TW202430167A - 結晶黑皮質素亞型－２受體（ｍｃ２ｒ）拮抗劑 - Google Patents
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Abstract
本文描述了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺的結晶形式及其製備方法。此類形式的N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺可用於製備藥物組合物，所述藥物組合物用於治療通過施用黑皮質素亞型-2受體（MC2R）拮抗劑化合物而受益的疾病或病狀。
Description
本文描述了黑皮質素亞型-2受體（MC2R）拮抗劑化合物的結晶形式及其藥物組合物、製備方法以及其在治療受益於用MC2R拮抗劑化合物進行治療的疾病或病狀中的使用方法。
黑皮質素受體形成G蛋白偶聯的受體（GPCR）（MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R）的家族，所述受體被不同的黑皮質素肽促腎上腺皮質激素（ACTH）和黑皮質素肽α-黑素細胞刺激激素、β-黑素細胞刺激激素和γ-黑素細胞刺激激素（α-MSH、β-MSH和γ-MSH）選擇性地激活，所述黑皮質素肽全部以蛋白水解方式衍生自阿黑皮素原激素或POMC。ACTH為一種39個氨基酸的肽，是腎上腺糖皮質激素合成和分泌的主要調節劑，並且僅對MC2R具有親和力。作為下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的核心角色，ACTH通過垂體應答於壓力性刺激而分泌，並且作用於腎上腺，以刺激皮質醇的合成和分泌。MC2R的調節對於治療可受益于調節黑皮質素受體活性的病狀、疾病或病症具有吸引力。
本公開涉及MC2R受體拮抗劑N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺的各種固態形式及其製備方法。此類形式的N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺可用於調節MC2R受體在哺乳動物中的活性，所述哺乳動物將受益於這種活性。
在一方面，本文描述了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽。在一些實施方案中，化合物I的馬來酸鹽是結晶的。
在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式。
在一些實施方案中，化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣D。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣D並且特徵在於具有：
- 與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
- 在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
- 與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
- 與圖3所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
- DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或
- 在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案；或
在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
；或
- 與圖4所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
- 在2%至95%的相對濕度（RH）下1.14 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
| 晶系 | 單斜 |
| 空間群 | C2 |
| a | 18.7203(7) Å |
| b | 10.2473(3) Å |
| c | 38.0119(14) Å |
| α | 90° |
| β | 97.109(3)° |
| γ | 90° |
| V | 7235.9(4) Å 3 |
| Z | 8 |
| 計算密度 | 1.340 Mg/m3 |
| 獨立反射 | 8813 |
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。在一些實施方案中，所述結晶形式特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。在一些實施方案中，所述結晶形式特徵在於具有：與圖2所示基本上相同的DSC熱譜圖；或具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，所述結晶形式特徵在於具有：與圖3所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖；或具有起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱的DSC熱譜圖；或在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA。在一些實施方案中，所述結晶形式特徵在於具有在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
| 晶系 | 單斜 | |
| 空間群 | C2 | |
| a | 18.7203(7) Å | |
| b | 10.2473(3) Å | |
| c | 38.0119(14) Å | |
| α | 90° | |
| β | 97.109(3)° | |
| γ | 90° | |
| V | 7235.9(4) Å 3 | |
| Z | 8 | |
| 計算密度 | 1.340 Mg/m3 | |
| 獨立反射 | 8813 | 。 |
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有：與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或與圖3所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有：在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D是無水的。
在一些實施方案中，化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣C。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣C並且特徵在於具有：
- 與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
- 在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
- 與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
- 與圖7所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
- DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；或
- 在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案；或
- 與圖8所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
- 在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下具有顯示向化合物I的無定形馬來酸鹽的一些轉化的微小變化的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有：與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或與圖7所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或與圖8所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有：在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；或在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣B。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣B並且特徵在於具有：
- 與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
- 在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
- 與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
- 與圖11所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
- DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；或
- 在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案；或
- 在環境條件下靜置一周之後轉化為式樣C的XRPD；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有：與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或與圖11所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有：在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；或在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣A。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣A並且特徵在於具有：
- 與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或
- 在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
- 在環境條件下靜置約三天之後轉化為式樣C的XRPD；或
- 在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥20 h之後轉化為式樣C的XRPD；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，本文公開了化合物I馬來酸鹽的結晶形式，其為結晶式樣D，並且任選地還包括：化合物I的結晶式樣C、結晶式樣B、結晶式樣A或無定形馬來酸鹽或其組合。
在另一方面，本文描述了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽。在一些實施方案中，化合物I的扁桃酸鹽是結晶的。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽的結晶形式。在一些實施方案中，化合物I的結晶扁桃酸鹽是結晶式樣E。在一些實施方案中，本文公開了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽的結晶形式，其中化合物I的結晶扁桃酸鹽是結晶式樣E並且特徵在於具有：
- 與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或
- 在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有X射線衍射圖案反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD；或
- 與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
- 與圖15所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
- DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；或
- 在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案；或
- 與圖16所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
- 在2%至95%的相對濕度（RH）下5.68 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有：與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；和與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或與圖15所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或與圖16所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有：在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有X射線衍射圖案反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；或在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。
在另一方面，本文描述了一種藥物組合物，其包含本文所述的化合物或固態形式。在一些實施方案中，本文描述了一種藥物組合物，其包含本文所述的馬來酸鹽或固態形式；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，本文描述了一種藥物組合物，其包含本文所述的扁桃酸鹽或固態形式；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物組合物呈固體形式藥物組合物的形式。在一些實施方案中，所述藥物組合物呈片劑、丸劑或膠囊的形式。
在另一方面，本文描述了一種用於製備N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）馬來酸鹽的結晶式樣D的方法：
× 馬來酸鹽
（化合物I馬來酸鹽）
其包括：
(1) 使化合物I與馬來酸在合適的溶劑中接觸以形成混合物；
(2) 將合適的反溶劑添加到所述混合物，並用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述混合物；
(3) 將所述混合物在合適的溫度下加熱足夠量的時間以獲得漿料；
(4) 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及
(5) 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
在一些實施方案中，步驟 (1) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮（MIBK）、水或其組合。在一些實施方案中，步驟 (1) 的所述合適的溶劑是異丙醇和MIBK的混合物。在一些實施方案中，將步驟 (1) 的所述混合物加熱至約50℃。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1.1當量的馬來酸和約6個體積的異丙醇和MIBK的5:1混合物。
在一些實施方案中，步驟 (2) 中的所述反溶劑是甲基叔丁基醚（MtBE）、MIBK、水、庚烷或其組合。在一些實施方案中，步驟 (2) 中的所述反溶劑是庚烷。在一些實施方案中，將相對於化合物I的量約4個體積至約10個體積的庚烷添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (2) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.5%、約0.60%、約0.70%、約0.80%、約0.90%或約1.00%。
在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約40℃至約50℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續至少8 h、至少12 h、至少18 h或更長時間。在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續約18 h。
在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約15 min、約30 min、約45 min、約60 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約45 min內冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，將步驟 (5) 中過濾之後獲得的化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D在真空下乾燥。
在一些實施方案中，所述方法還包括將步驟 (5) 中獲得的化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶。在一些實施方案中，將化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶包括：
i 使化合物I馬來酸鹽式樣D與合適的溶劑接觸以獲得混合物；
ii. 將步驟 (i) 的所述混合物加熱以獲得溶液；
iii. 用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述溶液以獲得混合物；
iv. 在合適量的時間內將合適的反溶劑添加到所述混合物中；
v 將所述混合物加熱合適量的時間以獲得漿料；
vi. 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及
vii. 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
在一些實施方案中，步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸甲酯或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積的異丙醇。
在一些實施方案中，在步驟 (ii) 中將所述混合物加熱至約30℃至約50℃的溫度。在一些實施方案中，重結晶還包括在步驟 (iii) 的所述接種之前，在約2小時內將步驟 (ii) 中獲得的所述溶液冷卻至約30℃的溫度。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (iii) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.25%、約0.50%、約0.75%、約1.0%、約1.25%、約1.50%、約1.75%、約2.0%、約2.25%、約2.5%、約2.75%、約3.0%、約3.25%、約3.5%、約3.75%、約4.0%、約4.25%、約4.5%、約4.75%或約5.0%。
在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE、庚烷或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (iv) 中使用約3個體積至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE；並且其中在至少1 h、至少2 h、至少4 h、至少6 h或更長時間內添加MtBE。
在一些實施方案中，在步驟 (v) 中，將所述混合物加熱至約40℃，持續約1 h、約2 h或約3 h。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約30 min、約60 min、約90 min、約120 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約120 min內冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持至少2 h、至少3 h、至少4 h或更長時間。在一些實施方案中，在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持約4 h。在一些實施方案中，將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D在真空下在約50℃的溫度下乾燥。
通過以下詳細描述，本文所述的化合物、方法和組合物的其他目標、特徵和優點將變得顯而易見。然而，應理解，儘管指示特定實施方案，但詳細描述和特定實例僅通過說明的方式給出，因為通過此詳細描述，本公開的精神和範圍內的各種改變和修改對於本領域技術人員來說將變得顯而易見。
相關申請的交叉引用
本申請要求於2022年12月16日提交的第63/387,884號美國臨時專利申請的權益，該申請通過引用整體併入本文。
N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）是一種有效和選擇性的MC2R拮抗劑。MC2R是促腎上腺皮質激素（ACTH）的高選擇性受體。MC2R的主要功能是刺激腎上腺皮質束狀細胞合成和分泌皮質醇。MC2R拮抗劑可用於治療ACTH信號傳導異常起作用的疾病或病狀，諸如庫欣病（Cushing’s diseases）、庫欣綜合征、異位ACTH綜合征（EAS）和先天性腎上腺皮質增生症（CAH）。
化合物I
化合物I是一種有效的、選擇性的、可口服的MC2R拮抗劑，可用于治療如本文所述的各種疾病或病狀，諸如庫欣病、庫欣綜合征、異位ACTH綜合征（EAS）和先天性腎上腺皮質增生症（CAH）。
先前已經描述了化合物I的製備和使用（參見WO 2019/236699、US 10,562,884、US 10,604,507、US 10,766,877、US 10,981,894、USSN 17/170,396、PCT/US 2022/020543和USSN 17/696,279，其中的每一個通過引用整體併入）。
化合物I是指N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺，其具有以下所示的化學結構：
化合物I
在本文提供的一些實施方案中，化合物I是結晶的。
在一些實施方案中，本文公開了化合物I的鹽。在本文公開的一些實施方案中，化合物I的鹽是馬來酸鹽或扁桃酸鹽。在本文公開的一些實施方案中，化合物I的鹽是馬來酸鹽。在本文公開的一些實施方案中，化合物I的鹽是扁桃酸鹽。
在本文公開的一些實施方案中，化合物I的鹽是結晶的。在一些實施方案中，本文公開了化合物I的結晶馬來酸鹽或結晶扁桃酸鹽。在一些實施方案中，本文公開了化合物I的結晶馬來酸鹽。在一些實施方案中，本文公開了化合物I的結晶扁桃酸鹽。
在本文提供的一些實施方案中，化合物I或其鹽是單一結晶形式。在本文提供的一些實施方案中，化合物I或其鹽是基本上不含任何其他結晶形式的單一結晶形式。在一些實施方案中，所述結晶固體形式是單一固態形式，例如結晶式樣D。在一些實施方案中，“基本上不含”意指結晶式樣D的樣品中存在小於約10% w/w、小於約9% w/w、小於約8% w/w、小於約7% w/w、小於約6% w/w、小於約5% w/w、小於約4% w/w、小於約3% w/w、小於約2.5% w/w、小於約2% w/w、小於約1.5% w/w、小於約1% w/w、小於約0.75% w/w、小於約0.50% w/w、小於約0.25% w/w、小於約0.10% w/w或小於約0.05% w/w的任何其他結晶形式（例如，式樣C）。在一些實施方案中，“基本上不含”意指不可檢測的量（例如，通過XRPD分析）。
在一些實施方案中，固體形式的結晶度通過X射線粉末衍射（XRPD）確定。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D
在一些實施方案中，本文提供了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽或其溶劑化物，其是結晶式樣D。一些實施方案提供了一種包含化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的組合物。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有：
與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
與圖3所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或
在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案；或
在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
；或
與圖4所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
在2%至95%的相對濕度（RH）下1.14 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
| 晶系 | 單斜 |
| 空間群 | C2 |
| a | 18.7203(7) Å |
| b | 10.2473(3) Å |
| c | 38.0119(14) Å |
| α | 90° |
| β | 97.109(3)° |
| γ | 90° |
| V | 7235.9(4) Å 3 |
| Z | 8 |
| 計算密度 | 1.340 Mg/m3 |
| 獨立反射 | 8813 |
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；和在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖3所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和與圖4所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖2所示基本上相同的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有與圖3所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；和在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下1.14 wt.%的可逆質量增益。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下1.14 wt.%的可逆水吸收。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下約1%的可逆水吸收。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下1.14 wt.%的可逆質量增益；在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD；在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD；或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D特徵在於具有在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
| 晶系 | 單斜 |
| 空間群 | C2 |
| a | 18.7203(7) Å |
| b | 10.2473(3) Å |
| c | 38.0119(14) Å |
| α | 90° |
| β | 97.109(3)° |
| γ | 90° |
| V | 7235.9(4) Å 3 |
| Z | 8 |
| 計算密度 | 1.340 Mg/m3 |
| 獨立反射 | 8813 |
在一些實施方案中，化合物馬來酸鹽I的結晶式樣D特徵在於具有基本上如表16所示的原子坐標表徵的晶體結構；其中晶體結構的測量在100 K下進行。在一些實施方案中，結晶式樣D具有特徵在於與以下基本上相等的晶胞參數的晶體結構：a = 18.7203(7) Å；b = 10.2473(3) Å；c = 38.0119(14) Å；α = 90°；β = 97.109(3)°；γ = 90°；並且具有單斜空間群 = C2；其中晶體結構的測量在100 K下進行。在一些實施方案中，結晶式樣D具有特徵在於與以下基本上相等的晶胞參數的晶體結構：a = 18.7203(7) Å；b = 10.2473(3) Å；c = 38.0119(14) Å；α = 90°；β = 97.109(3)°；γ = 90°；並且具有單斜空間群 = C2；其中晶體結構的測量在100 K下進行並且特徵在於基本上如表16所示的原子坐標。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D是無水的。
在某些實施方案中，本文描述了化合物I的結晶馬來酸鹽或其溶劑化物，其為結晶式樣D，並且任選地還包括：化合物I的結晶式樣C、結晶式樣B、結晶式樣A或無定形馬來酸鹽、或其溶劑化物或其組合。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C
在一些實施方案中，本文提供了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽或其溶劑化物，其是結晶式樣C。一些實施方案提供了一種包含化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的組合物。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有：
與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
與圖7所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；或
在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案；或
與圖8所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下具有顯示向化合物I的無定形馬來酸鹽的一些轉化的微小變化的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；和在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖7所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和與圖7所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖6所示基本上相同的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有與圖7所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；和在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆質量增益。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆水吸收。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下約10%的可逆水吸收。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在DVS分析之後在2%至95% RH下具有顯示向化合物I的無定形馬來酸鹽的一些轉化的微小變化的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆質量增益；在DVS分析之後在2%至95% RH下具有顯示向化合物I的無定形馬來酸鹽的一些轉化的微小變化的XRPD；在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD；或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C是無水的。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B
在一些實施方案中，本文提供了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽或其溶劑化物，其是結晶式樣B。一些實施方案提供了一種包含化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的組合物。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有：
與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或
在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
與圖11所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；或
在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案；或
在環境條件下靜置一周之後轉化為式樣C的XRPD；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；和在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖11所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和與圖11所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖10所示基本上相同的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有與圖11所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；和在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B特徵在於具有在環境條件下靜置一周之後轉化為式樣C的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B是無水的。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A
在一些實施方案中，本文提供了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽或其溶劑化物，其是結晶式樣A。一些實施方案提供了一種包含化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A的組合物。在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有：
與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或
在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或
在環境條件下靜置約三天之後轉化為式樣C的XRPD；或
在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥20 h之後轉化為式樣C的XRPD；
或其組合
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有在環境條件下靜置約三天之後轉化為式樣C的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A特徵在於具有在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥20 h之後轉化為式樣C的XRPD。
化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E
在一些實施方案中，本文提供了N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽或其溶劑化物，其是結晶式樣E。一些實施方案提供了一種包含化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的組合物。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有：
與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或
在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有X射線衍射圖案反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD；或
與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或
與圖15所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或
DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；或
在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案；或
與圖16所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或
在2%至95%的相對濕度（RH）下5.68 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合；
或其組合。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；和在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和與圖15所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和與圖15所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖14所示基本上相同的DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有與圖15所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有DSC熱譜圖，具有起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；和在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下5.68 wt.%的可逆質量增益。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下5.68 wt.%的可逆水吸收。在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下約5%的可逆水吸收。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E特徵在於具有在2%至95%的相對濕度（RH）下95.68 wt.%的可逆質量增益；在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD；在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD；或其組合。
在一些實施方案中，化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E是無水的。
化合物I的合成
先前已經描述了化合物I的製備（例如，關於製備化合物I的此類方法參見WO 2019/236699的實施例31和US 10,562,884，其通過引用併入）。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的製備
在一些實施方案中，本文描述了一種用於製備N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）馬來酸鹽的結晶式樣D的方法：
× 馬來酸鹽
（化合物I馬來酸鹽）
其包括：
(1) 使化合物I與馬來酸在合適的溶劑中接觸以形成混合物；
(2) 將合適的反溶劑添加到所述混合物，並用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述混合物；
(3) 將所述混合物在合適的溫度下加熱足夠量的時間以獲得漿料；
(4) 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及
(5) 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
在一些實施方案中，步驟 (1) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮（MIBK）、水或其組合。在一些實施方案中，步驟 (1) 的所述合適的溶劑是異丙醇和MIBK的混合物。在一些實施方案中，步驟 (1) 的所述合適的溶劑是異丙醇和MIBK的混合物，比率為約9:1、5:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:5或1:9。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約5至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約5、約6、約7、約8、約9或約10個體積的溶劑。
在一些實施方案中，將步驟 (1) 的所述混合物加熱至約50℃。在其他實施方案中，將步驟 (1) 的所述混合物保持在環境溫度下。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1.0至1.5當量的馬來酸。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1.0、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4或約1.5當量的馬來酸。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1.1當量的馬來酸和約6個體積的異丙醇和MIBK的5:1混合物。
在一些實施方案中，步驟 (2) 中的所述反溶劑是甲基叔丁基醚（MtBE）、MIBK、水、庚烷或其組合。在一些實施方案中，步驟 (2) 中的所述反溶劑是庚烷。在一些實施方案中，將相對於化合物I的量約2個體積至約20個體積的反溶劑添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。在一些實施方案中，將相對於化合物I的量約4個體積至約10個體積的反溶劑添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。在一些實施方案中，以一份添加所述反溶劑。在其他實施方案中，以兩份或更多份添加所述反溶劑。
在一些實施方案中，將相對於化合物I的量約4個體積至約10個體積的庚烷添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。在一些實施方案中，將相對於化合物I的量約4個體積至約10個體積的庚烷以兩份添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (2) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.50%、約0.60%、約0.70%、約0.80%、約0.90%或約1.00%。在一些實施方案中，以一份添加所述晶種。在其他實施方案中，以兩份或更多份添加所述晶種。
在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約40℃至約50℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約40℃、約41℃、約42℃、約43℃、約44℃、約45℃、約46℃、約47℃、約48℃、約49℃或約50℃的溫度。
在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至少8 h。在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至少8 h、至少12 h、至少18 h或更長時間。在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續約8 h、約12 h或約18 h。
在一些實施方案中，在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續約18 h。
在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料冷卻至環境溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料冷卻至低於環境溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料冷卻至不超過25℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料冷卻至約0℃至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以至多10℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以至多2.5℃、5.0℃、7.5℃或10℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以約2.5℃/min的速率冷卻。
在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在至少15 min內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約15 min、約30 min、約45 min、約60 min或更長時間內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約15 min、約30 min、約45 min、約60 min、約90 min或約120 min內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約45 min內冷卻。
在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約15 min、約30 min、約45 min、約60 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (4) 中將所述漿料在約45 min內冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，還將步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體在真空下乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體在真空烘箱中乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體在環境溫度下在真空下乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體在約50℃下在真空下乾燥。在一些實施方案中，步驟 (5) 中過濾之後獲得的固體是化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的重結晶
在一些實施方案中，化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D在分離之前直接從反應混合物中結晶。
在一些實施方案中，將化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶。在一些實施方案中，將化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D分離並重結晶。
在一些實施方案中，將化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶包括：
i 使化合物I馬來酸鹽式樣D與合適的溶劑接觸以獲得混合物；
ii. 將步驟 (i) 的所述混合物加熱以獲得溶液；
iii. 用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述溶液以獲得混合物；
iv. 在合適量的時間內將合適的反溶劑添加到所述混合物中；
v 將所述混合物加熱合適量的時間以獲得漿料；
vi. 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及
vii. 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
在一些實施方案中，步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸甲酯或其組合。在一些實施方案中，步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、或乙酸甲酯或其組合。在一些實施方案中，步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是異丙醇。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約2個體積至約20個體積的溶劑。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10個體積的溶劑。
在一些實施方案中，步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸甲酯或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積至約10個體積的溶劑。如請求項46所述的方法，其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積的異丙醇。
在一些實施方案中，在步驟 (ii) 中將所述混合物加熱至約30℃至約50℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (ii) 中將所述混合物加熱至約30℃、約35℃、約40℃、約45℃或約50℃的溫度。在一些實施方案中，所述方法還包括在步驟 (iii) 的所述接種之前，將步驟 (ii) 中獲得的所述溶液冷卻至約30℃的溫度。在一些實施方案中，所述方法還包括在步驟 (iii) 的所述接種之前，在約2小時內將步驟 (ii) 中獲得的所述溶液冷卻至約30℃的溫度。
在一些實施方案中，相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (iii) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.25%、約0.50%、約0.75%、約1.0%、約1.25%、約1.50%、約1.75%、約2.0%、約2.25%、約2.5%、約2.75%、約3.0%、約3.2%、約3.5%、約3.75%、約4.0%、4.25%、約4.5%、約4.75%或約5.0%。在一些實施方案中，步驟 (iii) 中使用的所述晶種是乾燥的。
在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的溶劑是MtBE、庚烷或其組合。在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是庚烷。在其他實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE。在一些實施方案中，在步驟 (iv) 中將所述反溶劑（例如，MtBE）添加到所述反應混合物中。在一些實施方案中，在步驟 (iv) 中在至少1 h、2 h、至少4 h、至少6 h或更長時間內添加所述反溶劑（例如，MtBE）。在一些實施方案中，以一份添加所述反溶劑。在其他實施方案中，以兩份或更多份添加所述反溶劑。
在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE、庚烷或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (iii) 中使用約3個體積至約10個體積的溶劑。在一些實施方案中，步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE；並且其中在至少2 h、至少4 h、至少6 h或更長時間內添加MtBE。
在一些實施方案中，在步驟 (v) 中，將所述混合物加熱至約40℃、約45℃或約50℃以獲得漿料。在一些實施方案中，將混合物加熱約1 h、約2 h、約3 h或更長時間以獲得漿料。在一些實施方案中，在步驟 (v) 中，將所述混合物加熱至約40℃，持續約1 h、約2 h或約3 h。
在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的漿料冷卻至環境溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料冷卻至低於環境溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料冷卻至不超過25℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料冷卻至約0℃至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的漿料以至多10℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料以至多2.5℃、5.0℃、7.5℃或10℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料以約2.5℃/min的速率冷卻。
在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的漿料在至少15 min內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料在約30 min、約45 min、約60 min、約90 min、約120 min或更長時間內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料在約30 min、約45 min、約60 min、約90 min或約120 min內冷卻。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將所述漿料在約120 min內冷卻。
在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約30 min、約60 min、約90 min、約120 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。在一些實施方案中，在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約120 min內冷卻至約20℃的溫度。
在一些實施方案中，在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在冷卻溫度下維持至少2 h、至少3 h、至少4 h或更長時間。在一些實施方案中，在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持至少2 h、至少3 h、至少4 h或更長時間。在一些實施方案中，在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持約4 h。
在一些實施方案中，還將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體在真空下乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體在真空烘箱中乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體在環境溫度下在真空下乾燥。在一些實施方案中，將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體在約50℃下在真空下乾燥。在一些實施方案中，步驟 (vii) 中過濾之後獲得的固體是化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
在一些實施方案中，分離出的化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D沒有顯示出其他形式的證據，例如通過XRPD確定。
如本文所用，“藥學上可接受的”是指一種材料，諸如載劑或稀釋劑，其不會消除化合物的生物活性或特性，並且是相對無毒的，即所述材料施用至個體而不會引起不希望的生物效應或以有害的方式與包含它的組合物的任何組分相互作用。
術語“藥學上可接受的鹽”是指治療活性劑的一種形式，其由陽離子形式的治療活性劑與合適的陰離子的組合，或在替代性實施方案中，陰離子形式的治療活性劑組與合適的陽離子的組合組成。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl和C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子型物質相比，通常藥用鹽在胃液和腸液中的溶解度更高並且溶解速度更快，並且因此可呈固體劑型使用。此外，因為它們的溶解度常常隨pH而變化，所以在消化道的一個或另一個部分中的選擇性溶解是可能的，並且這種能力可以作為延緩和持續釋放行為的一個方面來操縱。此外，因為成鹽分子可以與中性形式處於平衡狀態，所以可以調整穿過生物膜的通道。
在一些實施方案中，將化合物I製備為與馬來酸或扁桃酸的鹽。在一些實施方案中，將化合物I製備為馬來酸鹽或扁桃酸鹽。在一些實施方案中，將化合物I製備為馬來酸鹽。在其他實施方案中，將化合物I製備為扁桃酸鹽。
應理解，對藥學上可接受的鹽的提及包括溶劑加成形式。在一些實施方案中，溶劑化物含有化學計量或非化學計量量的溶劑，並且在用藥學上可接受的溶劑（諸如水、乙醇等）結晶的過程中形成。當溶劑為水時，形成水合物，或者當溶劑為醇時，形成醇化物。本文所述的化合物的溶劑化物方便地在本文所述的工藝過程中製備或形成。另外，本文提供的化合物任選地呈非溶劑化以及溶劑化形式存在。
可向哺乳動物（諸如人）施用的治療劑必須根據以下監管指南製備。此類政府監管指南被稱為良好生產規範（GMP）。GMP指南概述了活性治療劑的可接受污染水平，例如像最終產物中殘留溶劑的量。優選的溶劑是適於在GMP設施中使用並符合工業安全問題的那些溶劑。例如，the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), “Impurities: Guidelines for Residual Solvents, Q3C(R3), (November 2005) 中定義了溶劑的類別。
溶劑歸類為三個類別。第1類溶劑有毒，應避免使用。第2類溶劑是在製造治療劑期間限制使用的溶劑。第3類溶劑是毒性潛力低且對人體健康風險較低的溶劑。第3類溶劑的數據指示，它們在急性或短期研究中毒性較小，並且在遺傳毒性研究中呈陰性。
應避免使用的第1類溶劑包括：苯；四氯化碳；1,2-二氯乙烷；1,1-二氯乙烯；和1,1,1-三氯乙烷。
第2類溶劑的實例是：乙腈、氯苯、氯仿、環己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲醯胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基環己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、環丁碸、四氫化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。
具有低毒性的第3類溶劑包括：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚（MTBE）、異丙苯、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氫呋喃。
活性藥物成分（API）中的殘留溶劑來自API的製造。在一些情況下，溶劑不能通過實際製造技術完全去除。適當選擇用於合成API的溶劑可以提高產量，或確定特徵，諸如晶體形式、純度和溶解度。因此，溶劑是合成過程中的關鍵參數。
在一些實施方案中，包含化合物I的組合物包含一種或多種有機溶劑。在一些實施方案中，包含化合物I的組合物包含殘留量的一種或多種有機溶劑。在一些實施方案中，包含化合物I的組合物包含殘留量的第3類溶劑。在一些實施方案中，第3類溶劑選自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、異丙苯、二甲基亞碸、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氫呋喃。在一些實施方案中，第3類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、叔丁基甲醚、庚烷、異丙醇和乙醇。
在一些實施方案中，包含化合物I的組合物包含可檢測量的有機溶劑。在一些實施方案中，有機溶劑是第3類溶劑。
在其他實施方案中，是包含化合物I的組合物，其中所述組合物包含可檢測量的小於約1%的溶劑，其中所述溶劑選自丙酮、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇、乙醇、庚烷和2-丙醇。在另一個實施方案中，是包含化合物I的組合物，其中所述組合物包含可檢測量的小於約5000 ppm的溶劑。在又一個實施方案中，是包含化合物I的組合物，其中溶解的可檢測量是小於約5000 ppm、小於約4000 ppm、小於約3000 ppm、小於約2000 ppm、小於約1000 ppm、小於約500 ppm或小於約100 ppm。
除非另外說明，否則本申請中使用的以下術語具有以下給出的定義。術語“包括（including）”以及其他形式諸如“包括（include）”、“包括（includes）”和“包括（included）”的使用是非限制性的。本文使用的章節標題僅用於組織目的，而不應當被解釋為限制所描述的主題。
術語“約”數字是指所述數字加或減所述數字的10%。術語“約”範圍是指所述範圍減其最低值的10%且加其最大值的10%。
術語“部分”是指分子的特定區段或官能團。化學部分經常是嵌入或附加到分子中的公認的化學實體。
如本文所用，關於配製品、組合物或成分的術語“可接受的”意指對所治療的對象的一般健康狀況沒有持續的有害作用。
如本文所用，術語“調節”意指直接或間接地與靶標相互作用，以便改變靶標的活性，僅通過實例的方式包括增強靶標的活性、抑制靶標的活性、限制靶標的活性或延長靶標的活性。
如本文所用，術語“調節劑”是指直接或間接地與靶標相互作用的分子。相互作用包括但不限於激動劑、部分激動劑、反向激動劑、拮抗劑、降解劑或其組合的相互作用。在一些實施方案中，調節劑是激動劑。
如本文所用，術語“施用（administer）”、“施用（administering）”、“施用（administration）”等是指可以用於使化合物或組合物能夠遞送到生物作用的所期望位點的方法。這些方法包括但不限於口服途徑、十二指腸內途徑、腸胃外注射（包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內或輸注）、局部和直腸施用。本領域技術人員熟悉可以與本文所述的化合物和方法一起採用的施用技術。在一些實施方案中，本文所述的化合物和組合物口服施用。
如本文所用，術語“有效量”或“治療有效量”是指施用的藥劑或化合物將足以在一定程度上緩解所治療的疾病或病狀的一種或多種症狀的量。結果包括疾病的體征、症狀或病因的減輕和/或緩解或者生物系統的任何其他期望變化。例如，用於治療用途的“有效量”是使疾病症狀在臨床上顯著減少所需要的包含如本文公開的化合物的組合物的量。在任何個體情況下的適當“有效”量任選地使用諸如劑量遞增研究的技術來確定。
如本文所用，術語“增強（enhance）”或“增強（enhancing）”意指增加或延長期望作用的效力或持續時間。因此，關於增強治療劑的作用，術語“增強”是指在效力或持續時間上增加或延長其他治療劑對系統的作用的能力。如本文所用，“增強有效量”是指在所需系統中足以增強另一種治療劑的作用的量。
術語“受試者”或“患者”涵蓋哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物類的任何成員：人、非人靈長類動物，諸如黑猩猩和其他猿類和猴物種；農場動物，諸如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物，諸如兔、狗和貓；實驗動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一方面，哺乳動物是人。
如本文所用，術語“治療（treat、treating或treatment）”包括緩解、減弱或改善疾病或病狀的至少一種症狀，預防另外的症狀，抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀的發展、緩解疾病或病狀、引起疾病或病狀的消退、緩解由疾病或病狀引起的病狀，或預防性和/或治療性地停止疾病或病狀的症狀。
藥物組合物
在一些實施方案中，本文所述的化合物和固態形式被配製成藥物組合物。藥物組合物以常規方式使用一種或多種藥學上可接受的無活性成分來配製，所述成分促進將活性化合物加工成在藥學上使用的製劑。適當的配製品取決於所選擇的施用途徑。本文所述的藥物組合物的總結例如在以下中找到：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版 (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.和Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版 (Lippincott Williams & Wilkins1999)，通過引用併入本文以用於本公開。
在一些實施方案中，本文所述的化合物在藥物組合物中單獨或與藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑組合施用。本文所述的化合物和組合物的施用可以通過任何能夠將化合物遞送到作用位點的方法來實現。
給藥方法和治療方案
庫欣綜合征是一種罕見的病症，其特徵在於長期過量接觸糖皮質激素。庫欣綜合征的臨床症狀包括脂墊（鎖骨、後頸、面部和軀幹）的生長、出汗過多、毛細血管擴張、皮膚變薄、肌肉無力、多毛、抑鬱/焦慮、高血壓、骨質疏鬆、胰島素抵抗、高血糖、心臟病和導致高發病率的一系列其他代謝紊亂。在庫欣綜合征的嚴重形式控制不充分時，其與高死亡率相關聯。儘管糖皮質激素過量可能有時候與ACTH無關，例如由於功能亢進的腎上腺腺瘤、癌或類固醇濫用的皮質醇的過度自主分泌，但是所有病例中約60%-80%是ACTH依賴性庫欣綜合征，稱為庫欣病。庫欣病是由分泌過量ACTH的垂體促腎上腺皮質細胞的微腺瘤引起的。促腎上腺皮質素腺瘤是一種小的、通常生長緩慢的良性腫瘤，其通常由於糖皮質激素過量的影響而不是由於腫瘤擴大的物理影響而引起臨床注意。庫欣病的一線治療是手術，並且涉及去除垂體中ACTH分泌腫瘤或去除腎上腺本身。由於手術常常不成功、存在禁忌或延遲，針對這些患者的醫學療法變得必要。當前的治療選擇包括可以防止皮質醇產生並改善症狀的類固醇合成酶抑制劑，但由於其他類固醇產物的積累，這些治療也會引發許多不想要的副作用。在一方面，MC2R拮抗劑用於治療庫欣綜合征。在一些實施方案中，MC2R拮抗劑用於治療庫欣病。在一些實施方案中，糖皮質激素過量與ACTH無關。在一些實施方案中，糖皮質激素過量與ACTH有關。
異位ACTH綜合征或異位庫欣綜合征或疾病與庫欣病基本上相同，不同的是表達ACTH的潛在腫瘤在垂體之外。在一些實施方案中，腫瘤是發生在肺或胃腸道中任何地方的小類癌腫瘤。在一些實施方案中，MC2R拮抗劑用於治療異位ACTH綜合征。
先天性腎上腺皮質增生症（CAH）的特徵在於皮質醇合成減少或喪失以及ACTH和促腎上腺皮質激素釋放激素過量。CAH可能由腎上腺類固醇生物合成途徑中的各種遺傳缺陷引起。在一些實施方案中，CAH是由於21β-羥化酶的突變。皮質醇的缺乏去除了垂體的負反饋，導致過量的ACTH分泌。由此產生的過度腎上腺刺激會導致類固醇前體的過度產生，這也會產生負面後果（例如，高雄激素血症）。施用替代性糖皮質激素通常不能在不引起庫欣樣症狀的情況下同時充分抑制ACTH。在一些實施方案中，MC2R拮抗劑用於治療CAH。
除了庫欣病和CAH外，還假設MC2R拮抗劑可能在治療抑鬱症和感染性休克中發揮作用。在一些實施方案中，MC2R拮抗劑化合物用於治療抑鬱症。在一些實施方案中，MC2R拮抗劑用於治療感染性休克。
在一個實施方案中，本文所述的化合物和固態形式用於製備用於治療哺乳動物的疾病或病狀的藥物，所述疾病或病狀將受益於MC2R受體活性的調節，包括但不限於庫欣病、庫欣綜合征、異位ACTH綜合征（EAS）和先天性腎上腺皮質增生症（CAH）。用於治療需要這種治療的哺乳動物的本文所述的任何疾病或病狀的方法涉及以治療有效量向所述哺乳動物施用藥物組合物，所述藥物組合物包含至少一種本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽、活性代謝物、前藥或藥學上可接受的溶劑化物。
在以上提及的方面中的任一個中，是另外的實施方案，其中有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽：(a) 全身性地施用於哺乳動物；和/或 (b) 口服施用於哺乳動物。
實施例
| 縮寫： | |
| ACN或MeCN： | 乙腈； |
| Am.： | 無定形； |
| Aq或aq： | 水溶液； |
| 化合物I： | N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺； |
| DEE： | 乙醚； |
| DMSO： | 二甲基亞碸； |
| DSC： | 差示掃描量熱法； |
| DVS： | 動態蒸汽吸附； |
| Et： | 乙基； |
| EtOAc： | 乙酸乙酯； |
| EtOH： | 乙醇； |
| equiv或eq.： | 當量； |
| h或hr： | 小時； |
| hrs： | 小時； |
| HPLC： | 高效液相色譜法； |
| IPA： | 異丙醇； |
| IPAc： | 乙酸異丙酯； |
| M： | 摩爾； |
| MEK： | 甲基乙基酮； |
| Me： | 甲基； |
| MeOAC： | 乙酸甲酯； |
| MeOH： | 甲醇； |
| MIBK： | 甲基異丁基酮； |
| mins或min： | 分鐘； |
| MtBE： | 甲基叔丁基醚； |
| NMR： | 核磁共振； |
| RH： | 相對濕度； |
| rt或RT： | 室溫； |
| SCXRD： | 單晶x射線衍射； |
| TGA： | 熱重分析； |
| THF： | 四氫呋喃； |
| vol： | 體積，通常用於溶劑的反應體積或比率； |
| w/w： | 重量比；和 |
| XRPD： | X射線粉末衍射。 |
以下實施例僅出於說明性目的提供，並且不限制本文提供的權利要求的範圍。
實施例1. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的製備
先前已經描述了化合物I的製備（例如，關於製備化合物I的此類方法參見WO 2019/236699的實施例31和US 10,562,884，其通過引用併入）。
實施例2.鹽篩選
除使用0.55 當量的硫酸外，在所有情況下使用1.1 當量的抗衡離子用19個抗衡離子設置化合物I的鹽篩選。另外，還探索2.2當量的HCl。
在具有5 mm攪拌棒的2 mL小瓶中設置鹽篩選過程的實驗。在無水EtOH（50 mg/mL）中製備化合物I的儲備溶液。還在EtOH中製備抗衡離子的儲備溶液。在室溫下，將化合物I（20 mg，大約380 μL儲備溶液）和1.1當量的抗衡離子添加到每個小瓶中。添加後，在以下抗衡離子的情況下觀察到從無色或淡黃色溶液轉變為亮黃色溶液：氫溴酸、硝酸、鹽酸、甲磺酸、硫酸和甲苯磺酸。這些抗衡離子中的每一種都具有負pKa。然後密封小瓶並允許其短暫攪拌（＜ 2 h）。將溶劑在室溫下在穩定的氮氣流下蒸發，並且然後在室溫下置於真空下過夜以徹底乾燥。在大多數情況下，所得的固體是米色至黃色的凝膠，一些小瓶的小瓶壁上似乎有一層固體薄膜。
將大約10個體積的溶劑（200 μL）添加到每個小瓶中以進行篩選。選擇的前兩種溶劑是MtBE和MIBK。一旦添加了溶劑，就將混合物（或溶液）攪拌過夜（400 RPM）。在沒有通過添加溶劑破壞凝膠的小瓶中，對小瓶進行超聲處理和渦旋，取得了一定的成功。
MIBK中的大多數實驗產生溶液，而MtBE中的實驗通常產生樹膠或凝膠。然而，兩個實驗形成了適合採樣的漿料。用2 eq.的HCl從實驗中分離出可流動的黃色粉末。在採樣後，將第一輪溶劑在穩定的氮氣流下蒸發並在週末在真空下乾燥。選擇乙醚和IPA:庚烷（2:8 vol.）作為第二輪溶劑，每個實驗分配10個體積的相應溶劑。
在第二輪抗衡離子篩選中，探索的前兩種溶劑體系是乙醚和IPA:庚烷（2:8 vol.）。使用20個體積的乙醚和10個體積的IPA:庚烷混合物。通過用這些抗衡離子進行第一輪溶劑篩選，大多數實驗都產生了樹膠或凝膠。然而，觀察到五種適合過濾的漿料。在採樣後，將第一輪溶劑在氮氣下蒸發並在真空下乾燥過夜。選擇的第二輪溶劑是EtOH:DEE（2:8 vol.）和ACN:MtBE（1:9 vol.）。在添加10個體積的溶劑之後，採用超聲處理以實現自由攪拌，並且將混合物在室溫下攪拌過夜。大多數實驗在僅一種適合過濾的漿料的情況下產生了凝膠或樹膠分泌。
XRPD分析通常分三個階段進行：1) 潤濕：只要觀察到適合採樣的固體，就對所有樣品進行濕餅的XRPD。2) 乾燥：然後將獨特的固體留在XRPD板上，並在50℃下在真空下乾燥至少3 h。然後收集獨特乾燥固體的XRPD。3) 潮濕：然後將固體暴露於 ＞ 95%的相對濕度下過夜，並且收集所得固體的XRPD。潮濕的環境是通過將一個盛有飽和硫酸鉀的燒杯置於密封容器中的水中而生成的。對於所獲得的任何無定形固體，不進行此程序。將所有XRPD圖案與抗衡離子XRPD圖案和已知的游離分子圖案進行比較。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：草酸、甲磺酸、硫酸、琥珀酸、甲苯磺酸；在以下溶劑中：叔丁基甲基醚（MtBE）、乙醚。甲基異丁基酮（MIBK）和2-丙醇（IPA）:庚烷（2:8）。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：氫溴酸、硝酸、酒石酸；在以下溶劑中：叔丁基甲基醚（MtBE）、甲基異丁基酮（MIBK）和2-丙醇（IPA）:庚烷（2:8）。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：鹽酸（1.1和2.2當量）；在以下溶劑中：甲基異丁基酮（MIBK）和2-丙醇（IPA）:庚烷（2:8）。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：苯磺酸、龍膽酸；在以下溶劑中：乙醚，IPA:乙醚，IPA:庚烷（2:8），ACN:MtBE（1:9）。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：馬來酸；在以下溶劑中：乙醚，EtOH:乙醚，IPA:庚烷（2:8），ACN:MtBE（1:9）。
用以下抗衡離子沒有收集到固體：檸檬酸、富馬酸、磷酸、葡萄糖醛酸；在以下溶劑中：IPA:乙醚，IPA:庚烷（2:8），ACN:MtBE（1:9）。
鹽篩選實驗在大多數實驗中產生了樹膠分泌，但用HBr、硝酸、HCl（1和2 eq.）、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、磷酸、扁桃酸、葡萄糖醛酸和天冬氨酸的實驗提供了適合過濾的漿料。
鹽篩選實驗的進一步結果列於下表中。
表1.化合物I的鹽篩選
註：空白單元格指示未收集到任何固體。
| XRPD | ||||
| 抗衡離子 | 溶劑 | 潤濕 | 乾燥 | 潮濕 |
| 氫溴酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 硝酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 鹽酸 （1.1當量） | MtBE | |||
| 乙醚 | 無定形 | |||
| 鹽酸 （2.2當量） | MtBE | 無定形 | ||
| 乙醚 | 無定形 | |||
| 馬來酸 | MtBE | 無定形 | ||
| 乙醚 | A | |||
| MIBK | ||||
| IPA:庚烷（2:8） | B | C | C | |
| 酒石酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 檸檬酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 富馬酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 磷酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 扁桃酸 | 乙醚 | |||
| IPA:乙醚 | ||||
| IPA:庚烷（2:8） | E | E | E | |
| ACN:MtBE（1:9） | ||||
| 葡萄糖醛酸 | 乙醚 | 無定形 | ||
| 天冬氨酸 | 乙醚 | |||
| EtOH:乙醚 | 天冬氨酸 | |||
| IPA:庚烷（2:8） | ||||
| ACN:MtBE（1:9） |
從用HBr、硝酸、HCl（1和2 eq.）、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、磷酸和葡萄糖醛酸的實驗中回收無定形固體。從用天冬氨酸的實驗中只回收了抗衡離子本身。
在用以馬來酸命名的式樣A的實驗中，從乙醚中分離出低結晶粘性固體。同樣在用馬來酸的實驗中，從IPA:庚烷（2:8 vol.）中分離出可流動的白色結晶粉末，並且看起來是被指定為式樣B + C的形式的混合物。
馬來酸鹽式樣B在乾燥後大部分轉化為式樣C（通過XRPD存在少量殘留式樣B）。式樣C在暴露於 ＞ 95%的相對濕度過夜之後也是穩定的，沒有觀察到潮解。
在過濾馬來酸鹽後，小瓶中留下少量的米色樹膠。將另外10個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.）添加到小瓶中，並使其在週末攪拌，產生樹膠不可見的可流動的白色漿料。在過濾和乾燥後，再次分離出作為可流動的白色結晶粉末的式樣C。馬來酸鹽式樣C的NMR顯示與母體結構合理一致。
通過XRPD對用扁桃酸的實驗確認了結晶式樣，表示為式樣E。所述固體在過濾之後立即具有輕微的粘性質地。扁桃酸鹽經證明對乾燥是穩定的，並且在暴露於 ＞ 90%的相對濕度過夜之後沒有觀察到潮解或結晶度損失。
實施例3. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺扁桃酸鹽（化合物I扁桃酸鹽）的小規模製備
在具有10 mm攪拌棒的4 mL小瓶中稱重大約60 mg的化合物I。添加扁桃酸在EtOH中的儲備溶液（20 mg/mL）並攪拌1 h。將溶劑在氮氣流下蒸發，並且將米色凝膠在室溫下在真空下乾燥過夜。
在將米色凝膠乾燥之後，將10個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.）添加到小瓶中。對混合物進行超聲處理並渦旋，以實現自由攪拌。添加少量結晶化合物I扁桃酸鹽（來自實施例2）作為種子。在幾個小時之後，僅觀察到少量自由流動的固體，通過XRPD確認其為無定形的。大部分固體是米色樹膠。添加另外10個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.），接著進行超聲處理和渦旋。在大約一小時之後，觀察到可流動的漿料，將其攪拌過夜。在第二天對漿料進行XRPD採樣，這證明了先前觀察到的結晶式樣E。
實施例4. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的小規模製備
在具有10 mm攪拌棒的4 mL小瓶中稱重大約60 mg的化合物I。添加馬來酸在EtOH中的儲備溶液（20 mg/mL）並攪拌1 h。將溶劑在氮氣流下蒸發，並且將米色凝膠在室溫下在真空下乾燥過夜。
在將米色凝膠乾燥之後，將10個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.）添加到小瓶中。對混合物進行超聲處理並渦旋，以實現自由攪拌。添加少量結晶化合物I馬來酸鹽（來自實施例2）作為種子。在幾個小時之後，沒有觀察到自由流動的固體，並且在小瓶壁上可見米色油狀樹膠。定期對混合物進行超聲處理，並將其在室溫下攪拌過夜。沒有觀察到變化。在這個階段，添加50 μL的MIBK，接著進行短暫的超聲處理。在2 h內觀察到稀漿料，將其在室溫下繼續攪拌過夜。在過濾之後，觀察到的結晶式樣是指定為式樣B和C的兩種式樣的混合物。雖然從實施例2中的篩選實驗中分離出的固體主要含有式樣C，但在此放大實驗中分離出的固體主要為形式式樣B。
實施例5. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺扁桃酸鹽（化合物I扁桃酸鹽）的製備
將大約200 mg的化合物I和55 mg（1.1 eq.）的扁桃酸在具有攪拌棒的20 mL小瓶中合併。最初，添加五個體積的IPA，同時在室溫下攪拌，這很快導致溶解和淡黃色溶液。用化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E（來自實施例2）接種所述溶液，產生渾濁的溶液。種子似乎被保留。在攪拌下緩慢地逐滴添加庚烷，直至獲得IPA:庚烷的混合物（1:1 vol.；總計10 vol.）。在添加庚烷的過程中，渾濁的溶液逐漸變稠為白色漿料。在添加之後一小時，觀察到稠密凝膠狀漿料。對漿料進行超聲處理並在週末在室溫下攪拌，得到不再看起來像凝膠的稠密白色漿料。過濾漿料並用3個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.）洗滌小瓶。將白色固體在真空（-30 inHg）下在室溫下乾燥過夜。
扁桃酸鹽的產量為78 mg（31% w/w）。通過XRPD確證扁桃酸鹽為式樣E。NMR光譜指示存在1.1 wt.%的殘留IPA、0.13 wt.%的庚烷和1.00:1.07的化合物I:抗衡離子比。
實施例6. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的製備
將大約200 mg的化合物I和42 mg（1.1 eq.）的馬來酸在具有攪拌棒的20 mL小瓶中合併。最初，添加5個體積的IPA和25 μL MIBK，同時在室溫下攪拌。這產生逐漸溶解的樹膠分泌物，從而產生淡黃色溶液。用化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B + C（來自實施例2）接種所述溶液，但不保留種子。在攪拌下緩慢地逐滴添加庚烷，直至獲得IPA:庚烷（5:7 vol.）的混合物，這導致固體沉澱為樹膠。為了解決樹膠分泌問題，將1 vol.的MIBK添加在7個另外的等分式樣中，每份25 μL。最終的溶劑組成為IPA:庚烷:MIBK（5:7:1 vol.；總計13 vol.）。對樹膠進行超聲處理大約5 min，並且似乎正在破碎，產生一些可流動的固體。在1 h之後，觀察到可流動的白色漿料。將漿料在室溫下在週末攪拌，這不會導致漿料流變性的變化。過濾漿料並用3個體積的IPA:庚烷（2:8 vol.）洗滌小瓶。將白色固體在真空（-30 inHg）下在室溫下乾燥過夜。
馬來酸鹽的產量為126 mg（52% w/w）。通過XRPD確認馬來酸鹽的濕餅為式樣B + 式樣C的混合物。在乾燥之後，觀察到轉變為式樣C，沒有殘留的式樣B。NMR光譜指示存在0.08 wt.%的殘留庚烷和1.00:0.87的化合物I:抗衡離子比。通過將大約10 mg馬來酸鹽暴露於80% RH過夜來進行定性濕度暴露測試。沒有觀察到可檢測的質量增益。
實施例7. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣C的製備
將無定形化合物I（49.9 mg）稱重到2 mL小瓶中。將馬來酸（1.1 eq.，11.5 mg）稱重到小瓶中。將大約250 μL（5 vol.）的MIBK和5 mm攪拌棒添加到小瓶中。將所述材料在室溫下攪拌成溶液。用結晶式樣C的刮刀尖端接種所述溶液。溶液變得有點渾濁，從而指示種子被保留。緩慢添加三個體積的庚烷反溶劑，每5分鐘添加30 μL，直至總計添加150 μL，在每次添加30 μL之間進行渦旋。在添加庚烷的過程中觀察到一定的樹膠分泌，其表現為粘在小瓶壁上的黃色斑點。在添加3 vol.庚烷之後，將所得漿料移至熱板中，在50℃下攪拌，並用刮刀破碎黃色樹膠。將漿料在50℃下攪拌30 min。逐滴添加另外6 vol.的庚烷（每5 min添加50 μL，持續30 min，或總計添加300 μL），每次添加之間進行渦旋。然後將漿料在50℃下攪拌1 h，此時觀察到小瓶壁上有少量黃色樹膠，並且漿料的可流動性較差。在這個階段也採用了超聲處理，但沒有導致漿料流變性的改善。另外添加5 vol.（250 μL）的庚烷（總計添加14 vol.），並且將漿料在50℃下攪拌過夜。在第二天，將漿料移至室溫並攪拌1 h，儘管流變性和可流動性仍然較差。在小瓶壁上觀察到小塊的橙色樹膠。過濾漿料的小樣品並鋪板以進行XRPD，其指示式樣C。
實施例8. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣C的替代性製備
將化合物I游離堿（6.15 g；占溶劑含量的5.72 g）和馬來酸（1.20 g，1.1摩爾當量（eq.））溶解在6 vol.（34.2 mL）的IPA:MIBK（5:1 vol.）中，同時攪拌並溫熱至30℃。將棕紅色溶液冷卻至25℃，並且以0.35 mL/min的速率開始添加庚烷。在添加4 vol.（22.5 mL）的庚烷之後，用馬來酸鹽式樣B + C（15 mg，0.26 wt.%）接種溶液。種子被保留，並且隨著繼續添加庚烷，混合物開始沉澱出油狀凝膠狀棕色固體。在添加約6 vol.庚烷時，混合物繼續變稠，沉澱出油狀膠狀固體。在添加全部10 vol.（57.2 mL）的庚烷之後，混合物的流變性似乎有所改善，並且除了膠狀果凍棕色混合物和硬殼外，還可見一些懸浮固體顆粒。提取樣品進行顯微鏡分析，顯示一些不規則的小顆粒和凝膠-樹膠。對混合物進行超聲處理3–5 min，從而進一步改善混合物流變性，並且通過顯微鏡分析另一個漿料樣品。將混合物溫熱至50℃並攪拌過夜。
在第二天，對所得的淡棕色漿料進行採樣，進行顯微鏡檢查，並冷卻至15℃。此時提取樣品以進行XRPD分析，並且其表現為式樣案B和式樣C的混合物。通過過濾收集固體並用1 vol. IPA:庚烷（2:8 vol.）沖洗三次。濾餅保留了母液並且因此用刮刀手動混合。添加兩次額外體積的庚烷，與粘土狀棕色固體混合並生成粉末狀固體。通過XRPD分析粉末的樣品並表現為式樣C。將剩餘部分轉移到小瓶中並在50℃、10-2–10-1 Torr下在真空烘箱中乾燥18 h。回收式樣C（5.8 g，84%產率）。
使用化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C作為後續多晶型篩選實驗的輸入材料。
實施例9. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣D的製備
將大約50.1 mg的無定形化合物I稱重到4 mL小瓶中。用稱重紙將11.7 mg（1.1 eq.）的馬來酸稱重到小瓶中。添加IPA:MIBK（5:1 vol.）（300 μL，6 vol.）和10 mm攪拌棒，並且將材料攪拌成溶液。每5 min逐滴添加庚烷（50 μL，1 vol.），持續15 min，直至添加150 μL（3 vol.）。然後用結晶式樣B接種所述溶液。溶液變得有點渾濁，從而指示種子被保留。在接種之後立即添加庚烷，以每5 min 1 vol.繼續逐滴添加，直至添加9 vol.（450 μL）。在添加6 vol.庚烷之後，在小瓶壁上觀察到一定的樹膠分泌。在添加9 vol.之後，形成了稠密漿料，在小瓶壁上可見樹膠。將漿料超聲處理5 min並在50℃下攪拌1 h後，樹膠略有減少。此時過濾漿料的小樣品並鋪板以進行XRPD，觀察到式樣B。
將漿料在50℃下再攪拌一小時，之後樹膠大部分破碎，並且漿料看起來更易流動。此時過濾漿料的小樣品並鋪板以進行XRPD，再次觀察到式樣B。將漿料在50℃下攪拌過夜，之後看不到樹膠，並且漿料的流動性似乎有所改善。過濾漿料的小樣品並鋪板以進行XRPD，其指示新的式樣，命名為式樣D。
實施例10. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣D的替代性製備
將約200 mg的化合物I馬來酸鹽式樣C（來自實施例8）加載到4 mL小瓶中。添加兩個體積的溶劑（IPA或MeOAc），並且將混合物在50℃下攪拌以溶解。將溶液冷卻至40℃並用式樣D接種。種子似乎被保留，在紅棕色溶液中分散成細小的粉砂質薄霧。每10 min將混合物冷卻2.5℃，直至達到25℃，然後停止所有加熱（RT ~22℃–24℃），並且將混合物攪拌過夜（18 h）。在第二天，對兩種漿料進行顯微鏡和XRPD採樣。
IPA中的漿料比MeOAc中的漿料更稀疏，顯示為針狀和片狀晶體的混合物，並且通過XRPD表現為式樣D。收集固體並用1 vol. IPA沖洗小瓶一次以收集所有剩餘的固體並沖洗濾餅。將固體在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥6 h，然後稱重以獲得產率（26 mg，13%）。
MeOAc中的漿料比IPA中的漿料更稠密，顯示為片狀晶體，並且通過XRPD表現為式樣D。收集固體並用1 vol. MeOAc沖洗小瓶一次以收集所有剩餘的固體並沖洗濾餅。將固體在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥6 h，然後稱重以獲得產率（74 mg，37%）。通過DSC和TGA/DSC分析乾燥的固體。
實施例11. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣D的較大規模製備
根據以下步驟進行改編自先前實驗的方法以將化合物I游離堿轉化為馬來酸鹽式樣D：
1. 將12.03 g（占溶劑含量的11.19 g）的游離堿稱重到400 mL EasyMax容器中。
2. 將馬來酸（2.35 g，1.1當量（eq.））添加到容器中。
3. 在室溫（RT）下添加IPA（~5 vol.，60 mL）和1 vol.的甲基異丁基酮（MIBK，12 mL），從而產生深棕色溶液。
4. 將攪拌設置為150 rpm。
5. 在1.5 h內添加庚烷（4 vol.，48 mL）。
6. 用30 mg的式樣D接種。
a. 種子被保留。
7. 在45 min內添加庚烷（2 vol.，24 mL）。
a. 在容器底部收集具有深色沉澱物的稀漿料，可能會出油。
b. 用另外15 mg式樣D接種。
c. 在此階段觀察到一定的樹膠分泌。
d. 增加攪拌至300 rpm。
8. 在1.5 h內添加庚烷（4 vol.，48 mL）。
a. 在添加過程中和添加後觀察到顯著的樹膠分泌。
b. 對容器進行短暫的超聲處理（~3 min）。
9. 在30 min內加熱至50℃。
10. 在50℃下保持過夜。
11. 獲得可流動的淺棕色漿料，容器壁上具有微少的樹膠分泌或固體。
a.XRPD採樣確認僅存在式樣D。
12. 在45 min內冷卻至20℃。
13. 在20℃下保持1 h。
14. 過濾，用5 mL庚烷洗滌（兩次），並在RT下在真空下（-27.5 inHg）乾燥至少2天。
15. 產生可流動的淺棕色粉末（產量 = 10.9 g，81% mol/mol）。
XRPD確認產物中僅存在式樣D。
實施例12. N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺馬來酸鹽（化合物I馬來酸鹽）的結晶式樣D的重結晶
溶解度測量（實施例13）鑒定了四種溶劑（EtOH、IPA、丙酮和MeOAc）和兩種反溶劑（MtBE和庚烷）的有利分佈，所述溶劑進行了小規模重結晶實驗。在小規模反溶劑重結晶過程中，在所有的庚烷實驗中都觀察到了樹膠分泌、出油或形式轉化的問題。EtOH:MtBE和IPA:MtBE被鑒定為在2-3 g規模下追求的最佳溶劑體系。
化合物I馬來酸鹽式樣D的結晶需要較長的誘導期，通過確保足夠的保持時間，再加上緩慢和受控的反溶劑添加來實現，以緩解無定形固體的樹膠分泌、出油和沉澱問題。此外，當RH較高（＞ 55%）時在環境中進行的過濾導致濕餅在過濾設備上溶解。
儘管存在這些不可預測的挑戰，但開發了用於化合物I馬來酸鹽式樣D的重結晶的合適且可靠的工藝。優化的工藝如下：
1. 將固體添加到容器中。
2. 在RT下添加IPA（4 vol.）。
3. 基於最終工藝體積，設置攪拌以適應~0.7 W/kg的混合能量。
4. 加熱至50℃或直至溶解。
5. 在2 h內冷卻至30℃。
6. 用~2%種子加載（乾燥，式樣D）接種。
7. 保持30 min。
8. 在1.5 h內添加MtBE（3 vol.）。
9. 保持3 h。
10. 在6 h內添加MtBE（7 vol.）。
11. 保持1 h。
12. 在30 min內加熱至40℃。
a. 基於最終工藝體積，設置攪拌以適應~0.18 W/kg的混合能量。
13. 保持2.5 h。
14. 在2 h內冷卻至20℃。
15. 保持4 h。
16. 在氮氣下過濾，確認濾餅已經潮解。
17. 用2 × 2 vol.的IPA:MtBE（3:7 vol.）洗滌。
18. 確保足夠的乾燥條件（-30 inHg真空，50℃，氮鼓泡器）。
此溶劑體系（IPA:MtBE）中的工藝的純度一直很高，最具代表性的工藝具有99.68% a/a的純度。此工藝的產率被證明為~90% w/w。分離的固體展示出高結晶度。在添加反溶劑後添加溫度循環步驟以提高結晶度。受控過濾程序是至關重要的，並且應在惰性氣氛下進行，以確保濾餅在乾燥之前完全潮解。
實施例13.化合物I的固態形式的溶解度評估
通過重量溶解度或溶劑添加來在各種溶劑中確定化合物I的某些固態形式的溶解度。
重量溶解度確定
將約25 mg的化合物稱重到小瓶中。將大約5 vol.（0.125 mL）的溶劑添加到固體中，並且在指定溫度（RT或50℃）下攪拌混合物。觀察到溶液，並且將另外0.125 mL的溶劑添加到漿料中。如果在此階段觀察到稀漿料，則不添加另外的溶劑。如果觀察到較稠密漿料，則添加0.25 mL的溶劑（總體積0.5 mL）。如果再次觀察到稠密漿料，則添加另外0.25 mL的溶劑（總體積0.75 mL）。在攪拌2天之後，對漿料進行離心，將上清液收集到預先稱重的小瓶中，並且在不攪拌的情況下在50℃（環境壓力）下蒸發溶劑。將容納固體殘留物的小瓶在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥3 h，之後再次稱重以確定溶解在上清液中的固體的質量（即，mg固體/mL溶劑）。
溶劑添加溶解度確定
將約20 mg的化合物稱重到小瓶中。將溶劑以等分式樣添加並在指定溫度下攪拌，直至觀察到完全溶解。這個測量給出了一個溶解度範圍。來自溶解度實驗的結果在下表中示出。
表2.化合物I的固態形式在室溫和50℃下的溶解度
a化合物在測試濃度下是可自由溶解的；
b添加溶劑生成油，溶解度被確定為混合物變均勻的體積；
c分離固體的XRPD指示化合物保持式樣D；
d分離固體的XRPD指示化合物轉化為式樣C
結果：
| 溶解度（mg/mL） | |||||
| 固態形式 | 無定形游離堿 | 式樣C馬來酸鹽 | 式樣D馬來酸鹽 | ||
| 溶劑\溫度 | RT | RT | 50℃ | RT | 50℃ |
| 環己烷 | ＜ 3 | 3 | |||
| 正庚烷 | ＜ 26 | ＜ 3 | 3 | ＜ 3 c | ＜ 3 c |
| 乙醚 | 4 c | ||||
| 甲苯 | ＞ 500 a | ＜ 3 | 7 | ||
| MeOH | ＞ 200 a | ＞ 50 a | |||
| EtOH | ＞ 500 a | ＞ 200 a | ＞ 50 a | ||
| IPA | ＞ 200 a | ＞ 500 a | 68 c | ||
| 丙酮 | ＞ 500 a | ＞ 200 a | ＞ 50 a | ||
| MIBK | ＞ 500 a | 49 | 71 | 43 c | 65 c |
| MtBE | ＞ 500 a | 4 | 4 | ＜ 3 c | ＜ 3 c |
| THF | ＞ 200 a | ＞ 50 a | |||
| EtOAc | ＞ 500 a | 21 | 34 | 43 d | 68 d |
| IPAc | 8 | 13 | 7 c | 13 c | |
| ACN | ＞ 200 a | ||||
| 氯仿 | ＞ 200 a | ||||
| DMSO | ＞ 200 a | ||||
| MEK | ＞ 200 a | ＞ 50 a | |||
| MeOAc | ＞ 200 a | ＞ 500 a | 168 c | ＞ 250 a,c | |
| IPA:水（1:1 vol.） | 167-250 b | ||||
| IPA:水（2:8 vol.） | ＞ 200 a | ||||
| IPA:水（9:1 vol.） | ＞ 333 a | ||||
| 丙酮:水（2:8 vol.） | ＞ 200 a | ||||
| ACN:水（2:8 vol.） | ＞ 200 a | ||||
| MeOAc:IPAc（1:1 vol.） | 37-45 | ||||
| 丙酮:庚烷（1:1 vol.） | 31-37 b | ||||
| IPA:庚烷（1:1 vol.） | 16-19 | ||||
| IPA:MtBE（1:1 vol.） | 36-43 | 10 | |||
| IPA:MtBE（3:7 vol.） | 7 | ||||
| IPA:MtBE（1:9 vol.） | ＜ 3 | ||||
| EtOH:MtBE（3:7 vol.） | 51 | ||||
| EtOH:MtBE（1:9 vol.） | 4 | ||||
| MeOAc:MtBE（1:1 vol.） | 17 | ||||
| MeOAc:MtBE（3:7 vol.） | 7 | ||||
| MeOAc:MtBE（1:9 vol.） | 3 |
用化合物I（無定形游離堿）進行的實驗導致除庚烷和IPA:水（1:1 vol.）之外的所有測試溶劑的完全溶解，從而指示所述化合物是可自由溶解的。在添加兩個體積的IPA:水（1:1 vol.）後觀察到出油，通過添加更多的溶劑將其清除。由於在庚烷中的溶解度較低，將固體在約35-40個體積的溶劑中攪拌過夜，但此時化合物粘在小瓶的壁上。
用化合物I馬來酸鹽的式樣C進行的實驗表明，固體可自由溶於MeOH、EtOH、丙酮、THF、ACN、MEK、DMSO以及在8:2 vol.水:有機組合物的含水體系中。凝膠/樹膠在水和95:5 vol.的水:有機體系中生成。
化合物I馬來酸鹽的式樣D在RT和50℃下可自由溶解並可溶於EtOAc和MIBK中。式樣D在RT下可溶於IP中，並且漿料不能保持在50℃下。式樣D不可溶於庚烷、乙醚和MtBE中。還對從式樣D的實驗中獲得的固體進行採樣以用於XRPD。除EtOAc中的實驗之外，所有實驗都保持式樣D，式樣C在RT下存在並在50℃下成為主導式樣。還在所選溶劑（EtOH、IPA和MeOAc與MtBE共溶劑）的混合物中進行式樣D的溶解度測試。
實施例14.多晶型篩選2：短期漿料
實施例14a.式樣C在各種溶劑中的漿料
在九種溶劑中在兩個溫度（RT和50℃）下進行具有化合物I馬來酸鹽式樣C的短期漿料。將漿料在指定溫度下攪拌2天，接著對固體進行XRPD分析。短期漿料實驗的總結在下表中呈現。
表3.來自RT和50℃下式樣C的短期漿料實驗的結果
| 漿料XRPD | ||
| 溶劑 | RT | 50℃ |
| 環己烷 | C | C |
| 正庚烷 | C | C |
| 甲苯 | C + B（潤濕） C（乾燥） | D + C + 痕量B （潤濕和乾燥） |
| IPA | D | |
| MIBK | B + C（潤濕） C + 痕量B（乾燥） | D |
| MtBE | C | C |
| EtOAc | C | C |
| IPAc | C | C |
| 水 | ||
| MeOAc | D |
在RT下製備一組在有機物:水（5:95 vol.）混合物中的漿料。測試的有機溶劑是EtOH、IPA、THF、丙酮和ACN。所有這五種共溶劑樣品都生成了棕色凝膠和油。在攪拌5 h之後，將溫度升至40℃並繼續攪拌過夜。在這些混合物中沒有觀察到變化，黃色溶液和棕色樹膠持續存在。
實施例14b.式樣C和D的另外漿料
用化合物I馬來酸鹽式樣C和式樣D在所選溶劑中建立另外的漿料。條件（溶劑、體積、溫度）和結果在下表中示出。
表4.來自式樣C和D的另外漿料實驗的結果
| 輸入式樣 | 溶劑體系 | 溫度 | 漿料XRPD |
| C | IPA:MIBK:正庚烷（5:1:10 vol.） | RT | B + C（2天） C + 痕量B（5天） |
| 50℃ | B + C（2天） D（5天） | ||
| C | IPA | 10℃ | 無定形（16 h） |
| C | MeOAc | 10℃ | B + 痕量C（16 h） |
| C | MeOAc（水飽和） | RT | - |
| C | IPAc | 50℃ | C（2天） C（5天） |
| D | MIBK | RT | D（2天） D（5天） |
| C | MIBK:MtBE（1:1 vol.） | 50℃ | 無定形（4天） |
| C | MIBK:庚烷（1:1 vol.） | 50℃ | C（4天） |
結果：在5 vol.純MeOAc中，式樣C完全溶解，然後式樣D在攪拌3天之後沉澱。在4 vol.的水飽和MeOAc中，式樣C溶解並保持為溶液。在環境條件下放置1 h之後，然後在暴露於 ＞ 95% RH 16小時之後，將在10℃下從MeOAc回收的固體作為濕餅進行分析。固體轉化為式樣C，沒有觀察到逆轉為式樣B的證據。
實施例14c.無定形漿料
通過蒸發化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C在5 vol. MeOH中的溶液來製備玻璃狀無定形固體。將溶液均勻分佈在10個小瓶中，然後在不攪拌的情況下在50℃下蒸發過夜。將凝膠在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥3 h，之後添加漿料溶劑並且將混合物在RT下攪拌。結果總結在下表中示出。
表5.來自無定形化合物I馬來酸鹽的短期漿料實驗的結果
* L.C.意指低結晶度。連字符指示5天之後用於XRPD分析的固體不足。
| 溶劑體系 | 漿料XRPD* |
| 甲苯 | L.C. + 寬峰（5天） |
| 乙醚 | - |
| MtBE | - |
| EtOAc | C（1天） |
| IPAc | A（2天） |
| MIBK | - |
| MIBK:正庚烷（1:1 vol.） | A + B（潤濕） C +B+ 痕量A（乾燥） （5天） |
| IPA:正庚烷（1:1 vol.） | B + 痕量C（2天） |
| IPA:MIBK:正庚烷（5:1:10 vol.） | B + 痕量C（2天） |
| EtOAc（水飽和） | - |
結果：固體沒有完全溶解的大多數樣品在4 h標記時已經開始沉澱懸浮在溶液中的非常少量的固體，但當時沒有足夠的量用於分析。將所有的混合物在RT下攪拌過夜。攪拌24 h之後，EtOAc中的細薄霧變成中等稀疏漿料並將其收集以用於分析，表現為式樣C。其餘的樣品是靜止溶液（水飽和的EtOAc和MIBK）或大部分玻璃狀固體，在漿料中有非常少量的懸浮固體（其餘），並在RT下繼續攪拌。在接下來的5天內監測混合物，並且當出現足夠的量用於分析時，收集漿料固體並通過XRPD進行分析。
將從MIBK:庚烷（1:1 vol.）中收集的式樣A和式樣B的混合物在環境條件下置於台架上三天，然後通過XRPD進行分析。衍射圖顯示與式樣C相關聯的峰增加以及結晶度的明顯損失。在50℃、10
-2-10
-1Torr下在真空烘箱中進一步乾燥20 h後，對應於式樣C的峰成為XRPD衍射圖的主要特徵。
實施例15.多晶型篩選3：蒸發結晶
在攪拌2天之後，對用於重量溶解度確定而生成的化合物I馬來酸鹽漿料（實施例12）進行離心，將上清液收集到預先稱重的小瓶中，並且在不攪拌的情況下在50℃（環境壓力）下蒸發溶劑。將容納固體殘留物的小瓶在50℃、10
-2–10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥3 h。從蒸發中回收的大部分固體是乾燥的和粉狀的。通過蒸發反溶劑獲得最小量的凝膠/玻璃狀固體。來自蒸發結晶研究的結果在下表中總結。
表6.來自蒸發結晶實驗的結果
* L.C.意指低結晶度。連字符指示5天之後用於XRPD分析的固體不足。
| 溶解度（mg/mL） | XRPD* | |||
| 溶劑 | RT | 50℃ | 不飽和溶液 | 飽和溶液 |
| 環己烷 | ＜ 3 | 3 | - | - |
| 正庚烷 | ＜ 3 | 3 | - | - |
| MIBK | 49 | 71 | C | D |
| MtBE | 4 | 4 | - | - |
| THF | ＞ 200 | B + C（L.C.） | - | |
| EtOAc | 21 | 34 | C | C |
| IPAc | 8 | 13 | C | C |
| MeOH | ＞ 200 | 無定形 | - | |
| EtOH | ＞ 200 | - | - | |
| 丙酮 | ＞ 200 | - | - | |
| MEK | ＞ 200 | - | - |
結果：將在RT下在THF中生成的溶液在攪拌的同時緩慢蒸發，儘管使用石蠟膜密封小瓶蓋。這留下了通過XRPD分析的不透明的棕色殘留物。將RT下在MeOH、EtOH、丙酮和MEK中生成的溶液置於-20℃的冷凍室中1.5周。當沒有固體沉澱時，取下蓋子，並且將紅棕色溶液置於50℃下，在不攪拌的情況下蒸發溶劑。將所得的紅棕色凝膠在50℃、10
-2–10
-1Torr下在真空烘箱中乾燥3 h。用針探測這些固體，並且觀察到來自MeOH蒸發的固體是最脆的和玻璃狀的。來自MeOH蒸發的固體樣品通過XRPD顯示為無定形式樣。
實施例16.多晶型篩選4：冷卻結晶
實施例16a.純溶劑中的冷卻
將約23 mg化合物I馬來酸鹽式樣C稱重到2 mL小瓶中，並在50℃下溶解在所選溶劑中。用兩種方案進行冷卻。通過將容納50℃溶液的小瓶浸入冰浴中並保持小瓶不受干擾來進行快速冷卻。在攪拌下以5℃/h的速率從50℃緩慢冷卻至RT。來自冷卻結晶研究的結果在下表中總結。
表7.來自純溶劑中的冷卻結晶實驗的結果
* L.C.意指低結晶度。連字符指示用於XRPD分析的固體不足。
| 溶劑 | 數量 [體積] | 程序 | XRPD* |
| MIBK | 14 | 快速冷卻 | L.C.；寬峰 |
| EtOAc | 40 | 快速冷卻 | - |
| MeOAc | 2 | 快速冷卻 | L.C.；寬峰 |
| IPA | 2 | 快速冷卻 | 無定形 |
| MeOH | 5 | 快速冷卻 | - |
| EtOH | 5 | 快速冷卻 | - |
| 丙酮 | 5 | 快速冷卻 | - |
| ACN | 5 | 快速冷卻 | - |
| MIBK | 14 | 緩慢冷卻 | B + D |
| EtOAc | 40 | 緩慢冷卻 | - |
| MeOAc | 2 | 緩慢冷卻 | D |
| IPA | 2 | 緩慢冷卻 | D |
結果：快速冷卻實驗在冰浴中幾小時內生成凝膠狀漿料，除EtOAc之外。這些果凍狀固體表現出的XRPD圖案是具有寬峰的非常低的結晶度。觀察到一些微少的棕色細固體懸浮在EtOAc溶液中，但不足以進行收集和分析。因此，將混合物移至-20℃，試圖增加沉澱固體的數量。
在緩慢冷卻實驗過程中，僅在MeOAc中生成了均勻的漿料。沉澱發生在40℃左右並且在進一步冷卻時變稠密。從MeOAc中收集式樣D。在EtOAc和MIBK樣品中觀察到顯著的結殼，由於蒸發和用硬殼接種的影響，這潛在地影響這些實驗的結果。XRPD分析是不可行的，這是由於EtOAc中的硬殼和細薄霧固體兩者的量都很低。在RT下攪拌一段時間之後，一些凝膠狀固體開始以低於MIBK中的溶劑水平粘到小瓶上，並且將所有固體混合並收集，通過XRPD表現為式樣D和式樣B的混合物。IPA溶液最初冷卻成粘稠的棕紅色溶液。在RT下攪拌2天之後從IPA溶液中沉澱產生少量的式樣D。
實施例16b.溶劑/反溶劑混合物中的冷卻
將約20 mg的化合物I馬來酸鹽式樣C加載到小瓶中。以1:1 vol.組成製備溶劑混合物。以等分式樣添加溶劑，同時在50℃下攪拌，直至固體溶解。當固體溶解時，以5℃/h的速率進行冷卻。除MIBK混合物之外，將這些固體移至另一個熱板中，在50℃下繼續攪拌（參見實施例14b）。來自冷卻結晶實驗的結果在下表中總結。
表8.來自溶劑/反溶劑混合物中的冷卻結晶實驗的結果
*連字符指示用於XRPD分析的固體不足。
| 溶劑混合物（1:1 vol.） | 數量 [體積] | XRPD* |
| MeOAc:IPAc | 27 | C + B |
| IPA:MtBE | 28 | 無定形 |
| MIBK:MtBE | 67 | - |
| 丙酮:庚烷 | 32 | - |
| IPA:庚烷 | 62 | - |
| MIBK:庚烷 | 67 | - |
結果：在冷卻結束時，在容納MeOAc/IPAc溶液的小瓶中觀察到一定的結殼。在丙酮/庚烷混合物中觀察到棕色凝膠/樹膠。在達到RT時，樣品都不是漿料，並且將其攪拌過夜。除了凝膠之外，MeOAc/IPAc混合物在溶液中產生一些凝膠狀固體。將其混合並收集以用於分析，顯示為式樣C + B。IPA/庚烷混合物生成了一些懸浮在溶液中的非常細的棕色固體，並試圖收集這些固體以用於XRPD分析，但固體被截留在濾紙中，並且材料都沒能被回收以用於分析。將丙酮/庚烷和IPA/MtBE混合物移至10℃並攪拌。IPA/MtBE樣品生成了凝膠狀漿料，但過濾不良和分離時樣品升溫的組合生成了非常少的用於分析的材料。沒有觀察到峰。
實施例17.多晶型篩選5：反溶劑結晶
將約23 mg的化合物I馬來酸鹽式樣C稱重到小瓶中。在RT下將固體溶解在所選溶劑中。通過兩種方法中的一種進行反溶劑添加，即反向添加法或直接添加法。
對於反向反溶劑添加，在快速攪拌下將溶液全部一次性轉移至四倍溶劑體積的反溶劑中。例如，如果固體溶解在0.5 mL溶劑中，則在劇烈攪拌下將溶液一次性添加到2.0 mL反溶劑中。
對於直接反溶劑添加，對於反溶劑使用兩倍體積的溶劑，並且在一小時內將其以四份逐滴添加。在反溶劑添加的過程中攪拌混合物。例如，如果固體溶解在0.5 mL溶劑中，則在60 min內添加1.0 mL反溶劑。將混合物加熱至40℃並攪拌16 h，接著冷卻至RT並再攪拌24 h，之後收集樣品。
來自反溶劑結晶實驗的結果在下表中示出。
表9.反向反溶劑結晶的結果
* L.C.意指低結晶度。連字符指示用於XRPD分析的固體不足。
表10.直接反溶劑結晶的結果
* L.C.意指低結晶度。連字符指示用於XRPD分析的固體不足。
| 溶劑 | 數量 [體積] | 反溶劑 | 數量 [體積] | XRPD* |
| IPA:水（8:2 vol.） | 5 | 水 | 20 | - |
| IPA | 5 | MtBE | 20 | L.C.，寬峰 |
| IPA | 5 | 庚烷 | 20 | L.C.，寬峰 |
| 丙酮:水（8:2 vol.） | 5 | 水 | 20 | - |
| 丙酮 | 5 | MtBE | 20 | L.C.，寬峰 |
| 丙酮 | 5 | 庚烷 | 20 | C + B |
| MIBK | 25 | MtBE | 100 | L.C.，寬峰 |
| MIBK | 25 | 庚烷 | 100 | L.C.，寬峰 |
| IPA:MIBK（5:1 vol.） | 6 | 庚烷 | 24 | L.C.，寬峰+ C（L.C.） |
| THF | 5 | MtBE | 20 | L.C.，寬峰 |
| 溶劑 | 數量 [體積] | 反溶劑 | 數量 [體積] | XRPD* |
| IPA:水（8:2 vol.） | 5 | 水 | 10 | - |
| IPA | 5 | MtBE | 10 | D（L.C.） |
| IPA | 5 | 庚烷 | 10 | C + 痕量D + 痕量B |
| 丙酮:水（8:2 vol.） | 5 | 水 | 10 | - |
| 丙酮 | 5 | MtBE | 10 | L.C.，寬峰 |
| 丙酮 | 5 | 庚烷 | 10 | D + C + B |
| MIBK | 25 | MtBE | 50 | L.C.，寬峰 |
| MIBK | 25 | 庚烷 | 50 | B |
| IPA:MIBK（5:1 vol.） | 6 | 庚烷 | 12 | B + C |
| THF | 5 | MtBE | 10 | L.C.，寬峰 |
結果：在反向反溶劑模式下將溶液與反溶劑混合時生成漿料的所有樣品都產生了具有寬峰的非常低結晶度的固體，並且在乾燥時保持不變
觀察到直接反溶劑添加結束時的結果與反向反溶劑添加實驗的結果非常相似，其產生凝膠狀的非常低結晶度的固體。
在反溶劑結晶實驗中生成的一些樣品是式樣B、式樣C和式樣D的混合物。將這些樣品在環境條件下放置一周，然後再次通過XRPD進行分析。式樣B轉化為式樣C。然而，沒有在C與D之間觀察到可察覺的轉化。
實施例18.多晶型篩選6：研磨
將約30 mg的化合物I馬來酸鹽式樣C加載到研磨膠囊中，並且添加一個體積的溶劑（如果有的話）以及1/4”鋼球作為研磨介質。將固體用Wig-L-bug在3500 rpm下研磨30 s，然後收集並通過XRPD進行分析。結果總結在下表中給出。
表11.研磨實驗的結果
實施例19.結晶形式的一周穩定性
| 溶劑 | XRPD* |
| 無（幹磨） | 無定形 |
| 水 | 無定形 |
| MtBE | C （低結晶度） |
| 正庚烷 | C |
| EtOAc | C + B |
將大約10 mg化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D、20 mg化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C和10 mg化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E稱重到打開的4 mL小瓶中，將所述小瓶置於容納飽和NaCl溶液的20 mL小瓶中。將小瓶密封並在40℃下保持7天，在體系中產生75%相對濕度的環境。在7天之後，對材料進行採樣並鋪板以進行XRPD分析。對於三種測試的結晶式樣中的任一種，在這些條件下一周之後通過XRPD都沒有觀察到可見的變化。HPLC純度分析確認對於結晶式樣中的任一種，都沒有觀察到化合物的降解。
對化合物I馬來酸鹽的式樣C和D重複穩定性測試，持續11天。對於任一種式樣，在11天之後通過XRPD均沒有觀察到可見的變化，並且HPLC純度分析確認沒有觀察到化合物的降解。
實施例20.式樣B的穩定性和向式樣C的轉化
在用MIBK和庚烷進行的反溶劑結晶中生成純式樣B。在將樣品在環境條件下放置一周之後，再次通過XRPD分析樣品，顯示出與式樣C相關聯的一些低強度峰的存在。從XRPD板上刮下固體並用於同時TGA/DSC分析。DSC熱譜圖顯示起始溫度為120℃的熔融吸熱，並且這似乎與TGA熱譜圖中1.55%的逐步質量損失相一致。TGA熱譜圖具有多個重量損失事件（通過分析TGA曲線的導數來分離）。在將TGA/DSC分析所需的固體轉移到盤狀器皿中後，將剩餘的固體重新壓制到XRPD樣品板中並再次進行分析。在刮除和重新鋪板之後，固體發生了顯著變化，顯示出與式樣B相關聯的峰，強度大於與式樣C相關聯的那些。
實施例21.具有化合物I馬來酸鹽的競爭性漿料
實施例21a.在IPA:庚烷、MIBK和EtOAc中的競爭性漿料
在RT和50℃下，使用化合物I馬來酸鹽式樣C作為輸入，在IPA:庚烷（1:1 vol.）、MIBK和EtOAc中製備飽和溶液。還在37℃下在IPA:MIBK:庚烷（5:1:10 vol.）中生成飽和溶液。在單獨的小瓶中，將約12 mg的式樣C和6 mg的式樣D合併。將飽和溶液（從漿料固體中分離的上清液）添加到小瓶中，並且在形成飽和溶液的相同溫度下繼續攪拌。檢查漿料以確保均勻性。在攪拌30 min之後，對漿料進行採用，並且通過XRPD分析固體。儘管沒有添加式樣B，但除EtOAc之外，所有漿料都顯示出顯著量的式樣B。
在攪拌3天之後，再次對漿料進行採樣。在50℃下攪拌的那些轉化為式樣D（IPA:庚烷（1:1 vol.）和MIBK）或式樣C（EtOAc）。在較低溫度下的那些仍然是所有三種式樣的混合物（IPA:庚烷（1:1 vol.）和IPA:MIBK:庚烷（5:1:10 vol.））或式樣C和式樣D的混合物（MIBK和EtOAc）。
在攪拌6天之後再次對漿料進行採樣。顯示單一式樣的漿料從第3天的時間點開始沒有變化，但D、C和B的混合物繼續變化。在35℃的IPA:MIBK:庚烷（5:1:10 vol.）中，隨著相對比例B隨著時間的推移逐漸增加，趨勢似乎有利於式樣B和C。將漿料在其各自的溫度下攪拌。
在13天之後再次對競爭性漿料進行採樣。室溫下的EtOAc樣品被濾紙吸收，IPA:MIBK:庚烷（5:1:10 vol.）在35℃下從溶劑中結殼，並且EtOAc在50℃下已經完全乾燥。其他試驗顯示出微少的結殼。結果與第6天時間點相比沒有變化，唯一的顯著變化發生在IPA:庚烷（1:1 vol.）中的漿料中，其中式樣C不再存在。來自競爭性漿料的數據在下表中總結。
表12.來自具有化合物I馬來酸鹽式樣C和式樣D的競爭性漿料實驗的結果
*連字符指示沒有收集數據；
a降低；
b增加。
| XRPD* | |||||
| 溶劑 | 溫度[℃] | 0.5 h | 3天 | 6天 | 13天 |
| IPA:庚烷 （1:1 vol.） | RT | D + B + C | D + B a+ C b | D + B b+ C a | D + B |
| MIBK | RT | D + B + C | D + C | 大部分D + C + D | 大部分D + C + D |
| EtOAc | RT | C + 痕量D | C + 痕量D | C + 痕量D | - |
| IPA:MIBK:庚烷 （5:1:10 vol.） | 35 | D + C + B | D + C b+ B | D a+ C + B b | - |
| IPA:庚烷 （1:1 vol.） | 50 | D + B | D | D | D |
| MIBK | 50 | D + C + B | D | D | D |
| EtOAc | 50 | C | C | C | - |
結果：競爭性漿料結果顯示，當存在式樣D的種子時，在升高的溫度下發生向式樣D的轉化。然而，在較低的溫度和一些溶劑體系中，所述轉化似乎較慢。在室溫下的競爭性漿料中，D的相對量隨著時間的推移似乎保持穩定，但B/C在採樣時間內不容易轉化為D。
實施例21b.在IPA:MIBK、MIBK和IPAc中的競爭性漿料
用馬來酸鹽式樣B、C和D建立競爭性漿料。在22℃-25℃和50℃的兩個溫度下，用10 mm攪拌棒和700 µL的三種溶劑體系設置小瓶（4 mL）。用刮刀尖端（~3-5 mg）將馬來酸鹽式樣D添加到所有實驗小瓶中，直至形成稀漿料。將漿料在其各自的溫度下攪拌1 h。然後用0.45 μm過濾器將漿料注射器過濾到新的4 mL小瓶中。這些新的小瓶容納預先稱重的種子材料以及馬來酸鹽式樣B/C和D的混合物。由於式樣B和C在乾燥固體中的代表性似乎相等，因此預稱重此材料的量是式樣D的兩倍，以在所得漿料中實現每種式樣的相對相似的比例。將這些漿料在各自的溫度下攪拌1 h，然後採樣以進行XRPD分析。
由於觀察到一定的結殼，將小瓶被渦旋並以防止在液位以上的加熱小瓶壁上形成硬殼的方式設置。然後在第4天和第7天標記處對漿料進行採樣以用於XRPD分析。來自競爭性漿料的數據在下表中總結。
表13.來自具有化合物I馬來酸鹽式樣B、C和D的競爭性漿料實驗的結果
*連字符指示沒有收集數據；
a痕量；
b降低。
| XRPD* | ||||
| 溶劑 | 溫度[℃] | 1 h | 4天 | 7天 |
| MIBK:IPA:庚烷 （0.2:1.0:3.0 vol.） | 50 | D | D | D |
| MIBK | 50 | D | D | D |
| IPAc | 50 | C + D | C + B a | C + B |
| MIBK:IPA:庚烷 （0.2:1.0:3.0 vol.） | RT | C + D | C + D | C + D + B |
| MIBK | RT | D + C | D | D |
| IPAc | RT | C + D | C + D b | C + D |
結果：在50℃下在所有時間點，在MIBK:IPA:庚烷（0.2:1.0:3.0 vol.）和純MIBK中觀察到式樣D。在RT下在MIBK中，通過第4天和7天標記僅觀察到式樣D。在RT下在IPAc中，觀察到從式樣D到式樣C的初始轉化，但在第4天和第7天標記處仍觀察到約相同的相對量的式樣D。然而，在50℃下在IPAc中，在第4天標記處沒有觀察到式樣D，並且在第4天和第7天觀察到B和C的混合物。MIBK:IPA:庚烷在RT下似乎也保持為B、C和D的混合物，但轉化較慢。
實施例22.在模擬流體和水中的溶解度
用游離堿化合物I製備針對在模擬流體中溶解度的校準樣品。
研究了扁桃酸鹽和馬來酸鹽固體在模擬流體中的溶解度。將模擬流體FaSSIF（空腹狀態腸道）、FaSSGF（空腹狀態胃）和FeSSIF（進食狀態腸道）從冰箱中取出，溫熱至室溫並測量各自的pH。將約1.9與2.0 mg之間的每種鹽稱重到四個小瓶中，並且添加1 mL的每種流體，包括水。將攪拌棒（10 mm）添加到小瓶中，並且在37℃下攪拌小瓶。在30 min（扁桃酸鹽樣品）或1 h（馬來酸鹽樣品）之後，測量每種溶液的pH，然後取出400 μL的每種溶液，並用0.45 μm注射器過濾器進行注射器過濾。將大約300 μL的回收濾液用稀釋劑稀釋5X並進行注射以用於HPLC分析。將小瓶中的剩餘樣品攪拌過夜。在37℃下攪拌24 h之後，像之前一樣過濾和稀釋樣品，並進行注射以用於分析。所得的數據在下表中示出。
表14.在模擬流體中的溶解度
*當材料完全溶解時，溶解度大於列出的值。連字符指示沒有收集收據。
a在30 min時取扁桃酸鹽樣品；在1小時時取馬來酸鹽樣品。
| 樣品pH | 溶解度[mg/mL]* | |||||
| 鹽形式 | 流體 | 初始pH | 30 min / 1h a | 24 h | 30 min / 1h a | 24 h |
| 扁桃酸鹽式樣E | FaSSIF | 6.35 | 6.41 | - | 1.19 | 1.38 |
| 扁桃酸鹽式樣E | FaSSGF | 1.49 | 1.53 | - | ＞ 1.69 | ＞ 1.74 |
| 扁桃酸鹽式樣E | FeSSIF | 4.83 | 4.89 | - | ＞ 2.20 | ＞ 2.13 |
| 扁桃酸鹽式樣E | 水 | - | - | - | 2.52 | ＞ 2.17 |
| 馬來酸鹽式樣C | FaSSIF | 6.35 | 6.23 | 6.98 | 1.24 | 1.41 |
| 馬來酸鹽式樣C | FaSSGF | 1.49 | 4.66 | 5.08 | ＜ 2.50 | ＞ 2.50 |
| 馬來酸鹽式樣C | FeSSIF | 4.83 | 1.50 | 1.89 | ＞ 2.50 | ＞ 2.50 |
| 馬來酸鹽式樣C | 水 | - | ~6.35 | 5.50 | ＞ 2.50 | ＞ 2.50 |
| 馬來酸鹽式樣D | FaSSIF | 6.35 | 6.23 | 6.92 | 1.50 | 1.47 |
| 馬來酸鹽式樣D | FaSSGF | 1.49 | 4.66 | 5.07 | ＞ 2.50 | ＞ 2.50 |
| 馬來酸鹽式樣D | FeSSIF | 4.83 | 1.50 | 1.85 | ＞ 2.50 | ＞ 2.50 |
| 馬來酸鹽式樣D | 水 | - | ~6.35 | 5.60 | ＞ 2.50 | ＞ 2.50 |
馬來酸鹽結晶形式在FaSSIF中的溶解度存在微小差異。在1 h之後，測量式樣D在FaSSIF中的溶解度為1.50 mg/mL，並且式樣C為1.24 mg/mL。在24 h之後從這些實驗中回收的固體是油性的，並且通過XRPD顯示為無定形的。
實施例23：X射線粉末衍射（XRPD）
雖然使用了以下衍射儀，但也可以使用其他類型的衍射儀。此外，可以使用其他波長並將其轉換為Cu Kα。
只要它們存在，“特徵性峰”是觀察到的峰的子集並且用於將一個晶型與另一個晶型區分開(多晶型是具有相同化學組成的結晶形式)。特徵性峰通過針對化合物的±0.2º 2-θ內所有其他已知的晶型評估哪些觀察到的峰（如果有的話）存在於此化合物的一個晶型中來確定。
使用配備有LYNXEYE檢測器的Bruker D8 Advance在反射模式（即，Bragg Brentano幾何形狀）下進行XRPD。在矽零返回晶片（Si zero-return wafer）上製備樣品。所使用的XRPD方法的參數在以下列出：
| 參數 | 常規掃描 | 高分辨率掃描 |
| X射線波長 | Cu Kα1，1.540598 Å | Cu Kα1，1.540598 Å |
| X射線管設置 | 40 kV，40 mA | 40 kV，40 mA |
| 狹縫條件 | 0.6 mm div. + 2.5° soller | 0.6 mm div. + 2.5° soller |
| 掃描模式 | 步長 | 步長 |
| 掃描範圍（°2θ） | 4-30 | 4-40 |
| 步長（°2θ） | 0.03 | 0.02 |
| 停留時間（s/步長） | 0.23 | 0.9 |
| 旋轉 | 是（0.5 Hz） | 是（0.5 Hz） |
針對XRPD提供的2-θ峰值在±0.2° 2-θ內。
化合物I的固態形式的表徵
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A的X射線粉末衍射圖案在圖12中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的X射線粉末衍射圖案在圖9中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的X射線粉末衍射圖案在圖5中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的X射線粉末衍射圖案在圖1中展示。化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的X射線粉末衍射圖案在圖13中展示。無定形化合物I的X射線粉末衍射圖案在圖18中展示。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B、C和D的X射線粉末衍射圖案的比較在圖17中展示，如在實施例21中的競爭性漿料實驗過程中測量。線 (1) 和 (2) 是式樣C + D的混合物；線 (3) 是式樣B + C + D的混合物。特徵性式樣B峰（橙色箭頭；8.2 ± 0.2° 2-θ；12.3 ± 0.2° 2-θ）；特徵性式樣C峰（黑色箭頭；9.0 ± 0.2° 2-θ；13.5 ± 0.2° 2-θ）；特徵性式樣D峰（綠色箭頭；9.4 ± 0.2° 2-θ；14.0 ± 0.2° 2-θ）。
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A的表徵
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A的X射線粉末衍射圖案在圖12中展示。特徵性XRPD峰包括：4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ。XRPD峰的列表在下表中示出：
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的表徵
| 峰 （° 2θ） | 相對強度*（a.u.） |
| 4.2 | 100 |
| 4.4 | 6 |
| 8.3 | 23 |
| 12.5 | 15 |
| 13.5 | 3 |
| 16.7 | 7 |
| 20.9 | 3 |
| 29.4 | 3 |
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的X射線粉末衍射圖案在圖9中展示。特徵性XRPD峰包括：4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ。XRPD峰的列表在下表中示出：
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的表徵
| 峰 （° 2θ） | 相對強度* （a.u.） |
| 4.1 | 100 |
| 8.2 | 25 |
| 12.3 | 14 |
| 16.4 | 13 |
| 20.6 | 5 |
| 28.9 | 4 |
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的X射線粉末衍射圖案在圖5中展示。特徵性XRPD峰包括：4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ。XRPD峰的列表在下表中示出：
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的表徵
| 峰 （° 2θ） | 相對強度* （a.u.） |
| 4.5 | 100 |
| 9.0 | 23 |
| 9.8 | 6 |
| 10.5 | 7 |
| 13.5 | 34 |
| 18.4 | 14 |
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的X射線粉末衍射圖案在圖1中展示。特徵性XRPD峰包括：4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ。XRPD峰的列表在下表中示出：
化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的表徵
| 峰 （° 2θ） | 相對強度* （a.u.） |
| 4.7 | 77 |
| 9.4 | 24 |
| 9.9 | 20 |
| 11.0 | 21 |
| 11.1 | 13 |
| 12.4 | 15 |
| 14.0 | 100 |
| 15.8 | 22 |
| 16.6 | 22 |
| 16.9 | 11 |
| 17.2 | 15 |
| 18.7 | 15 |
| 19.2 | 16 |
化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的X射線粉末衍射圖案在圖13中展示。特徵性XRPD峰包括：5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ。XRPD峰的列表在下表中示出：
| 峰 （° 2θ） | 相對強度* （a.u.） |
| 5.6 | 33 |
| 10.5 | 85 |
| 10.8 | 62 |
| 11.4 | 64 |
| 11.7 | 23 |
| 11.9 | 39 |
| 13.9 | 59 |
| 14.9 | 76 |
| 16.5 | 93 |
| 17.8 | 43 |
| 18.3 | 56 |
| 19.1 | 86 |
| 19.2 | 68 |
| 20.4 | 100 |
| 20.6 | 64 |
在一些實施方案中，獨立製備的樣品在不同儀器上的測量可能導致大於±0.2° 2-θ的可變性。
實施例24：差示掃描量熱法（DSC）
使用Mettler Toledo DSC
3+進行差示掃描量熱法。在40 μL具有針孔的密封鋁盤中直接稱重樣品（1-5 mg）並根據以下參數進行分析：
化合物I的固態形式的表徵
| 方法 | 斜坡 |
| 樣品量 | 1-5 mg |
| 加熱速率 | 5.0至10.0℃/min |
| 溫度範圍 | 30℃至200℃ |
| 方法氣體 | N 2，60.00 mL/min |
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的DSC熱譜圖在圖10中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的DSC熱譜圖在圖6中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的DSC熱譜圖在圖2中展示。化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的DSC熱譜圖在圖14中展示。無定形化合物I的DSC熱譜圖在圖19中展示。
固態形式的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖熱事件如下表中所述：
實施例25：同時熱重分析和差示掃描量熱法（TGA/DSC）
| 鹽形式 | 式樣 | DSC熱事件 |
| 游離堿 | 無定形 | 兩個寬吸熱具有：36.8℃的起始溫度和45.8℃的峰值溫度；以及120.3℃的起始溫度和147.2℃的峰值溫度 |
| 馬來酸鹽 | 式樣B | 吸熱具有141.4℃的起始溫度和150.5℃的峰值溫度 |
| 式樣C | 吸熱具有144.1℃的起始溫度和150.7℃的峰值溫度 | |
| 式樣D | 吸熱具有161.6℃的起始溫度和168.4℃的峰值溫度 | |
| 扁桃酸鹽 | 式樣E | 吸熱具有141.0℃的起始溫度和152.8℃的峰值溫度 |
使用Mettler Toledo TGA/DSC
3+對同一樣品同時進行熱重分析和差示掃描量熱法。保護氣體和吹掃氣體是氮氣，流速分別為20-30 mL/min和50-100 mL/min。在具有針孔的密封鋁盤中直接稱重所需量的樣品（5-10 mg）並根據以下參數進行分析：
化合物I的固態形式的表徵
| 方法 | 斜坡 |
| 樣品量 | 5-10 mg |
| 加熱速率 | 10.0℃/min |
| 溫度範圍 | 30℃至200℃ |
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的同時TGA/DSC熱譜圖在圖11中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的同時TGA/DSC熱譜圖在圖7中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的同時TGA/DSC熱譜圖在圖3中展示。化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的同時TGA/DSC熱譜圖在圖15中展示。無定形化合物I的同時TGA/DSC熱譜圖在圖20中展示。
固態形式的同時TGA/DSC圖案如下表中所述：
| 鹽形式 | 式樣 | TGA圖案 | DSC熱事件 |
| 游離堿 | 無定形 | 45℃至115℃具有1.52%重量損失；115℃至300℃具有5.48%重量損失 | |
| 馬來酸鹽 | 式樣B | 在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失 | 吸熱具有120.2℃的起始溫度和131.4℃的峰值溫度 |
| 式樣C | 在高達170℃下具有0.45%重量損失 | 吸熱具有141.7℃的起始溫度和152.1℃的峰值溫度 | |
| 式樣D | 在高達180℃下具有0.48%重量損失 | 吸熱具有158.1℃的起始溫度和167.6℃的峰值溫度 | |
| 扁桃酸鹽 | 式樣E | 在高達170℃下具有1.92%重量損失 | 吸熱具有139.8℃的起始溫度和154.2℃的峰值溫度 |
結果：無定形化合物I的TGA圖案與具有約1.52 wt.%表面水和5.48 wt.%殘留溶劑的無定形固體一致。結晶化合物I馬來酸鹽式樣C顯示0.45%的質量損失，並且式樣D顯示0.48%的質量損失，兩者均與非溶劑化形式一致。結晶化合物I扁桃酸鹽式樣E顯示1.92%的質量損失，指示其在相同的乾燥條件下保留了更多的殘留溶劑。NMR分析還顯示扁桃酸鹽式樣E中1.1重量%的IPA。
實施例26：動態蒸汽吸附（DVS）
使用DVS Intrinsic 1進行DVS。將樣品（20–25 mg）加載到樣品盤中，懸浮在微量天平上，並暴露於加濕的氮氣流。在每個水平下，將樣品保持最少5 min，並且只有在測量之間（間隔：60 s）的重量變化 ＜ 0.002%或經過240 min才能進入下一個濕度水平。使用了以下程序：
1. 在50% RH下平衡
2. 50%至2%。（50%、40%、30%、20%、10%和2%）
3. 2%至95%（2%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%和95%）
4. 95%至2%（95%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%和2%）
5. 2%至50%（2%、10%、20%、30%、40%和50%）
化合物I的固態形式的表徵
化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的DVS等溫線圖在圖8中展示。化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的DVS等溫線圖在圖4中展示。化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的DVS等溫線圖在圖16中展示。
結果：
對於化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C，DVS分析指示在2%至95%的相對濕度下9.18 wt.%的可逆質量增益。在DVS分析後，通過XRPD觀察到輕微變化，指示向無定形材料的一些轉化。
對於化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D，DVS分析指示在2%至95%的相對濕度下1.14 wt.%的可逆質量增益。在DVS分析後，通過XRPD沒有觀察到變化。
對於化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E，DVS分析指示在2%至95%的相對濕度下5.68 wt.%的可逆質量增益。在DVS分析後，通過XRPD沒有觀察到變化。
馬來酸鹽式樣D具有輕微吸濕性並且在高濕度下是穩定的。馬來酸鹽式樣C和扁桃酸鹽式樣E具有適度的吸濕性，並且在高濕度下開始轉化為無定形。式樣C和D兩者以及扁桃酸鹽式樣E在40℃和75% RH下穩定超過一周。
實施例27：核磁共振（NMR）光譜法
在Bruker Avance 300 MHz光譜儀上進行質子NMR。將固體溶解在4 mL小瓶中的0.75 mL氘化溶劑中，轉移到NMR管（Wilmad 5 mm薄壁8" 200MHz，506-PP-8）中，並根據以下參數進行分析：
實施例28：高效液相色譜法（HPLC）
| 儀器 | Bruker Avance 300 MHz光譜儀 |
| 溫度 | 300 K |
| 探針 | 5 mm PABBO BB-1H/DZ-GRD Z104275/0170 |
| 掃描數 | 16-64 |
| 鬆弛延遲 | 1.000 s |
| 脈衝寬度 | 14.2500 μs |
| 採集時間 | 2.9999 s |
| 光譜儀頻率 | 300.15 Hz |
| 核 | 1H |
使用Agilent 1220 Infinity LC進行高效液相色譜法（HPLC）。流速範圍為0.2-5.0 mL/min，操作壓力範圍為0-600 bar，溫度範圍為高於環境溫度5℃至60℃，並且波長範圍為190-600 nm。
此研究中使用的HPLC方法在以下示出
實施例29：化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的單晶X射線衍射（SCXRD）
樣品製備
| 流動相A | 蒸餾水中的50 mM碳酸氫銨 | |
| 流動相B | ACN | |
| 稀釋劑 | ACN:水（70:30 vol） | |
| 注射體積 | 10 μL | |
| 監測波長 | 210 nm | |
| 柱 | Waters C-18，4.6 × 150 mm，3.5 μm | |
| 柱溫 | 40℃ | |
| 流速 | 0.8 mL/min | |
| 梯度法 | 時間（min） | % A |
| 0 | 32 | |
| 2 | 32 | |
| 30 | 65 | |
| 40 | 85 | |
| 45 | 85 | |
| 46 | 32 | |
| 52 | 32 |
使用溶解在0.25 mL IPA中的32.2 mg化合物I馬來酸鹽，在60℃下通過使用IPA作為溶劑和MIBK作為反溶劑的蒸汽擴散實驗獲得用於化合物I馬來酸鹽的單晶結構確定的合適質量的晶體。使用大約3 mL MIBK作為反溶劑。
數據收集和數據歸約
使用來自IμS微源的Cu Kα輻射（λ = 1.54178 Å），在100K下在Bruker-AXS X8 Kappa衍射儀上收集衍射數據（φ-掃描和ω-掃描），所述衍射儀與Bruker Photon2 CPAD檢測器耦合。使用SAINT程序進行數據歸約，並且使用SADABS程序進行基於當量的半經驗吸收校正。
結構解析和精修
使用SHELXD程序用對偶空間方法對所述結構進行解析，並且使用已建立的精修技術用SHELXL對所有數據進行F
2精修。各向異性地對所有非氫原子進行精修。將所有與碳結合的氫原子置於幾何計算的位置中，並使用騎行模型進行精修，同時將它們的U
iso限制為它們所結合的原子的U
eq的1.2倍（對於CH
3基團為1.5倍）。與氮和氧連接的氫原子的坐標取自差值傅裡葉綜合，並且隨後在O—H和N—H距離上的距離約束的幫助下半自由地精修這些氫原子（OH的目標值為0.84(2) Å，中間NH的目標值為0.88(2) Å，並且胺NH的目標值為0.91(2) Å）。
晶體結構
發現化合物I馬來酸鹽在單斜手性空間群C2中結晶，在不對稱單元中有兩個化合物I分子和兩個馬來酸鹽離子。所述化合物在單斜手性空間群C2中結晶，最終R指數為R1 = 0.0661（I ＞ 2σ(I)）和wR2 = 0.1794（全反射）。
化合物I馬來酸鹽結構的不對稱單元中所有原子在50%概率水平下的熱橢球體表示在圖21中示出，並且對應的晶體數據可以見於表15。預測的XRPD圖案 (2) 和實際的馬來酸鹽XRPD圖案 (1) 在圖22中示出，並且非常一致（在15.88° 2θ處看到一個小的額外峰）。
在結構精修過程中，發現晶體獨立分子中的一個中的三氟甲基-環丁基在兩個位置上被精修為無序。這種無序對應於圍繞C78—C79鍵大約180°的旋轉（圖23）。無序率被自由地精修並且收斂於0.860(7)。
附近的分子是手性的，並且可以基於共振散射數據來確定絕對結構：通過Parsons方法（Parsons method）計算的Flack-x參數被精修為-0.06(14)。使用Hooft & Spek介紹的方法對異常信號進行分析，計算出絕對結構正確的概率為1，結構為外消旋孿晶的概率為0.2×10
-3，並且絕對結構錯誤的概率為0。這種方法還產生了一個絕對結構參數Hooft-y，它與Flack-x直接相當。Hooft-y計算為0.00(12)。因此，可以相當高的置信度確定化合物I分子的手性原子在一個獨立分子中具有C15: S和C25: R的構型，並且在另一個分子中具有C65: S / C65: R的構型（兩個分子具有相同的構型）。
在100 K下確定化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的晶體結構，並且結構數據和精修的總結可以在下表中找到。
表15.晶體數據和結構精修 - 化合物I馬來酸鹽式樣D
表16.在100 K下化合物I馬來酸鹽式樣D的原子坐標（ × 10
4）和等價各向同性位移參數（Å
2× 10
3）
*U(eq)被定義為微量的正交化Uij張量的三分之一。
| 溫度 | 100(2) K |
| 波長 | 1.54178 Å |
| 晶系 | 單斜 |
| 空間群 | C2 |
| a | 18.7203(7) Å |
| b | 10.2473(3) Å |
| c | 38.0119(14) Å |
| α | 90° |
| β | 97.109(3)° |
| γ | 90° |
| V | 7235.9(4) Å 3 |
| Z | 8 |
| 計算密度 | 1.340 Mg/m3 |
| 吸收係數 | 0.867 mm -1 |
| F(000) | 3088 |
| 晶體大小 | 0.095 x 0.040 x 0.005 mm 3 |
| 數據采集的θ範圍 | 2.343至54.237° |
| 指數範圍 | -18＜=h＜=19 -10＜=k＜=10 -40＜=l＜=40 |
| 採集的反射 | 66337 |
| 獨立反射 | 8813 [R int= 0.1717] |
| θ的完整度 = 54.237° | 100.0% |
| 吸收校正 | 來自當量的半經驗法 |
| 精修方法 | 基於F 2的全矩陣最小二乘法 |
| 數據/限制/參數 | 8813 / 1987 / 1023 |
| 基於F 2的擬合優度 | 1.054 |
| 最終R指數[I＞2σ(I)] | R1 = 0.0661，wR2 = 0.1536 |
| R指數（所有數據） | R1 = 0.1054，wR2 = 0.1794 |
| 絕對結構參數 | -0.06(14) |
| 差值傅裡葉中的最大峰頂和峰穀 | 0.240和-0.310 e.Å -3 |
| 原子 | x | Y | z | U(eq)* |
| O(1) | 7958(3) | 7054(6) | 681(2) | 42(2) |
| O(2) | 7969(4) | 11189(7) | 2243(2) | 53(2) |
| O(3) | 8995(4) | 1594(6) | 1041(2) | 45(2) |
| N(1) | 8517(4) | 9022(7) | 708(2) | 34(2) |
| N(2) | 7758(4) | 9392(8) | 1293(2) | 40(2) |
| N(3) | 8879(4) | 10963(8) | -19(2) | 37(2) |
| N(4) | 8573(4) | 6105(7) | 1389(2) | 34(2) |
| N(5) | 9130(4) | 3597(7) | 1286(2) | 39(2) |
| C(1) | 8169(5) | 8023(9) | 843(3) | 40(2) |
| C(2) | 8047(5) | 8233(9) | 1227(2) | 35(2) |
| C(3) | 8219(5) | 7262(8) | 1483(3) | 34(2) |
| C(4) | 8046(5) | 7512(10) | 1823(3) | 43(2) |
| C(5) | 7750(5) | 8717(10) | 1893(3) | 45(3) |
| C(6) | 7614(5) | 9626(9) | 1625(3) | 39(2) |
| C(7) | 7295(5) | 10930(10) | 1675(3) | 42(2) |
| C(8) | 7461(5) | 11684(10) | 1979(3) | 46(2) |
| C(9) | 7129(6) | 12903(10) | 2007(3) | 54(3) |
| C(10) | 6648(6) | 13353(12) | 1734(3) | 58(3) |
| C(11) | 6485(6) | 12642(10) | 1429(3) | 56(3) |
| C(12) | 6810(5) | 11442(10) | 1399(3) | 46(3) |
| C(13) | 8367(6) | 12136(11) | 2472(3) | 60(3) |
| C(14) | 8978(6) | 11386(13) | 2677(3) | 65(3) |
| C(15) | 8532(4) | 9065(9) | 322(3) | 33(2) |
| C(16) | 7830(5) | 9612(10) | 125(3) | 40(2) |
| C(17) | 7882(5) | 9534(11) | -269(3) | 46(3) |
| C(18) | 8482(6) | 10467(11) | -356(3) | 50(3) |
| C(19) | 9162(5) | 9897(10) | 221(3) | 42(2) |
| C(20) | 7726(5) | 11017(9) | 235(3) | 43(2) |
| C(21) | 8391(5) | 11797(9) | 171(3) | 49(3) |
| C(22) | 8071(5) | 5024(8) | 1287(3) | 35(2) |
| C(23) | 8438(5) | 4014(9) | 1084(3) | 38(2) |
| C(24) | 9583(5) | 4644(9) | 1453(3) | 40(2) |
| C(25) | 9180(5) | 5637(9) | 1645(3) | 38(2) |
| C(26) | 9682(5) | 6743(10) | 1778(3) | 43(3) |
| C(27) | 10300(5) | 6300(11) | 2053(3) | 53(3) |
| C(28) | 9359(5) | 2391(9) | 1231(3) | 38(2) |
| C(29) | 10097(5) | 1918(9) | 1406(3) | 41(2) |
| C(30) | 10789(5) | 2751(10) | 1391(3) | 45(3) |
| C(31) | 11184(5) | 1565(10) | 1265(3) | 49(3) |
| C(32) | 10449(5) | 828(10) | 1193(3) | 50(3) |
| C(33) | 10021(5) | 1471(10) | 1775(3) | 52(3) |
| F(1) | 9804(3) | 2419(6) | 1985(2) | 53(2) |
| F(2) | 10641(3) | 1012(6) | 1952(2) | 61(2) |
| F(3) | 9539(4) | 491(6) | 1779(2) | 66(2) |
| O(4) | 10196(4) | 2443(7) | 386(2) | 51(2) |
| O(5) | 11026(4) | 3976(7) | 385(3) | 65(2) |
| O(6) | 11095(4) | 6344(8) | 442(3) | 76(3) |
| O(7) | 10363(4) | 7973(8) | 524(2) | 67(2) |
| C(41) | 10395(6) | 3594(11) | 415(3) | 46(3) |
| C(42) | 9829(5) | 4574(11) | 475(3) | 47(3) |
| C(43) | 9864(5) | 5852(10) | 515(3) | 50(3) |
| C(44) | 10460(6) | 6810(12) | 492(3) | 56(3) |
| O(11) | 12536(3) | 9690(7) | 4111(2) | 49(2) |
| O(12) | 11734(4) | 13980(7) | 3086(2) | 52(2) |
| O(13) | 9886(4) | 5473(8) | 3146(2) | 66(2) |
| N(11) | 11606(5) | 9538(9) | 4437(2) | 47(2) |
| N(12) | 11831(4) | 12162(8) | 3921(2) | 38(2) |
| N(13) | 11137(4) | 7237(8) | 5025(2) | 43(2) |
| N(14) | 10504(4) | 9499(8) | 3772(2) | 42(2) |
| N(15) | 9821(4) | 7122(8) | 3533(2) | 48(2) |
| C(51) | 11931(5) | 9993(9) | 4165(3) | 38(2) |
| C(52) | 11488(5) | 11019(9) | 3943(3) | 36(2) |
| C(53) | 10783(5) | 10773(9) | 3776(3) | 38(2) |
| C(54) | 10431(5) | 11842(9) | 3606(3) | 39(2) |
| C(55) | 10771(5) | 13021(9) | 3585(3) | 42(3) |
| C(56) | 11482(5) | 13135(9) | 3738(3) | 39(2) |
| C(57) | 11905(5) | 14343(9) | 3696(3) | 42(2) |
| C(58) | 12033(5) | 14752(10) | 3359(3) | 45(2) |
| C(59) | 12455(6) | 15839(10) | 3321(3) | 54(3) |
| C(60) | 12736(6) | 16537(12) | 3611(3) | 56(3) |
| C(61) | 12615(6) | 16174(11) | 3947(3) | 53(3) |
| C(62) | 12197(5) | 15058(10) | 3990(3) | 46(3) |
| C(63) | 11706(7) | 14470(13) | 2728(3) | 61(3) |
| C(64) | 11264(6) | 13488(13) | 2501(3) | 67(4) |
| C(65) | 11913(5) | 8459(9) | 4654(3) | 45(2) |
| C(66) | 12176(5) | 8788(10) | 5040(3) | 44(2) |
| C(67) | 12414(5) | 7525(10) | 5230(3) | 51(3) |
| C(68) | 11742(5) | 6740(11) | 5280(3) | 50(3) |
| C(69) | 11356(6) | 7341(10) | 4659(3) | 50(3) |
| C(70) | 11568(5) | 9416(10) | 5214(3) | 45(3) |
| C(71) | 10912(5) | 8541(10) | 5138(3) | 46(3) |
| C(72) | 9707(5) | 9418(10) | 3699(3) | 44(3) |
| C(73) | 9461(6) | 8050(10) | 3749(3) | 54(3) |
| C(74) | 10609(5) | 7208(10) | 3607(3) | 52(3) |
| C(75) | 10857(5) | 8588(9) | 3538(3) | 44(2) |
| C(76) | 10722(6) | 8990(10) | 3146(3) | 47(3) |
| C(77) | 11126(6) | 8161(13) | 2904(3) | 69(4) |
| C(78) | 9524(5) | 6282(10) | 3291(3) | 50(3) |
| C(79) | 8714(5) | 6229(9) | 3179(3) | 45(2) |
| C(80) | 8125(6) | 6287(12) | 3447(3) | 49(3) |
| C(81) | 7732(7) | 5155(14) | 3245(4) | 55(4) |
| C(82) | 8388(6) | 4895(11) | 3052(4) | 53(3) |
| C(83) | 8540(6) | 7255(11) | 2896(3) | 49(3) |
| F(11) | 8599(3) | 8476(6) | 3015(2) | 53(2) |
| F(12) | 8988(4) | 7161(8) | 2643(2) | 62(2) |
| F(13) | 7875(4) | 7143(10) | 2718(2) | 56(3) |
| C(80A) | 8200(20) | 7380(40) | 3180(16) | 53(7) |
| C(81A) | 7850(50) | 6950(130) | 2810(20) | 54(9) |
| C(82A) | 8490(30) | 6030(60) | 2770(7) | 49(7) |
| C(83A) | 8562(16) | 5000(30) | 3380(8) | 52(6) |
| F(11A) | 8950(17) | 3940(30) | 3309(10) | 47(9) |
| F(12A) | 8761(19) | 5220(30) | 3728(8) | 53(9) |
| F(13A) | 7872(16) | 4640(40) | 3328(13) | 62(11) |
| O(14) | 10087(4) | 10514(7) | 4512(2) | 44(2) |
| O(15) | 10762(4) | 12177(7) | 4717(2) | 49(2) |
| O(16) | 10681(4) | 14547(7) | 4724(2) | 53(2) |
| O(17) | 9854(4) | 16042(7) | 4579(2) | 51(2) |
| C(91) | 10164(5) | 11706(11) | 4551(3) | 42(2) |
| C(92) | 9574(6) | 12581(10) | 4411(3) | 45(3) |
| C(93) | 9525(6) | 13868(10) | 4419(3) | 44(3) |
| C(94) | 10033(6) | 14877(10) | 4582(3) | 44(3) |
本文所述的實施例和實施方案僅用於說明性目的，並且本領域技術人員所知曉的各種修改或變化將包括在本申請的精神和範圍內以及所附申請專利範圍的範圍內。
圖1示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖2示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的DSC熱譜圖。
圖3示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的同時TGA/DSC熱譜圖。
圖4示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D的DVS等溫線圖。
圖5示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖6示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的DSC熱譜圖。
圖7示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的同時TGA/DSC熱譜圖。
圖8示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣C的DVS等溫線圖。
圖9示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖10示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的DSC熱譜圖。
圖11示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B的同時TGA/DSC熱譜圖。
圖12示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣A的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖13示出了化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖14示出了化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的DSC熱譜圖。
圖15示出了化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的同時TGA/DSC熱譜圖。
圖16示出了化合物I扁桃酸鹽的結晶式樣E的DVS等溫線圖。
圖17示出了化合物I馬來酸鹽的結晶式樣B、C和D的X射線粉末衍射圖案的比較，如使用Cu (Kα)輻射測量。
圖18示出了無定形化合物I的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案。
圖19示出了無定形化合物I的DSC熱譜圖。
圖20示出了無定形化合物I的同時TGA/DSC熱譜圖。
圖21示出了化合物I馬來酸鹽結構的不對稱單元中所有原子在50%概率水平下的熱橢球體表示，如通過單晶X射線衍射確定。
圖22示出了化合物I馬來酸鹽的預測XRPD圖案 (2) 和實際XRPD圖案（圖案D (1)）的疊加。
圖23示出了化合物I馬來酸鹽結構中三氟甲基-環丁基的無序性，如通過單晶X射線衍射確定。
Claims (61)
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽。
- 如請求項1所述的馬來酸鹽，其中所述化合物I的馬來酸鹽是結晶的。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣D並且特徵在於具有： - 與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或 - 在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或 - 與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖3所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或 - 在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案；或 在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
晶系 單斜 空間群 C2 a 18.7203(7) Å b 10.2473(3) Å c 38.0119(14) Å α 90° β 97.109(3)° γ 90° V 7235.9(4) Å 3 Z 8 計算密度 1.340 Mg/m3 獨立反射 8813 - 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
- 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
- 如請求項3-5中任一項所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： 與圖2所示基本上相同的DSC熱譜圖；或 DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱。
- 如請求項3-5中任一項所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： 與圖3所示基本上相同的同時TGA/DSC熱譜圖；或 DSC熱譜圖，具有起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或 在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA。
- 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有在100 K下與以下基本上相等的晶胞參數：
晶系 單斜 空間群 C2 a 18.7203(7) Å b 10.2473(3) Å c 38.0119(14) Å α 90° β 97.109(3)° γ 90° V 7235.9(4) Å 3 Z 8 計算密度 1.340 Mg/m3 獨立反射 8813 。 - 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： - 與圖1所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和 - 與圖2所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖3所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖。
- 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： - 在約4.7 ± 0.2° 2-θ、9.4 ± 0.2° 2-θ、11.0 ± 0.2° 2-θ和14.0 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為161.6℃且峰值溫度為168.4℃的吸熱；或起始溫度為158.1℃且峰值溫度為167.6℃的吸熱；或 - 在高達180℃下具有0.48%重量損失的TGA圖案。
- 如請求項3所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式是無水的。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣C並且特徵在於具有： - 與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或 - 在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或 - 與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖7所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；或 - 在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案；或 - 與圖8所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或 - 在2%至95%的相對濕度（RH）下9.18 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下具有顯示向化合物I的無定形馬來酸鹽的一些轉化的微小變化的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合； 或其組合。
- 如請求項12所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： - 與圖5所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和 - 與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖7所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - 與圖8所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。
- 如請求項12所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述結晶形式特徵在於具有： - 在約4.5 ± 0.2° 2-θ、9.0 ± 0.2° 2-θ、13.5 ± 0.2° 2-θ和18.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或 - 與圖6所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；和 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為144.1℃且峰值溫度為150.7℃的吸熱；或起始溫度為141.7℃且峰值溫度為152.1℃的吸熱；或 - 在高達170℃下具有0.45%重量損失的TGA圖案。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣B並且特徵在於具有： - 與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；或 - 在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或 - 與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖11所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；或 - 在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案；或 - 在環境條件下靜置一周之後轉化為式樣C的XRPD； 或其組合。
- 如請求項15所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽特徵在於具有： - 與圖9所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射（XRPD）圖案；和 - 與圖10所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖11所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖。
- 如請求項15所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽特徵在於具有： - 在約4.1 ± 0.2° 2-θ、8.2 ± 0.2° 2-θ、12.3 ± 0.2° 2-θ和16.4 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；和 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.4℃且峰值溫度為150.5℃的吸熱；或起始溫度為120.2℃且峰值溫度為131.4℃的吸熱；或 - 在高達200℃下具有 ＞ 4.7%重量損失的TGA圖案。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣A並且特徵在於具有： - 與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或 - 在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案；或 - 在環境條件下靜置約三天之後轉化為式樣C的XRPD；或 - 在50℃、10 -2-10 -1Torr下在真空烘箱中乾燥20 h之後轉化為式樣C的XRPD； 或其組合。
- 如請求項18所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽特徵在於具有： - 與圖12所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）。
- 如請求項18所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽特徵在於具有： - 在約4.2 ± 0.2° 2-θ、8.3 ± 0.2° 2-θ和12.5 ± 0.2° 2-θ處具有反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD圖案。
- 如請求項3-11中任一項所述的化合物I的馬來酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶馬來酸鹽是結晶式樣D，並且任選地還包括：如請求項12-14中任一項所述的結晶式樣C、如請求項15-17中任一項所述的結晶式樣B、如請求項18-20中任一項所述的結晶式樣A、或化合物I的無定形馬來酸鹽或其組合。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽，其中所述化合物I的扁桃酸鹽是結晶的。
- 一種N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）的扁桃酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶扁桃酸鹽是結晶式樣E並且特徵在於具有： - 與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；或 - 在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有X射線衍射圖案反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD；或 - 與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖15所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；或 - 在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案；或 - 與圖16所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖；或 - 在2%至95%的相對濕度（RH）下5.68 wt.%的可逆質量增益，在DVS分析之後在2%至95% RH下保持不變的XRPD，在40℃和75% RH下儲存至少一周後保持不變的XRPD，或其組合； 或其組合。
- 如請求項23所述的化合物I的扁桃酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶扁桃酸鹽特徵在於具有： - 與圖13所示基本上相同的使用Cu (Kα)輻射測量的X射線粉末衍射圖案（XRPD）；和 - 與圖14所示基本上相同的差示掃描量熱法（DSC）熱譜圖；或 - 與圖15所示基本上相同的同時熱重分析（TGA）/DSC熱譜圖；或 - 與圖16所示基本上相同的動態蒸汽吸附（DVS）等溫線圖。
- 如請求項23所述的化合物I的扁桃酸鹽的結晶形式，其中所述化合物I的結晶扁桃酸鹽特徵在於具有： - 在約5.6 ± 0.2° 2-θ、10.5 ± 0.2° 2-θ、14.9 ± 0.2° 2-θ和16.5 ± 0.2° 2-θ處具有X射線衍射圖案反射的使用Cu (Kα)輻射測量的XRPD；和 - DSC熱譜圖，具有起始溫度為141.0℃且峰值溫度為152.8℃的吸熱；或起始溫度為139.8℃且峰值溫度為154.2℃的吸熱；或 - 在高達170℃下具有1.92%重量損失的TGA圖案。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項1至21中任一項所述的馬來酸鹽；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 一種藥物組合物，其包含如請求項22至25中任一項所述的扁桃酸鹽；和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
- 如請求項26或27所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈固體形式藥物組合物的形式。
- 如請求項28所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物呈片劑、丸劑或膠囊的形式。
- 一種用於製備N-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)-環丁烷羰基]呱嗪-1-基]吡啶-2-甲醯胺（化合物I）馬來酸鹽的結晶式樣D的方法： × 馬來酸鹽 （化合物I馬來酸鹽） 其包括： (6) 使化合物I與馬來酸在合適的溶劑中接觸以形成混合物； (7) 將合適的反溶劑添加到所述混合物，並用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述混合物； (8) 將所述混合物在合適的溫度下加熱足夠量的時間以獲得漿料； (9) 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及 (10) 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
- 如請求項30所述的方法，其中步驟 (1) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基異丁基酮（MIBK）、水或其組合。
- 如請求項30所述的方法，其中步驟 (1) 的所述合適的溶劑是異丙醇和MIBK的混合物。
- 如請求項30至32中任一項所述的方法，其中將步驟 (1) 的所述混合物加熱至約50℃。
- 如請求項30至33中任一項所述的方法，其中相對於所述混合物中化合物I的量，步驟 (1) 的所述混合物包含約1.1當量的馬來酸和約6個體積的異丙醇和MIBK的5:1混合物。
- 如請求項30至33中任一項所述的方法，其中步驟 (2) 中的所述反溶劑是甲基叔丁基醚（MtBE）、MIBK、水、庚烷或其組合。
- 如請求項30至33中任一項所述的方法，其中步驟 (2) 中的所述反溶劑是庚烷。
- 如請求項35所述的方法，其中將相對於化合物I的量約4個體積至約10個體積的庚烷添加到步驟 (2) 中的所述混合物中。
- 如請求項30至37中任一項所述的方法，其中相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (2) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.05%、約0.10%、約0.15%、約0.20%、約0.25%、約0.30%、約0.35%、約0.40%、約0.45%、約0.5%、約0.60%、約0.70%、約0.80%、約0.90%或約0.10%。
- 如請求項30至38中任一項所述的方法，其中在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約40℃至約50℃的溫度。
- 如請求項30至39中任一項所述的方法，其中在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續至少8 h、至少12 h、至少18 h或更長時間。
- 如請求項30至40中任一項所述的方法，其中在步驟 (3) 中將所述混合物加熱至約50℃的溫度，持續約18 h。
- 如請求項30至41中任一項所述的方法，其中在步驟 (4) 中將所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項30至41中任一項所述的方法，其中在步驟 (4) 中將所述漿料在約15 min、約30 min、約45 min、約60 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項30至41中任一項所述的方法，其中在步驟 (4) 中將所述漿料在約45 min內冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項30至44中任一項所述的方法，其中將步驟 (5) 中過濾之後獲得的所述化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D在真空下乾燥。
- 如請求項30至45中任一項所述的方法，其還包括將步驟 (5) 中獲得的所述化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶。
- 如請求項46所述的方法，其中將所述化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D重結晶包括： viii. 使化合物I馬來酸鹽式樣D與合適的溶劑接觸以獲得混合物； ix. 將步驟 (i) 的所述混合物加熱以獲得溶液； x. 用化合物I馬來酸鹽的式樣D的晶體接種所述溶液以獲得混合物； xi. 在合適量的時間內將合適的反溶劑添加到所述混合物中； xii. 將所述混合物加熱合適量的時間以獲得漿料； xiii. 將所述漿料以合適的冷卻速率冷卻；以及 xiv. 過濾所述漿料以獲得化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D。
- 如請求項47所述的方法，其中步驟 (i) 中的所述合適的溶劑是乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸甲酯或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積至約10個體積的溶劑。
- 如請求項47所述的方法，其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (i) 中使用約4個體積的異丙醇。
- 如請求項47至49中任一項所述的方法，其中在步驟 (ii) 中將所述混合物加熱至約30℃至約50℃的溫度。
- 如請求項47至50中任一項所述的方法，其還包括在步驟 (iii) 的所述接種之前，在約2小時內將步驟 (ii) 中獲得的所述溶液冷卻至約30℃的溫度。
- 如請求項47至51中任一項所述的方法，其中相對於所述混合物中化合物I的量，添加到步驟 (iii) 中的所述混合物中的式樣D的晶種的量是約0.25%、約0.50%、約0.75%、約1.0%、約1.25%、約1.50%、約1.75%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%或約5.0%。
- 如請求項47至52中任一項所述的方法，其中步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE、庚烷或其組合；並且其中相對於所述混合物中化合物I的量，在步驟 (iv) 中使用約3個體積至約10個體積的溶劑。
- 如請求項47至53中任一項所述的方法，其中步驟 (iv) 的所述合適的反溶劑是MtBE；並且其中在至少1 h、至少2 h、至少4 h、至少6 h或更長時間內添加所述MtBE。
- 如請求項47至54中任一項所述的方法，其中在步驟 (v) 中，將所述混合物加熱至約40℃，持續約1 h、約2 h或約3 h。
- 如請求項47至55中任一項所述的方法，其中在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料以至多2.5℃/min的速率冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項47至55中任一項所述的方法，其中在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約30 min、約60 min、約90 min、約120 min或更長時間內冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項47至57中任一項所述的方法，其中在步驟 (vi) 中將步驟 (v) 中獲得的所述漿料在約120 min內冷卻至約20℃的溫度。
- 如請求項56至58中任一項所述的方法，其中在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持至少2 h、至少3 h、至少4 h或更長時間。
- 如請求項56至59中任一項所述的方法，其中在步驟 (vii) 之前，將步驟 (vi) 的所述冷卻漿料在約20℃下維持約4 h。
- 如請求項47至60中任一項所述的方法，其中將步驟 (vii) 中過濾之後獲得的所述化合物I馬來酸鹽的結晶式樣D在真空下在約50℃的溫度下乾燥。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| US63/387,884 | 2022-12-16 |
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