ES2270051T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-metilpiperazina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I): que comprende las etapas de: (i) O-alquilar un derivado de 3-piridinol de fórmula general (II) o el correspondiente hidrocloruro: para proporcionar otro derivado de 3-piridinol de fórmula general (III): (ii) reaccionar el 3-piridinol de fórmula general (III) con (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de metal alcalino o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo, para proporcionar un compuesto de fórmula general (V): (iii) convertir el compuesto de fórmula general (V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de fórmula HA, en donde R1-R4 se eligen cada uno independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y di-alquil(C1-C6)amino-alcoxi C2-C6.
Description
Procedimiento para la preparación de derivados
de 2-metilpiperazina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos que son
terapéuticamente activos en el sistema nervioso central.
Muchas enfermedades del sistema nervioso central
están influenciadas por los sistemas neurotransmisores adrenérgico,
dopaminérgico y serotonérgico. Por ejemplo, la serotonina ha sido
implicada en un número de enfermedades y estados que se originan en
el sistema nervioso central. Un número de experimentos
farmacológicos y genéticos que involucran a receptores para
serotonina, implican en gran medida al subtipo del receptor
5-HT_{2c} en la regulación de la ingesta de
alimento (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S).
El subtipo del receptor 5-HT_{2c} es transcrito y
expresado en estructuras hipotalámicas asociadas con la regulación
del apetito. Se ha demostrado que el agonista no específico del
receptor 5-HT_{2c},
m-clorofenilpiperazina (mCPP), que tiene cierta
preferencia por el receptor 5-HT_{2c} causa
pérdida de peso en ratones que expresan el receptor
5-HT_{2c} normal, mientras que el compuesto carece
de actividad en ratones que expresan la forma inactiva mutada del
receptor 5-HT_{2c} (Nature 1995, 374,
542-546). En un estudio clínico reciente, se obtuvo
una reducción ligera pero sostenida del peso corporal después de dos
semanas de tratamiento con mCPP en sujetos obesos
(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). También se
ha informado de la reducción de peso en estudios clínicos con otros
agentes "serotonérgicos" (véase, por ejemplo, IDrugs 1998, 1,
456-470). Por ejemplo, el inhibidor de la
reabsorción de 5-HT fluoxetina y el agente de
liberación/inhibidor de la reabsorción de 5-HT
dexfenfluramina, han exhibido reducción de peso en estudios
controlados. Sin embargo, los fármacos actualmente disponibles que
incrementan la transmisión serotonérgica parecen tener solo un
efecto moderado y, en algunos casos, transitorio sobre el peso
corporal.
También se ha sugerido que el subtipo del
receptor 5-HT_{2c} está involucrado en trastornos
del SNC, tales como depresión y ansiedad (Exp. Opin. Invest. Drugs
1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2,
109-120).
Además, se ha sugerido que el subtipo del
receptor 5-HT_{2c} está involucrado en trastornos
urinarios tal como incontinencia urinaria (IDrugs, 1999, 2,
109-120).
Por tanto, los compuestos que presentan un
efecto selectivo sobre el receptor 5-HT_{2c}
pueden tener un potencial terapéutico en el tratamiento o
profilaxis de trastornos tales como los mencionados anteriormente.
Como es lógico, la selectividad también reduce el potencial para
efectos adversos inducidos o mediados por otros receptores de
serotonina.
Ejemplos de dichos compuestos son
(2R)-1-(3-{2-[etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi]etoxi}-2-pirazinil}-piperazina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La WO 00/76984 (referida de aquí en adelante como D1) se refiere a un procedimiento para la preparación de tales compuestos a pequeña escala, tal como a una escala de gramos. Un problema a solucionar mediante la presente invención fue el de preparar tales compuestos a gran escala, tal como a escala de kilogramos. Los siguientes factores son los más importantes para la preparación a gran escala, en comparación con la preparación a pequeña escala:
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi]etoxi}-2-pirazinil}-piperazina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. La WO 00/76984 (referida de aquí en adelante como D1) se refiere a un procedimiento para la preparación de tales compuestos a pequeña escala, tal como a una escala de gramos. Un problema a solucionar mediante la presente invención fue el de preparar tales compuestos a gran escala, tal como a escala de kilogramos. Los siguientes factores son los más importantes para la preparación a gran escala, en comparación con la preparación a pequeña escala:
- obtener un alto rendimiento de los productos
deseados por motivos económicos,
- que los procedimientos para la preparación
sean seguros con respecto a explosiones,
- que los reactivos y disolventes empleados sean
relativamente atóxicos,
- que los productos obtenidos sean relativamente
estables y
- que los tiempos de reacción sean relativamente
cortos.
Estos problemas han sido resueltos mediante la
presente invención. Se ha demostrado que los rendimientos de los
productos deseados según la presente invención son más elevados que
los rendimientos según D1. En la parte experimental, se comparan los
rendimientos según la presente invención con los de D1. Con respecto
a la elección de disolventes para las etapas del procedimiento, el
dioxano, tal y como se emplea según D1, ha sido reemplazado por
disolventes tales como MtBE y THF (véase etapa (ii) a continuación)
que son menos propensos a formar peróxidos y que son menos
carcinógenos que el dioxano. En relación con la estabilidad química,
el documento D1 describe la preparación de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
que también ha sido preparado en el ejemplo 8 ofrecido más adelante.
Este compuesto no es estable en almacenamiento como la base libre.
Dado que la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
es un compuesto intermedio clave, la estabilidad química durante el
almacenamiento a largo plazo es importante con respecto a la
economía del procedimiento. Se ha comprobado ahora que la
correspondiente sal hidrocloruro del mismo es considerablemente más
estable, la cual ha sido preparada en el ejemplo 9 ofrecido más
adelante.
El método para preparar el Ejemplo 3C es una
buena vía para aumentar la pureza del Ejemplo 2C. Se ha demostrado
que el Ejemplo 2C con una pureza de 60-70%
proporciona el Ejemplo 3C con una pureza de 99% en una sola etapa de
cristalización. Por el contrario, el mismo efecto de incremento de
la pureza no ha sido logrado a través de la preparación del acetato
del Ejemplo 2C.
Con respecto al tiempo de reacción, la reacción
según el Ejemplo 2A ofrecido más adelante se completó a temperatura
ambiente en 15 minutos. El mismo compuesto ha sido preparado en el
Ejemplo 173 del documento D1. Se ha seguido el procedimiento del
Ejemplo 172, etapa 3, en donde la mezcla de reacción se agitó a 85ºC
durante 15 horas. Además, la reacción según el Ejemplo 2B ofrecido
más adelante se completó en 35 minutos a 55ºC. El mismo compuesto ha
sido preparado en el Ejemplo 200 del documento D1. Se ha seguido el
procedimiento del Ejemplo 192, etapa 3, en donde la mezcla de
reacción se agitó a 90ºC durante 2 horas.
Un objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de compuestos que se unen al
receptor 5-HT_{2c} (agonistas y antagonistas) y
que, por tanto, se pueden emplear para el tratamiento o profilaxis
de trastornos relacionados con la serotonina.
Según un aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general
(I):
que comprende las etapas
de:
(i) hidroxialquilar (es decir,
O-alquilar) un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro:
para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general
(III):
(ii) condensar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino (por ejemplo, terc-butóxido de
potasio) o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo,
como una base en un sistema disolvente (por ejemplo, un sistema
disolvente que contiene
tetrahidrofurano),
para proporcionar un compuesto de
fórmula general
(V):
(iii) el cual se convierte entonces
al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA, en donde
R_{1}-R_{4} se eligen cada uno
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi
C_{2}-C_{6}; y en
donde
la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se prepara mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(v) basificación del
L-tartrato de
(2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII):
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula
(IX):
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula
(X):
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula
(IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
Es preferible que
R_{1}-R_{3} sean hidrógeno y que R_{4} se
elija del grupo consistente en hidrógeno, etoxi y
2-dimetilaminoetoxi.
También es preferible que:
- la etapa (iv) se efectúe empleando agua y
etanol como disolventes;
- la etapa (v) se efectúe empleando un hidróxido
(por ejemplo, hidróxido sódico) como una base;
- la etapa (vi) se efectúe con cloruro de
tritilo en presencia de trietilamina;
- la etapa (vii) se efectúe en presencia de un
carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o un
carbonato de metal alcalinotérreo, con dimetilformamida como
disolvente; y
- la etapa (viii) se efectúe en ácido sulfúrico
al 10% en isopropanol.
\newpage
Cuando R_{1}-R_{4} son
hidrógeno, es preferible que:
- la etapa (i) se efectúe haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (II) con carbonato de etileno con un carbonato
de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o un carbonato
de metal alcalinotérreo, como una base, y con dimetilformamida como
disolvente,
- la etapa (ii) se efectúe haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (III)con el compuesto de fórmula (IV)
en presencia de un terc-butóxido de metal alcalino
(por ejemplo, terc-butóxido potásico) o un
terc-butóxido de metal alcalinotérreo, en
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de
fórmula HA en la etapa (iii) sea ácido L-málico.
Antes de convertir el compuesto de fórmula (I),
en donde R_{1}-R_{4} son hidrógeno, a la sal
L-malato, el producto de fórmula (V) se convierte
preferentemente al fumarato, que proporciona un producto más puro.
Después de eso, el fumarato se puede convertir al
L-malato, por ejemplo por medio de neutralización
del fumarato con una base y posterior conversión al
L-malato por medio de ácido
L-málico.
Cuando R_{1}-R_{3} son
hidrógeno y R_{4} es etoxi, es preferible que:
- la etapa (i) se efectúe haciendo reaccionar el
hidrocloruro del compuesto de fórmula (II) con
2-cloroetanol en una solución acuosa de un
hidróxido, más preferentemente hidróxido sódico,
- la etapa (ii) se efectúe haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) en
presencia de un terc-butóxido de metal alcalino (por
ejemplo, terc-butóxido potásico) o un
terc-butóxido de metal alcalinotérreo, en un sistema
disolvente consistente en
metil-terc-butiléter y
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de HA en
la etapa (iii) sea ácido succínico.
Cuando R_{1}-R_{3} son
hidrógeno y R_{4} es 2-dimetilaminoetoxi, es
preferible que:
- la etapa (i) se efectúe haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (II) con carbonato de etileno con un carbonato
de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o un carbonato
de metal alcalinotérreo, como una base, y con dimetilsulfóxido como
un disolvente,
- la etapa (ii) se efectúe haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) en
presencia de un terc-butóxido de metal alcalino (por
ejemplo, terc-butóxido potásico) o un
terc-butóxido de metal alcalinotérreo, en
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de
fórmula HA en la etapa (iii) sea ácido fosfórico.
Esta invención se caracteriza también por un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general
(I). El procedimiento incluye las etapas de:
(i) reaccionar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro con carbonato de etileno, para
proporcionar otro derivado de 3-piridinol de fórmula
general (III),
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino (por ejemplo, terc-butóxido potásico)
o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo, para
proporcionar un compuesto de fórmula general (V),
(iii) convertir el compuesto de fórmula general
(V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA (por ejemplo, ácido
L-málico), en donde cada uno de R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} es hidrógeno.
La etapa (i) se puede realizar en presencia de
un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o
un carbonato de metal alcalinotérreo como una base, y
dimetilformamida como disolvente; y la etapa (ii) se puede efectuar
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con el
compuesto de fórmula (IV) en tetrahidrofurano.
En este procedimiento, la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se puede preparar mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI) con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII);
(v) basificación del L-tartrato
de (2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII);
\newpage
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX);
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X);
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV);
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
Las fórmulas (I) a (X) son las mismas que las
descritas anteriormente.
Esta invención se caracteriza además por un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general
(I). El procedimiento incluye las etapas de:
(i) O-alquilar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro, para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general (III),
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de terc-butóxido
potásico, para proporcionar un compuesto de fórmula general (V),
(iii) convertir el compuesto de fórmula general
(V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA (por ejemplo, ácido
succínico), en donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es
hidrógeno y R_{4} es alcoxi C_{1}-C_{6} (por
ejemplo, etoxi).
La etapa (i) se puede efectuar haciendo
reaccionar el hidrocloruro del compuesto de fórmula general (II) con
2-cloroetanol en una solución acuosa de un hidróxido
(por ejemplo, hidróxido sódico), y la etapa (ii) se puede efectuar
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con el
compuesto de fórmula general (IV) en un sistema disolvente
consistente en metil-terc-butiléter
y tetrahidrofurano.
Esta invención se caracteriza también por un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general
(I). El procedimiento incluye las etapas de:
(i) reaccionar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro con carbonato de etileno, para
proporcionar otro derivado de 3-piridinol de fórmula
general (III),
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino (por ejemplo, terc-butóxido potásico)
o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo, para
proporcionar un compuesto de fórmula general (V),
(iii) convertir el compuesto de fórmula general
(V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA (por ejemplo, ácido
fosfórico), en donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es
hidrógeno y R_{4} es
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi
C_{2}-C_{6} (por ejemplo,
2-dimetilaminoetoxi).
La etapa (i) se puede realizar en presencia de
un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato potásico) o
un carbonato de metal alcalinotérreo como una base, y
dimetilformamida como disolvente; y la etapa (ii) se puede efectuar
haciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (III) con el
compuesto de fórmula (IV) en tetrahidrofurano.
Otro objeto de la presente invención consiste en
un procedimiento para la preparación de hidrocloruro de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
por reacción de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) con ácido clorhídrico.
Otro objeto de la presente invención es el
compuesto hidrocloruro de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina.
A continuación, se explicarán los diversos
términos usados en la definición anterior de los compuestos de
fórmulas generales (I)-(V).
Alquilo C_{1}-C_{6} es un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6
átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
n-hexilo e isohexilo.
Para las partes de la variedad "alquilo
C_{1}-C_{6}" se contemplan todos sus
subgrupos tales como alquilo C_{1}-C_{5},
alquilo C_{1}-C_{4,} alquilo
C_{1}-C_{3}, alquilo
C_{1}-C_{2}, alquilo
C_{2}-C_{6}, alquilo
C_{2}-C_{5}, alquilo
C_{2}-C_{4}, alquilo
C_{2}-C_{3}, alquilo
C_{3}-C_{6}, alquilo
C_{4}-C_{5}, etc.
Alcoxi C_{1}-C_{6} es un
grupo alquilo lineal o ramificado que tiene 1-6
átomos de carbono. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi,
n-hexoxi e isohexoxi.
Para las partes de la variedad "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se contemplan todos sus
subgrupos tales como alcoxi C_{1}-C_{5}, alcoxi
C_{1}-C_{4,} alcoxi
C_{1}-C_{3}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{2}-C_{5}, alcoxi
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{2}-C_{3}, alcoxi
C_{3}-C_{6}, alcoxi
C_{4}-C_{5}, etc.
El término "DSC" en la presente descripción
significa "calorimetría de barrido diferencial".
El término "DVS" en la presente descripción
significa "gravimetría por sorción dinámica de vapor".
El término "FBE" en la presente descripción
significa "equivalentes de base libre".
El término "halógeno" en la presente
descripción está destinado a incluir flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "IDR" en la presente descripción
significa "velocidad de disolución intrínseca".
El término "IP" en la presente descripción
significa "en procedimiento".
El término "NLT" en la presente descripción
significa "no menor de".
La expresión "sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables" significa sales que son
farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y
que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen
sales de adición de ácido formadas con cualquier ácido orgánico e
inorgánico farmacéuticamente aceptable, tales como cloruro de
hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido toluenosulfónico,
ácido metanosulfónico, ácido trifluoracético, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido ascórbico y similares.
DMF significa dimetilformamida, DMSO significa
dimetilsulfóxido, IPA significa isopropanol, MtBE significa
metil-terc-butiléter, RH significa
humedad relativa, RT significa temperatura ambiente,
t-BuOK significa sal potásica de alcohol
terc-butílico, THF significa tetrahidrofurano y
tritilo significa trifenilmetilo.
Deberá apreciarse que dentro del alcance de la
invención se incluyen los isómeros E y Z de los compuestos,
isómeros ópticos, así como mezclas de los mismos, y todos los
isótopos. Por la expresión "isótopos" se quiere dar a entender
todos aquellos compuestos con isótopos de origen natural, tales como
todos los posibles isótopos de deuterio y de ^{13}C de los
compuestos según la invención. Los compuestos de la presente
invención pueden también contener proporciones no naturales de
isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos
compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con
isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (^{3}H),
^{125}I o ^{14}C. Dentro del alcance de la presente invención se
consideran incluidas todas las variantes isotópicas de los
compuestos de la presente invención, tanto radioactivas como no
radioactivas.
Los compuestos químicos usados en las vías de
síntesis anteriormente descritas pueden incluir, por ejemplo,
disolventes, reactivos, catalizadores, agentes para grupos
protectores y agentes para grupos desprotectores. Los métodos
descritos anteriormente también pueden incluir además etapas, bien
antes o bien después de las etapas descritas aquí de manera
específica, para incorporar o separar grupos protectores adecuados
con el fin de permitir la síntesis final de los compuestos de
fórmula (I). Las transformaciones químicas sintéticas y las
metodologías con grupos protectores (protección y desprotección)
útiles en la síntesis de los compuestos aplicables de fórmula (I)
son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas
descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in
Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser
and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,
John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y
posteriores ediciones de tales referencias.
De acuerdo con la presente invención, el
compuesto de fórmula (I) preparado según la invención, en donde
R_{1}-R_{3} son hidrógeno, R_{4} se elige
entre hidrógeno, etoxi o 2-dimetilaminoetoxi y HA
se elige entre ácido L-málico, ácido succínico y
ácido fosfórico, se pueden poner en las formas galénicas adecuadas,
tales como composiciones para uso oral, para inyección, para
administración por pulverización nasal o similares, de acuerdo con
los procedimientos farmacéuticos ya aceptados. Dichas composiciones
farmacéuticas según la invención comprenden una cantidad eficaz del
compuesto antes mencionado en asociación con vehículos o diluyentes
farmacéuticamente aceptables, compatibles, como los ya bien
conocidos en la técnica. Los vehículos pueden ser cualquier material
inerte, orgánico o inorgánico, adecuado para administración enteral,
percutánea, subcutánea o parenteral, tales como: agua, gelatina,
goma arábiga, lactosa, celulosa microcristalina, almidón, glicolato
de almidón sódico, hidrogenofosfato de calcio, estearato de
magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal y similares. Dichas
composiciones pueden también contener otros agentes
farmacológicamente activos y aditivos convencionales, tales como
estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes
aromatizantes, tampones y similares.
Las composiciones de los compuestos preparados
según la invención se pueden poner, por ejemplo, en forma sólida o
líquida para administración oral, tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, jarabes, elixires, gránulos dispersables, sellos,
supositorios y similares, en forma de soluciones, suspensiones o
emulsiones estériles para administración parenteral,
pulverizaciones, por ejemplo pulverización nasal, preparados
transdérmicos, por ejemplo parches, y similares.
Como se ha indicado anteriormente, los
compuestos antes mencionados preparados según la invención se
pueden emplear para el tratamiento o profilaxis de un sujeto (por
ejemplo, un ser humano o un animal) que padece de un trastorno o
estados relacionados con la serotonina, en particular relacionados
con el receptor 5-HT_{2c}, tales como trastornos
de la memoria, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer;
esquizofrenia; trastornos del humor tal como depresión; trastornos
de ansiedad; dolor; abuso de sustancias; disfunciones sexuales tal
como disfunción eréctil; epilepsia; glaucoma; trastornos urinarios,
tal como incontinencia urinaria; calorinas menopáusicas y
post-menopáusicas; trastornos en el comer, tal como
trastornos de desapetencia, anorexia nerviosa y bulimia; ganancia de
peso asociada con la administración de fármacos antipsicóticos;
diabetes de tipo II; y en particular obesidad.
El método de tratamiento o profilaxis incluye
administrar a un sujeto necesitado de dicho tratamiento una cantidad
eficaz del compuesto preparado según esta invención. El término
"tratar" o "tratado" se refiere a la administración de un
compuesto preparado según esta invención a un sujeto con la
finalidad de curar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar o
afectar a una enfermedad, los síntomas de la misma o la
predisposición hacia la enfermedad. La expresión "una cantidad
eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un
efecto terapéutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapéutico
puede ser objetivo (es decir, medible por medio de algún ensayo o
marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una
indicación de un efecto o siente dicho efecto). El nivel de dosis y
la frecuencia de dosificación del compuesto específico variará en
función de diversos factores, incluyendo la potencia del compuesto
específico empleado, la estabilidad metabólica y el periodo de
acción de dicho compuesto, la edad del paciente, el peso corporal,
el estado de salud general, sexo, dieta, modo y momento de
administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos,
severidad del estado a tratar y la terapia que esté experimentando
el paciente. La dosificación diaria puede ser, por ejemplo, del
orden de alrededor de 0,001 mg a 100 mg por kilo de peso corporal,
administrada en dosis individuales o múltiples, por ejemplo de
alrededor de 0,01 mg a 25 mg cada una. Normalmente, dicha
dosificación se administra por vía oral, pero también se puede
elegir la administración parenteral.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos antes mencionados en la preparación de un medicamento
para el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con la
serotonina, en particular relacionado con el receptor
5-HT_{2c}.
Todas las publicaciones aquí mencionadas se
ofrecen solo con fines de referencia. Por la expresión "que
comprende" ha de entenderse "que incluye" pero sin que esto
suponga una limitación.
La invención será ilustrada ahora por los
siguientes ejemplos, los cuales son únicamente para dicha finalidad
y de ningún modo han de ser considerados como limitativos de la
invención. Los ejemplos 1A-3A ilustran las etapas
(i)-(iii) cuando R_{1}-R_{4} son hidrógeno. Los
ejemplos 1B-3B ilustran las etapas (i)-(iii) cuando
R_{1}-R_{3} son hidrógeno y R_{4} es etoxi.
Los ejemplos 1C-3C ilustran las etapas (i)-(iii)
cuando R_{1}-R_{3} son hidrógeno y R_{4} es
2-dimetilaminoetoxi. Los ejemplos
4-8 ilustran las etapas (iv)-(viii) cuando
R_{1}-R_{3} son hidrógeno y R_{4} se elige del
grupo consistente en hidrógeno, etoxi y
2-dimetilaminoetoxi. Con respecto al compuesto de
fórmula (IV) tal como se prepara en la etapa (viii), se ha
demostrado que este compuesto no es estable en almacenamiento en
forma de la base libre. Sin embargo, el correspondiente hidrocloruro
del mismo es considerablemente más estable. El ejemplo 9 describe la
preparación de hidrocloruro de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina.
Además, fueron evaluadas las propiedades de diferentes sales de
fórmula (I). El ejemplo 10 describe la preparación de fumarato de
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina.
Mediante la preparación del fumarato en el ejemplo 10, se obtiene un
producto más puro antes de convertirlo a la sal de
L-malato (preparada en el ejemplo 3A). El ejemplo 11
describe la comparación de las propiedades de diferentes sales del
ejemplo 2A. El ejemplo 12 describe la comparación de las propiedades
de diferentes sales del ejemplo 2B. El ejemplo 13 describe la
comparación de las propiedades de diferentes sales del ejemplo
2C.
El hidrocloruro de
2-etoxi-3-hidroxipiridina
(para el ejemplo 1B) y el
2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol
(para el ejemplo 1C) se adquirieron en Nordic Synthesis en
Karlskoga, Suecia. Los otros compuestos químicos mencionados son
comercialmente disponibles y podrían ser adquiridos, por ejemplo, en
Aldrich. Para los ejemplos 1B-3B, el análisis HPLC
confirmó la obtención de los productos deseados. La bomba HPLC fue
una Varian 9012. Se utilizó un detector Varian 9050 a 200 nm. El
eluyente fue 80 mM KH_{2}PO_{4} en una mezcla 80:20 de
agua/acetonitrilo. La columna fue una Varian C8, 150 x 4,5 mm. Para
los ejemplos 1C-3C, el análisis HPLC confirmó
también la obtención de los productos deseados. El eluyente fue A:
ácido trifluoracético al 0,1% en agua, B: acetonitrilo; aumentando
el porcentaje de acetonitrilo durante 3 minutos. La columna fue una
YMC FL = ODS AQ S-5P, 12 nm, 50 x 4,6 mm (ejemplo
1C) y una Hypersil BDS C18, 3P, 30 x 4,6 mm (ejemplos
2C-3C), respectivamente.
\newpage
Ejemplo
1A
En un reactor de 400 litros se cargaron
3-hidroxipiridina (20,0 kg), carbonato de etileno
(19,4 kg), K_{2}CO_{3} (18,9 kg) y DMF (75,5 kg) y se calentó a
86ºC. Después de 13 horas, se tomó una parte alícuota. Según GC
quedaba todavía algo de 3-hidroxipiridina, de manera
que se añadió más carbonato de etileno (1,0 kg). Después de 20
horas, la reacción se consideró terminada. La mezcla de reacción se
enfrió a 20ºC, se añadió lentamente agua (85 litros) al reactor de
400 litros y se continuó la agitación durante 30 minutos. El
compuesto del título se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4 x 170
litros) a 35ºC enviando las extracciones con CH_{2}Cl_{2} al
interior del tanque portátil de 1.000 litros. La capa acuosa se
desechó y se limpió el reactor de 400 litros. La solución del
compuesto del título en el tanque portátil de 1.000 litros fue
transferida al reactor de 400 litros y se destiló en este último,
enviando el destilado al receptor de 400 litros. Se añadió tolueno
(200 litros) al reactor de 400 litros y se destiló enviando el
destilado al receptor de 400 litros. El aceite resultante fue
transferido a una botella de vidrio de 20 litros para producir 21,0
kg (72%) del compuesto del título con una pureza de 100,0% según
GC.
El rendimiento en el compuesto del título de
acuerdo con el documento D1, partiendo de
3-hidroxipiridina, 2-cloroetanol y
K_{2}CO_{3} en DMF fue de 19%. El compuesto del título ha sido
también preparado de acuerdo con EP 0 286 242 A2 a partir de
[(3-piridinil)oxi]acetato de
metilo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,30
(1H, br s), 8,20 (1H, t, J = 3,1 Hz), 7,23 (2H, t, J = 2,1 Hz), 4,13
(2H, t, J = 4,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,76 (1H, brs), 0,00
(TMS, referencia). ^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
155,09 (s), 142,09 (d), 137,95 (d), 123,99 (d), 121,32 (d), 69,83
(t), 60,98 (t), 0,00 (TMS, referencia). IR (liq.) 2382 (w), 2082
(w), 1996 (w), 1954 (w), 1587, 1576 (s), 1488, 1478 (s), 1429 (s),
1272 (s), 1235 (s), 1084, 1054 (s), 802, 707 (s), cm^{-1}. Anal.
Calculado para C_{7}H_{9}NO_{2}: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07.
Encontrado: C, 60,14; H, 6,51; N, 10,39. HRMS (FAB) calculado para
C_{7}H_{9}NO_{2} +H_{1} 140.0712, encontrado 140.0705.
Ejemplo
1B
A agua (30,0 kg) se añadieron 3,40 kg de NaOH.
La suspensión resultante se agitó hasta lograr la disolución
completa. La temperatura de la solución se ajustó entonces a 60ºC
aproximadamente. A la solución alcalina se añadió cuidadosamente
2-etoxi-3-hidroxipiridina.
HCl (6,00 kg). La temperatura su subió a 85ºC y la mezcla se agitó
durante 30 minutos para permitir la disolución completa. Durante 85
minutos, se añadió 2-cloroetanol (4,10 kg) mientras
se mantenía la temperatura en 88-92ºC. La reacción
se dejó envejecer durante 50 minutos a 90ºC aproximadamente, tras lo
cual la HPLC indicó la conversión completa de
2-etoxi-3-hidroxipiridina.
HCl al compuesto del título. La mezcla de reacción se vertió en 65,1
kg de metil-terc-butiléter (MtBE).
El recipiente de reacción se enjuagó con agua (2,0 kg). Al sistema
bifásico resultante se añadieron 3,05 kg de NaCl y 0,20 kg de NaOH.
La mezcla resultante se agitó durante 55 minutos, mientras se bajaba
la temperatura a 24,9ºC. La mezcla se dejó entonces en agitación
durante otros 20 minutos 23,7-24,9ºC. Se separó la
fase acuosa. La fase orgánica restante se concentró por destilación
a presión atmosférica. Una vez separados 45 litros, el residuo se
enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a un tambor. El
residuo pesaba 33,1 kg. De acuerdo con HPLC, el análisis es de 118,9
g del compuesto del título por kg de mezcla correspondiente a un
rendimiento de 6,25 kg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del
título puro.
El rendimiento en el compuesto del título de
acuerdo con D1, a partir de
2-bromo-3-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)piridina
y etóxido sódico en etanol fue de 41%.
Ejemplo
1C
En un reactor revestido con vidrio y de 100
litros se cargaron DMSO (17 litros) y carbonato potásico (8,2 kg).
La mezcla se calentó a 58ºC mientras se agitaba. Se añadió
2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol
(4,11 kg) al reactor durante 25 minutos (desprendimiento de gas). La
mezcla se calentó a 117ºC antes de añadir en porciones la solución
preparada de carbonato de etileno a través de la boca de entrada.
Después de añadir 1 litro de solución de carbonato de etileno se
realizó IP-HPLC para asegurar que el compuesto del
título había empezado a formarse. La adición total de solución de
carbonato de etileno se realizó durante 1 hora y 35 minutos. La
temperatura después de la adición fue de 124ºC. Se tomó una muestra
de HPLC de la mezcla de reacción 10 minutos después de finalizar la
adición. La misma mostró una conversión a producto del 95%. La
mezcla de reacción se dejó enfriar a 70ºC antes de añadir al reactor
agua (45 litros) y cloruro sódico (4,06 kg). La mezcla se agitó
entonces durante 20 minutos a 70ºC antes de enfriarse a TA. En un
reactor revestido con vidrio y de 328 litros se añadió acetato de
etilo (137 litros). La mezcla acuosa fue transferida desde el
reactor de 100 litros al reactor de 328 litros. La mezcla se agitó
durante 25 minutos antes de desconectar el agitador mecánico.
Después de permitir la separación de las fases durante 40 minutos,
se desechó la fase acuosa (65 litros). La mezcla se calentó a
reflujo y se separaron por destilación 102 litros de acetato de
etilo. Se añadió tolueno (72 litros) y la mezcla se calentó de
nuevo a reflujo y se separaron por destilación 61 litros de
tolueno/acetato de etilo. La mezcla de reacción se enfrió entonces a
TA. El compuesto del título no se aisló sino que se utilizó
directamente en el ejemplo 2C.
La preparación del compuesto del título no se ha
descrito en el documento D1.
Ejemplo
2A
Un reactor de 400 litros que contiene una
solución en tolueno de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(para la preparación de este compuesto, véase el ejemplo 8 ofrecido
más adelante) se sometió a destilación para separar tolueno. Se
añadió THF (40 kg) y la suspensión espesa se agitó hasta la
disolución de todo el aceite. La solución fue transferida a un
tambor con un enjuagado con THF (10 kg). La solución en THF/tolueno
de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(alrededor de 9,7 kg de la misma en 90,4 kg de solución) fue
transferida a un reactor de 1.200 litros con un enjuagado con THF (4
litros). El 2-(3-piridiniloxi)etanol del
ejemplo 1A (7,6 kg) fue transferido al reactor de 1.200 litros con
un enjuagado con THF (34 litros) y se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se añadió 20% en peso de KOt-Bu
(33,3 kg) seguido por un enjuagado con THF (4 kg). La reacción se
controló mediante GC y se completó en 15 minutos. La reacción en el
reactor de 1.200 litros se enfrió con agua (119 litros) y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (1 x 215 litros, 2 x 117 litros) enviando las
extracciones de CH_{2}Cl_{2} al interior del receptor de 800
litros. La solución de CH_{2}Cl_{2} fue transferida al reactor
de 1.200 litros y se separó el CH_{2}Cl_{2} por destilación. Se
realizó una destilación con cambio del disolvente empleando MeOH (2
x 215 litros), destilando a un volumen de 100 litros. La solución en
MeOH del compuesto del título se filtró a través de un filtro de
manga que contiene carbón (5 kg), reciclando la solución 4 veces
desde el reactor de 1.200 litros al receptor de 800 litros. La
solución del receptor de 800 litros fue transferida al reactor de
1.200 litros con un enjuagado con MeOH (50 litros). La solución se
destiló a un volumen final de 70 litros y se transfirió a un tambor
con un enjuagado con MeOH (10 litros) como paso previo para la
preparación del compuesto del ejemplo 3A. El rendimiento fue
cuantitativo.
El rendimiento en el hidrocloruro del compuesto
del título de acuerdo con el documento D1, partiendo de
3-cloro-2-[4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metil-1-piperazinil]pirazina
y 2-(3-piridiniloxi)etanol con
terc-butóxido potásico en dioxano fue de 31%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35
(1H, br s), 8,25 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49
(1H, d, J = 2,5 Hz), 7,23 (2H, br t, J = 2,3 Hz), 4,76 (1H, dt, J =
12,2, 4,8 Hz), 4,67 (1H, dt, J = 11,7 Hz, 5,2 Hz),
4,49-4,43 (1H, m), 4,40 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,72
(1H, br d, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, td, J = 11,7, 3,0 Hz), 3,06 (1H,
dd, J = 12,3, 3,6 Hz), 2,99 (1H, br d, J = 12,2 Hz), 2,88 (1H, td, J
= 11,7, 3,4 Hz), 2,75 (1H, br d, J = 12,3 Hz), 1,72 (1H, br s), 1,19
(3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referencia). ^{13}C NMR (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta 154,86 (s), 150,35 (s), 147,30 (s), 142,60
(d), 138,09 (d), 134,14 (d), 129,89 (d), 123,87 (d), 121,17 (d),
66,54 (t), 63,97 (t), 50,86 (t), 49,52 (d), 46,22 (t), 42,78 (t),
14,26 (q), 0,00 (TMS, referencia). IR (liq.) 2068 (w), 1996 (w),
1576 (s), 1528 (s), 1475 (s), 1430 (s), 1330, 1276 (s), 1268 (s),
1246, 1208 (s), 1187 (s), 1181 (s), 1063, 708, cm^{-1}. HRMS (FAB)
calculado para C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} +H1 316.1773,
encontrado 316.1777.
[\alpha]^{25}_{D} = -24º (c 0.92,
agua).
Anal. Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}: C, 60,94; H, 6,71; N, 22,21.
Encontrado: C, 59,98; H, 6,73; N, 22,40.
Ejemplo
2B
Se disolvió
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(9,00 kg) (véase ejemplo 8 respecto a su preparación) en 20,1 kg de
agua por agitación a temperatura ambiente durante 25 minutos. Se
añadieron carbón vegetal activo (0,50 kg) y celite (0,50 kg). La
suspensión resultante se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. El carbón vegetal y el celite se separaron por filtración
bajo presión. La fase acuosa filtrada se vertió en 63,9 kg de MtBe
(metil-terc-butiléter). Al sistema
bifásico resultante se añadieron NaOH (1,50 kg) y NaCl (4,40 kg).
Después de agitar durante 25 minutos a temperatura ambiente, se
desechó la fase acuosa. La fase orgánica restante se concentró por
destilación a presión atmosférica. Se separó un total de 45 litros.
Al contenido restante del reactor se añadió una solución en MtBE de
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
(un lote completo del ejemplo 1B). La mezcla resultante se concentró
por destilación a presión atmosférica. Se separó un total de 40
litros. Al residuo se añadieron 40,8 kg de MtBE. Se realizó otra
concentración por destilación separándose un total de 20 litros. Se
preparó una solución de terc-butóxido potásico
(KtBuO) suspendiendo 2,96 kg de KtBuO en 13,1 kg de THF. Después de
agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente se disolvió casi
todo. Después de vaciar el reactor, se preparó una segunda solución
de un modo similar (3,02 kg de KtBuO en 13,0 kg de THF). La mezcla
de
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
y
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
se calentó a 51ºC. A esta mezcla se añadió la solución de KtBuO en
THF. Durante la adición, la temperatura se mantuvo entre
50,7-55,6ºC. El total de la adición fue de 50
minutos. Después de envejecer durante 35 minutos a 55ºC, la HPLC
indicó el término de la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se añadieron cuidadosamente 23,1 kg de agua
mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25ºC. Después de
agitar durante 15 minutos a 23ºC aproximadamente, se desechó la fase
acuosa. La fase orgánica restante se concentró por destilación a
presión atmosférica. Después de separar 45 litros, se añadió heptano
(38,0 kg). Otra destilación separó 50 litros, seguido por la adición
de heptano (33,8 kg). Separando otros 30 litros por destilación, se
separó todo el MtBE restante de la solución de heptano. Al residuo
se añadieron 20,8 kg de agua y la temperatura se subió a 72,8ºC.
Después de agitar durante 15 minutos, se separó la fase acuosa a
esta temperatura. La solución restante se concentró por destilación
a presión atmosférica. Se separó un total de 50 litros. El residuo
se enfrió a 50,5ºC. La solución fue nucleada con 5,0 g del compuesto
del título para inducir la cristalización. La suspensión resultante
se agitó a 51,5ºC durante 35 minutos mientras se mantenía la
velocidad máxima de agitación. Se continuó entonces el enfriamiento
a 8,1ºC durante la noche. El producto se aisló por filtración con
aspiración. La torta de producto resultante se lavó con 11 litros de
heptano. La torta semi-seca que pesaba 9,63 kg se
secó a 40ºC/vacío. El producto seco pesaba 8,1 kg (66%).
El rendimiento en el fumarato del compuesto del
título de acuerdo con el documento D1, a partir de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
y
2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol
con terc-butóxido sódico en dioxano fue de 17%.
Ejemplo
2C
Se añadieron
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(20 litros en solución en tolueno; véase el ejemplo 8 respecto a su
preparación) y carbón vegetal activo (201 g) al reactor de 328
litros que contiene
2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etanol
(ejemplo 1C) en solución en tolueno. La mezcla se agitó durante 25
minutos antes de transferirse a través de un filtro GAF (conteniendo
una manga de filtración de Teflón) a un reactor de acero inoxidable
de 250 litros. La mezcla se calentó a 100ºC antes de añadir al
reactor la solución preparada de
"THF/terc-butóxido potásico" empleando una copa
de adición de 50 litros. Después de añadir 10 litros de la
"solución de THF/terc-butóxido potásico", se
realizó una IP-HPLC para asegurar que el compuesto
del título había comenzado a formarse. La adición total de la
solución de THF/terc-butóxido potásico se realizó
durante 2 horas y 15 minutos. Se añadieron agua (21 litros) y
cloruro sódico (1 kg) a un reactor revestido con vidrio y de 198
litros. La sal se disolvió antes que la mezcla de reacción fuera
transferida desde el reactor de 328 litros y enfriada al interior
del reactor de 198 litros. También se transfirió tolueno (10 litros)
para asegurar que no quedara mezcla de reacción alguna en las
mangueras empleadas para la transferencia. La mezcla se calentó
entonces a 70ºC antes de desconectar el agitador mecánico. Se
separaron las fases durante 30 minutos antes de desechar la fase
acuosa (25 litros). La mezcla se calentó a reflujo y se separó el
tolueno (10 litros) por destilación. Se añadió agua (100 litros) y
la mezcla se calentó a reflujo de nuevo y se separaron por
destilación 60 litros de agua. La solución restante se enfrió
entonces a TA. El compuesto del título no se aisló; se utilizó
directamente en la siguiente etapa (ejemplo 3C). La muestra IP
(HPLC) de la mezcla de tolueno confirmó el tiempo de retención del
producto deseado (tret = 2,2 minutos).
La preparación del compuesto del título no ha
sido descrita en el documento D1.
Ejemplo
3A
A un receptor de 120 ml se añadió
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
del ejemplo 2A (4,09 kg) y MeOH (12,7 kg) con agitación durante 7
minutos aproximadamente hasta que se disolvió toda la sustancia. La
solución fue transferida al reactor de 120 litros a través de un
filtro en línea seguido por un enjuagado con MeOH (2 kg). Se añadió
el ácido L-málico (1,79 kg) al receptor de 120
litros seguido por acetona (8,8 kg) con agitación durante alrededor
de 13 minutos hasta que se disolvió todo el ácido
L-málico. La solución fue transferida al reactor de
120 litros a través de un filtro en línea seguido por un enjuagado
con acetona (2 kg). La solución del reactor de 120 litros se enfrió
a 5ºC. Se añadió MtBE (25 kg) al receptor de 120 litros y se
transfirió lentamente a través de un filtro en línea al interior del
reactor de 120 litros. La solución se agitó a 0ºC durante 1 hora y
se filtró en el filtro Nutsche de 18 pulgadas, enviando el filtrado
al interior del receptor de 120 litros (una inspección mostró poco
producto en el filtro Nutsche; solo estaban presentes pequeñas
cantidades de aceite). Se añadió MeOH (40 litros) al filtro Nutsche
de 18 pulgadas para disolver el aceite. La solución de MeOH y el
filtrado del receptor de 120 litros se transfirieron a través de un
filtro en línea al interior del reactor de 120 litros y la solución
se destiló a un sólido, enviando el destilado al receptor de 120
litros, el cual fue desechado. Se añadió MeOH (15 kg) a través de un
filtro en línea al reactor de 120 litros. La solución del reactor de
120 litros se destiló a presión atmosférica sustituyendo el MeOH por
EtOH (35 kg) a un volumen de 15 litros. La solución fue enfriada a
58,6ºC, nucleada con 10 g de la sal de L-malato de
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
y se continuó el enfriamiento a 25ºC. Se continuó la agitación
durante 24 horas y la suspensión espesa resultante se filtró en el
filtro Nutsche de 18 pulgadas, enviando el filtrado al interior del
receptor de 120 litros. La torta de filtración del filtro Nutsche de
18 pulgadas se enjuagó con EtOH filtrado (15 kg), enviando el
líquido de enjuagado al interior del receptor de 120 litros. El
compuesto del título se secó bajo vacío empleando nitrógeno a 60ºC,
se desaglomeró y se envasó para proporcionar 3,58 kg (61%) del
compuesto del título con una pureza de 98,61% según GC.
La preparación del compuesto del título no ha
sido descrita en el documento D1.
P.f . 124,5-126,6ºC.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz),
8,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,65 (1H, d, J =
3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 4,8
Hz), 4,78-4,73 (2H, m), 4,65 (1H, quintet, J = 3,4
Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 7,3, 5,3 Hz), 3,98
(1H, dt, J = 14,3, 3,1 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 14,3, 11,2, 2,6 Hz),
3,31 (d_{4}-MeOH), 3,30-3,24 (2H,
m), 3,21-3,15 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 15,8, 5,1
Hz), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,1 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz, 0,00
(TMS, referencia). ^{13}C NMR (100 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 179,64 (s), 176,38 (s),
157,02 (s), 152,32 (s), 147,25 (s), 142,72 (d), 138,58 (d), 135,14
(d), 133,35 (d), 125,97 (d), 123,40 (d), 69,67 (d), 68,00 (t), 65,78
(t), 48,61 (d), 48,32 (t), 44,31 (t), 41,84 (t), 40,20 (t), 14,80
(q), 0,00 (TMS, referencia). IR (reflectancia difusa) 3030 (s),
3009, 2970, 2469 (b), 2358, 2342 (b), 2318 (b), 2303, 1571 (s),
1471, 1449, 1408, 1275 (s), 1233 (s), 1206 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2} + H_{1} 316.1773, encontrado
316.1780.
[\alpha]^{25}_{D} = -21º ( c 0.98,
agua).
Anal. Calculado para:
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}.C_{4}H_{6}O_{5}: C, 53,44; H,
6,05; N, 15,58. Encontrado: C, 53,23; H, 6,08; N, 15,29.
Ejemplo
3B
Se disolvió
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(8,00 kg) obtenida en el ejemplo 2B en 24,0 kg de
1-propanol por calentamiento a 60,5ºC. El material
sin disolver se separó por filtración. Se disolvió ácido succínico
(1,30 kg) en 23,9 kg de 1-propanol por calentamiento
a 60,6ºC. Todo el material sin disolver se separó por filtración. Se
repitió una vez el procedimiento con otros 1,30 kg de ácido
succínico y 23,9 kg de 1-propanol. Todas las
soluciones anteriores se mezclaron en un reactor. Después de
mezclar, la temperatura del contenido fue de 53,9ºC. La solución se
calentó a 78,3ºC. Se aplicó enfriamiento. A 40,3ºC, se realizó la
nucleación con el compuesto del título. La cristalización se inició
después de la nucleación. El contenido se agitó mientras se bajaba
la temperatura a 18,3ºC durante la noche. El producto fue aislado
por filtración con aspiración. La torta de producto resultante se
lavó con 10 litros de 1-propanol. La torta
semi-seca resultante, con un peso de 77,2 kg, se
secó a 50ºC/vacío. Después del secado, el producto, el compuesto del
título, pesaba 9,16 kg (86%).
La preparación del compuesto del título no ha
sido descrita en el documento D1.
Inicio de la temperatura de fusión, 123ºC;
intervalo de fusión térmica, 116-132ºC.
^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,12 (d, J = 6,8 Hz), 1,28
(t, J = 7,1 Hz), 2,34 (s), 2,79 (m), 2,79 (m), 2,95 (m), 2,95 (m),
3,20 (dddd, J = 13,7, 11,5, 3,0, 1,1 Hz), 3,77 (dt, J = 3,0, 13,7
Hz), 4,30 (q, J = 7,1 Hz), 4,37 (fuerte acoplamiento), 4,49 (dqd, J
= 7,0, 6,8, 3,1 Hz), 4,62 (fuerte acoplamiento), 6,89 (dd, J = 5,0,
7,8 Hz), 7,33 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,58 (d, J = 2,8 Hz), 7,69 (dd,
J = 1,5, 5,0 Hz), 7,77 (d, J = 2,8 Hz).
^{13}C-NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,2, 14,5, 30,5, 40,5,
44,0, 47,9, 48,4, 61,0, 64,0, 66,5, 116,8, 119,9, 130,3, 133,7,
137,2, 142,7, 146,3, 149,9, 153,8, 174,5.
Anal. Calculado para
C_{18}H_{25}N_{5}O_{3}. C_{4}H_{6}O_{4}: C, 55,34%; H,
6,54%; N, 14,67%. Encontrado: C, 54,86; H, 6,75%; N, 13,85%.
Ejemplo
3C
Se añadió
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(ejemplo 2C) en solución acuosa al reactor revestido con vidrio de
198 litros y se calentó a reflujo. Se separó agua (30 litros) por
destilación. La mezcla se enfrió a TA antes de añadir carbón vegetal
activo (403,5 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de
transferirse al reactor revestido con vidrio de 100 litros empleando
manguera de Teflón y un filtro GAF (conteniendo una manga de
filtración de polipropileno) y un filtro Millipore (conteniendo un
cartucho de filtración de polyguard). Las mangueras y los filtros se
enjuagaron con agua (10 litros). A la solución acuosa del reactor
de 100 litros se añadió ácido fosfórico (3,83 kg). La mezcla se
calentó a reflujo y el agua se separó por destilación hasta que
permanecieron 18 litros de solución de
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
en agua/ácido fosfórico. Se añadió etanol (71 litros) a la solución
mientras se calentaba la mezcla a reflujo. La totalidad de la
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
estaba en solución antes de desconectar la fuente de calor y la
mezcla se dejó enfriar a TA. Se tomó una pequeña cantidad de la
solución para crear núcleos y la mezcla de reacción fue nucleada
cuando la temperatura era de 60-68ºC. La mezcla se
dejó cristalizar durante 3 días (durante un fin de semana no se
utilizó medio de enfriamiento) y los cristales se recogieron por
filtración empleando un filtro Nutsche de Teflón. Los cristales se
secaron entonces en un horno de vacío durante 2 días a 60ºC y a
100-200 mbar. Se aislaron 4,5 kg del compuesto del
título. La muestra IP (HPLC) del compuesto del título confirmó el
tiempo de retención para el compuesto del título (tret = 2,2
minutos). El rendimiento en el compuesto del título fue de 57% a
partir de 2-(2-dimetilaminoetoxi)
piridin-3-ol.
piridin-3-ol.
\newpage
A partir de
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(ejemplo 2C) con una pureza de 60-70%, se obtuvo el
compuesto del título con una pureza de 99% en una sola etapa de
cristalización.
La preparación del compuesto del título no ha
sido descrita en el documento D1.
Inicio de la temperatura de fusión, 148,0ºC
(extrapolada); intervalo de fusión térmica,
140-168ºC.
^{1}H NMR (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,21 (d, J = 7,0), 2,60 (s),
2,92 (td, J = 12,2, 3,2 Hz), 3,02 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz), 3,08 (dd,
J = 13,0, 4,2 Hz), 3,16 (m), 3,17 (t, J = 5,7 Hz), 3,38 (ddd, J =
14,2, 11,6, 2,8 Hz), 3,94 (dt, J = 14,2, 3,2 Hz), 4,40 (m), 4,52
(m), 4,59 (m), 4,61 (in), 4,67 (ddd, J = 12,3, 5,1, 3,5 Hz), 6,96
(dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,62 (d, J = 2,9
Hz), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,80 (d, J = 2,9 Hz).
^{13}C-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,3, 38,6, 42,2, 43,4,
46,2, 46,7, 55,5, 61,3, 64,0, 66,4, 117,7, 120,0, 130,9, 133,8,
137,0, 142,7, 145,7, 150,0, 152,8.
HRMS m/z calculado para
C_{20}H_{30}N_{6}O_{3} (M)^{+} 402.2379, encontrado
402.2366.
Anal. Calculado para
C_{20}H_{30}N_{6}O_{3} . 3H_{3}PO_{4}: C; 34,49%; H,
5,64%; N, 12,07%; O, 34,46%; P, 13,34%. Encontrado: C, 37,20%; H,
6,0%; N, 12,5%; O, 32,4%; P, 12,1%.
Ejemplo
4
Al reactor de 1.200 litros se añadió desde un
tambor 2-metilpiperazina racémica a 60ºC (100 kg).
Se añadió agua (240 litros) y la solución se enfrió a 13ºC. Al
receptor de 1.200 litros se añadió ácido L-tartárico
(150 kg). Se añadió agua (140 litros) y la suspensión espesa se
agitó durante 1 hora y 35 minutos hasta completarse la disolución
del sólido. La solución de ácido L-tartárico fue
transferida al reactor de 1.200 litros durante 2 horas mientras se
mantenía una temperatura de 10-22ºC en el reactor de
1.200 litros, seguido por un enjuagado con agua (20 litros). Se
añadió etanol (163 kg) al reactor de 1.200 litros y la solución se
enfrió a 2ºC. La suspensión espesa resultante se agitó durante 2
horas a 2ºC y se filtró a través de un filtro Nutsche de 36
pulgadas, enviando el filtrado al interior del receptor de 1.200
litros. El reactor de 1.200 litros y el filtro Nutsche de 36
pulgadas se lavaron con agua (200 litros) y los sólidos se secaron
para proporcionar 214 kg de e al 12% (171% basado en el compuesto
del título). Estos sólidos se introdujeron de nuevo en un receptor
limpio de 1.200 litros y se añadió agua (630 litros) al receptor de
1.200 litros, el cual se calentó a 85ºC hasta la disolución total de
los sólidos. La solución se filtró a través de un filtro en línea
(C) al interior del reactor de 1.200 litros, se enfrió a 5ºC y se
agitó durante 12 horas. La suspensión espesa resultante se filtró a
través de un filtro Nutsche de 36 pulgadas, limpio, enviando el
filtrado al interior del receptor de 1.200 litros. El reactor de
1.200 litros y el filtro Nutsche de 36 pulgadas se lavaron con agua
(200 litros) y los sólidos se secaron para proporcionar 104 kg de ee
al 93% (83% basado en el compuesto del título). Estos sólidos se
introdujeron de nuevo en un receptor de 1.200 litros limpio y se
añadió agua (254 litros) al receptor de 1.200 litros, el cual se
calentó a 85ºC hasta disolverse todos los sólidos. La solución se
filtró a través de un filtro en línea (C) al interior del reactor de
1.200 litros, se enfrió a 5ºC y se agitó durante 2 horas. La
suspensión espesa resultante se filtró a través de un filtro Nutsche
de 36 pulgadas, limpio, enviando el filtrado al interior del
receptor de 1.200 litros. El reactor de 1.200 litros y el filtro
Nutsche de 36 pulgadas se lavaron con agua (200 litros) y los
sólidos se secaron para proporcionar 92 kg de ee al 99% (74% basado
en el compuesto del título).
El documento D1 no describe la preparación del
compuesto del título, pero hace referencia a J. Med. Chem. 1990,
33, 1645-1656 (D2). El rendimiento en el compuesto
del título de acuerdo con D2, a partir de
2-metilpiperazina racémica, fue del 35%.
P.f. 255.0-257.0ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, D_{2}O): \delta 4,79
(D_{2}O, referencia), 4,36 (2H, s), 3,73-3,64 (4H,
m), 3,43 (1H, td J = 13,7, 3,0 Hz), 3,34 (1H, td, J = 12,7, 3,1 Hz),
3,17 (1H, dd, J = 14,2 12,8 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,00
(TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, D_{2}O): \delta
178,46 (s), 73,91 (d), 49,02 (d), 49,00 (MeOH, referencia), 45,82
(t), 40,56 (t), 40,10 (t), 15,42 (q).
IR (reflectancia difusa) 3426 (s), 3011 (s),
2999 (s), 2888 (s), 2785 (s,b), 2740 (s,b), 2703 (s,b), 2649 (s,b),
2483 (s,b), 2483 (s,b), 2361 (s), 2354, 2340, 2248, 1638 (s),
cm^{-1}.
HRMS (FAB) calculado para C_{5}H_{12}N_{2}
+H_{1} 101.1079, encontrado 101.1080.
[\alpha]^{25}_{D} = 24º (c 1,00,
agua).
Anal. Calculado para
C_{4}H_{6}O_{6}.C_{5}H_{12}N_{2}: C, 43,20; H, 7,25; N,
11,19. Encontrado: C, 41,25; H, 7,45; N, 10,71.
Ejemplo
5
Se añadieron L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina del ejemplo 4
en agua (182 litros) y octanos ramificados (200 litros) a un
reactor de 4.000 litros y se agitó hasta la disolución completa. Se
añadieron más octanos ramificados (530 litros) al reactor de 4.000
litros, seguido por NaOH al 50% (1.120 kg) a una temperatura entre
35 y 52ºC. La solución se calentó a 80ºC y se agitó durante 2 horas.
La solución sedimentó y la fase acuosa inferior fue transferida al
receptor de 4.000 litros. La solución del reactor de 4.000 litros se
enfrió a -21ºC y se filtró en un filtro Nutsche de 48 pulgadas,
enviando el filtrado a un reactor de 1.200 litros. El reactor de
4.000 litros y el filtro Nutsche de 48 pulgadas se enjuagaron con
octanos ramificados (300 litros). Los sólidos se secaron con
nitrógeno a 25ºC y se recogieron para proporcionar 24,9 kg (67%) del
compuesto del título con un valor NLT de 99% ee, determinado por
análisis HPLC quiral. La solución acuosa del receptor de 4.000
litros se ajustó a pH 8,4 con ácido acético (812 kg) antes de su
distribución.
El rendimiento en el compuesto del título de
acuerdo con el documento D2, a partir de L-tartrato
de (R)-2-metilpiperazina, fue del
42%. P.f. 91-93ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
2,97-2,68 (6H, m), 2,35 (1H, dd, J = 11,7, 10,2 Hz),
1,61 (2H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
54,14 (t), 51,89 (d), 47,43 (t), 46,46 (t), 20,08 (q), 0,00 (TMS,
referencia). IR (mull) 3220 (s,b), 2819 (s), 2748,2042 (w), 1995
(w), 1981 (w), 1328, 1279, 1137, 1094, 960, 859 (s), 845 (s), 795
(s), 621 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) calculado para C_{5}H_{12}N_{2}
+ H_{1} 101.1079, encontrado 101.1080.
[\alpha]^{25}_{D} = -17º ( c 0,85,
CH_{2}Cl_{2}).
Anal. Calculado para C_{5}H_{12}N_{2}: C,
59,96; H, 12,07; N, 27,97. Encontrado: C, 59,25; H, 11,71; N,
27,64.
Ejemplo
6
En el reactor de 1.200 litros se disolvió
(R)-2-metilpiperazina del ejemplo 5
(25 kg) en CH_{3}CN (319 kg) a una temperatura de 15 a 25ºC hasta
que se logró la disolución completa (10 minutos). Después de enfriar
a una temperatura de 5 a 10ºC se añadió Et_{3}N (63 kg). En el
receptor de 1.200 litros se disolvió cloruro de tritilo (69,5 kg) en
CH_{2}Cl_{2} (106 kg) a una temperatura de 15 a 25ºC. La
solución del receptor fue transferida al reactor durante 0,5 horas
con un enjuagado con CH_{2}Cl_{2} (27 kg) y la solución se
calentó a una temperatura de 20 a 30ºC. La reacción fue controlada
mediante GLC y se completó en 1 hora. La suspensión espesa
resultante se enfrió a una temperatura de 8 a 12ºC, se filtró en un
filtro Nutsche de 48 pulgadas y se enjuagó con CH_{3}CN (40 kg a
8-12ºC). La torta de filtración se secó empleando
nitrógeno a 50-55ºC para proporcionar 25,6 kg del
subproducto Et_{3}NHCl (rendimiento 74%; el subproducto se separó
fácilmente por filtración). El filtrado fue transferido al reactor
de 1.200 litros y enfriado adicionalmente a una temperatura de -8 a
-10ºC durante 1 hora. La suspensión espesa resultante se filtró en
un filtro Nutsche de 24 pulgadas y se enjuagó con CH_{3}CN (24 kg)
a una temperatura de -8 a -10ºC, enviando el filtrado y el enjuagado
al receptor de 1.200 litros. La torta de filtración se secó con
nitrógeno a 50-55ºC para proporcionar otros 2,98 kg
de Et_{3}NHCl (rendimiento 9%). El filtrado fue transferido al
reactor de 1.200 litros con un enjuagado con CH_{3}CN (10 kg) y se
destiló bajo vacío a un aceite del compuesto del título con una
pureza de 97,99% según GC. El rendimiento fue cuantitativo. P.f.
134-136ºC.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,55-7,40 (6H, br s), 7,25 (6H, t, J = 7,9 Hz), 7,14
(3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21-3,13 (2H, m),
3,10-2,90 (1H, br s), 2,94 (2H, t, J = 13,0 Hz),
1,60 (1H, br s), 1,48 (1H, br s), 1,15 (1H, br s), 0,94 (3H, d, J =
6,1 Hz), 0,00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
129,41 (d), 127,46 (d), 125,96 (d), 125,83 (s), 56,12 (t), 51,23
(d), 48,73 (t), 46,45 (t), 20,05 (q), 0,00 (TMS, referencia).
IR (reflectancia difusa) 2964, 2835, 2483 (w),
2350 (w), 2339 (w), 1956 (w), 1490, 1025, 909, 742 (s), 717, 710
(s), 703 (s), 697 (s), 629, cm^{-1}.
HRMS (EI) calculado para C_{24}H_{26}N_{2}
342.2096, encontrado 342.2101.
[\alpha]^{25}_{D} = -12º (c 1,00,
CH_{2}Cl_{2}).
Anal. Calculado para C_{24}H_{26}N_{2}: C,
84,17; H, 7,65; N, 8,18. Encontrado: C, 84,12; H, 7,64; N, 7,94.
\newpage
Ejemplo
7
Se disolvió el producto del ejemplo 6 en DMF
(150 kg) a 25ºC. La solución del reactor de 1.200 litros fue
enfriada a una temperatura de 20 a 25ºC y transferida al receptor de
1.200 litros con un enjuagado con DMF (30 kg). Al reactor de 1.200
litros se añadió K_{2}CO_{3} (103 kg) anhidro. La solución del
receptor de 1.200 litros fue transferida al reactor de 1.200 litros
con un enjuagado con DMF (30 kg). Se añadió
2,3-dicloropirazina (48,5 kg) con un enjuagado con
DMF (4 litros). El reactor de 1.200 litros se calentó a reflujo a
una temperatura de 127 a 133ºC. Se tomaron muestras cada
12-18 horas y se controló mediante GC. La reacción
se completó en 41,5 horas. El contenido del reactor de 1.200 litros
se enfrió a una temperatura de 34 a 45ºC y se transfirió a un filtro
Nutsche de 48 pulgadas, enviando el filtrado al receptor de 1.200
litros. Los enjuagados con MtBE (2 x 200 kg a una temperatura de 35
a 45ºC) del reactor de 1.200 litros fueron transferidos al filtro
Nutsche de 48 pulgadas, enviando los enjuagados al receptor de 1.200
litros. El filtrado del receptor de 1.200 litros fue transferido al
reactor de 1.200 litros con un enjuagado con MtBE (50 kg). La
solución del reactor de 1.200 litros se concentró bajo vacío para
separar MtBE y DMF. Se añadió MgSO_{4} al filtro Nutsche de 48
pulgadas (181 kg) y al receptor de 1.200 litros (45 kg). Se añadió
MtBE (625 kg) al reactor de 1.200 litros, se calentó a una
temperatura de 40 a 45ºC y se agitó para disolver el compuesto del
título. La solución se enfrió a una temperatura de 15 a 30ºC y se
transfirió al receptor de 1.200 litros con un enjuagado con MtBE
(100 kg). La suspensión espesa del receptor de 1.200 litros se agitó
durante 3,5 horas y se filtró en el filtro Nutsche de 48 pulgadas,
enviando el filtrado al reactor de 1.200 litros. El receptor de
1.200 litros se enjuagó con MtBE (2 x 250 kg a una temperatura de 15
a 30ºC) y se transfirió al filtro Nutsche de 48 pulgadas, enviando
los enjuagados al reactor de 1.200 litros. El filtrado del reactor
de 1.200 litros se destiló bajo vacío para proporcionar el compuesto
del título con una pureza de 87,83% según GC. El rendimiento fue
cuantitativo.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{6}-DMSO a 87ºC): \delta 8,18 (1H, d, J = 2,5
Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47 (6H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (6H,
5, J = 7,6 Hz), 7,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,31-4,26
(1H, m), 3,66 (1H, ddd, J = 12,4, 9,9, 2,5 Hz), 3,48 (1H, br d, J =
12,7 Hz), 2,72 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,59 (1H, br d, J = 10,7
Hz), 2,49 (d6-DMSO, referencia), 2,14 (1H, br dd, J
= 11,2, 2,0 Hz), 1,89 (1H, br t, J = 9,9 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6
Hz).
^{13}C NMR (100 MHz,
d_{6}-DMSO a 87ºC): \delta 153,85 (s), 141,51
(s), 139,79 (d), 134,86 (d), 128,57 (d), 127,02 (d), 135,60 (d),
76,07 (s), 52,09 (t), 50,84 (d), 47,68 (t), 44,40 (t), 39,52
(d6-DMSO, referencia), 15,39 (q).
IR (reflectancia difusa) 2963 (s), 2350 (w),
2317 (w), 1959 (w), 1921 (w), 1906 (w), 1501, 1488, 1465, 1443 (s),
1411 (s), 1143 (s), 1022, 744, 708 (s), cm^{-1}.
HRMS (FAB) calculado para
C_{28}H_{27}ClN_{4} +H_{1} 455.2002, encontrado
455.2004.
[\alpha]^{25}_{D} = -36º (c 0,98,
CH_{2}Cl_{2}).
Anal. Calculado para C_{28}H_{27}ClN_{4}:
C, 73,91; H, 5,98; N, 12,31; Cl, 7,79. Encontrado: C, 74,26; H,
6,84; N, 10, 74.
Ejemplo
8
Al reactor de 1.200 litros conteniendo el
producto del ejemplo 7 se añadió IPA (707 kg). Se continuó la
agitación a reflujo (77-83ºC) hasta la disolución
completa. La solución del reactor de 1.200 litros fue transferida al
reactor de 4.000 litros con un enjuagado con IPA (100 kg) y se
calentó a reflujo (77-83ºC). En el receptor de 4.000
litros se preparó una solución de ácido sulfúrico al 10%
(proporcionando una reacción limpia) por adición de agua (245
litros) y H_{2}SO_{4} al 98% (27 kg). La solución de
H_{2}SO_{4} se agitó durante 10 minutos a una temperatura de 20
a 60ºC y se transfirió al reactor de 4.000 litros mientras se
mantenía el reactor de 4.000 litros a una temperatura entre 60 y
85ºC. El receptor de 4.000 litros se enjuagó con agua (25 litros)
enviando el enjuagado al reactor de 4.000 litros. El reactor de
4.000 litros se calentó a reflujo (77-83ºC). La
reacción se controló mediante GC y se completó en 30 minutos. El
contenido del reactor de 4.000 litros se enfrió a una temperatura de
35 a 40ºC. El IPA se separó por destilación bajo vacío. Al reactor
de 4.000 litros se añadieron agua (1.265 litros) y MtBE (511 kg).
Después de agitar y sedimentar, la capa acuosa fue transferida al
receptor de 4.000 litros. Se separó la capa de MtBE en el reactor de
4.000 litros. Se añadió MtBE (511 kg) al receptor de 4.000 litros,
se agitó la solución y se sedimentó durante al menos 15 minutos. La
capa acuosa fue transferida al reactor de 4.000 litros. Se separó la
capa de MtBE en el receptor de 4.000 litros. El pH se ajustó a
9,5-10,5 empleando K_{2}CO_{3} al 47% (206 kg)
con un enjuagado con agua (50 litros) en el conducto de adición. Se
utilizó CH_{2}Cl_{2} (2 x 765 litros, 1 x 255 litros) para
extraer el compuesto del título del reactor de 4.000 litros,
enviando las extracciones de CH_{2}Cl_{2} al receptor de 4.000
litros. La solución orgánica del receptor de 4.000 litros fue
transferida al reactor de 4.000 litros con un enjuagado con
CH_{2}Cl_{2} (100 litros). El CH_{2}Cl_{2} se separó por
destilación. Se añadió tolueno (1.000 litros) al reactor de 4.000
litros y luego se separó por destilación bajo vacío, para
proporcionar una solución en tolueno del compuesto del título con
una pureza de 95,77% según GC. El rendimiento fue
cuantitativo.
cuantitativo.
Como resumen de las etapas de los ejemplos
5-8, el rendimiento en producto del ejemplo 8 fue de
67%, a partir de L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina. De acuerdo
con el documento D1, el rendimiento en el mismo producto fue de 60%
a partir de L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina. La etapa
descrita en el documento D1 correspondiente al procedimiento del
ejemplo 8 se realizó en una mezcla de etanol caliente y ácido
clorhídrico acuoso al 10%.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12
(1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz),
4,18-4,12 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,12
(1H, dd, J = 12,2, 3,6 Hz), 3,06 (1H, dt, J = 12,2, 3,6 Hz),
3,02-2,95 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 12,2, 4,0 Hz),
1,90 (1H, br s), 1,21 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS,
referencia).
^{13}C NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta
155,15 (s), 140,85 (s), 139,93 (d), 135,15 (d), 51,06 (d), 50,98
(t), 45,94 (t), 45,10 (t), 14,72 (q), 0,00 (TMS, referencia).
IR (liq.) 2940, 2389 (w), 2149 (w), 1996 (w),
1556 (s), 1504 (s), 1459 (s), 1440 (s), 1415 (s), 1367, 1330 (s),
1132 (s), 1107 (s), 1100 (s), 1049 (s), cm^{-1}.
[\alpha]^{25}_{D} = -43º ( c 0,59,
CH_{2}Cl_{2}).
HRMS (FAB) calculado para
C_{9}H_{13}ClN_{4} + H1 213.0907, encontrado 213.0909.
Anal. Calculado para C_{9}H_{13}ClN_{4}:
C, 50,83; H, 6,16; N, 26,34. Encontrado: C, 50,48; H, 6,19; N,
26,47.
Ejemplo
9
A un reactor de 200 litros se añadió el producto
del ejemplo 8 en solución en tolueno (alrededor de 25 kg del mismo
en 93 kg de solución) con un enjuagado con EtOAc (10 kg). Se separó
el disolvente empleando vacío hasta alcanzar un volumen de 35
litros. Para separar la mayor parte del tolueno, se añadió EtOAc (2
x 90 kg) al reactor de 200 litros y se destiló hasta alcanzarse un
volumen de 35 litros. Se añadió EtOAc (90 kg) al reactor de 200
litros y se calentó a reflujo (78ºC). La suspensión espesa del
reactor de 200 litros se enfrió a una temperatura de 55 a 60ºC, se
filtró a través de un filtro de manga para separar impurezas
sólidas, enviando el filtrado al receptor de 200 litros. El reactor
de 200 litros se enjuagó con EtOAc (5 kg), enviando el enjuagado al
receptor de 200 litros. La solución del receptor de 200 litros se
transfirió al reactor de 400 litros con un enjuagado con EtOAc (5
kg). Se añadió HCl al 37% (9,0 kg) al receptor de 200 litros y se
enjuagó con EtOAc (9 kg). La solución de HCl al 37% fue transferida
al reactor de 200 litros mientras se mantenía una temperatura de 73
a 80ºC en el reactor de 200 litros. La solución del reactor de 200
litros se mantuvo a 72ºC durante 10 minutos. La solución se enfrió a
una temperatura de -25 a -30ºC durante 2 horas y 45 minutos. La
suspensión espesa resultante del reactor de 200 litros se filtró en
un filtro Nutsche de 18 pulgadas, enviando el filtrado al receptor
de 200 litros. El reactor y el filtro Nutsche se enjuagaron con
EtOAc a -25ºC (3 x 45 kg), enviando el filtrado al interior de
tambores. La torta de filtración se secó para proporcionar 24,5 kg
(79%) del compuesto del título con una pureza de 98,4% según GC. Una
segunda operación similar proporcionó 23,1 kg para un total de 47,6
kg (77%).
P.f. 209,0-210,5ºC.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8,29 (1H, d, J = 2,6 Hz),
8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,83 (2H, br s), 4,30 (1H, sextet, J = 5,8
Hz), 3,68-3,56 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 14,2, 4,7
Hz), 3,37 (1H, m), 3,31 (1H, br s), 3,23 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz),
1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 155,45 (s), 143,28 (s),
141,90 (d), 138,91 (d), 50,32 (d), 48,60 (t), 44,26 (t), 43,41 (t),
15,41 (q), 0,00 (TMS, referencia),
IR (reflectancia difusa) 2934, 2802, 2781 (s),
2744 (s), 2717, 2684, 2470, 2425, 2351 (w), 2335 (w), 2269 (w), 1453
(s), 1412 (s), 1148 (s), 881 cm^{-1}.
HRMS (FAB) calculado para
C_{9}H_{13}ClN_{4} +H_{1} 213.0907, encontrado 213.0912.
[\alpha]^{25}_{D} = -24º (c 0,92,
agua).
Anal. Calculado para
C_{9}H_{13}ClN_{4}.HCl: C, 43,39; H, 5,66; N, 22,49.
Encontrado: C, 43,48; H, 5,75; N, 22,37.
Ejemplo
10
A un reactor de 400 litros se añadió una
solución del producto del ejemplo 2A en MeOH (alrededor de 12,4 kg
en 90 litros de solución) seguido por un enjuagado con MeOH (5 kg).
La solución se destiló a un volumen de 50 litros. Se añadió el ácido
fumárico (4,6 kg) al reactor de 400 litros empleando un embudo de
adición. La suspensión espesa se agitó durante 45 minutos a una
temperatura de 25 a 30ºC hasta que se disolvieron todos los sólidos.
Se añadió lentamente MtBE (133 kg), se enfrió la suspensión espesa
resultante a 13ºC y los sólidos se filtraron en un filtro Nutsche de
18 pulgadas, enviando el filtrado al receptor de 400 litros. El
reactor de 400 litros y el filtro Nutsche de 18 pulgadas se
enjuagaron con MtBE (16 kg), enviando el enjuague al receptor de 400
litros. El compuesto del título se secó y se envasó para
proporcionar 12,3 kg (58%) con una pureza de 97,4% según GC. La
pureza del producto puede ser mejorada ligeramente a través de la
repetición de la cristalización.
P.f. 125,5-126,5ºC.
^{1}H NMR (400 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 8,27 (1H, d, J = 3,1 Hz),
8,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,65 (1H, d, J =
23,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 4,9
Hz), 6,69 (2H, s), 4,36 (4H, br s), 4,74 (2H, q, J = 4,6 Hz),
4,69-4,63 (1H, m), 4,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 3,99
(1H, dt, J = 11,7, 3,1 Hz), 3,51 (1H, ddd, J = 14,7, 11,2, 3,0 Hz),
3,30-3,26 (2H, m), 3,22-3,15 (2H,
m), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (TMS, referencia).
^{13}C NMR (100 MHz,
d_{4}-MeOH): \delta 171,20 (s), 156,98 (s),
152,27 (s), 147,16 (s), 142,67 (d), 138,51 (d), 136,14 (d), 135,11
(d), 133,33 (d), 125,94 (d), 123,39 (d), 67,97 (t), 65,75 (t), 48,16
(t), 48,54 (d), 44,17 (t), 40,07 (t), 14,79 (q), 0,00 (TMS,
referencia).
IR (reflectancia difusa) 3047 (s), 3028 (s,b),
2985 (s,b), 2976 (s), 2962 (s), 2350 (w), 2339 (w), 2318 (w), 2063
(w), 1990 (w), 1710 (s), 1442 (s), 1261 (s), 1206 (s), 1190 (s),
cm^{-1}.
[\alpha]^{25}_{D} = -20º (c 0,98,
agua).
Anal. Calculado para
C_{16}H_{21}N_{5}O_{2}.C_{4}H_{4}O_{4}: C, 55,68; H,
5,84; N, 16,23. Encontrado: C, 55,01; H, 5,88; N, 15,65.
Ejemplo
11
Las siguientes sales fueron preparadas por
Chemical development, Stockholm and Kalamazoo y evaluadas por
Pharmaceutical Development, Nerviano:
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
(base libre; véase Ejemplo 2A)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
L-malato (véase Ejemplo 3A)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
fumarato (véase Ejemplo 10)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
hidrocloruro (véase D1, Ejemplo 173)
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
acetato
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
benzoato
-
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina,
cinamato.
Datos positivos para la mayoría de las sales,
excepto para la base libre y el hidrocloruro. El análisis NMR fue
positivo para la base libre. El hidrocloruro mostró problemas en
conexión con la relación estequiométrica.
Se obtuvieron resultados positivos para la base
libre, acetato, benzoato, L-malato y cinamato. La
mayoría de las muestras eran sustancialmente cristalinas. El
hidrocloruro y especialmente el fumarato resultaron ser de inferior
cristalinidad.
Se obtuvieron resultados positivos en benzoato,
L-malato y cinamato. Los mismos mostraron una menor
higroscopicidad (contenido en humedad en equilibrio \leq5% a
TA/90% HR). Se observaron efectos relacionados con la humedad sobre
las propiedades aparentes en estado sólido de la sal benzoato
(formación de torta y oscurecimiento) pero sin cambios en el patrón
DSC. El acetato y el hidrocloruro fueron delicuescentes (el primero
a TA/75% en HR mientras que el segundo lo fue a valores más altos).
El fumarato se sometió a la conversión a hidrato tras la exposición
a TA/90% HR. La exposición a 40ºC/75% HR demostró un buen
comportamiento del cinamato y L-malato, recuperados
como polvos que exhiben propiedades prácticamente inalteradas.
Se obtuvieron resultados positivos para todas
las sales (\equiv 300 mg/ml FBE) a excepción del cinamato cuya
solubilidad en agua es de alrededor de 8-10 mg/ml
FBE.
Todos los resultados confirmaron los datos de
solubilidad. Los valores IDRs fueron de alrededor de 10^{-1}
mgseg^{-1} cm^{-2} mientras que el cinamato presentaba una
velocidad de disolución mucho más baja (10^{-3} lo que significa
un orden de magnitud de -2 más baja que las otras sales). La sal
acetato mostró problemas durante la preparación de comprimidos
(adherencia al troquel).
Se obtuvieron datos positivos para benzoato,
L-malato y cinamato. El fumarato y el acetato
parecieron ser las sales menos estables a TA/90% HR y a temperatura
elevada. También se observó la formación del producto de formación
con ácido fumárico. Estas muestras exhibieron patrones DSC
inalterados a excepción del acetato (ensanchamiento del pico).
Las condiciones ensayadas (evaporación a TA,
cristalización por enfriamiento a -20ºC en diferentes disolventes o
mezclas disolventes) no mostraron otros polimorfos de sales de
benzoato y L-malato.
El benzoato, L-malato y cinamato
parecían cristalizar más fácilmente que el fumarato, hidrocloruro y
la base libre.
Existen pocos fármacos comerciales que sean
sales de cinamato y no se dispone de mucha información bibliográfica
al respecto. Los valores LD_{50s} por vía oral en ratas son de
alrededor de 2.500 mg/kg y de 5 g/kg en ratones.
El ácido málico es un compuesto intermedio en el
ciclo de ácido cítrico y se presenta de forma natural en manzanas y
en otras muchas frutas. Está aprobado por la FDA como aditivo
alimentario. Varios fármacos están aprobados en Europa y US como
sales de malato.
En resumen, entre las sales examinadas
anteriormente, el L-malato de
(2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina
parece ser la mejor elección entre las sales examinadas como
consecuencia de su alta cristalinidad, baja higroscopicidad, alta
estabilidad química y baja toxicidad.
Ejemplo
12
Se han preparado las siguientes sales:
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
(base libre; véase Ejemplo 2B)
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
acetato
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
fumarato (véase D1 ejemplo 200)
-
(2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina,
succinato (véase Ejemplo 3B)
Para la sal de succinato, el grado de
cristalinidad fue muy elevado. El grado de cristalinidad descendió
en el orden succinato>acetato>fumarato.
Para la base libre y la sal acetato el inicio de
la temperatura de fusión fue bajo (81ºC y 96ºC, respectivamente).
Estos bajos puntos de fusión pueden ser inconvenientes en futuros
trabajos de desarrollo. Para las sales de succinato y fumarato, las
propiedades térmicas fueron favorables puesto que el inicio de la
temperatura de fusión extrapolada fue de 123ºC y 149ºC,
respectivamente.
Todas menos la sal acetato presentaban
propiedades aceptables con respecto a la higroscopicidad. La sal
acetato fue muy higroscópica y mostró una histéresis pronunciada a
elevados valores de humedad relativa.
La solubilidad de la sal succinato, en todos los
medios investigados, fue de al menos 250 mg/ml. Para la sal
fumarato, la solubilidad fue >93 mg/ml en NaCl al 0,9% p/p y
>68 mg/ml en tampón fosfato a pH 7,4. Por tanto, la solubilidad
del succinato fue en todos casos mayor que la de la sal
fumarato.
Los estudios sobre la velocidad de disolución
intrínseca indicaron que la velocidad de disolución aumentaba de
acuerdo con el orden base<fumarato<succinato.
En conclusión, y con respecto a la solubilidad y
la velocidad de disolución intrínseca, la sal succinato resultó
tener las cualidades más favorables entre las sales y la base libre
estudiadas.
El análisis
(LC-UV-MS) de la sal fumarato reveló
la presencia de un aducto de fumarato (\sim 1%) y la formación de
dímeros de la base libre (0,2%). El aducto de fumarato puede ser un
aducto de Michael entre el anillo de piperazina y el ácido
fumárico.
La sal succinato presentaba las mejoras
propiedades en general, buena cristalinidad, un punto de fusión
relativamente alto, una alta solubilidad y una alta velocidad de
disolución intrínseca. La sal acetato resultó ser higroscópica y
tener un bajo intervalo de fusión. La solubilidad, la velocidad de
disolución intrínseca y el grado de cristalinidad de la sal fumarato
fueron inferiores a las exhibidas por la sal succinato. A la vista
de las propiedades de las diferentes sales investigadas, el mejor
candidato para posteriores desarrollos es la sal succinato.
Ejemplo
13
Se han preparado las siguientes sales:
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina
(base libre; véase Ejemplo 2C)
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
sal de ácido fosfórico (véase Ejemplo 3C)
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
acetato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
citrato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
edetato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
oxalato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
succinato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
D-tartrato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
1,3,5-bencenotri-
carboxilato
carboxilato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
galactareato (sal de ácido múcico)
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
1,5-naftalenodisulfonato
-
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina,
tereftalato.
Las sales acetato y oxalato tenían un alto grado
de cristalinidad, mientras que la cristalinidad de la sal succinato
y de la sal de ácido fosfórico oscilaban desde predominantemente
cristalinas a moderadamente cristalinas. La sal
D-tartrato tenía un bajo grado de cristalinidad. Dos
sales, edetato y citrato, resultaron ser prácticamente amorfas. La
base libre es un aceite viscoso en condiciones ambientales. El
bencenotricarboxilato, naftalenodisulfonato y tereftalato fueron
predominantemente cristalinos, mientras que el galactareato fue
parcialmente amorfo.
Las sales acetato, citrato, edetato, succinato y
D-tartrato resultaron ser muy higroscópicas y
delicuescentes. Igualmente, la base libre fue higroscópica. La
higroscopicidad de la sal oxalato y de la sal de ácido fosfórico fue
baja. La higroscopicidad del bencenotricarboxilato,
naftalenodisulfonato y tereftalato fue baja, moderada y alta
(delicuescente), respectivamente.
La solubilidad de la sal de ácido fosfórico fue,
en todos los medios investigados, no menor de 590 mg/ml. Estudios
preliminares indicaron que el ácido bencenotricarboxílico tiene una
solubilidad de >19 mg/ml en SGF (fluido gástrico simulado sin
enzimas; pH del filtrado 2,9), 11 mg/ml en SIF (fluido intestinal
simulado sin enzimas; pH del filtrado 4,2) y en agua purificada
\approx 4 mg/ml (pH del filtrado 3,6). La solubilidad del
naftalenodisulfonato fue alta >540 mg/ml. Estudios preliminares
de la solubilidad de la sal tereftalato en agua purificada indicaron
que la solubilidad era baja (<1 mg/ml).
Con respecto a la sal oxalato, aunque sus
propiedades en estado sólido son buenas, se consideró inadecuada
debido a motivos toxicológicos. La sal bencenotricarboxilato
presentaba las mejores propiedades prometedoras en general en estado
sólido, pero la solubilidad fue menor que la de la sal de ácido
fosfórico y requiere una evaluación toxicológica. Se consideró que
la sal de ácido fosfórico es la mejor elección entre las sales con
respecto a elevada cristalinidad, baja higroscopicidad, alta
solubilidad y baja toxicidad.
Claims (27)
1. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I):
que comprende las etapas
de:
(i) O-alquilar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro:
para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general
(III):
(ii) reaccionar el
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino o un terc-butóxido de metal
alcalinotérreo,
\newpage
para proporcionar un compuesto de
fórmula general
(V):
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) convertir el compuesto de fórmula general
(V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA,
en donde R_{1}-R_{4} se
eligen cada uno independientemente del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} y
di-alquil(C_{1}-C_{6})amino-alcoxi
C_{2}-C_{6}.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se prepara mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
(v) basificación del
L-tartrato de
(2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el terc-butóxido de metal alcalino es
terc-butóxido de potasio.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde la etapa (ii) se efectúa en un
sistema disolvente que incluye tetrahidrofurano.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (iv) se efectúa empleando
agua y etanol como disolventes.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (v) se efectúa empleando
un hidróxido como una base.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (vi) se efectúa con
cloruro de tritilo en presencia de trietilamina.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (vii) se efectúa en
presencia de un carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal
alcalinotérreo, con dimetilformamida como disolvente.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde la etapa (viii) se efectúa en ácido
sulfúrico al 10% en isopropanol.
\newpage
10. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I):
(i) reaccionar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro con carbonato de etileno,
para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general
(III),
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino o un terc-butóxido de metal
alcalinotérreo,
\newpage
para proporcionar un compuesto de
fórmula general
(V),
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) convertir el compuesto de fórmula general
(V) al compuesto de fórmula general (I) por tratamiento con un ácido
farmacéuticamente aceptable de fórmula HA,
en donde cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{3} y
R_{4} es hidrógeno.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
donde la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se prepara mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
(v) basificación del
L-tartrato de
(2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula
(IX):
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula
(X):
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula
(IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 u 11, en donde el terc-butóxido
de metal alcalino es terc-butóxido de potasio.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, en donde la etapa (ii) se efectúa en un
sistema disolvente que incluye tetrahidrofurano.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en donde:
- la etapa (i) se efectúa en presencia de un
carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalinotérreo,
como una base, y con dimetilformamida como disolvente,
- la etapa (ii) se efectúa haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) en
presencia de un terc-butóxido de metal alcalino o un
terc-butóxido de metal alcalinotérreo, en
tetrahidrofurano,
- el ácido farmacéuticamente aceptable de
fórmula HA en la etapa (iii) es ácido L-málico.
15. Procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula general (I):
(i) O-alquilar un
derivado de 3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente
hidrocloruro,
para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de terc-butóxido
potásico,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
fórmula general
(V),
(iii) convertir el compuesto de
fórmula general (V) al compuesto de fórmula general (I) por
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de fórmula
HA,
en donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3}
es hidrógeno y R_{4} es alcoxi
C_{1}-C_{6}.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
donde la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se prepara mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(v) basificación del
L-tartrato de
(2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula
(IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 o 16, en donde la etapa (ii) se efectúa en un
sistema disolvente que incluye tetrahidrofurano.
18. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 17, en donde R_{4} es etoxi.
19. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en donde:
- la etapa (i) se efectúa haciendo reaccionar el
hidrocloruro del compuesto de fórmula general (II) con
2-cloroetanol en una solución acuosa de un
hidróxido,
- la etapa (ii) se efectúa haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula general (III) con el compuesto de fórmula
(IV) en presencia de un terc-butóxido de metal
alcalino o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo,
en un sistema disolvente que consiste en
metil-terc-butiléter y
tetrahidrofurano, o
- el ácido farmacéuticamente aceptable de
fórmula HA en la etapa (iii) es ácido succínico.
20. Procedimiento para la preparación del
compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende las etapas
de:
\newpage
(i) reaccionar un derivado de
3-piridinol de fórmula general (II) o el
correspondiente hidrocloruro con carbonato de etileno,
para proporcionar otro derivado de
3-piridinol de fórmula general
(III),
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) reaccionar el derivado de
3-piridinol de fórmula general (III) con
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) en presencia de un terc-butóxido de
metal alcalino o un terc-butóxido de metal
alcalinotérreo,
\vskip1.000000\baselineskip
para proporcionar un compuesto de
fórmula general
(V),
(iii) convertir el compuesto de
fórmula general (V) al compuesto de fórmula general (I) por
tratamiento con un ácido farmacéuticamente aceptable de fórmula
HA,
en donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3}
es hidrógeno y R_{4} es 2-dimetilaminoetoxi.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
donde la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) se prepara mediante:
(iv) acidificación de una
2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI):
con ácido
L-tartárico y cristalización fraccionada para
proporcionar el L-tartrato de
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII):
(v) basificación del
L-tartrato de
(2R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VII) para proporcionar la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII):
(vi) tritilación de la
(R)-2-metilpiperazina de fórmula
(VIII) para proporcionar la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula
(IX):
(vii) condensación de la
(R)-3-metil-1-tritilpiperazina
de fórmula (IX) con 2,3-dicloropirazina para
proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula
(X):
(viii) destritilación de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina
de fórmula (X) para proporcionar la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula
(IV),
(ix) y conversión de la
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) a una sal de adición de ácido adecuada (por ejemplo,
la sal hidrocloruro).
22. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 o 21, en donde el terc-butóxido
de metal alcalino es terc-butóxido de potasio.
23. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 22, en donde la etapa (ii) se efectúa en un
sistema disolvente que incluye tetrahidrofurano.
24. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 23, en donde R_{4} es
2-dimetilaminoetoxi.
25. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 20 a 24, en donde:
- la etapa (i) se efectúa en presencia de un
carbonato de metal alcalino o un carbonato de metal alcalinotérreo,
como una base, y dimetilsulfóxido como disolvente,
- la etapa (ii) se efectúa haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula general (III) con el compuesto de fórmula
(IV) en presencia de un terc-butóxido de metal
alcalino o un terc-butóxido de metal alcalinotérreo
en tetrahidrofurano, o
- el ácido farmacéuticamente aceptable de
fórmula HA en la etapa (iii) es ácido fosfórico.
26. Procedimiento para preparar hidrocloruro de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
por reacción de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina
de fórmula (IV) con ácido clorhídrico.
27. Hidrocloruro de
(2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina.
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