WO2019074081A1 - トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶 - Google Patents

トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶 Download PDF

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大輔 加賀
田中　宏明
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to (4-fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4
  • the present invention relates to a novel salt of triazolo [4,3-a] pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (hereinafter sometimes referred to as compound A) and crystals of the salt.
  • Compound A has the following chemical structure, and as a neurokinin 3 (NK3) receptor antagonist, depression, anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorder, bipolar disorder, cognitive disorder, Parkinson's disease, Alzheimer's disease Inflammatory diseases such as attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), pain, convulsions, obesity, irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel disease, vomiting, preeclampsia, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, Airway hyperresponsiveness, airway related diseases such as bronchoconstriction and cough, urinary incontinence, reproductive disorders, contraception and sex hormone dependent diseases (such as, but not limited to, benign prostate hypertrophy (BPH), prostate hyperplasia, metastatic prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, androgen dependent acne, male baldness, endometriosis, adolescent disorder, uterine fibrosis, uterine fibroids, uterus Leiomyoma, hormone Cancer, hyperand
  • the present inventors examined salts of Compound A with various acids. As a result, pharmaceutically acceptable salts of Compound A and crystals of the salts can be found, and the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a new salt of Compound A and crystals of the salt. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a salt of Compound A or crystals of the salt, and one or more excipients.
  • the present invention also relates to a salt of Compound A which is an NK3 receptor antagonist, a salt of Compound A for use as an NK3 receptor antagonist, an NK3 receptor antagonist containing a salt of Compound A, an NK3 receptor Use of a salt of Compound A for the manufacture of a medicament or pharmaceutical composition for the treatment of a related disease, use of a salt of Compound A for the treatment, a compound for use in the treatment of a disease associated with NK3 receptor
  • the present invention relates to a method for treating a disease associated with an NK3 receptor, comprising administering an effective amount of a salt of A and a salt of compound A to a subject.
  • the "subject” is a human or other animal in need of the prevention or treatment, and in one embodiment, a human in need of the prevention or treatment.
  • the salt of Compound A and crystals of the salt have NK3 receptor antagonistic activity, and depression, anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorder, bipolar disorder, cognitive disorder, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, attention deficit Inflammatory diseases such as hyperactivity disorder (ADHD), pain, cramps, obesity, irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel disease, vomiting, preeclampsia, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, airway hyperresponsiveness , Airway related diseases such as bronchoconstriction and cough, urinary incontinence, reproductive disorders, contraception and sex hormone dependent diseases (for example, but not limited to, benign prostate hypertrophy (BPH) as the aforementioned sex hormone dependent diseases) , Prostate hypertrophy, metastatic prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, androgen dependent acne, male baldness, endometriosis, adolescent disorder, uterine fibrosis, uterine fibroma,
  • Powder X-ray diffraction using Cu as a radiation source is characterized by having peaks at 2 ⁇ (°) at 6.8, 8.2, 10.1, 11.6, 12.6, 14.9, 15.5, 18.1, 22.5, and 23.5.
  • (22) The salt of the above (1), wherein the salt is 1-hydroxy-2-naphthoate.
  • (24) In powder X-ray diffraction using Cu as a radiation source, it is characterized by having peaks at 2 ⁇ (°) at 3.8, 6.4, 7.7, 8.5, 11.3, 12.9, 16.0, 16.7, 17.1, and 18.7.
  • a pharmaceutical composition comprising the salt according to (1) above and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition according to (25) above which is a pharmaceutical composition for treating a disease associated with an NK3 receptor.
  • a method for treating a disease associated with an NK3 receptor which comprises administering to a subject an effective amount of the salt according to (1) above.
  • the diffraction angle (2 ⁇ (°)) in the powder X-ray diffraction pattern is interpreted in consideration of the error range generally accepted in the measurement method, and in an embodiment, it may have an error range of ⁇ 0.2 °. .
  • the peak is apparently shifted by about ⁇ 0.3 ° in the peak existing near the peak derived from the pharmaceutical additive and on the slope of the baseline. There is a possibility.
  • the salt of Compound A is a pharmaceutically acceptable salt of Compound A, and means a salt of Compound A and a pharmaceutically acceptable acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid Salt, etc.
  • benzoic acid 10-camphorsulfonic acid, chlorotheophylline, 1,2-ethanedisulfonic acid, gluseptic acid, gluconic acid, glucuronic acid, hippuric acid, isethionic acid, lactobionic acid, Lauryl sulfuric acid, methyl sulfuric acid, naphthoic acid, napsic acid, stearic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, sulfosalicylic acid, trifluoroacetic acid, 2, 2-dichloroacetic acid, acetic acid, adipic acid, alginic acid, ascorbic acid, 4-acetamidobenzoic acid, 2- (4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, butyric acid, camphoric acid, capric acid, caproic acid, caprylic acid, carbonic acid, cinnamic acid, cyclamic acid, di (
  • crystals of the salt of Compound A may include co-crystals of Compound A and a pharmaceutically acceptable acid. Specifically, co-crystals with the pharmaceutically acceptable acids described above can be mentioned.
  • the present invention also encompasses substances of various hydrates and solvates of the salt of Compound A, and their crystalline polymorphs.
  • the present invention includes all pharmaceutically acceptable salts of Compound A labeled with one or more radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the salt of compound A can also be produced by subjecting compound A to salt formation reaction in a conventional manner, and isolation and purification can be carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, various fractional chromatography, etc. To be done.
  • Compound A can also be produced by known methods or variations thereof.
  • the pharmaceutical composition containing the salt of Compound A as an active ingredient can be obtained by a method usually used using an excipient usually used in the art, ie, an excipient for drug, a carrier for drug, etc. It can be prepared. Administration is orally administered by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intraarticular, intravenous, and intramuscular injections, suppositories, eye drops, eye ointments, transdermal solutions, It may be in any form of parenteral administration by ointment, transdermal patch, transmucosal liquid preparation, transmucosal patch, inhalant and the like.
  • compositions for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain, according to a conventional method, inert additives such as lubricants, disintegrants, stabilizers and solubilizers.
  • the tablets, powders, granules or pills may be coated with a wax, sugar coating, or a film of a gastric or enteric substance, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water Or contains ethanol.
  • the liquid composition may contain, in addition to an inert diluent, solubilizers, wetting agents, adjuvants such as suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • Aqueous solvents include, for example, distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further comprise tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers or solubilizers. These are sterilized, for example, by filtration through bacteria retention filters, formulation of germicides or irradiation. They can also be used to prepare sterile solid compositions and be dissolved or suspended in sterile water or sterile injectable solvent prior to use.
  • the external preparation includes ointments, plasters, creams, jellies, patches, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases Generally used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions and the like.
  • Transmucosal agents such as inhalants and transnasal agents are used in solid, liquid or semisolid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • Administration can use devices for appropriate inhalation or insufflation.
  • the compounds may be administered alone or as a powder of a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, using known devices and nebulizers, such as metered dose inhalation devices. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and dry powder or powder-containing capsules may be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant such as a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is suitably about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, and more preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight, once Or 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg of body weight, which is administered once to several times a day in divided doses.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg of body weight is divided and administered once to several times a day. The dose is appropriately determined depending on the individual case in consideration of symptoms, age, sex and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment 0.01 to 50% by weight active ingredient Or a salt of compound A.
  • the salt of Compound A can be used in combination with various therapeutic or prophylactic agents for diseases for which Compound A is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, or separately separately, continuously, or at desired time intervals.
  • Co-administered formulations may be formulated or formulated separately.
  • Test method 1 Test method of free form, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate and benzenesulfonate
  • a 0.5 to 1 mg sample was weighed into a 10 mL centrifuge tube, to which each solution (see below) was added to give approximately 150 ⁇ g / mL.
  • ultrasonic irradiation was performed for a short time in a water tank, and then vigorously shaken at room temperature for 10 minutes using a shaker SA-31 manufactured by Yamato Scientific Co., Ltd. The solution after shaking was filtered and the compound concentration in the filtrate was quantified by HPLC. The following solution was used.
  • JP1 Japanese Pharmacopoeia Collapse Test First Solution
  • JP2 Japanese Pharmacopoeia Collapse Test Second Solution
  • JP2 + TC Add 15 mg of sodium taurocholate to the second liquid of Japanese Pharmacopoeia disintegration test.
  • -FaSSIF artificial intestinal fluid (fasted): To 1 L of water, 3 mmol of sodium taurocholate, 0.75 mmol of lecithin, 3.9 g of potassium dihydrogenphosphate and 7.7 g of potassium chloride are added, and the pH is adjusted using sodium hydroxide. Adjust to about 6.5.
  • -FeSSIF artificial intestinal fluid (at feeding): To 1 L of water, add 15 mmol of sodium taurocholate, 3.75 mmol of lecithin, 8.65 g of acetic acid, 15.2 g of potassium chloride, and adjust the pH to about 5.0 using sodium hydroxide. adjust. (Test method 2: Test method of p-toluenesulfonate and 1-hydroxy-2-naphthoate) One to 1.3 mg of the sample was weighed into a 10 mL centrifuge tube, and each solution (see below) was added thereto to a concentration of about 300 ⁇ g / mL.
  • ESI + m / z value in mass spectrometry (ionization method ESI, unless otherwise specified [M + H] + ), NMR (DMSO-d6): ⁇ (ppm) of peak in 1 H-NMR in DMSO-d 6 ), S: singlet (spectrum), d: doublet (spectrum), m: multiplet (spectrum), br: broad line (spectrum). Also, br s indicates a wide singlet, br d indicates a wide doublet, and ddd indicates three doublets having different J values.
  • Measurement of powder X-ray diffraction uses RINT-TTRII, tube: Cu, tube current: 300 mA, tube voltage: 50 kV, sampling width: 0.020 °, scanning rate: 4 ° / min, wavelength: 1.5418 ⁇ , Measurement Diffraction Angle Range (2 ⁇ ): Measured under the condition of 2.5 to 40 °.
  • the handling of the apparatus including data processing followed the method and procedure instructed in each apparatus.
  • the concentration mol / L is represented as M.
  • a 1 M aqueous solution of sodium hydroxide means that it is a 1 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide.
  • Example 1 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4
  • a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (100 mg) and ethyl acetate (3 mL) is stirred at 60 ° C. and dissolved, and hydrogen chloride (4 M in ethyl acetate, 84 ⁇ L) is added The mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 2 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4
  • a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (200 mg) and 2-propanol (3 mL) was stirred at 75 ° C. and dissolved, and hydrobromic acid (47%, 77 ⁇ L) was dissolved in Add and stir at room temperature for 15 hours.
  • Example 3 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 Concentrated sulfuric acid (8.2 ⁇ L) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (100 mg) and 2-butanone (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 4 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 Concentrated sulfuric acid (33 ⁇ L) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (200 mg) and 2-butanone (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 5 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 P-Toluenesulfonic acid monohydrate (64 mg) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (100 mg) and ethyl acetate (4 mL), and the mixture was added at 60 ° C for 5 minutes After stirring, it stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 5 The crystals obtained in Example 5 have peaks at around 2 ⁇ (°) 6.7, 8.1, 10.0, 12.5, 13.0, 13.4, 14.9, 15.3, 18.0 and 23.5 in powder X-ray diffraction.
  • Example 6 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 Methanesulfonic acid (22 ⁇ L) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (100 mg) and ethyl acetate (4 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 minutes and then at room temperature Stir for 15 hours.
  • Example 7 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 Benzenesulfonic acid monohydrate (59 mg) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (100 mg) and ethyl acetate (4 mL), and stirred at 60 ° C. for 5 minutes Then, it stirred at room temperature for 15 hours.
  • Example 8 (4-Fluorophenyl) [(8R) -8-methyl-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6-dihydro [1,2,4] triazolo [4 Methanol (1.5 mL) was added to a mixture of (3-a) pyrazin-7 (8H) -yl] methanone (312 mg) and 1-hydroxy-2-naphthoic acid (173 mg), and the mixture was heated to 60 ° C. (bath temperature) The solution was heated and dissolved, and then stirred overnight at room temperature.
  • the present invention can provide a novel salt of Compound A and a crystal of the salt, and a salt of Compound A and a crystal of the salt are: depression, anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorder, bipolar Disorders, cognitive disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), pain, cramps, obesity, inflammatory diseases such as irritable bowel syndrome (IBS) and inflammatory bowel disease, vomiting, preeclampsia Disease, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, airway hyperresponsiveness, airway related diseases such as bronchoconstriction and cough, urinary incontinence, reproductive disorders, contraception and sex hormone dependent diseases (for example, as the aforementioned sex hormone dependent diseases are limited Benign prostate hyperplasia (BPH), prostate hypertrophy, metastatic prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, androgen dependent acne, male baldness, endometriosis, adolescent abnormalities, Uterine fibro

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Abstract

【課題】(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノンの塩及び当該塩の結晶を提供する。 【解決手段】　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノンの種々の酸との塩について検討を行った結果、当該化合物の製薬学的に許容される塩及び当該塩の結晶を見出した。　すなわち、本発明は、当該化合物の塩及び、当該塩の結晶に関する。さらに、本発明は、当該化合物の塩又は当該塩の結晶、及び、1以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。

Description

トリアゾロピラジン誘導体の塩及び結晶
　本発明は、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン（以下、化合物Aということがある）の新規な塩及び当該塩の結晶に関する。
　化合物Aは以下の化学構造を有し、ニューロキニン3(NK3)受容体拮抗剤として、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（IBS）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（前記性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（BPH）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、月経前不快気分障害（PMDD）、HAIR-AN症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR-AN）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣もしくは副腎腫瘍）、月経過多、腺筋症）及び紅潮などのNK3受容体に関連する疾患に対して有用であることが知られている（特許文献１、非特許文献１）。しかしながら、これまでに化合物Aの製薬学的に許容される塩及び当該塩の結晶に関しては具体的な開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
国際公開第2014/154895号
ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, 6, 736-740
　化合物Aは特許文献１（実施例5）及び非特許文献１（化合物3）においてフリー体として公知となっているが、一方で、化合物Aの塩及び当該塩の結晶は未だ見出されていなかった。
　本発明者らは化合物Aと種々の酸との塩について検討を行った。その結果、化合物Aの製薬学的に許容される塩及び当該塩の結晶を見出すことができ、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、化合物Aの新たな塩及び、当該塩の結晶に関する。さらに、本発明は、化合物Aの塩又は当該塩の結晶、及び、1以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
　また、本発明は、NK3受容体拮抗剤である化合物Aの塩、NK3受容体拮抗剤として使用するための化合物Aの塩、化合物Aの塩を含有するNK3受容体拮抗剤、NK3受容体に関連する疾患の治療用の薬剤又は医薬組成物の製造のための化合物Aの塩の使用、治療のための化合物Aの塩の使用、NK3受容体に関連する疾患の治療に使用するための化合物Aの塩、及び、化合物Aの塩の有効量を対象に投与することからなるNK3受容体に関連する疾患の治療方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　化合物Aの塩及び当該塩の結晶は、NK3受容体拮抗作用を有し、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（IBS）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（前記性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（BPH）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、月経前不快気分障害（PMDD）、HAIR-AN症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR-AN）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣もしくは副腎腫瘍）、月経過多、腺筋症）及び紅潮（更年期前、更年期及び更年期後の状態に関連する紅潮、並びに、性ホルモンレベルを低下させるホルモン療法に伴う紅潮、例えば、乳癌、子宮癌又は前立腺癌の治療によって引き起こされる紅潮、を含む）等のNK3受容体に関連する疾患の予防用及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中で使用される用語が具体的に定義されていない場合、当該用語は、当業者に一般的に受け入れられている意味で使用されている。
　本発明のある態様を以下に示す。
（１）(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノンの製薬学的に許容される塩。
（２）塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩である、上記（１）の塩。
（３）塩が、塩酸塩である、上記（２）の塩。
（４）塩が、臭化水素酸塩である、上記（２）の塩。
（５）塩が、硫酸塩である、上記（２）の塩。
（６）塩が、p-トルエンスルホン酸塩である、上記（２）の塩。
（７）塩が、メタンスルホン酸塩である、上記（２）の塩。
（８）塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、上記（２）の塩。
（９）上記（３）に記載の塩の結晶。
（１０）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7、及び、26.7にピークを有することを特徴とする、上記（９）の結晶。
（１１）上記（４）に記載の塩の結晶。
（１２）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6、及び、26.1にピークを有することを特徴とする、上記（１１）の結晶。
（１３）上記（５）に記載の塩の結晶。
（１４）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3、及び、24.1にピークを有することを特徴とする、上記（１３）の結晶。
（１５）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2、及び、25.3にピークを有することを特徴とする、上記（１３）の結晶。
（１６）上記（６）に記載の塩の結晶。
（１７）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0、及び、23.5にピークを有することを特徴とする、上記（１６）の結晶。
（１８）上記（７）に記載の塩の結晶。
（１９）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2、及び、24.0にピークを有することを特徴とする、上記（１８）の結晶。
（２０）上記（８）に記載の塩の結晶。
（２１）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5、及び、23.5にピークを有することを特徴とする、上記（２０）の結晶。
（２２）塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩である、上記（１）の塩。
（２３）上記（２２）に記載の塩の結晶。
（２４）線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1、及び、18.7にピークを有することを特徴とする、上記（２３）の結晶。
（２５）上記（１）に記載の塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
（２６）NK3受容体に関連する疾患の治療用医薬組成物である上記（２５）に記載の医薬組成物。
（２７）NK3受容体に関連する疾患の治療用医薬組成物の製造のための上記（１）に記載の塩の使用。
（２８）NK3受容体に関連する疾患の治療のための上記（１）に記載の塩の使用。
（２９）NK3受容体に関連する疾患の治療に使用するための上記（１）に記載の塩。
（３０）上記（１）に記載の塩の有効量を対象に投与することからなるNK3受容体に関連する疾患の治療方法。
　本明細書に記載される粉末X線回折パターンは、結晶の同一性認定においては、データの性質上、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、回折角及び回折強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少の誤差が生じ得るものであるから、厳密に解されるべきではない。本明細書中、粉末X線回折パターンにおける回折角（2θ(°)）は当該測定法において通常許容される誤差範囲を考慮して解釈され、ある態様としては±0.2°の誤差範囲を取りうる。また、例えば、医薬品添加物との混合物の状態で測定した場合、医薬品添加物由来のピークの近傍に存在しベースラインの傾き上にあるピークでは、見かけ上、ピークが±0.3°程度でシフトする場合がありうる。
　化合物Aの塩とは、化合物Aの製薬学的に許容される塩であり、化合物Aと製薬学的に許容される酸との塩を意味する。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、等が挙げられる。また、化合物Aの塩のある態様としては、安息香酸、10-カンファースルホン酸、クロロテオフィリン、1,2-エタンジスルホン酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、ラウリル硫酸、メチル硫酸、ナフトエ酸、ナプシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、スルホサリチル酸、トリフルオロ酢酸、2,2-ジクロロ酢酸、アセツル酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、4-アセトアミド安息香酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、カンフル酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、シクラミン酸、ジ(tert-ブチル)ナフタレンジスルホン酸、ジ(tert-ブチル)ナフタレンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルカル酸、グルコヘプトン酸、グルタル酸、2-オキソグルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、イソ酪酸、ラウリン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、オロト酸、パルミチン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、o-スルホベンズイミド、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、セバシン酸、チオシアン酸、ウンデシレン酸等の酸付加塩が挙げられる。
　本明細書において、化合物Aの塩の結晶には、化合物Aと製薬学的に許容される酸との共結晶が含まれる場合がある。具体的には、上述した製薬学的に許容される酸との共結晶が挙げられる。
　さらに、本発明は、化合物Aの塩の各種の水和物や溶媒和物、及びそれらの結晶多形の物質も包含する。
　また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた化合物Aの塩を全て包含する。
　化合物Aの塩は、化合物Aを常法の造塩反応に付すことにより製造することもでき、単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。また、化合物Aは公知の方法又はその変法により製造することができる。
　化合物Aの塩を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤、散剤、顆粒剤又は丸剤は必要によりワックス、糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の化合物Aの塩を含有する。
　化合物Aの塩は、化合物Aが有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
試験例
　化合物A及び化合物Aの各種塩の溶解性試験の試験方法、測定条件、及び結果を以下に示す。
（試験方法１：フリー体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、及び、ベンゼンスルホン酸塩の試験方法）
試料0.5～1 mgを10 mLの遠沈管に秤量し、これに各溶解液（下記参照）を約150 μg/mLとなるように加えた。試料を溶解液中に均一に分散させるため、水槽中で超音波照射を短時間行った後、ヤマト科学製振とう器SA-31を用いて、室温にて10分間激しく振とうした。振とう後の溶液をフィルターろ過し、ろ液中の化合物濃度をHPLCにて定量した。溶解液は以下を用いた。
・JP1(日本薬局方崩壊試験第1液)：ナカライテスク製。
・JP2(日本薬局方崩壊試験第2液)：ナカライテスク製。
・JP2+TC：日本薬局方崩壊試験第2液にタウロコール酸ナトリウムを15 mMとなるように加える。
・FaSSIF（人工腸液（絶食時））：水1 Lに対し、タウロコール酸ナトリウム3 mmol、レシチン0.75 mmol、リン酸二水素カリウム3.9 g、塩化カリウム7.7 gを加え、水酸化ナトリウムを用いてpHを約6.5に調整する。
・FeSSIF（人工腸液（摂食時））：水1 Lに対し、タウロコール酸ナトリウム15 mmol、レシチン3.75 mmol、酢酸8.65 g、塩化カリウム15.2 gを加え、水酸化ナトリウムを用いてpHを約5.0に調整する。
（試験方法２：p-トルエンスルホン酸塩及び1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩の試験方法）
　試料1～1.3 mgを10 mLの遠沈管に秤量し、これに各溶解液（下記参照）を約300 μg/mLとなるように加えた。試料を溶解液中に均一に分散させるため、水槽中で超音波照射を短時間行った後、ヤマト科学製振とう器SA-31を用いて、室温にて10分間激しく振とうした。振とう後の溶液をフィルターろ過し、ろ液中の化合物濃度をHPLCにて定量した。溶解液は試験方法１と同じものを用いた。
（HPLCによる測定条件１：フリー体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、及び、ベンゼンスルホン酸塩の測定条件）
機器：Agilent Technologies製　LC-1260
移動相：A:0.01 M 酢酸アンモニウム水溶液　B:0.01 M 酢酸アンモニウムメタノール溶液
流量：0.3 mL/min
カラム：Develosil Combi-RP-5 5μm (2.0 mm x 50 mm)
カラム温度：40℃
グラジエント条件：移動相Bの割合　10 - 50% (0 - 0.5 min), 50 - 100% (0.5 - 5 min), 100% (5 - 7 min), 10% (7.1 - 11.5 min) 
注入量：10 μL
検出波長：254 nm
（HPLCによる測定条件２：p-トルエンスルホン酸塩及び1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩の測定条件）
機器：Agilent Technologies製　LC-1260
移動相：A:0.1%過塩素酸水　B:メタノール
流量：0.3 mL/min
カラム：YMC-Triart C18 S-3 μm (2.0 mm x 50 mm)
カラム温度：40℃
グラジエント条件：移動相Bの割合　10 - 50% (0 - 0.5 min), 50 - 100% (0.5 - 5 min), 100% (5 - 7 min), 10% (7.1 - 11.5 min) 
注入量：10 μL
検出波長：254 nm
（結果）
化合物A及び化合物Aの各種塩のフリー体換算した溶解性の結果を表１に示す。なお、Exは後述する実施例番号を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではなく、本発明の範囲を限定するものでもない。
　また、実施例において、以下の略号を用いることがある。
ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるピークのδ(ppm)）、s:一重線(スペクトル)、d:二重線(スペクトル)、m:多重線（スペクトル）、br:幅広線(スペクトル)。また、br sは幅広の一重線を、br dは幅広の二重線を、dddは異なるJ値を有する3つの二重線であることを示す。
　粉末Ｘ線回折の測定は、RINT-TTRIIを用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.5418Å、測定回折角範囲（2θ）：2.5～40°の条件で測定した。なお、データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
参考例１　化合物Aの製造
　国際公開第2014/154895号明細書に記載の方法に準じて製造した。
実施例１
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(100 mg)と酢酸エチル (3 mL)の混合物を60℃で攪拌し溶解させ、塩化水素(4M 酢酸エチル溶液、84 μL)を加え、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　塩酸塩の結晶(109 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.70 (3H, s), 3.59-3.71 (1H, m), 4.09-4.37 (3H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 5.23-5.90 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.58-7.62 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）：C : 48.75 (48.67), H : 4.10 (4.08), N : 21.22 (21.28), S : 8.20 (8.12), Cl : 8.64 (8.98), F : 4.80 (4.81)
　実施例１で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7及び26.7にピークを有するものである。
実施例２
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(200 mg)と2-プロパノール(3 mL)の混合物を75℃で撹拌し溶解させ、臭化水素酸(47%、77 μL)を加え、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　臭化水素酸塩の結晶(214 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.70 (3H, s), 3.59-3.70 (1H, m), 3.89-4.17 (1H, m), 4.26-4.35 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 4.77-5.16 (1H, m), 5.57-5.95 (1H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.58-7.62 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）：C : 43.93 (43.74), H : 3.74 (3.67), N : 19.23 (19.13), S : 7.31 (7.30), Br : 17.94 (18.19), F : 4.29 (4.32)
　実施例２で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6及び26.1にピークを有するものである。
実施例３
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(100 mg)と2-ブタノン(3 mL)の混合物に濃硫酸(8.2 μL)を加え、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　硫酸塩の結晶(62 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.70 (3H, s), 3.59-3.70 (1H, m), 3.91-4.20 (1H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.65-4.72 (1H, m), 5.54-5.88 (1H, m), 7.22-7.50 (4H, m), 7.58-7.64 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）：C : 42.25 (42.10) , H : 3.79 (3.75), N : 18.32 (18.41), S : 13.90 (14.05), F : 4.02 (4.16)
　実施例３で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3及び24.1にピークを有するものである。
実施例４
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(200 mg)と2-ブタノン(2 mL)の混合物に濃硫酸(33 μL)を加え、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　硫酸塩の結晶(212 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.70 (3H, s), 3.59-3.70 (1H, m), 3.84-4.16 (1H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 4.65-4.77 (1H, m), 5.54-5.90 (1H, m), 7.18-7.42 (4H, m), 7.57-7.62 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）： C : 42.22 (42.10), H : 3.84 (3.75), N : 18.43 (18.41), S : 14.04 (14.05), F : 4.15 (4.16) 
　実施例４で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2及び25.3にピークを有するものである。
実施例５
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(100 mg)と酢酸エチルの(4 mL)混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(64 mg)を加え、60℃で5分間攪拌したのち、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　p-トルエンスルホン酸塩の結晶(140 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.28 (3H, s), 2.69 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.88-4.17 (1H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.64-4.72 (1H, m) 4.81-5.14 (1H, m), 5.55-5.88 (1H, m), 7.11 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.57-7.62 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）：C : 51.83 (52.06), H : 4.21 (4.37), N : 15.65 (15.84), S : 12.16 (12.09), F : 3.55 (3.58)
　実施例５で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0及び23.5付近にピークを有するものである。
実施例６
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(100 mg)と酢酸エチル(4 mL)の混合物にメタンスルホン酸(22 μL)を加え、60℃で5分間攪拌したのち、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　メタンスルホン酸塩の結晶(110 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.63 (3H, d, J=6.8Hz), 2.38 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.60-3.71 (1H, m), 3.90-4.16 (1H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.65-4.73 (1H, m), 5.23-5.92 (2H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.58-7.63 (2H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）：C : 44.86 (44.92), H : 4.10 (4.21), N : 18.51 (18.49), S : 14.42 (14.11), F : 4.17 (4.18)
　実施例６で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2及び24.0付近にピークを有するものである。
実施例７
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(100 mg)と酢酸エチル(4 mL)の混合物にベンゼンスルホン酸一水和物(59 mg)を加え、60℃で5分間攪拌したのち、室温で15時間攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　ベンゼンスルホン酸塩の結晶(106 mg)を得た。
　NMR(DMSO-d6)：1.62 (3H, d, J=6.8Hz), 2.69 (3H, s), 3.59-3.69 (1H, m), 3.88-4.17 (1H, m), 4.26-4.34 (1H, m), 4.52-4.80 (2H, m), 5.57-5.88 (1H, m), 7.27-7.35 (5H, m), 7.57-7.62 (4H, m)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）： C : 50.85 (51.15), H : 4.07 (4.10), N : 16.22 (16.27), S : 12.58 (12.41), F : 3.67 (3.68)
　実施例７で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5及び23.5付近にピークを有するものである。
実施例８
　(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン(312 mg)と1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(173 mg)の混合物にメタノール(1.5 mL)を加え、混合物を60℃（バス温）に加熱し溶解させたのち、室温で終夜攪拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、(4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノン　1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩の結晶(210 mg)を得た。
　NMR (DMSO-d6):1.62 (3H, d, J=6.9Hz), 2.69 (3H, s), 3.57-3.73 (1H, m), 3.85-4.21 (1H, m), 4.24-4.40 (1H, m), 4.60-4.76 (1H, m), 5.54-5.95 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.40 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.57-7.63 (3H, m), 7.68 (1H, ddd, J=8.2, 6.9, 1.5 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.91 (1H, br d, J=8.1 Hz), 8.27-8.31 (1H, m), 12.70 (1H, br s), 14.06 (1H, br s)
　ESI+:359
　元素分析(%)（括弧内は理論値を示す）： C : 59.44 (59.33), H : 4.32 (4.24), N : 15.28 (15.38), S : 5.95 (5.87), F : 3.46 (3.48)
　実施例８で得られた結晶は、粉末Ｘ線回折で2θ（°）3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1及び18.7付近にピークを有するものである。
　本発明は、新規な化合物Aの塩及び当該塩の結晶を提供することができ、化合物Aの塩及び当該塩の結晶は、鬱病、不安症、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ADHD）、疼痛、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群（IBS）および炎症性腸疾患などの炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏症、気管支収縮および咳などの気道関連疾患、尿失禁、生殖障害、避妊および性ホルモン依存性疾患（前記性ホルモン依存性疾患としては、例えば、限定されるものではないが、良性前立腺肥大（BPH）、前立腺肥大、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、卵巣癌、アンドロゲン依存性座瘡、男性型禿頭症、子宮内膜症、思春期異常、子宮線維症、子宮類線維腫、子宮平滑筋腫、ホルモン依存性癌、アンドロゲン過剰症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、月経前不快気分障害（PMDD）、HAIR-AN症候群（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣の卵胞膜細胞増殖（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うHAIR-AN）、高い卵巣内アンドロゲン濃度の他の兆候（例えば、卵胞成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、アンドロゲン産生腫瘍（男性化卵巣もしくは副腎腫瘍）、月経過多、腺筋症）及び紅潮（更年期前、更年期及び更年期後の状態に関連する紅潮、並びに、性ホルモンレベルを低下させるホルモン療法に伴う紅潮、例えば、乳癌、子宮癌又は前立腺癌の治療によって引き起こされる紅潮、を含む）等のNK3受容体に関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用であることが期待される。

Claims (30)

  1. (4-フルオロフェニル)[(8R)-8-メチル-3-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]メタノンの製薬学的に許容される塩。
  2. 塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、又は、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項１の塩。
  3. 塩が、塩酸塩である、請求項２の塩。
  4. 塩が、臭化水素酸塩である、請求項２の塩。
  5. 塩が、硫酸塩である、請求項２の塩。
  6. 塩が、p-トルエンスルホン酸塩である、請求項２の塩。
  7. 塩が、メタンスルホン酸塩である、請求項２の塩。
  8. 塩が、ベンゼンスルホン酸塩である、請求項２の塩。
  9. 請求項３に記載の塩の結晶。
  10. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7及び26.7にピークを有することを特徴とする、請求項９の結晶。
  11. 請求項４に記載の塩の結晶。
  12. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6及び26.1にピークを有することを特徴とする、請求項１１の結晶。
  13. 請求項５に記載の塩の結晶。
  14. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3及び24.1にピークを有することを特徴とする、請求項１３の結晶。
  15. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2及び25.3にピークを有することを特徴とする、請求項１３の結晶。
  16. 請求項６に記載の塩の結晶。
  17. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0及び23.5にピークを有することを特徴とする、請求項１６の結晶。
  18. 請求項７に記載の塩の結晶。
  19. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2及び24.0にピークを有することを特徴とする、請求項１８の結晶。
  20. 請求項８に記載の塩の結晶。
  21. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5及び23.5にピークを有することを特徴とする、請求項２０の結晶。
  22. 塩が、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩である、請求項１の塩。
  23. 請求項２２に記載の塩の結晶。
  24. 線源としてCuを用いた粉末X線回折において、2θ（°）が3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1及び18.7にピークを有することを特徴とする、請求項２３の結晶。
  25. 請求項１に記載の塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  26. NK3受容体に関連する疾患の治療用医薬組成物である請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. NK3受容体に関連する疾患の治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の塩の使用。
  28. NK3受容体に関連する疾患の治療のための請求項１に記載の塩の使用。
  29. NK3受容体に関連する疾患の治療に使用するのための請求項１に記載の塩。
  30. 請求項１に記載の塩の有効量を対象に投与することからなるNK3受容体に関連する疾患の治療方法。
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