜２回静注する。
【００５２】
【発明の効果】本発明によれば、従来の酸性非ステロイ
ド性抗炎症剤と異なる新規な構造を有する化合物が提供
され、特に胃腸障害が少ない薬剤として用いられる。
ド性抗炎症剤と異なる新規な構造を有する化合物が提供
され、特に胃腸障害が少ない薬剤として用いられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/58 A61K 31/353 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 又は４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン−
６−イル）−４−オキソ酪酸の化学名で表わされる新規
クロマン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 次式（Ｉ） 【化２】 又は４−（２，２−ジメチル−８−フルオロクロマン−
６−イル）−４−オキソ酪酸の化学名で表わされる新規
クロマン誘導体又はその薬学的に許容し得る塩を有効成
分として含有する消炎解熱鎮痛剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17200993A JP3358001B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | 新規クロマン誘導体及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17200993A JP3358001B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | 新規クロマン誘導体及びその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06345753A JPH06345753A (ja) | 1994-12-20 |
| JP3358001B2 true JP3358001B2 (ja) | 2002-12-16 |
Family
ID=15933837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17200993A Expired - Fee Related JP3358001B2 (ja) | 1993-06-04 | 1993-06-04 | 新規クロマン誘導体及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3358001B2 (ja) |
-
1993
- 1993-06-04 JP JP17200993A patent/JP3358001B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06345753A (ja) | 1994-12-20 |
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