PT1529043E - Processo para a preparação de derivados de 2-metil-piperazina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 2-METIL- PIPERAZINA" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos que são terapeuticamente activos no sistema nervoso central.

Antecedentes da invenção

Muitas doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neurotransmissores adrenérgico, dopaminérgico e serotoninérgico. Por exemplo, a serotonina foi implicada num certo número de doenças e estados que têm a sua origem no sistema nervoso central. Um certo número de experiências farmacológicas e genéticas envolvendo receptores para a serotonina implicam fortemente o receptor de subtipo 5-HT2C na regulação da ingestão de alimentos (Obes. Res. 1995, 3, Supl. 4, 449S-462S). 0 receptor de subtipo 5-HT2c é transcrito e expressado nas estruturas hipotalâmicas associadas à regulação do apetite. Foi demonstrado que o agonista não específico do receptor 5-ΗΤ2ο' m-clorofenilpiperazina (mCPP) , o qual tem alguma preferência para o receptor 5-HT2Cf provoca perda de peso em ratinhos que expressam o receptor 5-HT2C normal ao passo que o composto carece de actividade em ratinhos que expressam a forma inactiva mutante do receptor 5-HT2c (Nature 1995, 374, 542-546). Num estudo clínico recente, obteve-se uma perda ligeira, mas sustentada, do peso corporal após 2 semanas de tratamento com mCPP em indivíduos obesos (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). A redução de peso foi também relatada em estudos clínicos 2 com outros agentes "serotoninérgicos" (ver, por exemplo, IDrugs 19 9 8, 1, 456-470) . Por exemplo, o inibidor da recaptação de 5-HT fluoxetina e o inibidor do agente de libertação/recaptação de 5-HT dexfenfluramina exibiram redução de peso em estudos controlados. No entanto, os fármacos presentemente disponíveis gue aumentam a transmissão serotoninérgica parecem ter apenas efeitos moderados e, nalguns casos, transitórios no peso corporal.

Foi também sugerido que o receptor de subtipo 5-HT2C está envolvido em distúrbios do SNC tais como a depressão e ansiedade (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).

Foi ainda sugerido que o receptor de subtipo 5-HT2c está envolvido em distúrbios urinários tais como na incontinência urinária (IDrugs, 1999, 2, 109-120).

Consequentemente, os compostos que têm um efeito selectivo no receptor 5-HT2c podem ter um potencial terapêutico no tratamento ou profilaxia de distúrbios como os mencionados acima. Evidentemente, a selectividade também reduz o potencial para efeitos adversos mediados por outros receptores de serotonina. São exemplos de tais compostos a (2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi]etoxi]-2-piraziniljpiperazina e os seus sais ácidos farmaceuticamente aceitáveis. A WO 00/76984 (doravante designada Dl) relaciona-se com um processo para a preparação de tais compostos numa escala pequena tal como à escala do grama. Um problema a ser resolvido pela presente 3 invenção foi o de preparar tais compostos numa escala grande tal como à escala do quilograma. Os factores seguintes são mais importantes para preparação numa escala grande relativamente à preparação numa escala pequena: obter um rendimento elevado dos produtos desejados por razões de economia, que os processos para preparação sejam seguros relativamente à explosão, que os reagentes e solventes utilizados sejam relativamente não tóxicos, que os produtos obtidos sejam relativamente estáveis, e que os tempos reaccionais sejam relativamente curtos.

Estes problemas foram resolvidos pela presente invenção. Demonstrou-se que os rendimentos dos produtos desejados de acordo com a presente invenção são mais elevados do que os rendimentos de acordo com Dl. Na secção experimental, compara-se os rendimentos segundo a presente invenção e segundo Dl. No que se refere à escolha dos solventes para os passos do processo, o dioxano, como utilizado segundo Dl, foi substituído por solventes tais como MtBE e THF (ver passo (ii) abaixo) os quais são menos propensos a formar peróxidos e os quais são menos cancerígenos que o dioxano. No que se refere à estabilidade química, Dl descreva preparação de (2R)-1-(3-cloro-2- pirazinil)-2-metilpiperazina, o qual também foi preparado no Exemplo 8 abaixo. Este composto não é estável para armazenagem na forma de base livre. Como a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina é um intermediário chave, a estabilidade química durante a armazenagem prolongada é importante para a economia do processo. Constatou-se agora 4 que o correspondente sal de cloridrato é consideravelmente mais estável, o qual foi preparado no Exemplo 9 abaixo. 0 método para preparar o Exemplo 3C é uma forma boa de aumentar a pureza do Exemplo 2C. Foi demonstrado que o Exemplo 2C com uma pureza de 60-70% dá o Exemplo 3C com uma pureza de 99% num passo de cristalização. Em contrapartida não se conseguiu o mesmo efeito de aumento da pureza ao preparar o acetato do Exemplo 2C.

No tocante ao tempo de reacção, a reacção segundo o Exemplo 2A abaixo estava concluída à temperatura ambiente em 15 minutos. O mesmo composto foi preparado no Exemplo 173 da Dl. Seguiu-se o procedimento do Exemplo 172, passo 3, no qual a reacção foi agitada a 85 °C durante 15 h. Além disso, a reacção segundo o Exemplo 2B abaixo estava concluída em 35 minutos a 55 °C. O mesmo composto foi preparado no Exemplo 200 da Dl. Seguiu-se o procedimento do Exemplo 192, passo 3, no qual a reacção foi agitada a 90 °C durante 2 h.

Sumário da invenção

Um objecto da presente invenção é um processo para a preparação de compostos que se ligam ao receptor 5-HT2C (agonistas e antagonistas) e o qual pode ser, por conseguinte, utilizado para o tratamento ou profilaxia de distúrbios relacionados com a serotonina.

Num aspecto, a invenção relaciona-se com um processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I): 5

compreendendo os passos de: (i) hidroxialquilar (isto é, O-alquilar) um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente:

m para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) : R,

íffi) (ii) condensar o derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpirazina da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, como uma base num sistema solvente (por exemplo, um sistema solvente contendo tetra-hidrofurano), (IV) 6 ο

C

para dar um composto da fórmula geral (V)

(V)

O (iii) o qual é depois convertido no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA, em que R1-R4 são independentemente seleccionados do grupo constituído por hidrogénio, halogéneo, alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6 e di-alquil-Ci-C6-amino-alcoxilo-C2-C6; e em que a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) é preparada por: (iv) acidificação de 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) :

H

com ácido L-tartárico e cristalização fraccionada para dar L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII): 7

(v) basificaçao do L-tartrato de (2R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII):

H

,NV

(vi) tritilaçao de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII) para dar (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX):

(vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) :

8 (viii) destritilação de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) para dar (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV), (ix) e conversão de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

Prefere-se que R1-R3 sejam hidrogénio e R4 seja seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, etoxilo e 2-dimetilaminoetoxilo.

Prefere-se também que: 0 passo (iv) seja realizado utilizando água e etanol como solventes; 0 passo (v) seja realizado utilizando um hidróxido (por exemplo, hidróxido de sódio) como uma base; 0 passo (vi) seja realizado com cloreto de tritilo na presença de trietilamina; 0 passo (vii) seja realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso, com dimetilformamida como um solvente; e o passo (viii) seja realizado em ácido sulfúrico a 10% em isopropanol.

Quando R1-R4 são hidrogénio prefere-se que: - O passo (i) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula (II) com carbonato de etileno com um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso, como uma base e dimetilformamida como um solvente, o passo (ii) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula (III) com o composto da fórmula (IV) na presença 9 de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) seja o ácido L-málico.

Antes de se converter o composto da fórmula (I), em que R1-R4 são hidrogénio, no sal de L-malato, o produto da fórmula (V) é preferencialmente convertido no fumarato, originando um produto mais puro. Depois disso, o fumarato pode ser convertido no L-malato, por exemplo, via neutralização do fumarato com uma base e depois convertido no L-malato por meio de ácido L-málico.

Quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é etoxilo, prefere-se que: o passo (i) seja realizado fazendo reagir o cloridrato do composto da fórmula (II) com 2-cloroetanol numa solução aquosa de um hidróxido, mais preferencialmente hidróxido de sódio, o passo (ii) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula (III) com o composto da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, num sistema solvente constituído por éter terc-butil-metílico e tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) é o ácido succínico.

Quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é 2-dimetilaminoetoxilo, prefere-se que: o passo (i) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula (II) com carbonato de etileno com um carbonato 10 de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso, como uma base e sulfóxido de dimetilo como um solvente, o passo (ii) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula (III) com o composto da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) é o ácido fosfórico.

Esta invenção também tem por objectivo um processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I). O processo inclui os passos de: (i) fazer reagir um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente com carbonato de etileno, para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) : (ii) fazer reagir o derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, para dar um composto da fórmula geral (V), (iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA (por exemplo, ácido L-málico), em que cada um de Ri, R2, R3 e R4 é hidrogénio. O passo (i) pode ser realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou de um carbonato de metal alcalino-terroso como uma base e 11 dimetilformamida como um solvente; e o passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) em tetra-hidrofurano.

Neste processo, a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina da fórmula (IV) pode ser preparada por: (iv) acidificação de 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) com ácido L-tartárico e cristalização fraccionada para dar L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII): (v) basificação do L-tartrato de (2R)~2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII): (vi) tritilação da (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII) para dar (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX), (vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar (2R)-1-(3-cloro-2-pirazina)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) : (viii) destritilação de (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) para dar (2R)~1—(3 — cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV), (ix) e conversão de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

As fórmulas (I) até (X) são as mesmas como descritas acima.

Esta invenção tem ainda por objectivo um processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I). 0 processo inclui os passos de: 12 (i) O-alquilar um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente, para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III), (ii) fazer reagir o derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina da fórmula (IV) na presença de terc-butóxido de potássio, para dar um composto da fórmula geral (V) , (iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA (por exemplo, ácido succinico), em que cada um de Ri, R2 e R3 é hidrogénio, R4 é alcoxilo-C1-C6 (por exemplo, etoxilo). 0 passo (i) pode ser realizado fazendo reagir o cloridrato do composto da fórmula geral (II) com 2-cloroetanol numa solução aquosa de um hidróxido (por exemplo, hidróxido de sódio), e o passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) num sistema solvente constituído por éter terc-butil-metilico e tetra-hidrofurano.

Esta invenção também tem por objectivo um processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I) . 0 processo inclui os passos de: (i) fazer reagir um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente com carbonato de etileno, para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) : com (ii) fazer reagir o derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) com (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2- 13 metilpiperazina da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino (por exemplo, terc-butóxido de potássio) ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, para dar um composto da fórmula geral (V), (iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA (por exemplo, ácido fosfórico), em que cada um de Ri, R2 e R3 é hidrogénio, R4 é di-alquil-Ci-C6-amino-alcoxilo-C2-C6 (por exemplo, 2-dimetilaminoetoxilo). 0 passo (i) pode ser realizado na presença de um carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de potássio) ou um carbonato de metal alcalino-terroso como uma base, e sulfóxido de dimetilo como um solvente; e o passo (ii) pode ser realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) em tetra-hidrofurano.

Um outro objecto da presente invenção é um processo para preparar cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina fazendo reagir (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) com ácido clorídrico.

Um outro objecto da presente invenção é o composto cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina.

Descrição pormenorizada da invenção 14 A seguir serão explicados os vários termos utilizados na definição acima dos compostos das fórmulas gerais (I)-(V) .

Alquilo-Ci-C6 é um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1-6 átomos de carbono. Os grupos ilustrativos incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo e iso-hexilo.

Para partes da gama "alquilo-Ci-Ce" são considerados todos os subgrupos daquela tais como alquilo-Ci-Cs, alquilo-Ci-C4, alquilo-Ci-C3, alquilo-Ci-C2, alquilo-C2-C6, alquilo-C2-C5, alquilo-C2-C4, alquilo-C2-C3, alquilo-C3-C6, alquilo-C4-C5, etc.

Alcoxilo-Ci-C6 é um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1-6 átomos de carbono. Os grupos alcoxilo ilustrativos incluem metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentoxilo, isopentoxilo, n-hexoxilo e iso-hexoxilo.

Para partes da gama "alcoxilo-Ci-C6" são considerados todos os subgrupos daquela tais como alcoxilo-Ci-Cs, alcoxilo-Ci-C4, alcoxilo-Ci-C3, alcoxilo-Ci-C2, alcoxilo-C2-Ce, alcoxilo-C2-C5, alcoxilo-C2-C4, alcoxilo-C2-C3, alcoxilo-C3-C6, alcoxilo-C4-C5, etc. 0 termo "DSC" na presente descrição significa "calorimetria de varrimento diferencial". 0 termo "DVS" na presente descrição significa "gravimetria dinâmica de absorção de vapor". 15 0 termo "FBE" na presente descrição significa "equivalentes de base livre". 0 termo "halogéneo" na presente descrição destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "IDR" na presente descrição significa "velocidade de dissolução intrínseca". 0 termo "IP" na presente descrição significa "em processo". 0 termo "NLT" na presente descrição significa "não menos do que". "Sais de ácido farmaceuticamente aceitáveis" significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como se define acima, e os quais possuem a actividade farmacológica desejada. Estes sais incluem os sais de adição de ácido preparados com qualquer ácido orgânico e inorgânico farmaceuticamente aceitável, tais como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido ascórbico e semelhantes.

t-BuOK DMF significa dimetilformamida, DMSO significa sulfóxido de dimetilo, IPA significa isopropanol, MtBE significa éter terc-butil-metílico, RH significa humidade relativa, T.A. significa temperatura ambiente, 16 significa sal de potássio do álcool terc-butílico, THF significa tetra-hidrofurano e tritilo significa trifenilmetilo.

Assinale-se que estão incluídos dentro do âmbito da invenção os isómeros E e Z dos compostos, os isómeros ópticos, assim como as misturas destes, e todos os isótopos. Através da expressão "isótopos" refere-se todos os compostos com isótopos naturais tais como todos os isótopos possíveis de deutério e 13C dos compostos segundo a invenção. Os compostos da presente invenção também podem conter proporções não naturais de isótopos atómicos em um ou mais dos átomos que constôituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser marcados radioactivamente com isótopos radioactivos, tais como por exemplo trítio (3H) , 1251 ou 14C. Todas as variantes isotópicas dos compostos da presente invenção sejam eles radioactivos ou não, estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.

As substâncias químicas utilizadas nas vias de síntese descritas acima podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores, grupos de protecção e agentes de desprotecção. Os métodos descritos acima também podem incluir passos adicionais, quer antes ou depois dos passos aqui especificamente descritos, para adicionar ou eliminar grupos de protecção adequados para permitir, em última análise, a síntese dos compostos da fórmula (I). As transformações de química de síntese e as metodologias de grupo de protecção (protecção e desprotecção) úteis na síntese de compostos aplicáveis da fórmula (I) são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective 17

Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley e Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e edições posteriores destes.

De acordo com a presente invenção, o composto da fórmula (I), em que R1-R3 são hidrogénio, R4 é seleccionado de hidrogénio, etoxilo ou 2-dimetilaminoetoxilo e HA é seleccionado de ácido L-málico, ácido succinico e ácido fosfórico, pode ser colocado em formas galénicas adequadas, tais como composições para utilização oral, para injecção, para administração por pulverização nasal ou semelhantes, segundo procedimentos farmacêuticos aceites. Estas composições farmacêuticas de acordo com a invenção incluem uma quantidade eficaz do composto supramencionado associado a veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, como são bem conhecidos na técnica. Os veículos podem ser qualquer material inerte, orgânico ou inorgânico, adequados para administração entérica, percutânea, subcutânea ou parentérica, tais como: água, gelatina, goma-arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, amidoglicolato sódico, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e semelhantes. Tais composições também podem conter outros agentes farmacologicamente aceitáveis e aditivos convencionais, tais como estabilizantes, humectantes, emulsionantes, aromatizantes, tampões e semelhantes.

As composições de acordo com a invenção podem ser, por exemplo, convertidas numa forma sólida ou líquida para administração oral, tais como comprimidos, pílulas, 18 cápsulas, pós, xaropes, elixires, granulados dispersáveis, hóstias, supositório e semelhantes, na forma de soluções, suspensões ou emulsões estéreis para administração parentérica, formulações para pulverização, por exemplo, uma formulação para pulverização nasal, preparados transdérmicos, por exemplo, pensos, e semelhantes.

Como mencionado acima, os compostos supramencionados da invenção podem ser utilizados para o tratamento ou profilaxia de um indivíduo (por exemplo, um ser humano ou um animal) que sofra de um distúrbio ou estados relacionados com a serotonina, em particular relacionados com o receptor 5-HT2c, tais como distúrbios da memória, tal como doença de Alzheimer; esquizofrenia; distúrbios do humor tal como depressão; distúrbios da ansiedade; dor; abuso de substâncias; disfunções sexuais tal como disfunção eréctil; epilepsia; glaucoma; distúrbios urinários, tal como incontinência urinária; afrontamentos menopáusicos e pós- menopáusicos; distúrbios do comportamento alimentar, tais como distúrbios de excessos alimentares, anorexia nervosa e bulimia; ganho de peso associado com a administração de neurolépticos, diabetes de tipo II; e, em particular, obesidade. 0 método de tratamento ou profilaxia inclui a administração, a um indivíduo necessitado de tratamento, de uma quantidade eficaz do composto desta invenção. 0 termo "tratar" ou "tratado" refere-se à administração de um composto desta invenção a um indivíduo com o objectivo de curar, cicatrizar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, melhorar, ou afectar uma doença, os sintomas da doenças ou a predisposição para a doença. "Uma quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto o qual confere um 19 efeito terapêutico no indivíduo tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objectivo (isto é, mensurável por algum ensaio ou marcador) ou subjectivo (isto é, o indivíduo fornece uma indicação ou sente um efeito) . 0 nível de dose e a frequência de dosagem do composto específico variará em função de uma diversidade de factores incluindo a potência do composto específico utilizado, a estabilidade metabólica e a duração da acção desse composto, da idade, peso corporal, estado geral de saúde, género, dieta do doente, modo e altura de administração, velocidade de excreção, associação de fármacos, da gravidade do estado a ser tratado e do doente submetido a terapia. A dosagem diária pode, por exemplo, variar desde cerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal, administrada numa única dose ou em várias doses, por exemplo, desde cerca de 0,01 mg até cerca de 25 mg cada. Normalmente, uma tal dosagem é dada por via oral mas também pode ser escolhida a administração parentérica. A invenção refere-se também à utilização dos compostos supramencionados para fabricar um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio relacionado com a serotonina, em particular relacionado com o receptor 5-HT2c.

Todas as publicações aqui mencionadas são aqui incorporadas por referência. Pela expressão “compreender" nós entendemos incluindo mas não se limitando a. A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes, os quais se destinam apenas a ilustrar e não a restringir a invenção, seja de que forma. Os Exemplos 1A-3A ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R4 são hidrogénio. 20

Os Exemplos 1B-3B ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é etoxilo. Os Exemplos 1C-3C ilustram os passos (i)-(iii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é 2-dimetilaminoetoxilo. Os Exemplos 4-8 ilustram os passos (iv)-(viii) quando R1-R3 são hidrogénio e R4 é seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, etoxilo e 2-dimetilaminoetoxilo. Relativamente ao composto da fórmula (IV) como preparado no passo (viii), demonstrou-se que este composto não é estável para armazenagem como uma base livre. No entanto, o cloridrato correspondente é consideravelmente mais estável. O Exemplo 9 descreve a preparação do cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina. Além disso, avaliou-se as propriedades dos vários sais da fórmula (I). O Exemplo 10 descreve a preparação do fumarato de (2R/)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinilJpiperazina. Através da preparação do fumarato no Exemplo 10, obtém-se um produto mais puro antes de se converter no sal de L-malato (preparado no Exemplo 3A). O Exemplo 11 descreve a comparação das propriedades dos vários sais do Exemplo 2A. O Exemplo 12 descreve a comparação das propriedades dos vários sais do Exemplo 2B. O Exemplo 13 descreve a comparação das propriedades dos vários sais do Exemplo 2C.

EXEMPLOS

Geral

O 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HC1 (para o Exemplo 1B) e 2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol (para o Exemplo 1C) foram adquiridos de Nordic Synthesis em Karlskoga, Suécia. As outras substâncias mencionadas estão comercialmente disponíveis e poderiam ser adquiridas, por exemplo, de Aldrich. Para os Exemplos 1B-3B, a análise por HPLC 21 confirmou que se obtiveram os produtos desejados. A bomba de HPLC foi uma Varian 9012. Utilizou-se um detector Varian 9050 a 220 nm. O eluente foi KH2P04 80 mM numa mistura de água/acetonitrilo 80:20. A coluna foi uma Varian C8, 150 x 4,5 mm. Para os Exemplos 1C-3C, a análise por HPLC também confirmou que se obtiveram os produtos desejados. O eluente foi A: ácido trifluoroacético a 0,1% em água, B: acetonitrilo; percentagem crescente de acetonitrilo durante 3 minutos. A coluna foi uma YMC FL=ODS AQ Ξ-5μ, 12 nm, 50 x 4,6 mm (Exemplo 1C) e uma Hypersil BDS C18, 3μ, 30 χ 4,6 mm (Exemplo 2C-3C), respectivamente. EXEMPLO IA - Preparação de 2-(3-piridiniloxi)etanol

Transferiu-se 3-hidroxipiridina (20,0 kg), carbonato de etileno (19,4 kg), K2CO3 (18,9 kg) e DMF (75,5 kg) para um reactor de 400 L e aqueceu-se até 86 °C. Após 13 h, retirou-se uma aliquota. Havia ainda alguma 3-hidroxipiridina remanescente por GC pelo que se adicionou mais carbonato de etileno (1,0 kg). Após 20 h, a reacção foi considerada concluída. Arrefeceu-se a reacção até 20 °C, adicionou-se lentamente H20 (85 L) ao reactor de 400 L e prosseguiu-se a agitação durante 30 min. Extraiu-se o composto em epígrafe com CH2C12 a 35 °C (4 χ 170 L) enviando as extracções de CH2C12 para um tanque portátil de 1000 L. Rejeitou-se a camada aquosa e limpou-se o reactor de 400 L. Transferiu-se a solução do composto em epígrafe no tanque portátil de 1000 L para o de 400 L e destilou-se num reactor de 400 L enviando-se o destilado para o receptor de 400 L. Adicionou-se tolueno (200 L) ao reactor de 400 L e destilou-se enviando o destilado para o receptor de 400 L. Transferiu-se o óleo resultante para uma garrafa de vidro de 20 L para produzir 21,0 kg (72%) do composto em epígrafe com 100,0% de pureza por GC. 22 0 rendimento do composto em epígrafe segundo Dl, começando de 3-hidroxipiridina, 2-cloroetanol e K2CO3 em DMF foi de 19%. 0 composto em epígrafe foi também preparado segundo a EP 0 286 242 A2 começando de [ (3 — piridinil)oxi]acetato de metilo. RMN de ΤΗ (400 MHz, CDC13: ) : δ 8,30 (1H, s 00 1 1 20 \—1 t, J = 3, 1 Hz) , 7,23 (2H, t , J = 2,1 Hz), 4, 13 (2H, t, J = ' 1,6 Hz) , 3, 99 (2H , t, J = 4, 6 Hz), 3, 76 (1H, s 1) , 0, 00 (TMS, referência) . RMN de 13C (100 MHz, CDCI3) : δ 155, 09 (S) , 142,09 (d) , 137, 95 (d), 123,99 (d), 121,32 (d), 69, 83 (t), 60,98 (t), 0,00 (TMS, referência). IV (liq.) 2382 (w), 2082 (w), 199 6 (w) , 1954 (w ) , 15 8 7, , 1576 (s), . 1488 , 1478 (s), r 1429 (s ), 1272 (s), 1235 (s), 1084, 1054 (s), 802, 707 (s), cm1.

Anal. calculado para C7H9NO2: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07. Encontrado: C, 60,14; H, 6,51; N, 10,39. HRMS (FAB) calculado para C7H9NO2 +Hi 140, 0712, encontrado 140,0705. EXEMPLO 1B -_Preparação_de_2- [ (2-etoxi-3- piridinil)oxi]-etanol À água (30,0 kg) adicionou-se 3,40 kg de NaOH. Agitou-se a suspensão resultante até ocorrer dissolução completa. Ajustou-se então a temperatura da solução até aprox. 60 °C. À solução alcalina adicionou-se cuidadosamente 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HC1 (6,00 kg). Aumentou-se a temperatura até 85,0 °C e agitou-se a mistura durante 30 min para permitir uma dissolução total. Durante 85 min, adicionou-se 2-cloroetanol (4,10 kg), enquanto a temperatura foi mantida 23 entre 88,0-92,0 °C. Deixou-se a reacção envelhecer durante 50 min a aprox. 90 °C, após o que o HPLC indicou conversão total do 2-etoxi-3-hidroxipiridina, HC1 no composto em epígrafe. Verteu-se a mistura reaccional para 65,1 kg de éter terc-butil-metílico (MtBE). Lavou-se o tanque reaccional com água (2,0 kg). Ao sistema de duas fases resultante adicionou-se 3,05 kg de NaCl e 0,20 kg de NaOH. Agitou-se a mistura resultante durante 55 min, enquanto a temperatura era diminuída até 24,9 °C. Deixou-se que a mistura agitasse durante mais 20 min a 23,7-24,9 °C. Retirou-se a fase aquosa. Concentrou-se a fase orgânica remanescente por destilação à pressão atmosférica. Quando tinham sido eliminados 45L, arrefeceu-se o resíduo até temperatura ambiente e transferiu-se para um tambor. O resíduo pesava 33,1 kg. Segundo a HPLC, o doseamento é 118,9 g do composto em epígrafe por kg de mistura, correspondente a um rendimento de 6,25 kg (rendimento quantitativo) de composto em epígrafe puro. O rendimento do composto em epígrafe segundo Dl, começando de 2-bromo-3-(2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)piridina e etóxido de sódio in etanol foi de 41%.

Exemplo 1C -_Preparação_de_2-{ [2 — (2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etanol

Transferiu-se DMSO (17L) e carbonato de potássio (8,2 kg) para o reactor de 100L revestido a vidro. Aqueceu-se a mistura até 58 °C sob agitação. Transferiu-se o 2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol (4,11 kg) para o reactor durante 25 minutos (libertação gasosa). Aqueceu-se a mistura até 117 °C antes de se adicionar a solução de carbonato de etileno preparada manualmente em fracções. 24

Depois de se ter adicionado 1 L de solução de carbonato de etileno fez-se uma IP-HPLC para garantir que o composto em epígrafe se tinha começado a formar. A adição total da solução de carbonato de etileno foi efectuada ao longo de 1 h 35 minutos. A temperatura após a adição era de 124 °C. Retirou-se uma amostra da mistura reaccional para HPLC 10 minutos após o final da adição. Esta mostrou 95% de conversão no produto. Deixou-se que a mistura reaccional arrefecesse até 70 °C antes de se transferir água (45L) e cloreto de sódio (4,06 kg) para o reactor. Agitou-se então a mistura durante 20 minutos a 70 °C antes de se arrefecer até à T.A.. Transferiu-se acetato de etilo (137L) para um reactor de 328 L revestido a vidro. Transferiu-se a mistura aquosa do reactor de 100L para o reactor de 328L. Agitou-se a mistura durante 25 minutos antes de se desligar o agitador mecânico. Depois de se deixar separar as fases durante 40 minutos, rejeitou-se a fase aquosa (65L). Aqueceu-se a mistura até refluxo e destilou-se 102L de acetato de etilo. Adicionou-se tolueno (72L) e aqueceu-se novamente a mistura até refluxo e destilou-se 61L de tolueno/acetato de etilo. Arrefeceu-se em seguida a mistura reaccional até à T.A.. O composto em epígrafe nunca foi isolado; ele foi utilizado directamente no Exemplo 2C. A preparação do composto em epígrafe não foi descrita em Dl.

Exemplo 2A - Preparação de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina

Submeteu-se um reactor de 400 L contendo uma solução de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (para preparação deste composto, ver o Exemplo 8 abaixo) em tolueno a destilação para eliminar o tolueno. Adicionou-se 25 THF (40 kg) e agitou- se a suspensão viscosa até se dissolver todo 0 óleo. Transferiu-se a solução para um tambor com uma lavagem de THF (10 kg) . Transferiu-se a solução de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (cerca de 9,7 kg deste em 90,4 kg de solução) em THF/tolueno para um reactor de 1200 L com uma lavagem de THF (4 L) . Transferiu-se 2-(3-piridiniloxi)etanol do Exemplo IA (7,6 kg) para o reactor de 1200 L com uma lavagem de THF (34 L) e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionou-se KOt-Bu a 20% em peso (33,3 kg) seguida de uma lavagem com THF (4 kg). Seguiu-se a reacção por GC e estava concluída em 15 min. Desactivou-se a reacção no reactor de 1200 L com H20 (119 L) e extraiu-se com CH2CI2 (1 x 215 L, 2 x 117 L) enviando as extracções em CH2C12 para um receptor de 800 L. Transferiu-se a solução em CH2C12 para o reactor de 1200 L e eliminou-se o CH2C12 por destilação. Realizou-se uma destilação de troca de solvente utilizando MeOH (2 x 215 L) destilando até um volume de 100 L. Filtrou-se a solução do composto em epígrafe em MeOH através de um saco de filtração contendo carvão (5 kg), reciclando a solução quatro vezes do reactor de 1200 L para o receptor de 800 L. Transferiu-se a solução no receptor de 800 L para o reactor de 1200 L com uma lavagem de MeOH (50 L). Destilou-se a solução até um volume final de 70 L e transferiu-se para um tambor com uma lavagem de MeOH (10 L) em preparação para o composto no Exemplo 3A. O rendimento foi quantitativo. O rendimento do cloridrato do composto em epígrafe segundo Dl, começando de 3-cloro-2-[4-terc-butoxicarbonil-(2R)-metil-l-piperazinil]pirazina e 2-(3- piridiniloxi)etanol com terc-butóxido de potássio em dioxano foi de 31%. 26 RMN de 1 H (400 MHz, CDCI3) : 05 CO 35 (1H, s 1), 8,25 (1H, t, J = 3, 0 Hz) , 7, 74 (1H, r d, J = 3 ,0 Hz) , 7, 49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7, 23 (2H, t 1, J = = 2,3 Hz) , 4, 76 (1H, dt, J = 12,2, 4,8 Hz) , 4,67 (1H , dt , J = : 11 ,7 Hz, 5, 2 Hz) , 4, 49 -4, 43 (1H, m) , 4, 40 (2H, 1 t, J = 4,8 Hz), 3, 72 (1H, d 1, J = 12,8 Hz) , 3,27 (1H , td, J = 11, 7, 3, 0 Hz) t 3, 06 (1H, dd, J = 12,3, 3,6 Hz) , 2,99 (1H, d 1, J = 12, 2 Hz) , 2,88 (1H, td, J = 11, 7, 3,4 Hz) , 2, 75 (1H, d 1, J = 12,3 Hz) , 1, 72 (1H, s D , 1,19 (3H, d, J = 6 , 6 Hz) , 0 , 00 (TMS, referência). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 154, 86 (s), 150,35 (s), 147,30 (s), 142,60 (d), 138,09 (d), 134,14 (d), 129,89 (d), 123,87 (d), 121,17 (d), 66,54 (t), 63,97 (t), 50,86 (t), 49,52 (d), 46,22 (t), 42, 78 (t), 14,26 (q) , 0,00 (IMS, referência). IV (liq.) 2068 (w) , 1996 (w), 1576 (s), 1528 (s), 1475 (s), 1430 (s), 1330, 1276 (s), 1268 (s), 1246, 1208 (s), 1187 (s), 1181 (s), 1063, 708 cm-1. HRMS (FAB) calculado para C16H21N5O2 +Hi 316,1773, encontrado 316,1777.

[a]25D = -24° (c 0,92, água).

Anal. calculado para C16H21N5O2: C, 60, 94; H, 6,71; N, 22,21. Encontrado: C, 59,98; H, 6,73; N, 22,40.

Exemplo 2B - Preparação de (2R)-1-(3-[2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi]-2-pirazinil)-2-metilpiperazina

Dissolveu-se (2R)-l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina (9,00 kg) (ver Exemplo 8 para preparação) em 2 0,1 kg de água agitando-se à temperatura ambiente 27 durante 25 min. Adicionou-se carvão activado (0,50 kg) e celite (0,50 kg). Agitou-se a suspensão resultante durante 30 min à temperatura ambiente. Retirou-se o carvão e a celite por filtração sob pressão. Verteu-se a fase aquosa filtrada para 63,9 kg de MtBE (éter terc-butil-metílico) . Ao sistema de duas fases resultante adicionou-se NaOH (1,50 kg) e NaCl (4,40 kg). Depois de agitar durante 25 min à temperatura ambiente, rejeitou-se a fase aquosa. Concentrou-se a fase orgânica remanescente por destilação à pressão atmosférica. Eliminou-se um total de 45L. Ao conteúdo remanescente do reactor adicionou-se uma solução de 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol em MtBE (um lote completo do Exemplo 1B). Concentra-se a mistura resultante por destilação à pressão atmosférica. Eliminou-se um total de 40 L. Ao resíduo, adicionou-se 40,8 kg de MtBE. Fez-se uma concentração adicional por destilação eliminando-se um total de 20 L. Preparou-se uma solução de terc-butóxido de potássio (KtBuO) suspendendo 2,96 kg de KtBuO em 13,1 kg de THF. Depois de agitar durante 30 min à temperatura ambiente estava praticamente tudo em solução. Depois de esvaziar o reactor, preparou-se uma segunda solução de um modo semelhante (3,02 kg de KtBuO para 13,0 kg de THF). Aqueceu-se até 51,0 °C a mistura de 2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol e (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina. A esta mistura adicionou-se as soluções de KtBuO em THF. Durante a adição, manteve-se a temperatura entre 50,7-55,6 °C. O tempo total de adição foi de 50 min. Depois de envelhecer durante 35 min a 55 °C, a HPLC indicou que a reacção estava concluída. Arrefeceu-se a mistura reaccional até temperatura ambiente e adicionou-se cuidadosamente 23,1 kg de água enquanto se mantinha a temperatura abaixo de 25 °C. Depois de agitar durante 15 min a aprox. 23 °C rejeitou-se a fase aquosa. Concentrou-se 28 a fase orgânica remanescente por destilação à pressão atmosférica. Depôs de se ter eliminado 45 L, adicionou-se heptano (38,0 kg). Uma nova destilação eliminou 50 L, após o que se adicionou heptano (33,8 kg). Ao eliminar mais 30 L via destilação, eliminou-se todo o MtBE remanescente da solução de heptano. Ao resíduo, adicionou-se 20,8 kg de água e aumentou-se a temperatura até 72,8 °C. Depois de agitar durante 15 min, retirou-se a fase aquosa a esta temperatura. Concentrou-se a solução remanescente por destilação à pressão atmosférica. Eliminou-se um total de 50 L. Arrefeceu-se o resíduo até 50,5 °C. Adicionou-se à solução 5,0 g do composto em epígrafe para induzir a cristalização. Agitou-se a suspensão resultante a 51,5 °C durante 35 min, enquanto se mantinha a velocidade de agitação no máximo. Prosseguiu-se então o arrefecimento até 8,1 °C dum dia para o outro. O produto foi isolado via filtração sob sucção. Lavou-se o bolo do produto resultante com 11 L de heptano. Secou-se o bolo semi-seco com 9,63 kg de peso a 40 °C/vácuo. O produto seco pesava 8,1 kg (66%). O rendimento do fumarato do composto em epígrafe segundo Dl, começando de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina e 2-[ (2-etoxi-3-piridinil)oxi]etanol com terc-butóxido de sódio em dioxano foi de 17%.

Exemplo 2C - Preparação de_(2R) -1 - [ 3- (2- { [ 2 — (2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina

Adicionou-se (2R)-l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina (20L em solução de tolueno; ver Exemplo 8 para a preparação) e carvão activo (201 g) ao reactor de 328L contendo 2-{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3- piridinil]oxi}etanol (Exemplo 1C) em solução de tolueno. 29

Agitou-se a mistura durante 25 minutos antes de se transferir através de um filtro GAF (contendo um saco de filtração em Teflon) para um reactor de 250L em aço inox. Aqueceu-se a mistura até 100 °C antes de se adicionar a "solução de THF/terc-butóxido de potássio" preparada ao reactor utilizando um tanque de adição de 50 L. Depois de se ter adicionado 10 L de "solução de THF/terc-butóxido de potássio", efectuou-se uma IP-HPLC para garantir que o composto em epígrafe se tinha começado a formar. A adição total da solução de THF/terc-butóxido de potássio foi efectuada durante 2 h e 15 minutos. Adicionou-se água (21L) e cloreto de sódio (1 kg) a um reactor de 198 L revestido a vidro. Dissolveu-se o sal antes de se transferir a mistura reaccional do reactor de 328L e desactivar para o reactor de 198 L. Transferiu-se também tolueno (10L) para garantir que não ficava qualquer mistura reaccional nas tubagens utilizadas para a transferência. Aqueceu-se então a mistura até 70 °C antes de se desligar o agitador mecânico. Deixou-se que as fases se separassem durante 30 minutos antes de se rejeitar a fase aquosa (25L). Aqueceu-se a mistura até refluxo e destilou-se o tolueno (10L). Adicionou-se água (100L) e aqueceu-se a mistura novamente até refluxo e destilou-se 60 L de água. Arrefeceu-se em seguida a solução remanescente até à T.A.. O composto em epígrafe nunca foi isolado; ele foi utilizado directamente no passo seguinte (Exemplo 3C) . Uma amostra IP (HPLC) da mistura em tolueno confirmou o tempo de retenção do produto desejado (tret=2,2 minutos) . A preparação do composto em epígrafe não foi descrita em Dl. 30

Exemplo 3A - Preparação de ('2.R/)-metil-l-[3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil]piperazina, sal de L-malato A um tanque de 120 L adicionou-se (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina do Exemplo 2A (4,09 kg) e MeOH (12,7 kg) com agitação durante cerca de 7 min até se ter dissolvido toda a substância. Transferiu-se a solução para o reactor de 120 L através de um filtro em linha seguida de uma lavagem com MeOH (2 kg). Adicionou-se o ácido L-málico (1,79 kg) ao tanque de 120 L seguido de acetona (8,8 kg) sob agitação durante cerca de 13 min até se ter dissolvido todo o ácido L-málico. Transferiu-se a solução para o reactor de 120 L através de um filtro em linha, seguido de uma lavagem com acetona (2 kg) . Arrefeceu-se a solução no reactor de 120 L até 5 °C. Adicionou-se MtBE (25 kg) ao tanque de 120 L e transferiu-se lentamente através de um filtro em linha para o reactor de 120 L. Agitou-se a solução a 0 °C durante lhe filtrou-se num Nutsche de 18" enviando-se o filtrado para o tanque de 120 L. (Uma observação visual mostrou a presença de um pouco de produto no Nutsche; estavam presentes apenas pequenas quantidades de óleo.) Adicionou-se MeOH (40 L) ao Nutsche de 18" para dissolver o óleo. Transferiu-se a solução em MeOH e o filtrado presente no tanque de 120 L através de um filtro em linha para um reactor de 120 L e destilou-se a solução até um sólido enviando-se o destilado para o tanque de 120 L, o qual foi rejeitado. Adicionou-se MeOH (I 5 kg) através de um filtro em linha para o reactor de 120 L. Destilou-se a solução no reactor de 120 L à pressão atmosférica substituindo o MeOH por EtOH (35 kg) até um volume de 15 L. Arrefeceu-se a solução até 58,6 °C, adicionou-se 10 g de sal de L-malato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-piraziniljpiperazina como núcleos de critalização, e prosseguiu-se o arrefecimento até 25 °C. 31

Prosseguiu-se a agitação durante 24 h e filtrou-se a suspensão resultante num Nutsche de 18" enviando-se o filtrado para o tanque de 120 L. Lavou-se o bolo de filtração no Nutsche de 18" com EtOH filtrado (15 kg) enviando-se a lavagem para o tanque de 120 L. Secou-se o composto em epígrafe sob vácuo utilizando azoto a 60 °C, desaglomerou-se e embalou-se para produzir 3,58 kg (61%) do composto em epígrafe com 98,61% de pureza por GC. A preparaçao do composto em epígrafe não foi descrita em Dl. P.f . 124, 5- -126,6 °C RMN de 3Η (400 MHz, d4-MeOH): δ 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,65 (1H, d, J =3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 4,8 Hz), 4, 78-4, 73 (2H, m) , 4,65 (1H, quinteto, J = 3,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 7,3, 5,3 Hz), 3,98 (1H, dt, J = 14,3, 3,1 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 14,3, 11,2, 2,6 Hz), 3,31 (d4-MeOH) , 3,30-3,24 (2H, m), 3,21-3,15 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 15,8, 5,1 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,1 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz, 0,00 (TMS, referência). RMN de 13C (100 MHz, d4-MeOH) : δ 179,64 (s), 176,38 (s), 157,02 (s), 152,32 (s), 147,25 (s), 142,72 (d), 138,58 (d), 135,14 (d), 133,35 (d), 125,97 (d), 123,40 (d), 69,67 (d), 68,00 (t), 65,78 (t) , 48,61 (d), 48,32 (t), 44,31 (t) , 41,84(t), 40,20 (t), 14, 80 (q), 0,00 (TMS, referência ) . IV (reflectância difusa) 3030 (s), 3009, 2970, 2469 (b), 2358, 2342 (b) , 2318 (b) , 2303, 1571 (s), 1471, 1449, 1408, 1275 (s), 1233 (s), 1206 (s) cm-1. HRMS (FAB) calculado para C16H21N5O2 +Hi 316,1773, encontrado 316,1780. 32 [α] 250 = -21 ° (c 0,98, água).

Anal. calculado para C16H21N5O2.04Η605 : C, 53,44; H, 6,05; N, 15,58. Encontrado: C, 53,23; H, 6,08; N, 15,29.

Exemplo 3B - Preparação de (,2.R/)-l-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, sal de succinato

Dissolveu-se a (2R)~1-(3-{2-[(2-etoxi-3- piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (8,00 kg) obtida no Exemplo 2B em 24,0 kg de 1-propanol aquecendo até 60,5 °C. Eliminou-se o produto não dissolvido por filtração. Dissolveu-se o ácido succinico (1,30 kg) em 23,9 kg de 1-propanol aquecendo até 60,6 °C. Eliminou-se todo o produto não dissolvido por filtração. Repetiu-se o procedimento uma vez com mais 1,30 kg de ácido succinico e 23,9 kg de 1-propanol. Misturou-se todas as soluções anteriores num reactor. Depois de misturar, a temperatura do conteúdo era de 53,9 °C. Aqueceu-se a solução até 78,3 °C. Aplicou-se arrefecimento. Aos 40,3 °C adicionou-se núcleos de cristalização do composto em epígrafe. A cristalização começou após a adição. Agitou-se os conteúdos, enquanto se diminuía a temperatura até 18,3 °C durante a noite. O produto foi isolado por filtração sob sucção. Lavou-se o bolo do produto resultante com 10 L de 1-propanol. Secou-se o bolo semi-seco resultante, com 17,2 kg de peso a 50 °C/vácuo. Após secagem, o produto, o composto em epígrafe pesava 9,16 kg (86%). A preparação do composto em epígrafe não foi descrita em Dl.

Início da temperatura de fusão, 123 °C; gama de fusão térmica, 116-132 °C 33 RMN de XH (500 MH z, DMSO-dg) : δ 1, , 12 (d , J = = 6 ,8 Hz) , 1, 28 (t, J = = 7,1 Hz) , 2, 34 (s) , 2 , 79 (m) , 2,79 (m ) , 2, 95 (m ) , 2,95 (m), 3 ,20 (dddd, J = 13, , 7, 11,5, 3,0, 1, , 1 Hz) , 3, 77 (dt, J = 3, 0, 13 ,7 Hz ), 4,3C 1 (q , J = 7,1 Hz) 1 , 4,37 (fortemente acoplado), 4 , 49 (dqd, J = 7,0, 6,8, 3, , 1 Hz) , 4, 62 (fortemente acoplado), 6, 89 (dd, J = 5,0, 7, 8 Hz) , 7, 33 (dd, J = 1,5 , 7,8 Hz ) , 7,58 (d , J = 2,8 Hz) , 7, 69 (dd, J = 1 ,5, 5,0 Hz) , 7, 77 (d , J = 2,8 Hz) . RMN de 13c (500 MH: DMSO-de ): δ 14,2 , 14 ,5, 30,5, 40 ,5, 44,0, 47, 9 , 48, 4, 61 ,0, 64, 0, 66, 5, 116, 8, 1 19,9, 13 0,3 , 133,7 , 137 ,2, 142, 7, 146,3, 149, 9, 153 ,8, : L 74 ,5

Anal. calculado para C18H25N5O3 . C4H604: C, 55,34%; H, 6,54%; N, 14,67%. Encontrado: C, 54,86; H, 6,75%; N, 13,85%.

Exemplo 3C - Preparação de_(2R) —1— [3 — (2—{ [2 — (2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, sal do ácido fosfórico

Adicionou-se (2R)~1—[3—(2—{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina (Exemplo 2C) em solução aquosa ao reactor de 198L revestido a vidro e aqueceu-se até refluxo. Eliminou-se a água (30L) por destilação. Arrefeceu-se a mistura até à T.A. antes de se adicionar carvão activo (403,5 g) . Agitou-se a mistura durante 30 minutos antes de se transferir para o reactor de 100L revestido a vidro utilizando tubagem de Teflon e um filtro GAF (contendo um saco de filtração em polipropileno) e um filtro Millipore (contendo um cartucho de filtros Poliguard). Lavou-se as tubagens e os filtros com água (10L). À solução aquosa no reactor de 100L adicionou-se ácido fosfórico (3,83 kg). Aqueceu-se a mistura até refluxo e destilou-se água até permanecer 18L de solução de (2R)-1- 34 [3-(2-([2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina em água/ácido fosfórico.

Adicionou-se etanol (71L) à solução enquanto se aquecia a mistura até refluxo. Toda a (2R)~1—[3—(2—{ [2—(2 — dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina estava em solução antes de se desligar o aquecimento e de se deixar arrefecer a mistura até à T.A.. Retirou-se uma pequena quantidade da solução para criar núcleos de cristalização e adicionou-se à mistura reaccional quando a temperatura era 60-68 °C. Deixou-se cristalizar a mistura durante 3 dias (ao longo do fim de semana, não se utilizou qualquer meio de arrefecimento) e recolheu-se os cristais por filtração utilizando um filtro de Teflon. Secou-se então os cristais numa estufa de vácuo durante 2 dias a 60 °C e a 100-200 mbar. Isolou-se 4,5 kg do composto em epígrafe. Uma amostra IP (HPLC) do composto em epígrafe confirmou o tempo de retenção para o composto em epígrafe (tret=2,2 minutos). 0 rendimento do composto em epígrafe foi de 57% começando de 2 — (2 — dimetilaminoetoxi)piridin-3-ol.

Começando de (2R)-1-[3-(2 —{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}-etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina (Exemplo 2C) com uma pureza de 60-70%, obteve-se o composto em epígrafe com uma pureza de 99% num passo de cristalização. A preparação do composto em epígrafe não foi descrita em Dl.

Início da temperatura de fusão, 148,0 °C (extrapolada); gama de fusão térmica, 140-168 °C 35 RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) : δ 1,21 (d, J = 7,0), 2,60 (s) , 2,92 (td, J = 12, 2, 3,2 Hz) , 3,02 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz) , 3,08 (dd, J = 13, 0, 4,2 Hz) , 3,16 (m) , 3 ,17 (t, J = 5, 7 H z) , 3, 38 (ddd, J = = 14,2, 11, 6, 2,8 Hz) , 3, 94 (dt, J = 14,2, 3,2 : Hz), 4, 40 (m) , 4,52(] m) , 4,59 (m) , 4, 61 (m) , 4,67 (ddd , J = 12,3, 5,1, 3,5 Hz), 6 ,96 (dd , J = = 7 ,8, 5,0 Hz) , 7,39 (dd, J = 7, 8 !, 1,4 Hz), 7, 62 (d, J = = 2,9 Hz ), 7,71 (dd, J = ! 5,0, 1 ,4 Hz), 7, 80 (d, J = = 2, ,9 Hz) . RMN de 13C (400 MHz, DMSO-dg ;) : δ 14,3 , 38 ,6, , 42,2, 43,4 , 46, 2, 46 , 7, 55 ,5, 6 1,3, 64 ,0, 66,4, 117, 7, 120,0, 130,9, 133,8, 137,0, 142,7, 145,7, 150,0, 152,8. HRMS m/z calculado para C20H30N6O3 (M)+ 402,2379, encontrado 402,2366.

Anal. calculado para C20H30N6O3 . 3H3PO4: C; 34, 49%; H, 5,64%; N, 12,07%; 0, 34,46%; P, 13,34%. Encontrado: C, 37,20%; H, 6,0%; N, 12,5%; 0, 32,4%; P, 12,1%.

Exemplo 4 - Preparação de L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina

Ao reactor de 1200 L adicionou-se 2-metilpiperazina racémica (100 kg) a 60 °C a partir de um tambor. Adicionou-se H20 (240 L) e arrefeceu-se a solução até 13 °C. Ao tanque de 1200 L adicionou-se ácido L-tartárico (150 kg). Adicionou-se H20 (140 L) e agitou-se a suspensão viscosa

durante 1 h 35 min até a dissolução dos sólidos ter sido completa. Transferiu-se a solução de ácido L-tartárico para o reactor de 1200 L ao longo de 2 h enquanto se mantinha uma temperatura de 10-22 °C no reactor de 1200 L seguida de uma lavagem com H20 (20 L). Adicionou-se etanol (163 kg) ao reactor de 1200 L e arrefeceu-se a solução até 2 °C. Agitou-se a suspensão viscosa resultante durante 2 h a 2 °C 36 e filtrou-se através de um filtro de Nutsche de 36" enviando-se o filtrado para o tanque de 1200 L. Lavou-se o reactor de 1200 L e o filtro de Nutsche de 36" com H20 (200 L) , e secou-se os sólidos para produzir 214 kg de 12% ee (171% com base no composto em epígrafe). Retransferiu-se estes sólidos para um tanque limpo de 1200 L e adicionou-se Η20 (630 L) ao tanque de 1200 L, o qual se aqueceu até 85 °C até se dissolverem todos os sólidos. Filtrou-se a solução através de um filtro em linha (C) para o reactor de 1200 L, arrefeceu-se até 5 °C e agitou-se durante 2 h. Filtrou-se a suspensão viscosa resultante através de um filtro de Nutsche de 36" enviando-se o filtrado para o tanque de 1200 L. Lavou-se o reactor de 1200 L e o filtro de Nutsche de 36" com H20 (200 L), e secou-se os sólidos para produzir 104 kg de 93% ee (83% com base no composto em epígrafe). Retransferiu-se estes sólidos para um tanque limpo de 1200 L e adicionou-se H20 (254 L) ao tanque de 1200 L, o qual se aqueceu até 85 °C até se dissolverem todos os sólidos. Filtrou-se a solução através de um filtro em linha (C) para o reactor de 1200 L, arrefeceu-se até 5 °C e agitou-se durante 2 h. Filtrou-se a suspensão viscosa resultante através de um filtro de Nutsche de 36" limpo enviando-se o filtrado para o tanque de 1200 L. Lavou-se o reactor de 1200 L e filtro de Nutsche de 36" com H20 (200 L) , e secou-se os sólidos para produzir 92 kg de 99% ee (74% com base no composto em epígrafe).

Dl não descreve a preparação do composto em epígrafe mas faz referência ao J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656 (D2). O rendimento do composto em epígrafe segundo D2, começando de 2-metilpiperazina racémica foi de 35%.

P.f. 255,0-257,0 °C 37 37 RMN de 2H (400 MHz D20) : δ 4, 79 (D20, referência), 4,36 (2H, s) , 3, 73-3, 64 (4H, m) , 3, 43 (1H , td J = 13,7 , 3,0 Hz) , 3,34 (1H, td, J Γ- CM \—1 II 3, 1 Hz) , 3, ,17 (1H, dd, J = 14,212,8 Hz k·. \—1 41 (3H, d, J = \—1 kO Hz) O O o (TMS, referência). RMN de 13C (100 MHz, D20) : δ 178, 46 (s) , 73,91 (d), 49,02 (d), 49,00 (MeOH, referência), 45,82 (t), 40,56 (t), 40,10 (t), 15,42 (q). (s), 3011 (s), 2999 (s), 2703 (s,b), 2649 (s,b), 2354, 2340, 2248, 1638 IV (reflectância difusa) 3426 2888 (s), 2785 (s,b), 2740 (s,b), 2483 (s,b), 2483 (s,b), 2361 (s), (s) cm-1. HRMS (FAB) calculado para C5H12N2 +Hi 101,1079, encontrado 101,1080.

[a]25D= 24° (c 1,00, água).

Anal. calculado para C4H6C>6 · CsHi2N2 : C, 43,20; H, 7,25; N, 11,19. Encontrado: C, 41,25; H, 7,45; N, 10,71.

Exemplo 5 - Preparação de (R)-2-metilpiperazina

Adicionou-se L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina do Exemplo 4 em H20 (182 L) e octanos ramificados (200 L) a um reactor de 4000 L e agitou-se até dissolver. Adicionou-se mais octanos ramificados (530 L) ao reactor de 4000 L seguidos de NaOH a 50% (1120 kg) a uma temperatura entre 35 °C e 52 °C. Aqueceu-se a solução até 80 °C e agitou-se durante 2 h. Deixou-se repousar a solução e transferiu-se a camada aquosa inferior para o tanque de 4000 L. Arrefeceu-se a solução no reactor de 4000 L até -21 °C e filtrou-se num filtro de Nutsche de 48" enviando-se o filtrado para um 38 reactor de 1200 L. Lavou-se o reactor de 4000 L e o filtro de Nutsche de 48" com octanos ramificados (300 L). Secou-se os sólidos com azoto a 25 °C e recolheu-se para produzir 24,9 kg (67%) do composto em epígrafe com ee NLT 99% como determinado por um doseamento por HPLC quiral. A solução aquosa no tanque de 4000 L foi ajustada a pH 8,4 com ácido acético (812 kg) antes de se rejeitar. O rendimento do composto em epígrafe segundo D2, começando de L-tartrato de (R)-2-metil-piperazina foi de 42%.

P.f. 91-93 °C RMN de 3Η (400 MHz, CDC13) : δ 2,97-2,68 (6H, m), 2,35 (1H, dd, J = 11,7, 10,2 Hz), 1,61 (2H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (IMS, referência). RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 54,14 (t), 51,89 (d), 47,43 (t), 46,46 (t), 20,08 (q), 0,00 (TMS, referência). IV (pastilha) 3220 (s,b), 2819 (s) , 2748, 2042 (w) , 1995 (w) , 1981 (w), 1328, 1279, 1137, 1094, 960, 859 (s), 845 (s), 795 (s), 621 (s), cm-1. HRMS (FAB) calculado para C5Hi2N2 +H2 101, 1079, encontrado 101,1080.

[a] 25d= -17° (c 0,85, CH2C12) .

Anal. calculado para CsHi2N2: C, 59,96; H, 12,07; N, 27,97. Encontrado: C, 59,25; H, 11,71; N, 27,64.

Exemplo 6 - Preparação de_(Rj-3-metil-l- tritilpiperazina

No reactor de 1200 L dissolveu-se a (R) -2- metilpiperazina do Exemplo 5 (25 kg) em CH3CN (319 kg) a 39 15 °C até 25 °C até a dissolução ser completa (10 min.) Depois de arrefecer de 5 °C até 10 °C adicionou-se Et3N (63 kg) . No tanque de 1200 L dissolveu-se cloreto de tritilo (69,5 kg) em CH2CI2 (106 kg) a 15 °C até 25 °C. Transferiu-se a solução no tanque para o reactor ao longo de 0,5 h com uma lavagem de CH2CI2 (27 kg) e aqueceu-se a solução a 20 °C até 30 °C. Seguiu-se a reacção por GLC e estava concluída em 1 h. Arrefeceu-se a suspensão viscosa resultante a 8 °C até 12 °C, filtrou-se num filtro de Nutsche de 48" e lavou-se com CH3CN (40 kg a 8 °C até 12 °C) . Secou-se o bolo de filtração utilizando azoto a 50 °C até 55 °C para proporcionar 25, 26 kg do produto secundário EtsNHCl (74% de rendimento; o produto secundário foi fácil de eliminar por filtração). Transferiu-se o filtrado para o reactor de 1200 L e arrefeceu-se mais a -8 °C até -10 °C durante 1 h. Filtrou-se a suspensão viscosa resultante num filtro de Nutsche de 24" e lavou-se com CH3CN a -8 °C até -10 °C (24 kg) enviando-se o filtrado e lavando-se para o tanque de 1200 L. Secou-se o bolo de filtração com azoto a 50 °C até 55 °C para proporcionar mais 2,98 kg de EtsNHCl (9% de rendimento). Transferiu-se o filtrado para o reactor de 1200 L com uma lavagem com CH3CN (10 kg) e destilou-se sob vácuo até um óleo do composto em epígrafe com 97, 99% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo.

P.f. 134-136 °C RMN de 1H (400 MHz, CDCI3 ): δ 7, 55- 7, 40 (6H, s 1) , 7,25 (6H, t, J = 7,9 Hz) , 7, 14 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 3,21- 3,13 (2H, m) , 3,10-2 , 90 (1H, s D , 2, 94 (2H, t, J = 13, 0 Hz) , 1,60 (1H, s 1) , 1,48 (1H, s 1) , 1, 15 (1H, s 1) , 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz) , 0,00 (TMS, referência) 1 φ 40 RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 129,41 (d), 127, 46 (d), 125, 96 (d), 125, 83 (s) , 56,12 (t) , 51,23 (d), 48, 73 (t), 46,45 (t), 20, 05 (q) , 0,00 (TMS, referência). IV (reflectância difusa) 2964, 2835, 2483 (w), 2350 (w), 2339 (w), 1956 (w), 1490, 1025, 909, 742 (s) , 717, 710 (s), 703 (s), 697 (s), 629, cm-1. HRMS (EI) calculado para C24H26N2 342,2096, encontrado 342,2101.

[a] 25d= -12° (c 1,00, CH2CI2) .

Anal. calculado para C24H26N2: C, 84,17; H, 7,65; N, 8,18. Encontrado: C, 84,12; H, 7,64; N, 7,94.

Exemplo 7 -_Preparação_de_(2R)-1-(3-cloro-2- pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina

Dissolveu-se o produto do Exemplo 6 em DMF (150 kg) a 25 °C. Arrefeceu-se a solução no reactor de 1200 L a 20 °C até 25 °C e transferiu-se para o tanque de 1200 L com uma lavagem de DMF (30 kg) . Adicionou-se K2CO3 anidro (103 kg) ao reactor de 1200 L. Transferiu-se a solução no tanque de 1200 L para o reactor de 1200 L com uma lavagem de DMF (30 kg). Adicionou-se a 2,3-dicloropirazina (48,5 kg) com uma lavagem de DMF (4 L) . Aqueceu-se o reactor de 1200 L até refluxo a 127 °C até 133 °C. Retirou-se amostra todas as 12-18 h e seguiu-se por GC. A reacção estava concluída em 41,5 h. Arrefeceu-se o conteúdo do reactor de 1200 L a 35 °C até 45 °C e transferiu-se para um filtro de Nutsche de 48" enviando-se o filtrado para o tanque de 1200 L. Transferiu-se as lavagens de MtBE (2 x 200 kg a 35 °C até 45 °C) do reactor de 1200 L para o filtro Nutsche de 48" enviando-se as lavagens para o tanque de 1200 L. 41

Transferiu-se o filtrado no tanque de 1200 L para o reactor de 1200 L com uma lavagem de MtBE (50 kg). Concentrou-se a solução no reactor de 1200 L sob vácuo para eliminar o MtBE e DMF. Adicionou-se MgS04 ao Nutsche de 48" (181 kg) e ao tanque de 1200 L (45 kg) . Adicionou-se MtBE (625 kg) ao reactor de 1200 L, aqueceu-se a 40 °C até 45 °C, e agitou-se para dissolver o composto em epígrafe. Arrefeceu-se a solução a 15 °C até 30 °C e transferiu-se para o tanque de 1200 L com uma lavagem de MtBE (100 kg) . Agitou-se a suspensão viscosa no tanque de 1200 L durante 3,5 h e filtrou-se num filtro de Nutsche de 48" enviando-se o filtrado para o reactor de 1200 L. Lavou-se o tanque de 1200 L com MtBE (2 x 250 kg a 15 °C até 00 o o o e transferiu-se para o filtro de Nutsche de 48" enviando-se as lavagens para o reactor de 1200 L. Destilou-se o filtrado no reactor de 1200 L sob vácuo para proporcionar o composto em epígrafe com 87,83% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo. RMN de XH (400 MHz, d6- -DMSO a 87 ° C) : 05 CO OD i—1 (1H , d, J = 2,5 Hz) r 7 ',89 (1H, d, J = 2 , 1 Hz! > , δ 7, 47 (6H, d, J = 7,6 Hz), 7, 31 (6H, 5, J = 7,6 Hz), 7 ,18 (3H, t, J = 7,4 Hz) , 4,31-4, 26 (1H, m), 3,66 (1H, ddd, J = = 12, 4, 9, 9, 2,5 Hz) , 3,48 (1H, d 1, J = 12, 7 Hz) , 2, 72 (1H, d 1, J = 11,2 Hz) , 2,59 (1H, d 1, J 10, 7 Hz) t 2, 49 (de-DMSO, referência), 2, 14 (1H, dd 1, J = 1 1,2, 2 ,0 Hz) , 1,89 (1H, t 1, J = 9,9 H z) , 1,37 (3H, d, J = 6 ,6 Hz) • RMN de 13c (100 MHz , d 6-DMSO a 87 °C) : δ 153 , 85 (s) , 141, 51 (s), 139 ,79 (d), 134, 86 (d) , 128, 57 (d) , 127,02 (d) , 135, 60 (d), 76 ,07 (s), 52, 09 (t) , 50, l 34 (d) , 47 ,68 (t) , 44, 40 (t), 39,52 (d6-DMSO, referência), 15,39 (q) . 42 IV (reflectância difusa) 2963 (s), 2350 (w) , 2317 (w) , 1959 (w) , 1921 (w) , 1906 (w) , 1501, 1488, 1465, 1443 (s), 1411 (s), 1143 (s), 1022, 744, 708 (s) cm'1. HRMS (FAB) calculado para C28H27CIN4 +ΗΧ 455, 2002, encontrado 455,2004.

[a] 25d= -36° (c 0,98, CH2C12) .

Anal. calculado para C28H27CIN4: C, 73,91; H, 5,98; N, 12,31; Cl, 7,79. Encontrado: C, 74,26; H, 6,84; N, 10,74.

Exemplo 8 -_Preparação_de_(2R) -l-(3-cloro-2- pirazinil)-2-metilpiperazina

Ao reactor de 1200 L contendo o produto do Exemplo 7 adicionou-se IPA (707 kg). Prosseguiu-se a agitação a refluxo (77 °C até 83 °C) até a dissolução ser completa. Transferiu-se a solução no reactor de 1200 L para o reactor de 4000 L com uma lavagem de IPA (100 kg) e aqueceu-se até refluxo (77 °C até 83 °C). Preparou-se uma solução de ácido sulfúrico a 10% (dando uma reacção limpa) no tanque de 4000 L adicionando água (245 L) e H2S04 a 98% (27 kg). Agitou-se a solução de H2SO4 durante 10 minutos a 20 °C até 60 °C e transferiu-se para o reactor de 4000 L enquanto se mantinha a temperatura do reactor de 4000 L entre 60 °C até 85 °C. Lavou-se o tanque de 4000 L com água (25 L) enviando-se a lavagem para o reactor de 4000 L. Aqueceu-se o reactor de 4000 L até refluxo (77 °C até 83 °C) . Seguiu-se a reacção por GC, a qual estava concluída em 30 min. Arrefeceu-se o conteúdo do reactor de 4000 L a 35 °C até 40 °C. Eliminou-se o IPA por destilação sob vácuo. Adicionou-se água (1265 L) e MtBE (511 kg) ao reactor de 4000 L. Depois de agitar e repousar, transferiu-se a camada aquosa para o tanque de 4000 L. Rejeitou-se a camada de MtBE do reactor de 4000 L. Adicionou-se MtBE (511 kg) ao tanque de 4000 L, agitou-se a 43 solução e deixou-se depositar durante pelo menos 15 min. Transferiu-se a camada aquosa para o reactor de 4000 L. Rejeitou-se a camada de MtBE do tanque 4000 L. Ajustou-se o pH a 9,5 até 10,5 utilizando K2CO3 a 47% (206 kg) com uma lavagem de água (50 L) da linha de adição. Utilizou-se CH2CI2 (2 x 765 L, 1 x 255 L) para extrair o composto em epígrafe do reactor de 4000 L enviando as extracções de CH2CI2 para o tanque de 4000 L. Transferiu-se a solução orgânica do tanque de 4000 L para o reactor de 4000 L com uma lavagem de CH2C12 (100 L) . Eliminou-se o CH2C12 por destilação. Adicionou-se tolueno (1000 L) ao reactor de 4000 L e eliminou-se subsequentemente por destilação sob vácuo para proporcionar uma solução de tolueno do composto em epígrafe com 95, 77% de pureza por GC. O rendimento foi quantitativo.

Resumindo os passos dos Exemplos 5-8, o rendimento do produto do Exemplo 8 foi de 67% a partir do L-tartrato de (R)—2—metilpiperazina. Segundo Dl, o rendimento do mesmo produto foi de 60% a partir do L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina. O passo descrito em Dl correspondente ao processo no Exemplo 8 foi realizado numa mistura de etanol quente e ácido clorídrico aquoso a 10%. RMN de (400 MHz, CDC13) : δ 8,12 (1H, d, J = 2,6

Hz) , 7, 87 (1H, d, J = 2,6 Hz) , - 4, 18-4,12 c 1H # m) , 3,39 (2H, t, J = 3,6 Hz) , 3,12 (1H, dd, J = 12,2, 3, 6 Hz) , 3,06 (1H, dt, J = = 12 :,2, 3,6 Hz), 3 , 02- -2,9 5 (1H, m) r 2,81 (1H, dd, J = = 12, 2, 4,0 Hz), 1,90 (1H, s D , 1, 21 ( 3H, d , J = = 6,6 Hz) , 0, 00 (TMS, r referência ) . 44 RMN de 13C (100 MHz, CDC13) : δ 155,15 (s) , 140, 85 (s), 139 ,93 (d), 135,15 (d), 51,06 (d), 50,98 (t) , 45, 94 (t) , 45, 10 (t), 14,72 (q), 0,00 (TMS, referência ) · IV (liq.) 2940, 2389 (w) , 2149 (w) , 1996 (w) , 1556 (s) , 1504 (s), 1459 (s), 1440 (s), 1415 (s) , 1367, 1330 (s) , 1132 (s), 1107 (s), 1100 (s), 1049 (s) , cm-1 • [a] 25d= -43o (c 0,59, CH2CI2) . HRMS (FAB) calculado para 09Η1301Ν4 +h4 213, 0907, encontrado 213,0909.

Anal. calculado para C9H13C1N4: C, 50,83; H, 6,16; N, 26,34. Encontrado: C, 50,48; H, 6,19; N, 26,47.

Exemplo 9 - Preparação do cloridrato de (2R)-1—(3 — cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina A um reactor de 200 L adicionou-se o produto do Exemplo 8 em solução de tolueno (cerca de 25 kg daquele em 93 kg de solução) com uma lavagem de AcOEt (10 kg) . Eliminou-se o solvente utilizando vácuo até se atingir um volume de 35 L. Para se eliminar a maior parte do tolueno, adicionou-se AcOEt (2 x 90 kg) ao reactor de 200 L e destilou-se até se atingir um volume de 35 L. Adicionou-se AcOEt (90 kg) ao reactor de 200 L e aqueceu-se até refluxo (78 °C). Arrefeceu-se a suspensão viscosa no reactor de 200 L a 55 °C até 60 °C, filtrou-se através de um filtro de saco para eliminar impurezas sólidas enviando-se o filtrado para o tanque de 200 L. Lavou-se o reactor de 200 L com AcOEt (5 kg) enviando-se a lavagem para o tanque de 200 L. Transferiu-se a solução no tanque de 200 L para o reactor de 400 L com uma lavagem de AcOEt (5 kg). Adicionou-se HC1 a 37% (9,0 kg) ao tanque de 200 L e lavou-se com AcOEt (9 45 kg). Transferiu-se a solução de HC1 a 37% ao reactor de 200 L enquanto se mantinha a temperatura a 73 °C até 80 °C no reactor de 200 L. Manteve-se a solução no reactor de 200 L a 72 °C durante 10 min. Arrefeceu-se a solução a -25 °C até -30 °C durante 2 h 45 min. Filtrou-se a suspensão viscosa resultante do reactor de 200 L num filtro de Nutsche de 18" enviando-se o filtrado para o tanque de 200 L. Lavou-se o reactor e o Nutsche com AcOEt a -25 °C (3 x 45 kg) enviando- se o filtrado para tanques . Secou-se o bolo do filtrado para proporcionar 24,5 kg (79%) do composto em epígrafe com 98,4% de pureza por GC. Uma 2a corrida semelhante deu 23,1 kg para um total de 47,6 kg (77%) .

P.f. 209,0-210,5 °C RMN de 2Η (400 MHz, d4-MeOH) : δ 8,29 (1H, d, J = 2,6

Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,83 (2H, s 1), 4,30 (1H, sexteto, J = 5,8 Hz), 3,68-3,56 (2H, m) , 3,40 (1H, dd, J = 14,2, 4,7 Hz), 3,37 (1H, m) , 3,31 (1H, s 1), 3,23 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, referência). RMN de 13C (100 MHz, d4-MeOH): δ 155, 45 (s) , 143,28 (s) , 141,90 (d), 138,91 (d), 50,32 (d), 48,60 (t) , 44,26 (t) , 43,41 (t), 15,41 (q), 0,00 (TMS, referência). IV (reflectância difusa) 2934, 2802, 2781 (s), 2744 (s), 2717, 2684, 2470, 2425, 2351 (w), 2335 (w), 2269 (w), 1453 (s), 1412 (s), 1148 (s), 881 cm-1. HRMS (FAB) calculado para C9Hi3C1N4 +H4 213,0907, encontrado 213,0912.

[a]25D= -24° (c 0,92, água). 46

Anal. calculado para C9H13CIN4.HC1: C, 43,39; H, 5,66; N, 22,49. Encontrado: C, 43,48; H, 5,75; N, 22,37.

Exemplo 10 - Preparação de fumarato de (2R)-metil-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina A um reactor de 400 L adicionou-se uma solução do produto do Exemplo 2A em MeOH (ca. 12,4 kg em 90 L de solução) seguida de uma lavagem com MeOH (5 kg). Destilou-se a solução até um volume de 50 L. Adicionou-se o ácido fumárico (4,6 kg) ao reactor de 400 L utilizando um funil de carga. Agitou-se a suspensão viscosa durante 45 min a 25 °C até 30 °C até se dissolverem todos os sólidos. Adicionou-se lentamente MtBE (133 kg), arrefeceu-se a suspensão viscosa resultante até 30 °C e filtrou-se os sólidos num Nutsche de 18" enviando-se o filtrado para o tanque de 400 L. Lavou-se o reactor de 400 L e o Nutsche de 18" com MtBE (16 kg) enviando-se a lavagem para o tanque de 400 L. Secou-se o composto em epígrafe e embalou-se para produzir 12,3 kg (58%) com 97,4% de pureza por GC. A pureza do produto pode ser ligeiramente melhorada repetindo a cristalização.

P.f. 125,5-126,5 °C RMN de XH (400 MHz, d4-MeOH): δ 8, 27 ( 1H, d t J = = 3,1 Hz) , 8,15 (1H, d, r J = 4, 5 Hz ) , 7, 78 (1H, d , J = 2 , 6 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 23, 1 Hz) , 7, 48 (1H, dd , J = : 8,1, 2 ,5 Hz) , 7, 38 (1H, dd, J = = 8, 5, 4, . 9 Hz :) , 6,69 (2H, s ), 4, 36 (4H, s D , 4, 74 (2H, q, J = 4, 6 Hz) , 4, 69 — 4, 63 (1H, m) , 4, 48 (1H, t, J = 4, 3 Hz) , 3 , 99 (1H, dt, J = 11, 7, 3,1 Hz) , 3, 51 (1H, ddd, J = 14, 7, 11 , 2, 3,0 Hz) , 3, 30-3, 26 (2H, m) , 3, 22 -3,15 (2H, m) , 1,28 (3H , d, , J = 6,7 Hz) 1 , 0,00 (IMS, ref erênc. ia) . 47 RMN de 13C (100 MHz, d4-MeOH) : δ 171,20 (s), 156,98 (s) , 152,27 (s), 147,16 (s), 142,67 (d), 138,51 (d), 136,14 (d), 135,11 (d), 133,33 (d), 125,94 (d), 123,39 (d), 67,97 (t) , 65,75 (t), 48,16 (t), 48,54 (d), 44,17 (t), 40,07 (t), 14,79 (q), 0,00 (TMS, referência). IV (ref lectância difusa) 3047 (s), 3028 (s,b), 2985 (s,b), 2976 (s), 2962 (s), 2350 (w) , 2339 (w) , 2318 (w) , 2063 (w) , 1990 (w), 1710 (s), 1442 (s), 1261 (s), 1206 (s), 119 0 (s) cnT1.

[a] 25d= -20o (c 0,98, água).

Anal. calculado para Ci6H2iN502 . C4H4O4: C, 55,68; H, 5,84; N, 16,23. Encontrado: C, 55,01; H, 5,88; N, 15,65.

Exemplo 11 - Comparação das propriedades de vários

sais do Exemplo 2A

Os sais seguintes foram preparados por Chemical Development, Stockholm e Kalamazoo e avaliados por Pharmaceutical Development, Nerviano: - (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2- pirazinil}piperazina (base livre; ver Exemplo 2A) (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, L-malato (ver Exemplo 3A) (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, fumarato (ver Exemplo 10) (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-piraziniljpiperazina, cloridrato (ver Dl, Exemplo 173) (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinilJpiperazina, acetato 48 (2R)-meti1-1-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-piraziniljpiperazina, benzoato (2R)-metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2-pirazinil}piperazina, cinamato.

Identificação (RMN e análise elementar)

Dados positivos para a maior parte dos sais, excepto para a base livre e para o cloridrato. A análise por RMN foi positiva para a base livre. 0 cloridrato apresentou problemas relacionados com a proporção estequiométrica.

Cristalinidade (raios x)

Obteve-se resultados positivos para a base livre, acetato, benzoato, L-malato e cinamato. A maior parte das amostras era essencialmente cristalina. 0 cloridrato e especialmente o fumarato revelaram-se ser de menor cristalinidade.

Higroscopicidade (DVS, armazenagem à T.A./várias HRs e a 40 0C/HR de 75%)

Obteve-se resultados positivos para o benzoato, L-malato e cinamato. Eles apresentaram uma baixa higroscopicidade (teor de humidade de equilíbrio <5% à T.A./90% de HR). Observou-se efeitos relacionados com a humidade nas propriedades de estado sólido do sal de benzoato em bruto (formação de aglomerado e escurecimento) mas sem alterações no padrão de DSC. O acetato e o cloridrato foram deliquescentes (o primeiro à T.A./75% de HR enquanto o último a valores mais elevados). Submeteu-se o fumarato a conversão em hidrato por exposição à T.A./90% de HR. A exposição a 40 °C/75% de HR mostrou um bom comportamento para o cinamato e o L-malato, recuperados 49 como pós que apresentam propriedades praticamente inalteradas.

Solubilidade (Água, tampões de pH 1,2 e pH 7,4)

Obteve-se resultados positivos para todos os sais {= 300 mg/ml FBE) à excepção do cinamato cuja solubilidade em água é de cerca de 8-10 mg/ml FBE.

Velocidade de Dissolução Intrínseca (pH 1,2)

Todos os resultados confirmaram os dados de solubilidade. As IDRs foram de cerca de 10_1 mgs^crrf2 se bem que o cinamato possui uma velocidade de dissolução muito mais baixa (10 3 o que significa -2 ordens de grandeza inferiores aos restantes). O sal de acetato apresentou problemas durante a preparação de comprimidos (aderia ao cunho) .

Estabilidade química (2 semanas a 65 °C)

Obteve-se dados positivos para o benzoato, L-malato e cinamato. O fumarato e o acetato pareceram ser os sais menos estáveis à T.A./90% de HR e a temperatura elevada. Observou-se também a formação de um produto reaccional com o ácido fumárico. Estas amostras mostraram padrões de DSC inalterados excepto para o acetato (alargamento de pico).

Polimorfismo

As condições testadas (evaporação à T.A., cristalização por arrefecimento a -20 °C em vários solventes ou misturas) não mostraram outros polimorfos de sais de benzoato e L-malato. Método de fabrico 50

Os benzoato, L-malato e cinamato pareceram ser mais fáceis de cristalizar do que o fumarato, o cloridrato e a base livre.

Aceitabilidade toxicológica

Existem alguns fármacos comercializados que são sais de cinamato e não existe muita informação na literatura. As LD50 orais em ratazanas são de cerca de 2500 mg/kg e de 5 g/kg em ratinhos. O ácido málico é um intermediário no ciclo do ácido cítrico e ocorre naturalmente na maçã e em muitas frutas. Ele está aprovado pela FDA como aditivo alimentar. Existem muitos fármacos aprovados na Europa e nos EUA como sais de malato.

Em resumo, dos sais examinados acima, o L-malato de (2R) -metil-l-{3-[2-(3-piridiniloxi)etoxi]-2- piraziniljpiperazina parece ser a melhor escolha dos sais examinados devido à sua alta cristalinidade, baixa higroscopicidade, alta estabilidade química e baixa toxicidade.

Exemplo 12 - Comparação das propriedades de vários sais do Exemplo 2B

Preparou-se os sais seguintes: (2R)—1—(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina (base livre, ver Exemplo 2B) (2R)-l-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, acetato 51 (2R)-1—(3—{2—[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, fumarato (ver Dl, Exemplo 200) (2R)-1-(3-{2-[(2-etoxi-3-piridinil)oxi]etoxi}-2-pirazinil)-2-metilpiperazina, succinato (ver Exemplo 3B).

Cristalinidade (difracção de raios X)

Para o sal de succinato, o grau de cristalinidade era muito elevada. O grau de cristalinidade diminui pela ordem succinato>acetato>fumarato.

Propriedades térmicas

Para a base livre e o sal de acetato a temperatura de inicio da fusão foi baixa (81 °C e 96 °C, respectivamente). Estes pontos de fusão baixos podem ser inconvenientes em trabalho de desenvolvimento futuro. Para os sais de succinato e fumarato as propriedades térmicas foram razoáveis uma vez que a temperatura de inicio de fusão extrapolada foi de 123 °C e 149 °C, respectivamente.

Higroscopicidade

Todos à excepção do sal de acetato tiveram propriedades aceitáveis no que se refere à higroscopicidade. O sal de acetato foi muito higroscópico e apresentou uma histerese pronunciada a valores elevados de humidade relativa.

Solubilidade e velocidade de dissolução intrínseca A solubilidade do sal de succinato, em todos os meios investigados, foi pelo menos de 250 mg/ml. Para o sal de fumarato a solubilidade foi >93 mg/ml em NaCl a 0,9% p/p e >68 mg/ml em tampão de fosfato a pH 7,4. Assim, a 52 solubilidade do succinato foi em todos os casos superior à do sal de fumarato.

Os estudos da velocidade de dissolução intrínseca indicaram que a velocidade de dissolução aumenta pela ordem base<fumarato<succinato.

Em conclusão, relativamente à solubilidade e à velocidade de dissolução intrínseca, o sal de succinato demonstrou ter as qualidades mais favoráveis dos sais e da base livre estudados.

Impurezas A análise (LC-UV-MS) do sal de fumarato revelou a presença de um produto de adição de fumarato (1%) e a formação de dímeros da base livre (0 , 2%) . 0 produto de adição do fumarato pode ser um produto de adição de Michael entre o anel de piperazina e o ácido fumárico.

Conclusão 0 sal de succinato apresentou as melhores propriedades globais de estado, boa cristalinidade, um ponto de fusão relativamente elevado, uma alta solubilidade e uma velocidade de dissolução intrínseca elevada. 0 sal de acetato demonstrou ser higroscópico e ter uma gama de fusão baixa. A solubilidade, velocidade de dissolução intrínseca e o grau de cristalinidade do sal de fumarato foram inferiores à do sal de succinato. Tendo em consideração as propriedades dos vários sais investigados o melhor candidato para desenvolvimentos futuros é o sal de succinato. 53

Exemplo 13 - Comparação das propriedades de sais do Exemplo 2C

Preparou-se os seguintes sais: (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina livre; ver Exemplo 2C) (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, ácido fosfórico (ver Exemplo 3C) (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, acetato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, citrato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, edeteato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, oxalato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, succinato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, tartrato (2R)-1—[3—(2—{ [2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxijetoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, benzenotricarboxilato vários (base sal de D- 1,3,5- 54 (2R)-1-[3-(2-([2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, galactareato (sal do ácido múcico) (2R)-1—[3—(2—{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, 1,5- naftalenodissulfonato (2R)-1—[3—(2—{[2-(2-dimetilaminoetoxi)-3-piridinil]oxi}etoxi)-2-pirazinil]-2-metilpiperazina, tereftalato.

Cristalinidade (difracção de raios X)

Os sais de acetato e oxalato tiveram um elevado grau de cristalinidade enquanto a cristalinidade do sal de succinato e do sal de ácido fosfórico variaram desde predominantemente cristalino até moderadamente cristalino. 0 sal de D-tartrato tinha um baixo grau de cristalinidade. Dois sais, edeteato e citrato mostraram ser praticamente amorfos. A base livre é um óleo viscoso em condições ambientais. Os benzenotricarboxilato, naftalenodissulfonato e tereftalato foram essencialmente cristalinos, enquanto o galactareato foi parcialmente amorfo.

Higroscopicidade

Os sais de acetato, citrato, edeteato, succinato e D-tartrato mostraram ser muito higroscópicos e deliquescentes. A base livre também foi higroscópica. A higroscopicidade do oxalato e do sal de ácido fosfórico foi baixa. A higroscopicidade do benzenotricarboxilato, naftalenodissulfonato e tereftalato foi baixa, moderada e alta (deliquescente), respectivamente.

Solubilidade 55 A solubilidade do sal de ácido fosfórico, em todos os meios investigados, não foi inferior a 590 mg/ml. Estudos preliminares indicaram gue o ácido benzenotricarboxilico tinha uma solubilidade >19 mg/ml em SGF (fluido gástrico simulado sem enzimas; pH do filtrado 2,9), 11 mg/ml em SIF (fluido intestinal simulado sem enzimas; pH do filtrado 4,2) e em água purificada 4 mg/ml (pH do filtrado 3,6). A solubilidade do naftalenodissulfonato foi alta >540 mg/ml. Estudos preliminares da solubilidade do sal de tereftalato em água purificada indicaram gue a solubilidade era baixa (<1 mg/ml).

Aceitabilidade toxicológica

No que se refere ao sal de oxalato, apesar das suas propriedades de estado sólido serem boas, ele foi considerado inapropriado devido a razões toxicológicas. O sal de benzenotricarboxilato tinha as propriedades de estado sólido mais promissoras mas a solubilidade foi inferior à do sal de ácido fosfórico e necessita de uma avaliação toxicológica. O sal de ácido fosfórico foi considerado a melhor escolha dos sais tendo em consideração a elevada cristalinidade, baixa higroscopicidade, elevada solubilidade e baixa toxicidade.

Lisboa, 23 de Outubro de 2006

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparaçao de compostos da fórmula geral (I):

compreendendo os passos de: (i) O-alquilar um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente:

para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) :

(ii) fazer reagir geral (III) metilpiperazina da o derivado de 3-piridinol da fórmula com (2R)-l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- fórmula (IV) na presença de um terc- 1 2 butóxido de metal alcalino ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso,

para dar um composto da fórmula geral (V):

(iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA, em que cada um de Ri, R2, R3 e R4, independentemente, é hidrogénio, halogéneo, alquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6 e di-alquil-Ci-C6-amino-alcoxilo-C2-C6.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a (2R)-1-(3-cloro-2-piraz inil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) é preparada por: (iv) acidificação de 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) : 2 3

Η (VI) com ácido L-tartárico e cristalizaçao fraccionada para dar L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII):

.««ah X L-tartrato (V!í> (v) basificaçao do L-tartrato de (2R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII):

(vi) tritilaçao da (R)-2-metilpiperazina de fórmula (VIII) para dar (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX):

{!X> (vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) :

3 4 (viii) destritilação da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina de fórmula (X) para dar (2R)-l—(3— cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV), (ix) e conversão da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o terc-butóxido de metal alcalino é te.rc-butóxido de potássio.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que o passo (i i) é realizado num sistema solvente que contém tetra-hidrofurano.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o passo (iv) é realizado utilizando água e etanol como solventes.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o passo (v) é realizado utilizando um hidróxido como uma base.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o passo (vi) é realizado com cloreto de tritilo na presença de trietilamina.

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o passo (vii) é realizado na presença de um carbonato de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino-terroso, com dimetilformamida como um solvente. 4 5

9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o passo (viii) é realizado em ácido sulfúrico a 10% em isopropanol.

10. Processo para a preparaçao de compostos da fórmula geral (I): s, PP-, 'Cf ^ <» :< HA compreendendo os passos de: (i) fazer reagir um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente com carbonato de etileno, ,-QM íi!) V N para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) :

(M) (ii) fazer reagir geral (III) metilpiperazina da butóxido de metal alcalino-terroso, o derivado de 3-piridinol da fórmula com (2R) - l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- fórmula (IV) na presença de um terc-alcalino ou um terc-butóxido de metal 5 6 Ci

para dar um composto da fórmula geral (V):

(iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA, em que cada um de Ri, R2, R3 e R4 é hidrogénio.

11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) é preparada por: (iv) acidificação de 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) : H

H (VI) H com ácido L-tartárico e cristalização fraccionada para dar L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII): 6 7

x h"tartrato (Vil) (v) basificaçao do L-tartrato de (2R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII):

(vi) tritilaçao da (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII) para dar (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX):

(vii) condensação da (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) :

(viii) destritilação da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) para dar (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV), 7 8 (ix) e conversão da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, em que o terc-butóxido de metal alcalino é terc-butóxido de potássio.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 até 12, em que o passo (ii) é realizado num sistema solvente que contém tetra-hidrofurano.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 até 13, em que o passo (i) é realizado na presença de um carbonato de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino-terroso, como uma base e dimetilformamida como um solvente, o passo (ii) seja realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, ou o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) é o ácido L-málico.

15. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I):

8 9 compreendendo os passos de: (i) O-alquilar um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente,

(H) para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) :

{HO (ii) fazer reagir o derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) com (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpirazina da fórmula (IV) na presença de terc-butóxido de potássio,

para dar um composto da fórmula geral (V):

9 10 (iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA, em que cada um de Ri, R2 e R3 é hidrogénio, R4 é alcoxilo-Ci-C6.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) é preparada por: (iv) acidificação de 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) :

com ácido L-tartárico e cristalizaçao fraccionada para dar L-tartrato de (RI-2-metilpiperazina da fórmula (VII):

(v) basificação do L-tartrato de (2R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (RJ-2-metilpiperazina da fórmula (VIII): H

(vi) tritilação de (RI-2-metilpiperazina da fórmula (VIII) para dar (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX): 10 (IX) 11

(vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) :

00 (viii) destritilação da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) para dar (2R)-1—(3 — cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV), (ix) e conversão da (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 16, em que o passo (i i) é realizado num sistema solvente que contém tetra-hidrofurano.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 até 17, em que R4 é etoxilo.

19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 até 18, em que 11 12 - o passo (i) é realizado fazendo reagir o cloridrato do composto da fórmula geral (II) com 2-cloroetanol com uma solução aquosa de um hidróxido, o passo (ii) é realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino ou um terc-butóxido de metal alcalino-terroso, num sistema solvente constituído por éter terc-butil-metílico e tetra- hidrofurano, ou o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) é o ácido succínico.

20. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral (I):

H compreendendo os passos de: (i) fazer reagir um derivado de 3-piridinol da fórmula geral (II) ou o cloridrato correspondente com carbonato de etileno,

para dar outro derivado de 3-piridinol da fórmula geral (III) : 12 13

(ii) fazer reagir geral (III) metilpiperazina da butóxido de metal alcalino-terroso, o derivado de 3-piridinol da fórmula com (2R) -l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- fórmula (IV) na presença de um terc-alcalino ou um terc-butóxido de metal

para dar um composto da fórmula geral (V): 8. .."Ί ' í T nr r* o

(•V) (iii) converter o composto da fórmula geral (V) no composto da fórmula geral (I) por tratamento com um ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA, em que cada um de R1-R3 são hidrogénio, e R4 é 2-dimetilaminoetoxilo.

21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que a (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) é preparada por: 13 14 (iv) acidificaçao da 2-metilpiperazina racémica da fórmula (VI) : 14

{Vi) com ácido L-tartárico e cristalizaçao fraccionada para dar L-tartrato de (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII):

(v) basificaçao de L-tartrato de (2R)-2-metilpiperazina da fórmula (VII) para dar (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII):

(vi) tritilaçao da (R)-2-metilpiperazina da fórmula (VIII) para dar (R) -3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX): u L Λ αχ> (vii) condensação de (R)-3-metil-l-tritilpiperazina da fórmula (IX) com 2,3-dicloropirazina para dar {21¾)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) : 14 15

(viii) destritilação da (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metil-4-tritilpiperazina da fórmula (X) para dar (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiPeraz-'-na óa fórmula (IV), (ix) e conversão da (2R)~1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula num sal de adição de ácido adequado (por exemplo, sal de cloridrato).

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 ou 21, em que o terc-butóxido de metal alcalino é terc-butóxido de potássio.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 até 22, em que o passo (ii) é realizado num sistema solvente que contém tetra-hidrofurano.

24. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 até 23, em que R4 é 2-dimetilaminoetoxilo.

25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 até 24, em que o passo (i) é realizado na presença de um carbonato de metal alcalino ou um carbonato de metal alcalino-terroso, como uma base e sulfóxido de dimetilo como um solvente, o passo (ii) é realizado fazendo reagir o composto da fórmula geral (III) com o composto da fórmula (IV) na presença de um terc-butóxido de metal alcalino ou um terc- 15 16 butóxido de metal alcalino-terroso, em tetra-hidrofurano, ou o ácido farmaceuticamente aceitável da fórmula HA no passo (iii) é o ácido fosfórico.

26. Processo para preparar cloridrato de (2R)-1-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina fazendo reagir (2R)~l-(3-cloro-2-pirazinil)-2-metilpiperazina da fórmula (IV) com ácido clorídrico.

27. Cloridrato de (2Pj-l-(3-cloro-2-pirazinil)-2- metilpiperazina. Lisboa, 23 de Outubro de 2006 16