JPH0656840A - デポー製剤 - Google Patents

デポー製剤

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JPH0656840A
JPH0656840A JP5106969A JP10696993A JPH0656840A JP H0656840 A JPH0656840 A JP H0656840A JP 5106969 A JP5106969 A JP 5106969A JP 10696993 A JP10696993 A JP 10696993A JP H0656840 A JPH0656840 A JP H0656840A
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JP
Japan
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oxepino
dibenz
tetrahydro
pyrrole
chloro
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Pending
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JP5106969A
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English (en)
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Den Oetelaar Petrus J M Van
ペトルス・ヨハンネス・マリア・フアン・デン・オエーテラール
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Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 デポー製剤として使用するための優れた特性
を有する極めて不溶性の化合物であるトランス−５−ク
ロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５
−ｃ］ピロールのヘミパモエート及びパモエート塩、そ
れらの製造法ならびに、特に結晶形のトランス−５−ク
ロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５
−ｃ］ピロールのパモエート塩を含む製剤。 【効果】 本発明の製剤は治療有効量のトランス−５−
クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,
５−ｃ］ピロールを投与後２〜６週間放出する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、包括的には種々の精神
病の治療に有用な製剤、より特定的にはデポー製剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】化合物トランス−５−クロロ−２−メチ
ル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベン
ズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロール
及びその製法はｖａｎ ｄｅｎ Ｂｕｒｇの米国特許第
４,１４５,４３４号に記載されている。該特許の記載内
容は本発明に含まれるものとする。該特許にはこの化合
物がＣＮＳ（中枢神経系）抑制活性を有し且つ優れた抗
ヒスタミン活性及び抗セロトニン活性を有すると記載さ
れている。
【０００３】近縁化合物の多数の酸付加塩が該特許に記
載されている。しかしながら、パモエート塩は記載され
ていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】トランス−５−クロロ
−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１
Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−
ｃ］ピロールのパモエートまたはヘミパモエート塩は極
めて不溶性の化合物でありデポー製剤として使用するた
めの優れた特性を有するという意外な知見が得られた。
【０００５】従って本発明は、トランス−５−クロロ−
２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］
ピロールのパモエートまたはヘミパモエートを含有する
デポー製剤から成る製剤を提供する。このような製剤
は、注射によって投与された後で治療有効量のトランス
−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ
［４,５−ｃ］ピロールを放出するであろう。
【０００６】本発明はまた、通常はトランス−５−クロ
ロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−
１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−
ｃ］ピロールの遊離塩基をパモ酸と反応させてパモエー
トまたはヘミパモエートを形成させることから成る製剤
の製造方法を提供する。
【０００７】上記のごとく製造された本発明の組成物
は、通常は遊離塩基によって治療され得るヒトなどの哺
乳類の疾病状態の治療に有用である。このような疾病状
態としては、緊張、興奮、不安、精神病、精神分裂症な
どがある。組成物はまた、抗ヒスタミン剤としても使用
され、またその抗セロトニン活性も利用される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】トランス−５−クロロ−
２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ
−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］
ピロールの遊離塩基は、ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｕｒｇの米
国特許第４,１４５,４３４号の実施例４に記載の手順で
製造され得る。該特許の全記載内容が本発明に含まれる
ものとする。遊離塩基はまた、オランダ、オス市のＯｒ
ｇａｎｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ, ｂｖから
も入手できる。
【０００９】パモ酸の化学名は４,４′−メチレンビス
［３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸］であ
る。これは入手し易い市販物質であり、また「エンボン
酸（ｅｍｂｏｎｉｃ ａｃｉｄ）」とも呼ばれている。
【００１０】パモエート塩を生成するためには、トラン
ス−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピ
ノ［４,５−ｃ］ピロールとパモ酸とを極性溶媒中でパ
モエートが形成されるまで反応させる。半量のパモ酸と
反応させたときヘミパモエートが得られる。
【００１１】パモエート塩は高温（例えば５０℃）下で
時間の経過に伴って自然に結晶化する。本発明で使用す
るためには、等部のパモエート塩と化合物の遊離塩基と
を含有するこの結晶形が好ましい。
【００１２】得られた塩の形態にかかわりなく、該塩を
例えば水と混合して筋肉内注射用の製剤を調製し得る。
デポー製剤を調製するためにパモエート化合物と共に使
用できるその他の液体としてはピーナッツ油またはゴマ
油のような植物油がある。
【００１３】パモエートを内包できるその他の製剤とし
ては微小球及びマイクロカプセルのような挿入剤（ｉｍ
ｐｌａｎｔ）がある。
【００１４】本発明を実施するために必要な要素ではな
いが、本発明の製剤は、バッファ、保存剤及び局部麻酔
薬として作用するリン酸塩、クエン酸、酢酸またはその
塩、パラベン、ベンジルアルコール及びクロロブタノー
ルのような別の化合物を含有し得る。
【００１５】懸濁特性を改善するためにカルボキシメチ
ルセルロースまたはゼラチンのような懸濁化剤、Ｔｗｅ
ｅｎ ２０またはＴｗｅｅｎ ８０のような界面活性剤
を添加してもよい。
【００１６】本発明の製剤に含まれるトランス−５−ク
ロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ
−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５
−ｃ］ピロールパモエートの投与量は個々の精神病患者
毎に好ましい値が選択される。しかしながら、本発明に
従って調製され本発明の目的を達成する極めて有用な製
剤は典型的には、トランス−５−クロロ−２−メチル−
２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールパ
モエートを患者体内で２〜４ｍｇ／日ずつ徐放的または
持続的に放出すべく十分な量を含有するであろう。患者
の容態を軽減する最終投与量は個々の特性以外にも患者
の体重、容態及び年齢に左右される。
【００１７】典型的には、化合物は筋肉内注射後の約４
（２〜６）週間の間動物の血流に放出されるであろう。
【００１８】本発明の製剤を用いた治療方法は、治療を
要する対象、例えばヒト患者に該製剤を投与することか
ら成る。一般には治療対象に筋肉内注射を行なうことに
よって治療する。必要な期間または所望の期間治療を継
続する。
【００１９】以下の実施例によって本発明を更に説明す
る。
【００２０】
【実施例】実施例１ トランス−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２
ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オ
キセピノ［４,５−ｃ］ピロールの遊離塩基をオラン
ダ、オス市のＯｒｇａｎｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎ
ａｌ、ｂｖから入手した。２０℃に維持した５０ｍｌの
ジメチルホルムアミドに２.９１ｇの遊離塩基を溶解し
た。この溶液に３.９５ｇのパモ酸（Ｊａｎｓｓｅｎ
Ｃｈｉｍｉｃａ）を添加した。混合物を２０時間攪拌
し、８０ｍｌの水を添加してパモエート塩とし、得られ
た沈殿物を濾過によって収集し、１００ｍｌのアセトン
−ヘキサン（１：１）によって１回スラリー化した。黄
色固体を濾過によって収集し、５０℃で減圧下に４８時
間乾燥した。収量５.５２ｇ。得られたパモエート塩は
水溶度０.２ｍｇ／ｍｌ未満及び融点２２４.３〜２５
４.１℃を有していた。
【００２１】同様にして、トランス−５−クロロ−２−
メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジ
ベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロ
ールのフマル酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩
及びパルミチン酸塩を得た。１−ヒドロキシ−２−ナフ
トエ酸塩及びパルミチン酸塩は油であった。フマル酸塩
は融点１８５.５〜１８７.５℃を有し、水溶度１ｍｇ／
ｍｌであった。これはデポー製剤としては好ましくない
値である。
【００２２】実施例２ パモ酸を半量（２ｇ）だけ使用して実施例１の方法によ
って化合物のヘミパモエート塩を調製した。
【００２３】実施例３ 実施例１のパモエート塩を５０℃で２週間保管すると自
然に結晶が形成された。これらの結晶は非晶質の黄色固
体よりも可溶性でなく安定性であった。更に、これらは
微粒子化するための分離が容易でありまた懸濁液の形成
も容易であった。
【００２４】実施例４ 以下の組成の筋肉内注射剤を調製した： １０ｍｇ／ｍｌのトランス−５−クロロ−２−メチル−
２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールパ
モエート １０ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物 １８ｍｇ／ｍｌの二リン酸二ナトリウム二水和物 ０.５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０ ５ｍｇ／ｍｌのナトリウムカルボキシメチルセルロース 総量１ｍｌまでの水。
【００２５】実施例５ 以下の組成の筋肉内注射剤を調製した： ５０ｍｇ／ｍｌのトランス−５−クロロ−２−メチル−
２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールパ
モエート １０ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物 １８ｍｇ／ｍｌの二リン酸二ナトリウム二水和物 ０.５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０ ５ｍｇ／ｍｌのナトリウムカルボキシメチルセルロース 総量１ｍｌまでの水。
【００２６】実施例６ 以下の組成の筋肉内注射剤を調製した： １００ｍｇ／ｍｌのトランス−５−クロロ−２−メチル
−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロール
（実施例３の結晶） １０ｍｇ／ｍｌのクエン酸一水和物 １８ｍｇ／ｍｌの二リン酸二ナトリウム二水和物 ０.５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０ ５ｍｇ／ｍｌのナトリウムカルボキシメチルセルロース 総量１ｍｌまでの水。
【００２７】本発明が記載の特定実施態様及び実施例に
限定されないこと、本発明の範囲は特許請求の範囲によ
って定義されることは理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｈ 7433−4Ｃ

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トランス−５−クロロ−２−メチル−
    ２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールの
    パモエートまたはヘミパモエート塩。
  2. 【請求項２】 治療に使用するためのトランス−５−ク
    ロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ
    −１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５
    −ｃ］ピロールのパモエートまたはヘミパモエート塩。
  3. 【請求項３】 デポー製剤の製造に使用するためのトラ
    ンス−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−
    テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセ
    ピノ［４,５−ｃ］ピロールパモエート。
  4. 【請求項４】 トランス−５−クロロ−２−メチル−
    ２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールパ
    モエートから成るデポー製剤。
  5. 【請求項５】 トランス−５−クロロ−２−メチル−
    ２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールパ
    モエートが結晶形で存在することを特徴とする請求項４
    に記載のデポー製剤。
  6. 【請求項６】 抗精神病活性を有する医薬を製造するた
    めのトランス−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,
    １２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,
    ７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールのパモエートま
    たはヘミパモエートの使用。
  7. 【請求項７】 トランス−５−クロロ−２−メチル−
    ２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールの
    パモエートまたはヘミパモエート塩から成る医薬製品の
    製造方法であって、トランス−５−クロロ−２−メチル
    −２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールの
    遊離塩基をパモ酸と反応させることを特徴とする方法。
  8. 【請求項８】 デポー製剤の製造に使用するためのトラ
    ンス−５−クロロ−２−メチル−２,３,３ａ,１２ｂ−
    テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２,３：６,７］オキセ
    ピノ［４,５−ｃ］ピロールヘミパモエート。
  9. 【請求項９】 トランス−５−クロロ−２−メチル−
    ２,３,３ａ,１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ
    ［２,３：６,７］オキセピノ［４,５−ｃ］ピロールヘ
    ミパモエートから成るデポー製剤。
JP5106969A 1992-05-08 1993-05-07 デポー製剤 Pending JPH0656840A (ja)

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NL92201319.8 1992-05-08

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CA2095499A1 (en) 1993-11-09
NO931671D0 (no) 1993-05-07
FI932088A0 (fi) 1993-05-07
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