PT1645558E - Piperazinilpirazinas como moduladores do receptor 5-ht2c da serotonina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

PIPERAZINILPIRAZINAS COMO MODULADORES DO RECEPTOR 5-HT2C DA SEROTONINA" Área da invenção A presente invenção refere-se a compostos que são terapeuticamente activos no sistema nervoso central.

Contexto da invenção

Muitas doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neurotransmissores adrenérgico, dopaminérgico e serotonérgico. Por exemplo, a serotonina foi implicada nalgumas doenças e estados originários no sistema nervoso central. Algumas experiências farmacológicas e genéticas envolvendo receptores para a serotonina implicam fortemente o subtipo de receptores 5-HT2c na regulação da ingestão de alimentos (Obes. Res. 1995, _3, Suplemento 4 449S-462S). 0 subtipo de receptores 5-HT2c é transcrito e expresso em estruturas hipotalâmicas associadas à regulação do apetite. Foi demonstrado que o agonista do receptor 5-HT2c inespecífico m-clorofenilpiperazina (mCPP), que tem alguma preferência para o receptor 5-HT2c, causa perda de peso em ratinhos que expressam o receptor 5-HT2c normal, ao passo que o composto não tem actividade em ratinhos que expressam a forma inactiva mutada do receptor 5-HT2c (Nature 1995, 374, 542-54 6) . Num estudo clínico recente obteve-se perda de peso ligeira mas prolongada após 2 semanas de tratamento com mCPP em sujeitos obesos (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Também foi relatada redução de peso em estudos clínicos com outros agentes "serotonérgicos" (ver, por exemplo, IDrugs 1998, 1, 456-470) . Por exemplo, o inibidor 2 da recaptação de 5-HT fluoxetina e o agente de libertação/inibidor da recaptação de 5-HT dexfenfluramina exibiram redução de peso em estudos controlados. No entanto, os fármacos presentemente disponíveis que aumentam a transmissão serotonérgica parecem exercer apenas efeitos moderados e, nalguns casos, transitórios no peso do corpo.

Também foi sugerido que o subtipo de receptores 5-HT2c está envolvido em perturbações do SNC, como depressão e ansiedade (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, ]_, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).

Foi suplementarmente sugerido que o subtipo de receptores 5-HT2c está envolvido em perturbações urinárias, como incontinência urinária (IDrugs, 1999, 2, 109-120).

Em consequência, compostos que exercem um efeito selectivo no receptor 5-HT2c podem ter potencial terapêutico no tratamento ou profilaxia de perturbações como as mencionadas acima. Obviamente, a selectividade também reduz o potencial de efeitos adversos mediados por outros receptores da serotonina.

Exemplos desses compostos são (2H)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi]etoxi]-2-pirazinil} piperazina e respectivos sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A patente WO 00/76984 (daqui em diante denominada D 1) refere-se a um processo para a preparação desses compostos em pequena escala, como escala de gramas. Um problema a ser resolvido pela presente invenção consistiu em preparar esses compostos em larga escala, como escala de quilogramas. Os factores seguintes são mais 3 importantes para a preparação em larga escala comparativamente à preparação em pequena escala: obter um rendimento elevado dos produtos desejados, por motivos económicos, que os processos de preparação sejam seguros quanto a explosões, que os reagentes e solventes utilizados sejam relativamente não tóxicos, que os produtos obtidos sejam relativamente estáveis e que os tempos reaccionais sejam relativamente curtos.

Estes problemas foram resolvidos pela presente invenção. Foi mostrado que os rendimentos dos produtos desejados de acordo com a presente invenção são mais elevados do que os rendimentos de acordo com Dl. Na parte experimental comparam-se os rendimentos de acordo com a presente invenção e D 1. No que se refere à escolha de solventes para os passos do processo, o dioxano, utilizado de acordo com Dl, foi substituído por solventes como MtBE e THF (ver passo (ii) abaixo), que são menos propensos a formar peróxidos e que são menos carcinogénicos do que o dioxano. Além disso, foi mostrado que o sal L-malato de (2R)-metil-l-{3- [2- (3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina preparado de acordo com a presente invenção (ver Exemplo 3A) tem propriedades superiores em comparação com o cloridrato de (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina preparado de acordo com D 1, pois o primeiro tem cristalinidade mais elevada, é menos higroscópico e tem estabilidade química mais elevada do que o último. No que se refere à estabilidade química, Dl 4 revela a preparação de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, que também foi preparado no Exemplo Comparativo 8 abaixo. Este composto não é estável para armazenamento na forma da base livre. Uma vez que a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina é um intermediário-chave, a estabilidade química durante armazenamento de longa duração é importante no que se refere à economia do processo. Foi agora descoberto que o seu sal cloridrato correspondente é consideravelmente mais estável, que foi preparado no Exemplo Comparativo 9 abaixo. 0 método de preparação do Exemplo 3C é um bom modo de aumentar a pureza do Exemplo 2C. Foi mostrado que o Exemplo 2C com uma pureza de 60-70% confere ao Exemplo 3C uma pureza de 99% num passo de cristalização. Em contraste, não se obteve o mesmo efeito de aumento da pureza preparando o acetato do Exemplo 2C.

Relativamente ao tempo reaccional, a reacção de acordo com o Exemplo 2A abaixo ficou completa à temperatura ambiente em 15 minutos. O mesmo composto foi preparado no Exemplo 173 em D 1. Seguiu-se o procedimento do Exemplo 172, passo 3, segundo o qual a reacção foi agitada a 85 °C durante 15 horas. Além disso, a reacção de acordo com o Exemplo 2B abaixo ficou completa em 35 minutos a 55 °C. O mesmo composto foi preparado no Exemplo 200 em Dl. Seguiu-se o procedimento do Exemplo 192, passo 3, segundo o qual a reacção foi agitada a 90 °C durante 2 horas.

Resumo da invenção

Um objectivo da presente invenção consiste em compostos que se ligam ao receptor 5-HT2c (agonistas e antagonistas) e que, em consequência, podem ser utilizados 5 para o tratamento ou profilaxia de perturbações relacionadas com a serotonina.

Compostos de fórmula geral (I):

(I) podem ser preparados por um processo que compreende os passos seguintes: (i) hidroxialquilação (isto é, O-alquilação) de um derivado 3-piridinol de fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente:

para dar origem a outro derivado 3-piridinol de fórmula geral (III) :

(III) (ii) condensação do derivado 3-piridinol de fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-pirazina de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou um 6 tert-butóxido de metal alcalino-terroso, como base, num sistema solvente (por exemplo, um sistema solvente contendo tetra-hidrofurano),

para originar um composto de fórmula geral (V):

(iii) que então é convertido no composto de fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA, em que: R1-R3 são hidrogénio e R4 é hidrogénio, etoxi ou 2-dimetilaminoetoxi, e em que: (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpirazina de fórmula (IV) é preparado por: (iv) acidificação da 2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI) : 7 7

Η (VI) com ácido L-tartárico e cristalização fraccionada, para dar origem ao L-tartarato de (R)-2-metil-piperazina de fórmula (VII):

MÍ) (v) basificação do L-tartarato de (2R)-2-metil-piperazina de fórmula (VII) para dar origem a (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VIII): ,,,.ιηΐΗ (VIU) Λ (vi) tritilação de (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VIII) para dar origem a (R)-3-metil-l-tritil-piperazina de fórmula (IX):

Tf

.„*AH (IX) (vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina de fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar origem a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritil-piperazina de fórmula (X): 8

(viii) destritilação de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina de fórmula (X) para dar origem a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina de fórmula (IV) , (ix) e conversão de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina de fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal cloridrato).

Adequadamente, o passo (iv) é realizado utilizando como solventes água e etanol; o passo (v) é realizado utilizando como base um hidróxido (por exemplo, hidróxido de sódio); o passo (vi) é realizado com cloreto de tritilo na presença de trietilamina; o passo (vii) é realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso, com dimetilformamida como solvente, e o passo (viii) é realizado em ácido sulfúrico a 10% em isopropanol.

Quando R4-R4 são hidrogénio, 9 o passo (i) é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (II) com carbonato de etileno, com um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso como base e dimetilformamida como solvente, o passo (ii) é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou um tert-butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA no passo (iii) é ácido L-málico.

Antes da conversão do composto de fórmula (I), em que R1-R4 são hidrogénio, no sal L-malato, o produto de fórmula (V) é adequadamente convertido no fumarato, dando origem a um produto mais puro. Em seguida, o fumarato pode ser convertido no L-malato, por exemplo, via neutralização do fumarato com uma base, e depois convertido no L-malato através de ácido L-málico.

Quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é etoxi, o passo (i) é realizado fazendo reagir o cloridrato do composto de fórmula (II) com 2-cloroetanol numa solução aquosa de um hidróxido, mais preferivelmente hidróxido de sódio, o passo (ii) é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou um tert-butóxido de metal alcalino-terroso, num sistema 10 solvente que consiste em éter de metil-tert-butilo e tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA no passo (iii) é ácido succínico.

Quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é 2-dimetilaminoetoxi, 0 passo (i) é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (II) com carbonato de etileno, com um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso como base e dimetilsulfóxido como solvente, o passo (ii) é realizado fazendo reagir o composto de fórmula (III) com o composto de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou um tert-butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA no passo (iii) é ácido fosfórico.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um processo que inclui os passos seguintes: (i) fazer reagir um derivado 3-piridinol de fórmula geral (II), ou o cloridrato correspondente, com carbonato de etileno para dar origem a outro derivado 3-piridinol de fórmula geral (III), (ii) fazer reagir o derivado 3-piridinol de fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou um tert-butóxido de metal alcalino- 11 terroso para dar origem a um composto de fórmula geral (V) , (iii) converter o composto de fórmula geral (V) no composto de fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA (por exemplo, ácido L-málico), em que cada um dos Ri, R2, R3 e R4 é hidrogénio. O passo (I) pode ser realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso como base e dimetilformamida como solvente, e o passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto de fórmula geral (III) com o composto de fórmula (IV) em tetra-hidrofurano.

Neste processo, pode preparar-se (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina de fórmula (IV) do modo seguinte: (iv) acidificação da 2-metilpiperazina racémica de fórmula (VI) com ácido L-tartárico e cristalização fraccionada para dar origem ao L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VII), (v) basificação do L-tartarato de (2R)-2-metilpiperazina de fórmula (VII) para dar origem a (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VIII), (vi) tritilação de (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VIII) para dar origem a (R)-3-metil-l-tritil-piperazina de fórmula (IX), (vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina de fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar origem a (2R)~1-(3-cloro-2-pirazino)-2-metil-4-tritil-piperazina de fórmula (X), 12 (viii) destritilação de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina de fórmula (X) para dar origem a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina de fórmula (IV), (ix) e conversão de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina de fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal cloridrato).

As fórmulas (I) até (X) são as mesmas descritas acima.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um processo que inclui os passos seguintes: (i) O-alquilação de um derivado 3-piridinol de fórmula geral (II), ou o cloridrato correspondente, para dar origem a outro derivado 3-piridinol de fórmula geral (III), (ii) reacção do derivado 3-piridinol de fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil- piperazina de fórmula (IV) na presença de tert-butóxido de potássio para dar origem a um composto de fórmula geral (V), (iii) conversão do composto de fórmula geral (V) no composto de fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA (por exemplo, ácido succínico), em que cada um dos Ri, R2 e R3 é hidrogénio e R4 é etoxi. 0 passo (i) pode ser realizado fazendo reagir o cloridrato do composto de fórmula geral (II) com 2-cloroetanol numa solução aquosa de um hidróxido (por exemplo, hidróxido de sódio), e 0 passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto de fórmula geral (III) com o composto de 13 fórmula (IV) num sistema solvente que consiste em éter de metil-tert-butilo e tetra-hidrofurano.

Os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por um processo que inclui os passos seguintes: (i) fazer reagir um derivado 3-piridinol de fórmula geral (II), ou o cloridrato correspondente, com carbonato de etileno para dar origem a outro derivado 3-piridinol de fórmula geral (III), (ii) fazer reagir o derivado 3-piridinol de fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina de fórmula (IV) na presença de um tert-butóxido de metal alcalino (por exemplo, tert-butóxido de potássio) ou tert-butóxido de metal alcalino-terroso para dar origem a um composto de fórmula geral (V), (iii) converter o composto de fórmula geral (V) no composto de fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável de fórmula HA (por exemplo, ácido fosfórico), em que cada um dos Ri, R2 e R3 é hidrogénio e R4 é 2-dimetilaminoetoxi. 0 passo (i) pode ser realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso como base e dimetilsulfóxido como solvente, e o passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto de fórmula geral (III) com o composto de fórmula (IV) em tetra-hidrofurano.

Pode preparar-se o cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina fazendo reagir (2R)~1—(3— cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina de fórmula (IV) com ácido clorídrico. 14

Um objectivo da presente invenção é um composto de fórmula (I) em que R1-R4 são hidrogénio e HA é ácido L-málico.

Outro objectivo da presente invenção é um composto de fórmula (I) em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é etoxi e HA é ácido succinico.

Outro objectivo da presente invenção é um composto de fórmula (I) em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é 2-dimetilaminoetoxi e HA é ácido fosfórico.

Também pertence ao âmbito desta invenção um método para o tratamento ou profilaxia de uma perturbação relacionada com a serotonina, particularmente relacionada com o receptor 5-HT2c· 0 método inclui administrar a um sujeito necessitado uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é hidrogénio, etoxi ou 2-dimetilaminoetoxi, respectivamente, e HA é ácido L-málico, ácido succinico ou ácido fosfórico, respectivamente. Exemplos dessas perturbações são obesidade e diabetes de tipo II.

Também pertence ao âmbito desta invenção a utilização de um composto de fórmula (I) em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é hidrogénio, etoxi ou 2-dimetilaminoetoxi, respectivamente, e HA é ácido L-málico, ácido succinico ou ácido fosfórico, respectivamente, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de uma perturbação relacionada com a serotonina, particularmente relacionada com o receptor 5-HT2c· Exemplos dessas perturbações são obesidade e diabetes de tipo II. 15

Descrição pormenorizada da invenção

Serão explicados abaixo os vários termos utilizados na definição acima dos compostos de fórmulas gerais (I)-(V).

Ci-C6_alquilo é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-6 átomos de carbono. Grupos alquilo exemplificativos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo.

Para partes da gama "Ci-C6-alquilo" são contemplados todos os respectivos subgrupos, tais como Ci-C5-alquilo, Ci-C4-alquilo, Ci-C3_alquilo, Ci-C2_alquilo, C2-C6~alquilo, C2-C5-alquilo, C2-C4-alquilo, C2-C3-alquilo, C3-C6-alquilo, C4-C5-alquilo, etc.

Ci-C6-alcoxi é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-6 átomos de carbono. Grupos alcoxi exemplificativos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, n-hexoxi e iso-hexoxi.

Para partes da gama "Ci-C6-alcoxi" são contemplados todos os respectivos subgrupos, tais como Ci-Cs-alcoxi, Ci-C4-alcoxi, Ci-C3-alcoxi, Ci-C2-alcoxi, C2-C6-alcoxi, C2-C5-alcoxi, C2-C4-alcoxi, C2-C3-alcoxi, C3-C6-alcoxi, C4-C5-alcoxi, etc. 0 termo "DSC" na presente descrição significa "calorimetria diferencial de varrimento". 0 termo "DVS" na presente descrição significa "gravimetria por absorção dinâmica de vapor". 16 0 termo "FBE" na presente descrição significa "equivalentes de base livre".

Pretende-se que o termo "halogéneo" na presente descrição inclua flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "IDR" na presente descrição significa "velocidade de dissolução intrínseca". 0 termo "NP" na presente descrição designa "no processo". 0 termo "NIA" na presente descrição designa "não inferior a" . "Sais de ácidos farmaceuticamente aceitáveis" designa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima, e que possuem a actividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição de ácidos formados com qualquer ácido orgânico e inorgânico farmaceuticamente aceitável, como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido ascórbico e afins. DMF designa dimetilformamida, DMSO designa dimetilsulfóxido, IPA designa isopropanol, MtBE designa éter de metil-tert-butilo, HR designa humidade relativa, TA designa temperatura ambiente, t-BuOK designa sal de 17 potássio do álcool tert-butílico, THF designa tetra-hidrofurano e tritilo designa trifenilmetilo.

Deve notar-se que ambos os isómeros E e Z dos compostos, isómeros ópticos, bem como misturas destes, e todos os isótopos estão incluídos no âmbito da invenção. Pela expressão "isótopos" pretende-se designar todos os compostos com isótopos de ocorrência natural, tais como todos os possíveis isótopos de deutério e 13C dos compostos de acordo com a invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atómicos num ou mais dos átomos que constituem esses compostos. Por exemplo, os compostos podem ser etiquetados de forma radioactiva com isótopos radioactivos, tais como, por exemplo, trítio (3H), 125I ou 14C. Pretende-se que todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, radioactivas ou não, estejam abrangidas no âmbito da presente invenção.

Os compostos químicos utilizados nas vias sintéticas acima descritas podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, agentes de grupos protectores e grupos desprotectores. Os métodos descritos acima também podem incluir, adicionalmente, passos, antes ou após os passos aqui descritos especificamente, para adicionar ou remover grupos protectores adequados com a finalidade de permitir, por fim, a síntese dos compostos de fórmula (I). Transformações de síntese química e metodologias de grupos protectores (protecção e desprotecção) úteis na síntese de compostos aplicáveis de fórmula (I) são conhecidas na área e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in 18

Organic Synthesis", 2a Edição, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994), e L. Paquette, editor, "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995) e respectivas edições subsequentes.

De acordo com a presente invenção, o composto de fórmula (I) em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é hidrogénio, etoxi ou 2-dimetilaminoetoxi, respectivamente, e HA é ácido L-málico, ácido succinico ou ácido fosfórico, respectivamente, pode ser configurado em formas galénicas adequadas, tais como composições para uso oral, para injecção, para administração por pulverização nasal ou afins, de acordo com procedimentos farmacêuticos aceites. Essas composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem uma quantidade eficaz do composto acima mencionado associada a materiais transportadores, ou diluentes, compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis bem conhecidos na área. Os transportadores podem consistir em qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, adequado para administração entérica, percutânea, subcutânea ou parentérica, tais como: água, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido sódico, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e afins. Essas composições também podem conter outros agentes farmacologicamente activos, e aditivos convencionais, como estabilizadores, agentes humedecedores, emulsionantes, agentes aromatizantes, tampões e afins.

As composições de acordo com a invenção podem ser preparadas, por exemplo, em forma sólida ou líquida para 19 administração oral, tais como pastilhas, comprimidos, cápsulas, pós, xaropes, elixires, grânulos dispersáveis, saquetas, supositórios e afins, na forma de soluções, suspensões ou emulsões esterilizadas para administração parentérica, pulverizações, por exemplo, uma pulverização nasal, preparações transdérmicas, por exemplo, emplastros, e afins.

Tal como foi mencionado acima, os compostos acima mencionados da invenção podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de um sujeito (por exemplo, um humano ou um animal) que sofre de uma perturbação relacionada com a serotonina, ou estados, particularmente relacionados com o receptor 5-HT20 tais como perturbações da memória, como doença de Alzheimer; esquizofrenia; perturbações do humor, como depressão; perturbações de ansiedade; dor; toxicodependência; disfunções sexuais, como disfunção eréctil; epilepsia; glaucoma; perturbações urinárias, como incontinência urinária; afrontamentos na menopausa e pós-menopausa; perturbações de alimentação, como perturbações de ingestão compulsiva, anorexia nervosa e bulimia; ganho de peso associado à administração de fármacos anti-psicóticos, diabetes de tipo II, e particularmente obesidade. 0 método de tratamento ou profilaxia inclui administrar a um sujeito necessitado de tratamento uma quantidade eficaz do composto desta invenção. 0 termo "tratamento" ou "tratado" refere-se à administração de um composto desta invenção a um sujeito com a finalidade de curar, sarar, atenuar, aliviar, alterar, remediar, melhorar, aperfeiçoar ou afectar uma doença, os sintomas da doença ou a predisposição para a doença. "Uma quantidade 20 eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto que exerce um efeito terapêutico no sujeito tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objectivo (isto é, mensurável por algum teste ou marcador) ou subjectivo (isto é, o sujeito dá uma indicação ou sente um efeito) . O nivel da dose e a frequência da dosagem do composto específico irão variar dependendo de uma pluralidade de factores, incluindo a potência do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e extensão da acção desse composto, a idade do paciente, peso do corpo, estado geral de saúde, sexo, dieta, modo e altura da administração, taxa de excreção, combinação de fármacos, gravidade do estado a ser tratado e a terapia a que é submetido o paciente. A dosagem diária pode variar, por exemplo, desde cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por quilograma de peso do corpo, administrada numa única ou em múltiplas doses, por exemplo, desde cerca de 0,01 mg até cerca de 25 mg cada. Normalmente, essa dosagem é administrada pela via oral, mas também pode escolher-se administração parentérica. A invenção também se refere à utilização dos compostos acima mencionados para preparar um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de uma perturbação relacionada com a serotonina, particularmente relacionada com o receptor 5-HT2c.

Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência. Pela expressão "compreendendo" entendemos incluindo mas não se limitando.

A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes, que se destinam apenas a ilustrar e não a restringir a invenção de modo nenhum. Os Exemplos 1A-3A 21 ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R4 são hidrogénio. Os Exemplos 1B-3B ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é etoxi. Os Exemplos 1C-3C ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é 2-dimetilaminoetoxi. Os Exemplos comparativos 4-8 ilustram os passos (iv)-(viii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, etoxi e 2-dimetilaminoetoxi. Relativamente ao composto de fórmula (IV) preparado no passo (viii), foi mostrado que este composto não é estável para armazenamento na forma da base livre. No entanto, o respectivo cloridrato correspondente é consideravelmente mais estável. 0 Exemplo Comparativo 9 descreve a preparação do cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina. Suplementarmente, avaliaram-se as propriedades de diferentes sais de fórmula (I) . 0 Exemplo Comparativo 10 descreve a preparação de fumarato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil} piperazina. Preparando o fumarato no Exemplo Comparativo 10 obtém-se um produto mais puro antes da conversão no sal L-malato (preparado no Exemplo 3A) . O Exemplo 11 descreve a comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2A. O Exemplo 12 descreve a comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2B. O Exemplo 13 descreve a comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2C.

EXEMPLOS

Geral

Adquiriram-se 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HCl (para o Exemplo 1B) e 2-(2-dimetilaminoetoxi)piridino-3-ol (para o Exemplo 1C) à Nordic Synthesis em Karlskoga, Suécia. Os 22 outros compostos químicos mencionados estão comercialmente disponíveis e podem ser adquiridos, por exemplo, à Aldrich. Para os Exemplos 1B-3B, a análise de HPLC confirmou a obtenção dos produtos desejados. A bomba de HPLC foi uma Varian 9012. Utilizou-se um detector Varian 9050 a 220 nm. O eluente foi KH2P04 80 mM numa mistura 80:20 de água/acetonitrilo. A coluna foi uma Varian C8, 150 x 4,5 mm. Para os Exemplos 1C-3C, a análise de HPLC também confirmou a obtenção dos produtos desejados. O eluente foi A: ácido trifluoroacético 0,1% em água, B: acetonitrilo; percentagem crescente de acetonitrilo durante 3 minutos. A coluna foi uma YMC FL-ODS AQ S-δμ, 12 nm, 50 x 4,6 mm (Exemplo 1C) e uma Hypersil BDS C18, 3μ, 30 x 4,6 mm (Exemplo 2C-3C), respectivamente. EXEMPLO IA - Preparação de 2-(3-piridiniloxi)etanol

Carregaram-se 3-hidroxipiridina (20,0 kg), carbonato de etileno (19,4 kg), K2C03 (18,9 kg) e DMF (75,5 kg) num reactor de 400 L e aqueceu-se o sistema para 86 °C.

Passadas 13 horas recolheu-se uma alíquota. Por GC verificou-se ainda haver alguma 3-hidroxipiridina restante, de modo que se adicionou mais carbonato de etileno (1,0 kg). Passadas 20 horas, a reacção foi considerada completa. Arrefeceu-se a reacção para 20 °C, adicionou-se lentamente H20 (85 L) ao reactor de 400 L e continuou-se a agitação durante 30 minutos. Extraiu-se o composto do título com CH2C12 (4 x 170 L) a 35 °C, enviando as extracções de CH2C12 para o reservatório portátil de 1000 L. Deitou-se fora a camada aquosa e limpou-se o reactor de 400 L. A solução do composto do título presente no reservatório portátil de 1000 L foi transferida para o 400 L e destilada no reactor de 400 L, enviando o destilado para o receptor de 400 L. Adicionou-se tolueno (200 L) ao reactor de 400 L e 23 destilou-se o sistema, enviando o destilado para o receptor de 400 L. O óleo resultante foi transferido para uma garrafa de vidro de 20 L, dando origem a 21,0 kg (72%) do composto do titulo com 100,0% de pureza por GC. O rendimento do composto do titulo de acordo com Dl, partindo de 3-hidroxipiridina, 2-cloroetanol e K2C03 em DMF, foi 19%. O composto do titulo também foi preparado de acordo com EP 0 286 242 A2, partindo de [(3-piridinil)oxi]acetato de metilo. 1R NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 8,30 (1H, s largo), 8,20 (1H, t, J = 3,1 Hz), 7,23 (2H, t, J = 2,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,76 (1H, s largo), 0,00 (TMS, referência). C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 155,09 (s), 142,09 (d), 137,95 (d), 123,99 (d), 121,32 (d), 69,83 (t), 60,98 (t), 0,00 (TMS, referência). IR (liq.) 2382 (w) , 2082 (w) , 1996 (w) , 1954 (w) , 1587, 1576 (s), 1488, 1478 (s), 1429 (s), 1272 (s) , 1235 (s) , 1084, 1054 (s), 802, 707 (s), cm"1.

Análise Calculada para 07Η9Ν02: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07, Experimental: C, 60,14; H, 6,51; N, 10,39. HRMS (FAB) calculado para C7H9N02 +H2 140,0712, experimental 140,0705. EXEMPLO 1B - Preparação de 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi] etanol A água (30,0 kg) adicionaram-se 3,40 kg de NaOH.

Agitou-se a suspensão resultante até ter ocorrido dissolução completa. Depois ajustou-se a temperatura da solução para aproximadamente 60 °C. À solução alcalina adicionou-se cuidadosamente 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HC1 (6,00 kg). Aumentou-se a temperatura para 85,0 °C e agitou-se a mistura durante 30 minutos, para permitir a dissolução 24 completa. Durante 85 minutos adicionou-se 2-cloroetanol (4,10 kg) enquanto se manteve a temperatura entre 88,0-92,0 °C. Deixou-se a reacção envelhecer durante 50 minutos a aproximadamente 90 °C, após o que HPLC indicou conversão completa de 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HC1 no composto do titulo. Derramou-se a mistura reaccional em 65,1 kg de éter de metil-tert-butilo (MtBE). O recipiente reaccional foi enxaguado com água (2,0 kg). Ao sistema em duas fases resultante adicionaram-se 3,05 kg de NaCl e 0,20 kg de NaOH. Agitou-se a mistura resultante durante 55 minutos enquanto se diminuiu a temperatura para 24,9 °C. Deixou-se a mistura com agitação durante mais 20 minutos a 23,7-24,9 °C. Removeu-se a fase aquosa. A fase orgânica remanescente foi concentrada por destilação à pressão atmosférica. Depois de se removerem 45 L, o resíduo foi arrefecido para a temperatura ambiente e transferido para um tambor. O resíduo pesava 33,1 kg. De acordo com HPLC, o ensaio origina 118,9 g do composto do título por kg de mistura, correspondente a um rendimento de 6,25 kg (rendimento quantitativo) de composto do título puro. O rendimento do composto do título de acordo com Dl, partindo de 2-bromo-3-(2 —{[tert-butil(dimetil)silil]oxi} etoxi)piridina e etóxido de sódio em etanol, foi 41%. EXEMPLO 1C - Preparação de 2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etanol

Carregaram-se DMSO (17 L) e carbonato de potássio (8,2 kg) no reactor revestido a vidro de 100 L. Aqueceu-se a mistura para 58 °C com agitação. Carregou-se no reactor 2-(2-dimetilaminoetoxi)piridino-3-ol (4,11 kg) durante 25 minutos (libertação de gás). Aqueceu-se a mistura para 117 °C antes de se adicionar manualmente, em porções, a solução 25 preparada de carbonato de etileno. Após a adição de 1 L de solução de carbonato de etileno realizou-se HPLC-NP para assegurar o inicio da formação do composto do titulo. A adição total da solução de carbonato de etileno foi feita num período de 1 hora e 35 minutos. Após a adição, a temperatura era 124 °C. Da mistura reaccional recolheu-se uma amostra para HPLC 10 minutos depois de terminada a adição. Revelou 95% de conversão em produto. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer para 70 °C antes de se carregarem no reactor água (45 L) e cloreto de sódio (4,06 kg) . Agitou-se a mistura durante 20 minutos a 70 °C antes de ser arrefecida para a TA. Num reactor revestido a vidro de 328 L carregou-se acetato de etilo (137 L) . Transferiu-se a mistura aquosa do reactor de 100 L para o reactor de 328 L. Agitou-se a mistura durante 25 minutos antes de se desligar o agitador mecânico. Depois de deixar as fases separarem-se durante 40 minutos deitou-se fora a fase aquosa (65 L). Aqueceu-se a mistura até ao refluxo e removeram-se por destilação 102 L de acetato de etilo. Adicionou-se tolueno (72 L), aqueceu-se novamente a mistura até ao refluxo e removeram-se por destilação 61 L de tolueno/acetato de etilo. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional para a TA. Nunca se isolou o composto do título; foi directamente utilizado no Exemplo 2C. A preparação do composto do título não foi descrita em

Dl. EXEMPLO 2A - Preparação de (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridinil-oxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina

Destilou-se um reactor de 400 L que continha uma solução em tolueno de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (quanto à preparação deste composto ver o 26

Exemplo 8 abaixo) para remover tolueno. Adicionou-se THF (40 kg) e agitou-se a pasta até à dissolução de todo o óleo. Transferiu-se a solução para um tambor com um enxaguamento de THF (10 kg) . A solução em THF/tolueno de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (cerca de 9,7 kg daquele em 90,4 kg de solução) foi transferida para um reactor de 1200 L com um enxaguamento de THF (4 L) . Transferiu-se 2-(3-piridiniloxi)etanol do Exemplo IA (7,6 kg) para o reactor de 1200 L com um enxaguamento de THF (34 L) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionou-se KOt-Bu 20% por peso (33,3 kg), seguido de um enxaguamento de THF (4 kg) . Monitorizou-se a reacção por GC, tendo ficado completa em 15 minutos. A reacção do reactor de 1200 L foi rapidamente arrefecida com H20 (119 L) e foi extraída com CH2CI2 (1 x 215 L, 2 x 117 L), enviando as extracções de CH2C12 para 0 receptor de 800 L. A solução de CH2CI2 foi transferida para o reactor de 1200 L e o CH2C12 foi removido por destilação. Realizou-se uma destilação com troca de solvente utilizando MeOH (2 x 215 L), destilando para um volume de 100 L. A solução em MeOH do composto do título foi filtrada num filtro de saco que continha carbono (5 kg), reciclando a solução quatro vezes do reactor de 1200 L para o receptor de 800 L. A solução do receptor de 800 L foi transferida para 0 reactor de 1200 L com um enxaguamento de MeOH (50 L). A solução foi destilada para um volume final de 70 L e foi transferida para um tambor com um enxaguamento de MeOH (10 L) na preparação para o composto no Exemplo 3A. O rendimento foi quantitativo. O rendimento do cloridrato do composto do título de acordo com Dl, partindo de 3-cloro-2-[4-tert-butoxi-carbonil-(2R)-metil-l-piperazinil]pirazina e 2-(3- 27 piridiniloxi)etanol com tert-butóxido de potássio em dioxano, foi 31%. 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,35 (1H, s largo), 8,25 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,5

Hz) , 7,23 (2H, t largo, J = 2 ,3 Hz), 4 ,76 (1H, dt, J = 12,2, 4,8 Hz) , 4,67 (1H, dt, J = 11,7 Hz, 5, 2 Hz) , 4,49- 4,43 (1H, m) , 4,40 (2H, t, J = 4, 8 Hz) , 3, 72 (1H, d largo , J = 12,8 Hz) , 3,27 (1H, , td, J = 11,7, 3,0 Hz) 1, 3,06 (1H, dd, J = 12,3, 3,6 Hz), 2,99 (1H, d largo, J = 12,2 Hz) , 2,88 (1H, td, J = 11,7, 3,4 Hz), 2,75 (1H, d largo, J = 12,3 Hz), 1,72 (1H, s largo), 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referência). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 154,86 (s), 150,35 (s), 147,30 (s), 142,60 (d), 138,09 (d), 134,14 (d) , 129,89 (d), 123,87 (d), 121,17 (d), 66,54 (t) , 63,97 (t) , 50,86 (t) , 49,52 (d), 46,22 (t), 42,78 (t), 14 , 26 (q), 0,00 (TMS, referência). IR (liq.) 2068 (w), 1996 (w), 1576 (s), 1528 (s), 1475 (s), 1430 (s), 1330, 1276 (s) , 1268 (s) , 1246, 1208 (s) , 1187 (s), 1181 (s), 1063, 708, cm-1. HRMS (FAB) calculado para Ci6H2iN5C>2 +¾ 316, 1773, experimental 316,1777.

[a] 25d = -24° (c 0, 92, água) .

Análise, Calculado para C16H21N5O2: C, 60, 94; H, 6,71; N, 22,21, Experimental: C, 59,98; H, 6,73; N, 22,40. EXEMPLO 2B - Preparação de (,^-l-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina

Dissolveu-se (2R)-1- (3-cloro-2-pirazinil)-2-metil piperazina (9,00 kg) (ver Exemplo 8 quanto à preparação) em 20,1 kg de água por agitação à temperatura ambiente durante 25 minutos. Adicionaram-se carvão activado (0,50 kg) e 28 celite (0,50 kg). Agitou-se a suspensão resultante durante 30 minutos à temperatura ambiente. Removeram-se o carvão e a celite por filtração sob pressão. A fase aquosa filtrada foi derramada em 63,9 kg de MtBE (éter de metil-tert-butilo). Ao sistema em duas fases resultante adicionaram-se NaOH (1,50 kg) e NaCl (4,40 kg). Após agitação durante 25 minutos à temperatura ambiente deitou-se fora a fase aquosa. A fase orgânica remanescente foi concentrada por destilação à pressão atmosférica. Removeu-se um total de 45 L. Ao conteúdo restante do reactor adicionou-se uma solução em MtBE de 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol (um lote completo do Exemplo 1B). A mistura resultante é concentrada por destilação à pressão atmosférica. Removeu-se um total de 40 L. Adicionaram-se ao residuo 40,8 kg de MtBE. Efectuou-se outra concentração por destilação, tendo-se removido um total de 20 L. Preparou-se uma solução de tert-butóxido de potássio (KtBuO) suspendendo 2,96 kg de KtBuO em 13,1 kg de THF. Após agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, praticamente tudo estava em solução. Depois de esvaziar o reactor preparou-se uma segunda solução de modo semelhante (3,02 kg de KtBuO para 13,0 kg de THF). Aqueceu-se a mistura de 2-[(2-etoxi-3-piridinil) oxi]etanol e (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina para 51,0 °C. A esta mistura adicionaram-se as soluções de KtBuO em THF. Durante a adição manteve-se a temperatura entre 50,7-55,6 °C. O tempo total da adição foi 50 minutos. Após envelhecimento durante 35 minutos a 55 °C, HPLC indicou que a reacção estava completa. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e adicionaram-se cautelosamente 23,1 kg de água mantendo a temperatura inferior a 25 °C. Após agitação durante 15 minutos a aproximadamente 23 °C deitou-se fora a fase aquosa. A fase orgânica remanescente foi concentrada por 29 destilação à pressão atmosférica. Após remoção de 45 L adicionou-se heptano (38,0 kg). Por destilação suplementar removeram-se 50 L, seguida da adição de heptano (33,8 kg). Por remoção de mais 30 L via destilação, todo o MtBE remanescente tinha sido removido da solução de heptano. Adicionaram-se ao residuo 20,8 kg de água e a temperatura aumentou para 72,8 °C. Após agitação durante 15 minutos removeu-se a fase aquosa a esta temperatura. A solução restante foi concentrada por destilação à pressão atmosférica. Removeu-se um total de 50 L. Arrefeceu-se o residuo para 50,5 °C. A solução foi semeada com 5,0 g do composto do titulo, para induzir cristalização. Agitou-se a suspensão resultante a 51,5 °C durante 35 minutos mantendo a velocidade de agitação máxima. Depois continuou-se o arrefecimento para 8,1 °C durante a noite. Isolou-se o produto via filtração com sucção. O bolo de produto resultante foi lavado com 11 L de heptano. O bolo semi-seco, que pesava 9,63 kg, foi seco a 40 °C/vácuo. O produto seco pesava 8,1 kg (66%). O rendimento do fumarato do composto do titulo de acordo com Dl, partindo de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina e 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol com tert-butóxido de sódio em dioxano, foi 17%. EXEMPLO 2C - Preparação de (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetil-aminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metil-piperazina

Adicionaram-se (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-piperazina (20 L em solução de tolueno; ver Exemplo 8 quanto à preparação) e carvão activo (201 g) ao reactor de 328 L que continha 2-{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetanol (Exemplo 1C) em solução de tolueno. A 30 mistura foi agitada durante 25 minutos antes de ser transferida, através de um filtro GAF (que contém um filtro de saco de Teflon) , para um reactor de aço inoxidável de 250 L. Aqueceu-se a mistura para 100 °C antes de se adicionar ao reactor a "solução de THF/tert-butóxido de potássio" preparada utilizando um funil de adição de 50 L. Depois de adicionados 10 L da "solução de THF/tert-butóxido de potássio" realizou-se uma HPLC-NP para assegurar o inicio da formação do composto do titulo. A adição total da solução de THF/tert-butóxido de potássio foi feita num periodo de 2 horas e 15 minutos. Adicionaram-se água (21 L) e cloreto de sódio (1 kg) a um reactor revestido a vidro de 198 L. O sal foi dissolvido antes da mistura reaccional ter sido transferida do reactor de 328 L e rapidamente arrefecida para o reactor de 198 L. Também se transferiu tolueno (10 L) , para assegurar que não restou nenhuma mistura reaccional na tubagem utilizada para a transferência. Em seguida aqueceu-se a mistura para 70 °C antes de se desligar o agitador mecânico. Deixaram-se separar as fases durante 30 minutos antes de se descarregar a fase aquosa (25 L) . Aqueceu-se a mistura até ao refluxo e removeu-se tolueno (10 L) por destilação. Adicionou-se água (100 L), aqueceu-se novamente a mistura para o refluxo e removeram-se por destilação 60 L de água. A solução remanescente foi arrefecida para a TA. Nunca se isolou o composto do título; foi directamente utilizado no passo seguinte (Exemplo 3C).

Uma amostra NP (HPLC) da mistura de tolueno confirmou o tempo de permanência para o produto desejado (tper=2,2 minutos) . 31 A preparação do composto do título não foi descrita em

Dl. EXEMPLO 3A - Preparação do sal L-malato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina A um receptor de 120 L adicionaram-se (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina do Exemplo 2A (4,09 kg) e MeOH (12,7 kg) com agitação durante cerca de 7 minutos até à dissolução de todas as substâncias. Transferiu-se a solução para o reactor de 120 L por um filtro inserido no processo, seguido de um enxaguamento de MeOH (2 kg). Adicionou-se o ácido L-málico (1,79 kg) ao receptor de 120 L, seguido de acetona (8,8 kg), com agitação durante cerca de 13 minutos, até todo o ácido L-málico se ter dissolvido. Transferiu-se a solução para o reactor de 120 L por um filtro inserido no processo, seguido de um enxaguamento de acetona (2 kg). A solução presente no reactor de 120 L foi arrefecida para 5 °C. Adicionou-se MtBE (25 kg) ao receptor de 120 L e transferiu-se lentamente, através de um filtro inserido no processo, para o reactor de 120 L. A solução foi agitada a 0 °C durante 1 hora e foi filtrada no filtro de sucção de 18", enviando o filtrado para o receptor de 120 L. (A inspecção visual revelou pouco produto no filtro de sucção; só estavam presentes pequenas quantidades de óleo.) Adicionou-se MeOH (40 L) ao filtro de sucção de 18" para dissolver o óleo. A solução de MeOH e o filtrado do receptor de 120 L foram transferidos, através de um filtro inserido no processo, para o reactor de 120 L, a solução foi destilada até restar um sólido, enviando o destilado para o receptor de 120 L, que foi deitado fora. Ao reactor de 120 L adicionou-se MeOH (15 kg) através de um filtro inserido no processo. A solução do reactor de 120 L foi 32 destilada à pressão atmosférica, substituindo o MeOH por EtOH (35 kg), para um volume de 15 L. A solução foi arrefecida para 58,6 °C, foi semeada com 10 g do sal L-malato de (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-piraziniljpiperazina e continuou-se o arrefecimento para 25 °C. Continuou-se a agitação durante 24 horas e filtrou-se a pasta resultante no filtro de sucção de 18", enviando o filtrado para o receptor de 120 L. O bolo de filtração presente no filtro de sucção de 18" foi enxaguado com EtOH filtrado (15 kg) , enviando o enxaguamento para o receptor de 120 L. O composto do titulo foi seco sob vácuo utilizando azoto a 60 °C, foi desaglomerado e empacotado, dando origem a 3,58 kg (61%) do composto do titulo com 98,61% de pureza por GC. A preparação do composto do titulo não foi descrita em

Dl.

Ponto de fusão 124,5-126,6 °C. 2H NMR (400 MHz, d4- -MeOH): δ 8 ,28 (1H, d, J = 2 ,6 Hz), 8, 16 (1H, d, J = = 4,6 Hz) , 7, 78 (1H, d, J = 2,5 Hz) f 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz) ', 7,49 ( :ih, dd , J : = 8, .6, 2 ,5 H z) , 1 ,38 (1H, dd, J = 8,3 , 4 / ,8 Hz), 4,78- -4, 73 (; 2H, m) , 4,65 (1H, quinteto, J = 3, 4 Hz), 4,48 (2H , t, J = 4, 4 H z) , 4 ,29 (1H f dd, J = 7, 3, 5, 3 Hz) , 3, 98 (1H, dt, J = 14 ,3, 3,1 Hz) , 3, 50 (1H, ddd, J = 14,3, 11 ,2, 2,6 Hz) , 3 ,31 (d4- MeOH) , 3 ,30- -3, ,24 (2H, rr 0, 3, 21-3, 15 (2 H, m), 2,77 (1H, dd, J = 15, 8, 5, ,1 Hz), 2, 53 O T3 K T-1 , J = 15,8, 7,1 Hz) , 1 ,28 (3H, d, J = 7,1 Hz, 0, 00 (TMS, referência). C NMR (100 MHz, d4-MeOH): δ 179,64 (s), 176,38 (s), 157,02 (s) , 152,32 (s), 147,25 (s), 142,72 (d), 138,58 (d), 135,14 (d), 133,35 (d), 125,97 (d), 123,40 (d), 69,67 (d), 68,00 0,00 (TMS,

(t) , 65,78 (t), 48,61 (d), 48,32 (t), 44,31 (t), 41,84 (t), 40,20 (t), 14,80 (q), 0,00 (TMS, referência). IR 33 (reflectividade difusa) 3030 (s), 3009, 2970, 2469 (b), 2358, 2342 (b), 2318 (b), 2303, 1571 (s), 1471, 1449, 1408, 1275 (s), 1233 (s) , 1206 (s) , cm-1. HRMS (FAB) calculado para C16H21N5O2 +¾ 316, 1773, experimental 316,1780.

[oc]25d = -21° (c 0,98, água).

Análise Calculada para C16H21N5O2, C4H605: C, 53, 44; H, 6,05; N, 15,58, Experimental: C, 53,23; H, 6,08; N, 15,29. EXEMPLO 3B - Preparação do sal succinato de (2R)-1-(3—{2— [(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metil-piperazina

Dissolveu-se (2R)—1—(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi] etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (8,00 kg), obtida no Exemplo 2B, em 24,0 kg de 1-propanol por aquecimento para 60,5 °C. Removeu-se o material não dissolvido por filtração. Dissolveu-se ácido succinico (1,30 kg) em 23,9 kg de 1-propanol por aquecimento para 60,6 °C. Todo o material não dissolvido foi removido por filtração. Repetiu-se o procedimento mais uma vez com mais 1,30 kg de ácido succinico e 23,9 kg de 1-propanol. Todas as soluções acima foram misturadas num reactor. Após a mistura, a temperatura do conteúdo era 53,9 °C. Aqueceu-se a solução para 78,3 °C. Aplicou-se arrefecimento. Aos 40,3 °C semeou-se o sistema com o composto do titulo. A cristalização começou após a sementeira. Agitou-se o conteúdo enquanto se diminuiu a temperatura para 18,3 °C durante a noite. Isolou-se o produto via filtração com sucção. O bolo de produto resultante foi lavado com 10 L de 1-propanol. O bolo semi-seco resultante, que pesava 17,2 kg, foi seco a 50 °C/vácuo. Após secagem do produto, o composto do titulo pesava 9,16 kg (86%). 34 A preparação do composto do título não foi descrita em Dl.

Início da temperatura de fusão, 123 °C; gama de fusão térmica, 116-132 °C. NMR (500 MHz, DMSO-de) : δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz), 1,28 (t, J = 7,1 Hz), 2,34 (s), 2,79 (m), 2,79 (m), 2,95 (m), 2,95 (m), 3,20 (dddd, J = 13,7, 11,5, 3,0, 1,1 Hz), 3,77 (dt, J = 3,0, 13,7 Hz), 4,30 (q, J = 7,1 Hz), 4,37 (acoplamento forte), 4,49 (dqd, J = 7,0, 6,8, 3,1 Hz), 4,62 (acoplamento forte), 6,89 (dd, J = 5,0, 7,8 Hz), 7,33 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,58 (d, J = 2,8 Hz), 7,69 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 7,77 (d, J = 2,8 Hz) . C-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 14,2, 14,5, 30,5, 40,5, 44,0, 47,9, 48,4, 61,0, 64,0, 66,5, 116,8, 119,9, 130,3, 133,7, 137,2, 142,7, 146,3, 149,9, 153,8, 174,5.

Análise Calculada para C18H25N5O3, C4H6O4: C, 55,34%; H, 6,54%; N, 14,67%, Experimental: C, 54,86; H, 6,75%; N, 13,85%. EXEMPLO 3C - Preparação do sal do ácido fosfórico de (2R)~ -1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina

Adicionou-se (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metil-piperazina (Exemplo 2C) em solução aquosa ao reactor revestido a vidro de 198 L e aqueceu-se o sistema até ao refluxo. Removeu-se água (30 L) por destilação. Arrefeceu-se a mistura para a TA antes de se adicionar carvão activo (403, 5 g) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos antes de ser transferida para o reactor revestido a vidro de 100 L utilizando tubagem de Teflon e um filtro GAF (que contém um filtro de saco de polipropileno) e um filtro Millipore (que contém um cartuxo de filtração Polyguard). As tubagens e filtros foram 35 enxaguados com água (10 L) . À solução aquosa presente no reactor de 100 L adicionou-se ácido fosfórico (3,83 kg). Aqueceu-se a mistura até ao refluxo e removeu-se água por destilação até restar uma solução de 18 L de (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi jetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina em água/ácido fosfórico. Adicionou-se etanol (71 L) à solução com aquecimento da mistura até ao refluxo. Toda a (2R)~1—[3—(2—{[2—(2— dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina estava em solução antes de se desligar o aquecimento e deixar a mistura arrefecer para a TA. Recolheu-se uma pequena quantidade da solução para criar núcleos de cristalização e a mistura reaccional foi semeada quando a temperatura se situava entre 60-68 °C. Deixou-se a mistura cristalizar durante 3 dias (durante um fim-de-semana, não se utilizaram meios de arrefecimento) e recolheram-se os cristais por filtração utilizando um filtro de sucção de Teflon. Em seguida, os cristais foram secos num forno de vácuo durante 2 dias a 60 °C e 100-200 mbar. Isolaram-se 4,5 kg do composto do título. Uma amostra NP (HPLC) do composto do título confirmou o tempo de permanência para o composto do título (tper =2,2 minutos). O rendimento do composto do título foi 57% partindo de 2-(2-dimetilaminoetoxi)piridino-3-ol.

Partindo de (2R)-1-[3-(2—{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina (Exemplo 2C) com uma pureza de 60-70% obteve-se o composto do título com uma pureza de 99% num passo de cristalização. A preparação do composto do titulo não foi descrita em D 1. 36

Inicio da temperatura de fusão, 148,0 °C (extrapolado); gama de fusão térmica, 140-168 °C. 3Η NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21 (d, J = 7,0), 2,60 (s), 2,92 (td, J = 12,2, 3,2 Hz), 3,02 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz), 3,08 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz), 3,16 (m) , 3,17 (t, J = 5,7

Hz), 3,38 (ddd, J = 14,2, 11,6, 2,8 Hz), 3,94 (dt, J = 14,2, 3,2 Hz), 4,40 (m), 4,52 (m), 4,59 (m) , 4,61 (m) , 4,67 (ddd, J = 12,3, 5,1, 3,5 Hz), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,62 (d, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,80 (d, J = 2,9 Hz). 13C-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 14,3, 38, 6, 42,2, 43,4, 46,2, 46,7, 55,5, 61,3, 64,0, 66,4, 117,7, 120,0, 130,9, 133,8, 137,0, 142,7, 145,7, 150,0, 152,8. HRMS m/z calculado para C20H30N6O3 (M) + 402,2379, experimental 402,2366.

Análise Calculada para C20H30N6O3. 3H3PO4: C; 34,49%; H, 5,64%; N, 12,07%; O, 34,46%; P, 13,34%, Experimental: C, 37,20%; H, 6,0%; N, 12,5%; O, 32,4%; P, 12,1%. EXEMPLO COMPARATIVO 4 - Preparação de L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina

Ao reactor de 1200 L adicionou-se 2-metilpiperazina racémica (100 kg) a 60 °C a partir de um tambor. Adicionou-se H20 (240 L) e arrefeceu-se a solução para 13 °C. Ao receptor de 1200 L adicionou-se ácido L-tartárico (150 kg). Adicionou-se H20 (140 L) e agitou-se a pasta durante 1 hora e 35 minutos até à dissolução completa dos sólidos. A solução de ácido L-tartárico foi transferida para o reactor de 1200 L durante 2 horas mantendo uma temperatura de 10-22 °C no reactor de 1200 L, seguido de um enxaguamento de H20 (20 L). Adicionou-se etanol (163 kg) ao reactor de 1200 L e arrefeceu-se a solução para 2 °C. A pasta resultante foi agitada durante 2 horas a 2 °C e foi filtrada num filtro de 37 sucção de 36", enviando o filtrado para o receptor de 1200 L. O reactor de 1200 L e o filtro de sucção de 36" foram lavados com H20 (200 L) e os sólidos foram secos, dando origem a 214 kg de 12% de excesso enantiomérico (171% com base no composto do titulo) . Estes sólidos foram recarregados num receptor limpo de 1200 L e adicionou-se H20 (630 L) ao receptor de 1200 L, que foi aquecido para 85 °C até todos os sólidos se terem dissolvido. A solução foi filtrada, através de um filtro inserido no processo (C), para o reactor de 1200 L, foi arrefecida para 5 °C e agitada durante 2 horas. Filtrou-se a pasta resultante num filtro de sucção de 36" limpo, enviando o filtrado para o receptor de 1200 L. O reactor de 1200 L e o filtro de sucção de 36" foram lavados com H20 (200 L) e os sólidos foram secos, dando origem a 104 kg de 93% de excesso enantiomérico (83% com base no composto do titulo) . Estes sólidos foram recarregados num receptor limpo de 1200 L e adicionou-se H20 (254 L) ao receptor de 1200 L, que foi aquecido para 85 °C até todos os sólidos se terem dissolvido. A solução foi filtrada, através de um filtro inserido no processo (C) , para o reactor de 1200 L, foi arrefecida para 5 °C e agitada durante 2 horas. Filtrou-se a pasta resultante num filtro de sucção de 36" limpo, enviando o filtrado para o receptor de 1200 L. O reactor de 1200 L e o filtro de sucção de 36" foram lavados com H20 (200 L) e os sólidos foram secos, dando origem a 92 kg de 99% de excesso enantiomérico (74% com base no composto do titulo). A publicação Dl não descreve a preparação do composto do titulo, mas refere J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656 (D2) . O rendimento do composto do titulo de acordo com D2, partindo de 2-metilpiperazina racémica, foi 35%. 38

Ponto de fusão 255,0-257,0 °C. XH NMR (400 MHz, D20): δ 4,79 (D20, referência), 4,36 (2H, s), 3,73-3,64 (4H, m), 3,43 (1H, td J = 13,7, 3,0 Hz), 3,34 (1H, td, J = 12,7, 3,1 Hz) , 3, 17 ( [1H, dd, J = 14,2 12,8 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0 , 00 (TMS, referência). C NMR (100 MHz, D20): δ 178,46 (s), 73, 91 (d), 49, 02 (d), 49,00 (MeOH, referência), 45,82 (t) , 40,56 (t), 40,10 (t), 15,42 (q). IR (reflectividade difusa) 3426 (s) , 3011 (s), 2999 (s), 2888 (s), 2785 (s, b) , 2740 (s, b) , 2703 (s, b) , 2649 (s, b), 2483 (s, b), 2483 (s, b), 2361 (s), 2354, 2340, 2248, 1638 (s), cm'1. HRMS (FAB) calculado para C5Hi2N2 +Hi 101,1079, experimental 101,1080.

[a]25D = 24° (c 1,00, água).

Análise Calculada para C4H6O6.C5H12N2: C, 43,20; H, 7,25; N, 11,19, Experimental: C, 41,25; H, 7,45; N, 10,71. EXEMPLO COMPARATIVO 5 - Preparação de (R)-2-metilpiperazina

Adicionaram-se L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina do Exemplo Comparativo 4 em H20 (182 L) e octanos ramificados (200 L) a um reactor de 4000 L e agitaram-se até à dissolução. Adicionaram-se mais octanos ramificados (530 L) ao reactor de 4000 L, seguidos de NaOH a 50% (1120 kg) a uma temperatura entre 35 °C e 52 °C. A solução foi aquecida para 80 °C e agitada durante 2 horas. Deixou-se a solução assentar e transferiu-se a fase aquosa inferior para o receptor de 4000 L. A solução presente no reactor de 4000 L foi arrefecida para -21 °C e filtrada num filtro de sucção de 48", enviando o filtrado para um reactor de 1200 L. O reactor de 4000 L e o filtro de sucção de 48" foram enxaguados com octanos ramificados (300 L). Os sólidos 39 foram secos com azoto a 25 °C e foram recolhidos, dando origem a 24,9 kg (67%) do composto do título com excesso enantiomérico NIA 99%, determinado por ensaio de HPLC quiral. A solução aquosa presente no receptor de 4000 L foi ajustada para pH 8,4 com ácido acético (812 kg) antes de ser deitada fora. O rendimento do composto do título de acordo com D2, partindo de L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina, foi 42%. Ponto de fusão 91-93 °C. 3H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 2,97-2,68 (6H, m) , 2,35 (1H, dd, J = 11,7, 10,2 Hz), 1,61 (2H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (TMS, referência). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 54,14 (t) , 51,89 (d), 47,43 (t) , 46, 46 (t), 20,08 (q), 0,00 (TMS, referência). IR (pasta fina) 3220 (s, b), 2819 (s), 2748, 2042 (w), 1995 (w), 1981 (w) , 1328, 1279, 1137, 1094, 960, 859 (s) , 845 (s), 795 (s) , 621 (s) , cm-1. HRMS (FAB) calculado para C5Hi2N2 +¾ 101,1079, experimental 101,1080.

[a] 25d = -17° (c 0,85, CH2C12) .

Análise Calculada para C5Hi2N2 : C, 59, 96; H, 12,07; N, 27,97, Experimental: C, 59,25; H, 11,71; N, 27,64. EXEMPLO COMPARATIVO 6 - Preparação de (R)-3-metil-l-tritil-

No reactor de 1200 L dissolveu-se (-R)-2-metilpiperazina do Exemplo Comparativo 5 (25 kg) em CH3CN (319 kg) a 15 °C até 25 °C até à dissolução completa (10 minutos). Após arrefecimento para 5 °C até 10 °C adicionou-se Et3N (63 kg). No receptor de 1200 L dissolveu-se cloreto de tritilo (69,5 kg) em CH2C12 (106 kg) a 15 °C até 25 °C. 40 A solução presente no receptor foi transferida para o reactor num período de 0,5 horas com um enxaguamento de CH2CI2 (27 kg) e aqueceu-se a solução para 20 °C até 30 °C. A reacção foi monitorizada por GLC e ficou completada num período de 1 hora. A pasta resultante foi arrefecida para 8 °C até 12 °C, foi filtrada num filtro de sucção de 48" e enxaguada com CH3CN (40 kg a 8 °C até 12 °C) . O bolo de filtração foi seco empregando azoto a 50 °C até 55 °C, dando origem a 25,26 kg do produto secundário Et3NHCl (rendimento de 74%; fácil remover o produto secundário por filtração). O filtrado foi transferido para o reactor de 1200 L e foi suplementarmente arrefecido para -8 °C até -10 °C durante 1 hora. A pasta resultante foi filtrada num filtro de sucção de 24" e foi enxaguada com CH3CN (24 kg) a -8 °C até -10 °C, enviando o filtrado e o enxaguamento para 0 receptor de 1200 L. O bolo de filtração foi seco com azoto a 50 °C até 55 °C, originando mais 2,98 kg de Et3NHCl (rendimento 9%). O filtrado foi transferido para o reactor de 1200 L com um enxaguamento de CH3CN (10 kg) e foi destilado sob vácuo, dando origem a um óleo do composto do título com 97, 99% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo.

Ponto de fusão 134-136 °C. 1ti NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7, 55-7, 40 (6H, s largo), 7,25 (6H, t, J = 7,9 Hz), 7,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21-3,13 (2H, m), 3,10-2,90 (1H, s largo), 2,94 (2H, t, J = 13,0 Hz), 1,60 (1H, s largo), 1,48 (1H, s largo), 1,15 (1H, s largo), 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,00 (TMS, referência). 13C NMR (100 MHz, CDC13) : δ 129,41 (d), 127,46 (d), 125,96 (d), 125,83 (s), 56,12 (t) , 51,23 (d), 48,73 (t) , 46,45 (t), 20,05 (q), 0,00 (TMS, referência). 41 IR (reflectividade difusa) 2964, 2835, 2483 (w) , 2350 (w), 2339 (w), 1956 (w), 1490, 1025, 909, 742 (s) , 717, 710 (s) , 703 (s), 697 (s), 629, cm'1. HRMS (EI) calculado para C24H26N2 342,2096, experimental 342,2101.

[a] 25d = -12° (c 1,00, CH2CI2) .

Análise Calculada para C24H26N2: C, 84,17; H, 7,65; N, 8,18, Experimental: C, 84,12; H, 7,64; N, 7,94. EXEMPLO COMPARATIVO 7 - Preparação de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina

Dissolveu-se 0 produto do Exemplo Comparativo 6 em DMF (150 kg) a 25 °C. A solução presente no reactor de 1200 L foi arrefecida para 20 °C até 25 °C e foi transferida para o receptor de 1200 L com um enxaguamento de DMF (30 kg). Ao reactor de 1200 L adicionou-se K2CO3 anidro (103 kg) . A solução presente no receptor de 1200 L foi transferida para o reactor de 1200 L com um enxaguamento de DMF (30 kg) . Adicionou-se a 2,3-dicloropirazina (48,5 kg) com um enxaguamento de DMF (4 L) . Aqueceu-se o reactor de 1200 L até ao refluxo a 127 °C até 133 °C. Recolheram-se amostras em cada 12-18 horas, tendo sido monitorizadas por GC. A reacçâo ficou completada em 41,5 horas. O conteúdo do reactor de 1200 L foi arrefecido para 35 °C até 45 °C e foi transferido para um filtro de sucção de 48", enviando o filtrado para o receptor de 1200 L. Os enxaguamentos de MtBE (2 x 200 kg a 35 °C até 45 °C) do reactor de 1200 L foram transferidos para o filtro de sucção de 48", enviando os enxaguamentos para o receptor de 1200 L. O filtrado presente no receptor de 1200 L foi transferido para o reactor de 1200 L com um enxaguamento de MtBE (50 kg) . A solução presente no reactor de 1200 L foi concentrada sob vácuo, para remover o MtBE e DMF. Adicionou-se MgS04 a um 42 filtro de sucção de 48" (181 kg) e ao receptor de 1200 L (45 kg) . Adicionou-se MtBE (625 kg) ao reactor de 1200 L, foi aquecido para 40 °C até 45 °C e agitado, para dissolver o composto do título. A solução foi arrefecida para 15 °C até 30 °C e foi transferida para o receptor de 1200 L com um enxaguamento de MtBE (100 kg) . A pasta presente no receptor de 1200 L foi agitada durante 3,5 horas e filtrada no filtro de sucção de 48", enviando o filtrado para o reactor de 1200 L. O receptor de 1200 L foi enxaguado com MtBE (2 x 250 kg a 15 °C até 30 °C) e transferido para o filtro de sucção de 48", enviando os enxaguamentos para o reactor de 1200 L. O filtrado presente no reactor de 1200 L foi destilado sob vácuo, dando origem ao composto do título com 87,83% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo. NMR (400 MHz, d6-DMSO a 87°C) : δ 8,18 (1H, d, J = 2,5

Hz) , 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz ), 7, 47 (6H, d, J = 7,6 Hz) , 7,31 (6H, 5, J = 7,6 Hz) , 7,18 (3H, t, J = 7,4 Hz) , 4,31-4,26 (1H, m) , 3,66 (1H, ddd, J = 12,4, 9,9, 2,5 Hz) , 3,48 (1H, d largo, J = 12,7 Hz), 2,72 (1H, d largo, J = 11,2 Hz), 2,59 (1H, d largo, J = 10,7 Hz), 2,49 (dô-DMSO, referência), 2,14 (1H, dd largo, J = 11,2, 2,0 Hz), 1,89 (1H, t largo, J = 9,9 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz) . 13c NMR (100 MHz, d6-DMSO a 87°C): δ 153, 85 (s) , 141,51 (s), 139,79 (d), 134,86 (d), 128,57 (d), 127,02 (d), 135,60 (d), 76, 07 (s), 52,09 (t) , 50,84 (d), 47, 68 (t) , 44,40 (t) , 39,52 (d6-DMSO, referência), 15,39 (q). IR (reflectividade difusa) 2963 (s) , 2350 (w) , 2317 (w) , 1959 (w) , 1921 (w) , 1906 (w) , 1501, 1488, 1465, 1443 (s) , 1411 (s), 1143 (s), 1022, 744, 708 (s), cm'1. 455,2002, HRMS (FAB) calculado para C28H27CIN4 +Hi experimental 455,2004. 43 [α] 25d = -36° (c Ο, 98, CH2C12) .

Análise Calculada para C28H27C1N4: C, 73,91; H, 5,98; N, 12,31; Cl, 7,79, Experimental: C, 74,26; H, 6,84; N, 10,74. EXEMPLO COMPARATIVO 8 - Preparação de (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina

Ao reactor de 1200 L que contém o produto do Exemplo Comparativo 7 adicionou-se IPA (707 kg) . Continuou-se a agitação no refluxo (77 °C até 83 °C) até à dissolução completa. A solução presente no reactor de 1200 L foi transferida para o reactor de 4000 L com um enxaguamento de IPA (100 kg) e foi aquecida até ao refluxo (77 °C até 83 °C). Preparou-se uma solução de ácido sulfúrico a 10% (originando uma reacção limpa) no receptor de 4000 L por adição de água (245 L) e H2S04 a 98% (27 kg) . A solução de H2S04 foi agitada durante 10 minutos a 20 °C até 60 °C e foi transferida para o reactor de 4000 L mantendo a temperatura do reactor de 4000 L entre 60 °C e 85 °C. O receptor de 4000 L foi enxaguado com água (25 L), enviando o enxaguamento para o reactor de 4000 L. Aqueceu-se o reactor de 4000 L até ao refluxo (77 °C até 83 °C) . A reacção foi monitorizada por GC e ficou completada em 30 minutos. Arrefeceu-se o conteúdo do reactor de 4000 L para 35 °C até 40 °C. Removeu-se o IPA por destilação a vácuo. Ao reactor de 4000 L adicionaram-se água (1265 L) e MtBE (511 kg). Após agitação e assentamento, a camada aquosa foi transferida para o receptor de 4000 L. Deitou-se fora a camada de MtBE do reactor de 4000 L. Adicionou-se MtBE (511 kg) ao receptor de 4000 L, a solução foi agitada e assentou durante pelo menos 15 minutos. Transferiu-se a camada aquosa para o reactor de 4000 L. Deitou-se fora a camada de MtBE do receptor de 4000 L. Ajustou-se o pH para 9,5 até 10,5 utilizando K2C03 a 47% (206 kg) com um enxaguamento de 44 água (50 L) da linha de adição. Utilizou-se CH2CI2 (2 x 765 L, 1 x 255 L) para extrair o composto do titulo do reactor de 4000 L, enviando as extracções de CH2CI2 para o receptor de 4000 L. A solução orgânica presente no receptor de 4000 L foi transferida para o reactor de 4000 L com um enxaguamento de CH2C12 (100 L) . Removeu-se o CH2CI2 por destilação. Ao reactor de 4000 L adicionou-se tolueno (1000 L), que foi subsequentemente removido por destilação a vácuo, dando origem a uma solução em tolueno do composto do título com 95, 77% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo.

Resumindo os passos dos Exemplos Comparativos 5-8, o rendimento do produto do Exemplo Comparativo 8 foi 67% partindo do L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina. De acordo com Dl, o rendimento do mesmo produto foi 60% partindo do L-tartarato de (R)-2-metilpiperazina. O passo descrito em Dl correspondente ao processo do Exemplo Comparativo 8 foi realizado numa mistura de etanol quente e ácido clorídrico aquoso a 10%. 3H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,18-4,12 (1H, m) , 3,39 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 12,2, 3,6 Hz), 3,06 (1H, dt, J = 12,2, 3,6 Hz), 3,02-2,95 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 12,2, 4,0 Hz), 1,90 (1H, s largo), 1,21 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referência). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) : δ 155,15 (s), 140,85 (s), 139,93 (d), 135,15 (d), 51,06 (d), 50, 98 (t) , 45, 94 (t) , 45,10 (t), 14,72 (q), 0,00 (TMS, referência). IR (líq.) 2940, 2389 (w) , 2149 (w) , 1996 (w) , 1556 (s) , 1504 (s), 1459 (s) , 1440 (s) , 1415 (s), 1367, 1330 (s) , 1132 (s), 1107 (s), 1100 (s), 1049 (s), cm'1. 45 [α] 25d = -43° (c 0,59, CH2C12) . HRMS (FAB) calculado para C9H13CIN4 +Hi 213,0907, experimental 213,0909.

Análise Calculada para C9H13CIN4: C, 50,83; H, 6,16; N, 26,34, Experimental: C, 50,48; H, 6,19; N, 26,47. EXEMPLO COMPARATIVO 9 - Preparação de cloridrato de (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina A um reactor de 200 L adicionou-se o produto do Exemplo Comparativo 8 em solução de tolueno (cerca de 25 kg daquele em 93 kg de solução) com um enxaguamento de EtOAc (10 kg) . Removeu-se o solvente utilizando vácuo até se obter um volume de 35 L. Para remover a maior parte do tolueno, adicionou-se ao reactor de 200 L EtOAc (2 x 90 kg) e destilou-se o sistema até se obter um volume de 35 L. Adicionou-se EtOAc (90 kg) ao reactor de 200 L e aqueceu-se o sistema até ao refluxo (78 °C) . A pasta presente no reactor de 200 L foi arrefecida para 55 °C até 60 °C e foi filtrada através de um filtro de saco para remover impurezas sólidas, enviando o filtrado para o receptor de 200 L. O reactor de 200 L foi enxaguado com EtOAc (5 kg), enviando o enxaguamento para o receptor de 200 L. A solução presente no receptor de 200 L foi transferida para o reactor de 400 L com um enxaguamento de EtOAc (5 kg) . Ao receptor de 200 L adicionou-se HC1 a 37% (9,0 kg) e

enxaguou-se com EtOAc (9 kg) . A solução de HC1 a 37% foi transferida para o reactor de 200 L mantendo uma temperatura de 73 °C até 80 °C no reactor de 200 L. A solução do reactor de 200 L foi mantida a 72 °C durante 10 minutos. Arrefeceu-se a solução para -25 °C até -30 °C durante 2 horas e 45 minutos. A pasta resultante do reactor de 200 L foi filtrada num filtro de sucção de 18", enviando o filtrado para o receptor de 200 L. O reactor e o filtro 46 de sucção foram enxaguados com EtOAc (3 x 45 kg) a -25 °C, enviando o filtrado para tambores. 0 bolo de filtração foi seco, dando origem a 24,5 kg (79%) do composto do titulo com 98,4% de pureza por GC. Uma 2 a ronda semelhante originou 23,1 kg para um total de 47,6 kg (77%).

Ponto de fusão 209,0-210,5 °C. 1R NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 8,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,83 (2H, s largo), 4,30 (1H, sexteto, J = 5,8 Hz), 3,68-3,56 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 14,2, 4,7 Hz), 3,37 (1H, m) , 3,31 (1H, s largo), 3,23 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referência). C NMR (100 MHz, d4-MeOH): δ 155,45 (s), 143,28 (s), 141,90 (d), 138,91 (d), 50, 32 (d), 48, 60 (t) , 44,26 (t) , 43,41 (t), 15,41 (q), 0,00 (TMS, referência). IR (reflectividade difusa) 2934, 2802, 2781 (s), 2744 (s), 2717, 2684, 2470, 2425, 2351 (w), 2335 (w), 2269 (w), 1453 (s) , 1412 (s) , 1148 (s) , 881 cm'1. HRMS (FAB) calculado para CgHi3ClN4 +H4 213,0907, experimental 213,0912.

[a]25D = -24° (c 0,92, água).

Análise Calculada para C9Hi3C1N4 .HC1: C, 43, 39; H, 5,66; N, 22,49, Experimental: C, 43,48; H, 5,75; N, 22,37. EXEMPLO COMPARATIVO 10 - Preparação de fumara to de (2R)~ metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina A um reactor de 400 L adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 2A em MeOH (cerca de 12,4 kg em 90 L de solução), seguido de um enxaguamento de MeOH (5 kg). Destilou-se a solução para um volume de 50 L. Adicionou-se o ácido fumárico (4,6 kg) ao reactor de 400 L utilizando um funil de adição. Agitou-se a pasta durante 45 minutos a 25 47 °C até 30 °C até à dissolução de todos os sólidos. Adicionou-se lentamente MtBE (133 kg), arrefeceu-se a pasta resultante para 30 °C e filtraram-se os sólidos num filtro de sucção de 18", enviando o filtrado para o receptor de 400 L. O reactor de 400 L e o filtro de sucção de 18" foram enxaguados com MtBE (16 kg), enviando o enxaguamento para o receptor de 400 L. O composto do titulo foi seco e empacotado, dando origem a 12,3 kg (58%) com 97,4% de pureza por GC. A pureza do produto pode ser ligeiramente melhorada repetindo a cristalização.

Ponto de fusão 125,5-126,5 °C. XH NMR (400 MHz, d4-MeOH): δ 8,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 4, 5 Hz) , 7,' 78 (1H, - d, J = 2, 6 Hz ), 7,65 (1H, d, J = 23,1 Hz) r 7,48 (1H, dd, J = 8, 1, 2,5 Hz) , 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 4, 9 Hz) , 6,69 (2H, s), 4, 36 1 ;4H, s largo), 4,74 (2H, q, J = 4,6 Hz) , 4,69- -4,63 (1H, m) , 4,48 (1H, t, J = 4,3 Hz) f 3,99 (1H, dt, . J = 11 ,7, 3,1 Hz), 3,51 (1H, ddd, J = 14, ,7 , 11,: 2, 3, 0 Hz), 3,30- 3,26 (2H , m), 3,22-3,15 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz) , 0 ,00 (TMS , referência). C NMR (100 MHz, d4-MeOH): δ 171,20 (s), 156,98 (s), 152,27 (s) , 147,16 (s), 142,67 (d), 138,51 (d), 136,14 (d), 135,11 (d), 133,33 (d), 125,94 (d), 123,39 (d), 67,97 (t), 65,75 (t) , 48,16 (t), 48,54 (d), 44,17 (t), 40,07 (t), 14,79 (q), 0,00 (TMS, referência). IR (reflectividade difusa) 3047 (s), 3028 (s, b), 2985 (s, b), 2976 (s), 2962 (s), 2350 (w) , 2339 (w), 2318 (w) , 2063 (w), 1990 (w), 1710 (s), 1442 (s), 1261 (s) , 1206 (s), 1190 (s) , cm"1.

[a] 25d = -20° (c 0,98, água).

Análise Calculada para C16H21N5O2.C4H404: C, 55, 68; H, 5,84; N, 16,23, Experimental: C, 55,01; H, 5,88; N, 15,65. 48

Exemplo 11 - Comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2A

Os sais seguintes foram preparados pela Chemical Development, Estocolmo e Kalamazoo, e foram avaliados pela Pharmaceutical Development, Nerviano: (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina (base livre; ver Exemplo 2A) L-malato de (2.RJ-metil-1-{3- [2-(3-piridiniloxi) -etoxi]-2-pirazinil}piperazina (ver Exemplo 3A) fumarato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)- etoxi]-2-pirazinil}piperazina (ver Exemplo 10) cloridrato de (2R) -metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi) etoxi]-2-pirazinil}piperazina (ver Dl, Exemplo 173) acetato de (2RJ-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)-etoxi]-2-piraziniljpiperazina benzoato de (2R) -metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)-etoxi]-2-pirazinilJpiperazina cinamato de (2A)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)- etoxi]-2-piraziniljpiperazina.

Identificação (NMR e análise elementar)

Dados positivos para a maior parte dos sais, excepto para a base livre e o cloridrato. A análise de NMR foi positiva para a base livre. O cloridrato exibiu problemas relacionados com a razão estequiométrica.

Cristalinidade (raios X)

Obtiveram-se resultados positivos para a base livre, acetato, benzoato, L-malato e cinamato. A maior parte das amostras era substancialmente cristalina. Verificou-se que o cloridrato e especialmente o fumarato tinham cristalinidade inferior. 49

Higroscopicidade (DVS, armazenamento à TA/diferentes HRs e a 40 °C/75% HR)

Obtiveram-se resultados positivos para o benzoato, L-malato e cinamato. Exibiram menor higroscopicidade (< 5% de teor de humidade no equilíbrio à TA/90% HR). Observaram-se efeitos relacionados com a humidade nas propriedades do estado sólido do sal benzoato (formação de bolo e escurecimento) mas sem alterações do padrão de DSC. O acetato e o cloridrato eram deliquescentes (o primeiro à TA/75% HR ao passo que o último a valores mais elevados). O fumarato foi sujeito a conversão em hidrato por exposição à TA/90% HR. A exposição a 40 °C/75% HR revelou bom comportamento do cinamato e L-malato, recuperados como pós que exibiram propriedades substancialmente inalteradas.

Solubilidade (Água, tampões de pH 1,2 e pH 7,4)

Obtiveram-se resultados positivos para todos os sais (= 300 mg/mL FBE) com a excepção do cinamato, cuja solubilidade em água é cerca de 8-10 mg/mL FBE.

Velocidade de Dissolução Intrínseca (pH 1,2)

Todos os resultados confirmaram os dados de solubilidade. As IDRs foram cerca de 10_1 mgs_1cm‘2, ao passo que o cinamato exibiu uma velocidade de dissolução muito _o inferior (10 , o que significa -2 ordens de grandeza mais baixa do que os outros) . O sal acetato exibiu problemas durante a preparação de pastilhas (aderência à punção).

Estabilidade química (2 semanas a 65 °C)

Obtiveram-se dados positivos para o benzoato, L-malato e cinamato. O fumarato e o acetato pareceram ser os sais menos estáveis tanto à TA/90% HR como a temperatura elevada. Também se observou formação do produto reaccional 50 com ácido fumárico. Estas amostras exibiram padrões de DSC inalterados, exceptuando o acetato (alargamento do pico).

Polimorfismo

As condições testadas (evaporação à TA, cristalização por arrefecimento a -20 °C em diferentes solventes ou misturas) não exibiram outros polimorfos dos sais benzoato e L-malato. Método de fabrico O benzoato, L-malato e cinamato pareceram ser mais fáceis de cristalizar do que o fumarato, cloridrato e base livre.

Aceitabilidade toxicológica Há alguns fármacos comercializados que são sais cinamato e que têm pouca informação na literatura. As LDsos orais em ratos são cerca de 2500 mg/kg e 5 g/kg em ratinhos. O ácido málico é um intermediário do ciclo do ácido cítrico e ocorre naturalmente em maçãs e muitos frutos. Está aprovado pela FDA como aditivo alimentar. Muitos fármacos estão aprovados na Europa e E.U.A. como sais malato.

Em resumo, dos sais examinados acima, o L-malato de (2Aj-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil} piperazina parece ser a melhor escolha de entre os sais examinados devido à sua elevada cristalinidade, baixa higroscopicidade, elevada estabilidade química e baixa toxicidade. 51

Exemplo 12 - Comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2B

Prepararam-se os sais seguintes: (2R)~1—(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (base livre, ver Exemplo 2B) acetato de (2R)-1-(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi] etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina fumarato de (2R)-1-(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi] etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (ver Dl, Exemplo 200) succinato de (2R)-1-(3—{2—[(2-etoxi-3- piridinil)oxi] etoxi}-2-pirazinil)-2- metilpiperazina (ver Exemplo 3B).

Cristalinidade (difracção de raios X de pó)

Para o sal succinato, o grau de cristalinidade foi muito elevado. O grau de cristalinidade diminuiu na ordem succinato > acetato > fumarato.

Propriedades térmicas

Para a base livre e o sal acetato, o inicio da temperatura de fusão foi baixo (81 °C e 96 °C, respectivamente). Estes pontos de fusão baixos podem ser desvantagens em trabalho de desenvolvimento futuro. Para os sais succinato e fumarato, as propriedades térmicas foram razoáveis, uma vez que o início da temperatura de fusão extrapolado foi 123 °C e 149 °C, respectivamente.

Hiqroscopicidade

Todos os sais exceptuando o sal acetato exibiram

propriedades aceitáveis relativamente à higroscopicidade. O 52 sal acetato foi muito higroscópico e exibiu histerese pronunciada a valores elevados de humidade relativa.

Solubilidade e velocidade de dissolução intrínseca A solubilidade do sal succinato, em todos os meios investigados, foi pelo menos 250 mg/mL. Para o sal fumarato, a solubilidade foi > 93 mg/mL em NaCl 0,9% p/p e > 68 mg/mL em tampão fosfato a pH 7,4. Assim, a solubilidade do succinato foi, em todos os casos, mais elevada do que a do sal fumarato.

Os estudos de velocidade de dissolução intrínseca indicaram que a velocidade de dissolução aumenta de acordo com a ordem base < fumarato < succinato.

Em conclusão, relativamente à solubilidade e à velocidade de dissolução intrínseca, o sal succinato demonstrou ter as qualidades mais favoráveis dos sais e da base livre estudados.

Impurezas A análise (LC-UV-MS) do sal fumarato revelou a presença de um aduto do fumarato (~1%) e a formação de dímeros da base livre (0,2%). O aduto de fumarato pode ser um aduto de Michael entre o anel piperazina e o ácido fumárico.

Conclusão O sal succinato exibiu as melhores propriedades globais do estado, boa cristalinidade, um ponto de fusão relativamente elevado, elevada solubilidade e elevada velocidade de dissolução intrínseca. O sal acetato demonstrou ser higroscópico e ter uma baixa gama de fusão. 53 A solubilidade, velocidade de dissolução intrínseca e grau de cristalinidade do sal fumarato foram inferiores às do sal succinato. Considerando as propriedades dos diferentes sais investigados, o melhor candidato para desenvolvimento suplementar é o sal succinato.

Exemplo 13 - Comparação das propriedades de diferentes sais do Exemplo 2C

Prepararam-se os seguintes sais: (2R)~1-[3-(2—{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil] oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina (base livre; ver Exemplo 2C) sal do ácido fosfórico de (2R)~1—[3—(2—{[2—(2— dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina (ver Exemplo 3C) acetato de (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina citrato de (2R)-1-[3-(2 —{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina edeteato de (2R)-1-[3-(2 —{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina oxalato de (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina succinato de (2R)-l-[3-(2-{[2-(2- dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina 54 D-tartarato de (2R)~1—[3—(2 — {[2 — (2— dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina 1.3.5- benzenotricarboxilato de (2R)~1—[3—(2—{[2 — (2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina galactareato (sal do ácido múcico) de (2R)~1—[3—(2 — {[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina 1.5- naftalenodissulfonato de (2R)~1—[3—(2—{[2 — (2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina tereftalato de (2R)~1—[3—(2 — {[2— (2— dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina.

Cristalinidade (difracção de raios X de pó)

Os sais acetato e oxalato exibiram um grau elevado de cristalinidade, ao passo que a cristalinidade do sal succinato e do sal do ácido fosfórico variou desde predominantemente cristalino até cristalinidade moderada. 0 sal D-tartarato exibiu um grau baixo de cristalinidade. Verificou-se que dois sais, edeteato e citrato, eram praticamente amorfos. A base livre é um óleo viscoso em condições ambiente. 0 benzenotricarboxilato, naftaleno-dissulfonato e tereftalato eram predominantemente cristalinos, ao passo que o galactareato era parcialmente amorfo.

Higroscopicidade

Verificou-se que os sais acetato, citrato, edeteato, succinato e D-tartarato são muito higroscópicos e deliquescentes. Também a base livre era higroscópica. A 55 higroscopicidade do oxalato e do sal do ácido fosfórico era baixa. A higroscopicidade do benzenotricarboxilato, naftalenodissulfonato e tereftalato era baixa, moderada e elevada (deliquescente), respectivamente.

Solubilidade A solubilidade do sal do ácido fosfórico, em todos os meios investigados, não foi inferior a 590 mg/mL. Estudos preliminares indicaram que o ácido benzenotricarboxilico tem uma solubilidade > 19 mg/mL em SGF (fluido gástrico simulado sem enzimas; pH do filtrado 2,9), 11 mg/mL em SIF (fluido intestinal simulado sem enzimas; pH do filtrado 4,2) e em água purificada * 4 mg/mL (pH do filtrado 3,6). A solubilidade do naftalenodissulfonato era elevada > 540 mg/mL. Estudos preliminares da solubilidade do sal tereftalato em água purificada indicaram que a solubilidade era baixa (< 1 mg/mL).

Aceitabilidade toxicológica

Relativamente ao sal oxalato, apesar das suas propriedades de estado sólido serem boas, foi considerado inapropriado por motivos toxicológicos. O sal benzenotricarboxilato tinha as propriedades globais de estado sólido mais promissoras, mas a solubilidade era inferior à do sal do ácido fosfórico e requer uma avaliação toxicológica. 0 sal do ácido fosfórico foi considerado a melhor escolha de entre os sais devido a elevada cristalinidade, baixa higroscopicidade, elevada solubilidade e baixa toxicidade.

Lisboa, 18 de Julho de 2008

Claims (6)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I):

em que R1-R4 são hidrogénio e HA é ácido L-málico.

2. Composto de fórmula (I):

ácido em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é etoxi e HA succínico.

3. Composto de fórmula (I):

em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é 2-dimetilaminoetoxi e HA é ácido fosfórico. 2

4. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3 para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento ou profilaxia de uma perturbação relacionada com a serotonina.

5. Utilização de acordo com a Reivindicação 4, em que a perturbação relacionada com a serotonina está relacionada com o receptor 5-HT2c.

6. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 4 ou 5, em que a perturbação relacionada com a serotonina é seleccionada de entre obesidade e diabetes do tipo II. Lisboa, 18 de Julho de 2008