KR20050024338A - 신규한 방법 - Google Patents

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KR20050024338A
KR20050024338A KR10-2004-7020462A KR20047020462A KR20050024338A KR 20050024338 A KR20050024338 A KR 20050024338A KR 20047020462 A KR20047020462 A KR 20047020462A KR 20050024338 A KR20050024338 A KR 20050024338A
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세르네루드망누스
룬드스트룀헬레나
뢰프스트룀클라에스
펠크만마르기트
펠레크톰
파프트시크히네알렉산데르
안데르손엠마
뉘그렌알프
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바이오비트럼 에이비
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Abstract

본 발명은 중추 신경계에서 치료 활성이 있는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 하나의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물이다. 본 발명의 또다른 목적은, 상기 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌-관련 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이고; 뿐만 아니라 세로토닌-관련 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 방법{NOVEL PROCESS}
본 발명은 중추 신경계에서 치료 활성이 있는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
중추 신경계의 다수의 질병은 아드레날린, 도파민, 및 세로토닌 신경전달계에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 세로토닌은 중추 신경계 내에서 발생하는 다수의 질병 및 조건에 관련된다. 세로토닌에 대한 수용기를 포함하는 다수의 약리학 및 유전 실험은, 5-HT2c 수용기 아형이 섭식 조절을 한다는 것을 의미한다(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). 5-HT2c 수용기 아형은 식욕 조절과 관련된 시상하부 구조에서 전사 및 발현된다. 5-HT2c 수용기를 선호하는, 비-특이성 5-HT2c 수용기 작용제 m-클로로페닐피페라진(mCPP)은, 정상 5-HT2c 수용기를 발현하는 쥐에 있어서 체중 감소를 가져온 반면, 상기 화합물은 5-HT2c 수용기의 돌연변이된 비활성 형태를 발현하는 쥐에서는 활성이 없다(Nature 1995, 374, 542-546). 최근의 임상 실험에서, 비만 환자에게 mCPP를 처리하고 2주 후, 약간이지만 지속적인 체중 감소가 있었다(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). 체중 감소는 또한 다른 "세로토닌" 약제에 관한 임상 연구로부터 보고되었다(예를 들어 IDrugs 1998, 1, 456-470 참조). 예를 들어, 5-HT 재흡수 억제제 플루옥세틴 및 5-HT 방출제/재흡수 억제제 덱스펜플루라민은 조절 연구에서 체중 감소를 나타내었다. 그러나, 세로토닌 전달을 증가시키는 현재 이용가능한 약물은 체중에 대해 오직 약간 및, 일부 경우에서, 일시적인 효과를 가진다.
5-HT2C 수용기 아형은 또한, 우울증 및 불안과 같은 CNS 장애에 관련된 것으로 제안되었다(Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
5-HT2C 수용기 아형는 또한 요실금과 같은 비뇨기 장애에 관련된 것으로 제안되었다(IDrugs, 1999, 2, 109-120).
5-HT2C 수용기에 대한 선택적 효과를 가지는 화합물을 따라서, 상기 언급된 장애의 치료 및 예방에 치료 잠재성을 가진다. 물론, 선택성은 또한 기타 세로토닌 수용기에 의해 중재되는 부작용에 대한 잠재성을 감소시킨다.
상기 화합물의 예는 (2R)-1-(3-{2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)메틸피페라진, (2R)-메틸-1-(3-[2-(3-피리디닐옥시]에톡시]-2-피라지닐}피페라진 및 이의 제약학적으로 허용가능한 염이다. WO 00/76984(이후 D1로 불림)은 그램 단위와 같이 소량으로 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 해결되는 문제는 상기 화합물을 킬로그램 단위와 같이 대량으로 제조하는 것이다. 하기의 요소는, 소량 제조와 비교하여, 대량 제조시 더 중요하다:
- 경제적 이유로, 높은 수율의 목적하는 화합물을 수득함,
- 제조 방법은 폭발에 대해 안전함,
- 사용되는 시약 및 용매는 상대적으로 비-독성임,
- 수득되는 화합물을 상대적으로 안정함,
- 반응 시간이 상대적으로 짧음.
상기 문제는 본 발명에 의해 해결되었다. 본 발명에 따른 목적하는 화합물의 수율은 D1에 따른 수율보다 높다. 실험 성분에 있어서, 본 발명 및 D1에 따른 수율이 비교된다. 반응 단계에 대한 용매의 선택에 관하여, D1에 따라 사용된 바와 같은 디옥산이, 디옥산보다 퍼옥시드를 형성하는 성향이 더 적고, 발암성이 더 작은, MtBE 및 THF와 같은 용매로 대체된다(하기 단계 (ii) 참조) 또한, 본 발명에 따라 제조된, (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]피라지닐}피페라진, L-말레이트 염(실시예 3A 참조)이 D1에 따라 제조된 (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, 히드로클로라이드에 비해 우수한 특성을 가지고, 이는 후자보다 전자가 더 높은 결정도를 가지고, 덜 흡수성이며 더 높은 화학적 안정성을 가지는 점에서 그렇다. 화학적 안정성에 관하여, D1은, 또한 하기 실시예 8에서 제조된, (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 제조를 개시한다. 이 화합물은 자유 염기로서 저장을 위해 안정하지 않다. (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진이 핵심 중간체이므로, 장기간 저장시 화학적 안정성은 공정 경제성을 위하여 중요하다. 이의 상응하는 히드로클로라이드 염은 현재 상당히 더 안정한 것으로 발견되었고, 이는 하기 실시예 9에서 제조되었다.
실시예 3C의 제조 방법은 실시예 2C의 순도를 높이는 좋은 방법이다. 순도 60-70%를 가지는 실시예 2C는 하나의 결정화 단계에서 순도 99%를 가지는 실시예 3C를 제공한다. 반면, 동일한 순도 상승 효과는, 실시예 2C의 아세테이트를 제조함에 달성되지 않았다.
반응 시간에 관하여, 하기 실시예 2A에 따른 반응은 15분 내에 실온에서 완결되었다. 동일한 화합물이 D1에서 실시예 173에서 제조되었다. 단계 3, 실시예 172의 방법을 그 이후 실시하였고, 여기서 반응물을 15시간 동안 85℃에서 교반하였다. 또한, 하기 실시예 2B에 따른 방법은 55℃에서 35분 내에 완결되었다. 동일한 화합물이 D1에서 실시예 200에서 제조되었다. 단계 3, 실시예 192의 방법을 그 이후 실시하였고, 여기서 반응물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다.
[발명의 요약]
본 발명의 목적은 5-HT2C 수용기(작용제 및 대항제)에 결합하고, 따라서 세로토닌-관련 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
한 국면에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(i) 하기 화학식 II:
의 3-피리디놀 유도체 또는 이의 상응하는 히드로클로라이드의 히드록시알킬화(즉 O-알킬화)하여 하기 화학식 III:
의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
(ii) 용매계(예를 들어, 테트리히드로푸란을 포함하는 용매계)의 염기로서, 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 상기 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 하기 화학식 IV:
의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진과 축합하여 하기 화학식 V:
의 화합물을 제공하는 단계,
(iii) 이는 그 후 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산으로 처리되어 화학식 I의 화합물로 전환되고,
여기서
R1-R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1 -C6-알콕시, 및 디-C1-C6-알킬아미노-C2-C6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진은 하기에 의해 제조되고:
(iv) 하기 화학식 VI:
의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여 하기 화학식 VII:
의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 제공하는 단계,
(v) 상기 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 염기화하여 하기 화학식 VIII:
의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
(vi) 상기 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 하기 화학식 IX:
의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
(vii) 상기 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합 반응하여 하기 화학식 X:
의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
(viii) 상기 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
(ix) 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환하는 단계.
R1-R3가 수소이고 R4가 수소, 예톡시, 및 2-디메틸아미노에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
또한 하기가 바람직하다:
- 단계 (iv)가 용매로서 물 및 에탄올을 사용하여 수행됨;
- 단계 (v)가 염기로서 히드록시드(예를 들어, 수산화나트륨)를 사용하여 수행됨;
- 단계 (vi)가 트리에틸아민의 존재 하에 트리틸 클로라이드와 함께 수행됨;
- 단계 (vii)가 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리 토금속 카르보네이트의 존재하에, 용매로서 디메틸 포름아미드와 함께 수행되고;
- 단계 (viii)가 이소프로판올 중 10% 황산 내에서 수행됨.
R1-R4가 수소인 경우, 하기가 바람직하다:
- 단계 (i)가 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 및, 용매로서 디메틸 포름아미드와 함께, 화학식 II의 화합물을 에틸렌 카르보네이트와 반응시킴에 의해 수행됨;
- 단계 (ii)가 테트라히드로푸란 중의 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되는 방법,
- 단계 (iii)의 화학 식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 L-말산임.
R1-R4가 수소인, 화학식 I의 화합물을, L-말레이트 염으로 전환하기 이전에, 화학식 V의 화합물을 바람직하게는 푸마레이트로 전환하여, 더 순수한 산물을 제공한다. 그 후, 푸마레에트는, 예를 들어 염기에 의한 푸마레이트의 중화 및 그 후, L-말산에 의한 L-말레이트로의 전환에 의해, L-말레이트로 전환될 수 있다.
R1-R3가 수소이고 R4가 에톡시인 경우, 하기가 바람직하다:
- 단계 (i)가, 화학식 II의 화합물의 히드로클로라이드를, 히드록시드의 수용액, 더 바람직하게는 수산화나트륨과 함께, 2-클로로에탄올과 함께, 화학식 II의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되고,
- 단계 (ii)가, 메틸 tert-부틸에테르 및 테트리히드로푸란으로 이루어진 용매계 내에서, 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되고,
- 단계 (iii)에서 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 숙신산임.
R1-R3가 수소이고 R4가 2-디메틸아미노에톡시인 경우, 하기가 바람직하다:
- 단계 (i)가, 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 및 용매로서 디메틸 술폭시드와 함께, 화학식 II의 화합물을 에틸렌 카르보네이트와 함께 반응시킴에 의해 수행되고,
- 단계 (ii)가, 테트라히드로푸란 중, 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되고,
- 단계 (iii)에서 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 인산임.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 특징짓는다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 II의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 에틸렌 카르보네이트와 반응시켜, 화학식 III의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
(ii) 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재하에, 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산(예를 들어 L-말산)으로 처리함에 의해 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계,
여기서 R1, R2, R3 및 R4 각각은 수소이다. 단계 (i)은 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 및 용매로서 디메틸 포름아미드의 존재하에 수행될 수 있고; 단계 (ii)는 테트라히드로푸란 중 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
상기 방법에서, 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진은 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:
(iv) 화학식 IV의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여, 화학식 VII의 (R)-2-메틸피페라진,L-타르트레이트를 제공하는 단계,
(v) 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트을 염기화하여 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
(vi) 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
(vii) 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합하여 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라진)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
(viii) 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
(ix) 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환하는 단계.
화학식 I 내지 (X)은 상기 기술된 것과 동일하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 특징짓는다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 II의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 0-알킬화하여, 화학식 III의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
(ii) 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진과 반응하여, 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산(예를 들어 숙신산)으로 처리함에 의해 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계,
여기서 R1, R2, 및 R3는 수소이고, R4는 C1-C6 -알콕시(예를 들어 에톡시)이다. 단계 (i)은 히드록시드(예를 들어 수산화나트륨)의 수용액 내에서 화학식 II의 화합물의 히드로클로라이드를 2-클로로에탄올과 반응시킴에 의해 수행될 수 있고,
단계 (ii)는 메틸 tert-부틸에테르 및 테트리히드로푸란으로 이루어진 용매계에서 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물을 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 특징짓는다. 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(i) 화학식 II의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 에틸렌 카르보네이트와 반응시켜, 화학식 III의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
(ii) 알칼리 금속 tert-부톡시드(예를 들어 칼륨 tert-부톡시드) 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III 3-피리디놀 유도체를 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 제공하는 단계,
(iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산(예를 들어 인산)으로 처리함에 의해 화학식 V의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계,
여기서 R1, R2, 및 R3 각각은 수소이고, R4는 C1-C 6-알킬아미노-C2-C6-알콕시(예를 들어 2-디메틸아미노에톡시)이다. 단계 (i)은 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트(예를 들어 탄산칼륨) 또는 알칼리 토금속 카르보네이트, 및 용매로서 디메틸 술폭시드의 존재하에 수행될 수 있고; 단계 (ii)는 화학식 III의 화합물을 테트라히드로푸란 중의 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 염산과 반응시킴에 의해 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1-R4는 수소이고 HA 는 L-말산이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1-R3는 수소이고 R4는 에톡시이며, HA는 숙신산이다.
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R1-R3는 수소이고, R4는 2-디메틸아미노에톡시이며, HA는 인산이다.
또한, 세로토닌-관련, 특히 5-HT2C 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방 방법이 본 발명의 범위 이내에 있다. 상기 방법은 화학식 I의 화합물(여기서, R1-R3는 수소이고, R4는 수소, 에톡시, 및 2-디메틸아미노에톡시로부터 선택되고, HA는 L-말산, 숙신산 및 인산으로부터 선택됨)의 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 장애의 예는 비만 및 유형 II 당뇨병이다.
또한, 세로토닌-관련 , 특히 5-HT2C 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물(여기서, R1-R3는 수소이고, R4 는 수소, 에톡시, 및 2-디메틸아미노에톡시로부터 선택되고, HA는 L-말산, 숙신산 및 인산으로부터 선택됨)의 용도가 본 발명의 범위 이내에 있다. 상기 장애의 예는 비만 및 유형 II 당뇨병이다.
[발명의 상세한 설명]
하기에, 화학식 I-(V)의 화합물의 상기 정의에서 사용되는 각종 용어가 설명될 것이다.
C1-C6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬기이다. 예시적 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 및 이소헥실을 포함한다.
"C1-C6-알킬" 범위의 일부에 대하여, 모든 이의 부기, 예를 들어 C1 -C5-알킬, C1-C4-알킬, C1-C3-알킬, C1-C2-알킬, C2-C6-알킬, C2-C5-알킬, C2-C4-알킬, C2-C3-알킬, C3-C6-알킬, C2-C5-알킬 등이 고려된다.
C1-C6-알콕시는 탄소수 1 내지 6의 선형 또는 분지형 알킬기이다. 예시적 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, n-헥속시, 및 이소헥속시를 포함한다.
"C1-C6-알콕시" 범위의 일부에 대하여, 모든 이의 부기, 예를 들어, C1 -C5-알콕시, C1-C4-알콕시, C1-C3-알콕시, C1-C2 -알콕시, C2-C6-알콕시, C2-C5-알콕시, C2-C 4-알콕시, C2-C3-알콕시, C3-C6-알콕시, C4-C5 -알콕시 등이 고려된다.
본 명세서에서 용어 "DSC"는 "시차 주사 열량계법"을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "DVS"는 "동적 증기 수착 중량 측정"을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "FBE"는 "자유 염기 당량"을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에서 용어 "IDR"은 "고유 용해 속도"를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "IP"는 "공정 중"를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "NLT"는 "이상"을 의미한다.
"제약학적으로 허용가능한 산 염"는 상기 정의된 바와 같이, 제약학적으로 허용가능하고, 목적하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 상기 염은 임의의 유기 및 무기의 제약학적으로 허용가능한 산, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 황산, 인산, 아세트산, 글리코릭산, 말레산, 말론산, 옥살산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르빈산 등과 함께 형성된 산 부가 염을 포함한다.
DMF는 디메틸 포름아미드, DMSO는 디메틸 술폭시드, IPA는 이소프로판올, MtBE는 메틸 tert-부틸 에테르, RH는 상대 습도, RT는 실온, t-BuOK는 tert-부틸 알콜, 칼륨 염, THF는 테트라히드로푸란, 트리틸은 트리페닐메틸을 의미한다.
화합물의 E- 및 Z-이성질체 모두, 광학 이성질체, 뿐만아니라 이의 혼합물, 및 모든 동위원소가 본 발명의 범위 이내에 있다는 것이 주목되어야 한다. "동위원소"는 자연적으로 발생하는 동위원소, 예를 들어 모든 가능한 중수소 및 본 발명에 따른 화합물의 13C-동위원소를 가지는 모든 화합물을 의미한다. 본 발명의 화합물은 또한 상기 화합물을 치환한 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 부자연 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어 트리튬(3H), 125I 또는 14C로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 별형은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위를 포함하기 위한 것이다.
상기 기술된 합성 경로에서 사용되는 화학 물질은, 예를 들어, 용매, 시약, 촉매, 보호기 및 탈보호기 제제이다. 상기 기술된 방법은 또한 궁극적으로 화학식 I의 화합물을 합성하기 위하여, 본 명세서에서 구체적으로 기술된 단계의 이전 또는 이후에, 적절한 보호기를 첨가 또는 제거하는 단계를 부가적으로 포함할 수 있다. 화학식 I의 응용가능한 화합물의 합성에 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)는 종래 기술에서 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagentsfor Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]및 이의 차후의 출판에 기술된 것을 포함한다.
본 발명에 따라, R1-R3가 수소이고, R4는 수소, 에톡시, 또는 2-디메틸아미노에톡시로부터 선택되며 HA는 L-말산, 숙신산, 및 인산으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물은, 허용되는 제약학적 방법에 따라, 적절한 제형, 예를 들어 경구 사용, 주사, 코 분무 투여 등을 위한 조성물로 도입될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 제약학적 조성물은, 종래 기술에서 잘 공지된 바와 같이, 친화성의 제약학으로적 허용가능한 운반체 물질, 또는 희석제와 함께 전술한 화합물의 유효량을 포함한다. 운반체는 소화관내, 경피, 피하 또는 비경구 투여를 위해 적절한 임의의 불활성 물질, 무기 또는 무기 물질, 예를 들어: 물, 젤라틴, 검 아라비쿰(gum arabicum), 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 인산 수소 칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탤컴, 콜로이드성 이산화규소 등일 수 있다. 상기 조성물은 또한 기타 제약학적 활성제, 및 통상의 첨가제, 예를 들어, 안정화제, 습윤제, 유화제, 방향제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 또는 액체 형태, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 시럽, 엘릭시르, 분산가능한 과립, 카시에낭, 죄약 등, 비경구 투여를 위한 멸균액 분산액 또는 유액의 형태, 분무, 예를 들어 코 분무, 경피 제제, 예를 들어, 패치(patch) 등으로 이루어질 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 전술한 화합물은 세로토닌-관련, 특히 5-HT2C 수용체 관련 장애 또는 조건, 예를 들어 알츠하이머병과 같은 기억 장애; 정신분열증; 우울증과 같은 기분 장애; 불안 장애; 통증; 물질 남용; 발기 기능장애와 같은 성 기능장애; 간질; 녹내장; 요실금과 같은 비뇨기 장애; 패경 및 폐경후 안면 홍조; 폭식 장애, 신경성 식욕부진 및 대식증과 같은 섭식 장애; 정신병약 투여, 유형 II 당뇨병과 관련된 체중 증가; 및 특히 비만으로 고통받는 환자(예를 들어 사람 또는 동물)의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
치료 또는 예방의 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을, 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 용어 "치료함" 또는 "치료됨"은, 질병, 질병의 증상 또는 질병에 대한 소인을 치료, 치유, 경감, 완화, 변화, 치료, 개량, 개선 또는 그에 영향을 주기 위한 목적으로 환자에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 언급한다. "유효량"은 치료되는 환자에게 치료 효과를 부여하는 화합물의 양을 언급한다. 치료 효과는 객관적(즉, 특정 실험 또는 마커에 의해 측정가능)이거나 주관적(즉, 환자가 효과의 증후를 보이거나 이를 느낌)일 수 있다. 특정 화합물의 복용량 수준 및 투여 빈도는, 사용되는 특정 화합물의 효능, 대사 안전성 및 화합물의 작용 길이, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설 속도, 약 조합, 치료될 상태의 심각성 및 치료를 받는 환자를 포함하는 각종 인자에 따라 다양할 것이다. 일일 투여량은, 예를 들어 체중의 킬로 당 약 0.001 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위, 투여시 단일 또는 다중 투여, 예를 들어 각각 약 0.01 ㎎ 내지 약 25 ㎎으로 투여될 수 있다. 보통, 상기 투여는 경구적이지만, 비경구 투여도 또한 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 세로토닌-관련, 특히 5-HT2C 수용체 관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한 전술한 화합물의 용도를 언급한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보는 참고문헌으로서 본 명세서에 도입된다. 표현 "포함"은 포함하지만 그에 국한되지 않는 것으로 이해된다.
본 발명은, 본 발명을 예시하기 위한 것이고 어떤 식으로든 본 발명을 제한하기 위한 것이 아닌, 하기의 실시예에 의해 예시될 것이다. 실시예 1A-3A는, R1-R4가 수소인 단계 (i)-(iii)을 예시한다. 실시예 1B-3B는, R1-R 3가 수소이고, R4가 에톡시인 단계 (i)-(iii)을 예시한다. 실시예 1C-3C는, R1-R3가 수소이고, R4가 2-디메톡시아미노에톡시인 단계 (i)-(iii)을 예시한다. 실시예 4-8은 R1-R3가 수소이고, R4가 수소, 예톡시, 및 2-디메틸아미노에톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계 (iv)-(viii)를 예시한다. 단계 (viii)에서 제조된 화학식 IV의 화합물에 관하여, 상기 화합물은 저장시 자유 염기로서 안정하지 않다는 것이 보여진다. 그러나, 이의 상응하는 히드로클로라이드는 상당히 더 안정하다. 실시예 9는 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드의 제조를 기술한다. 또한, 화학식 I의 상이한 염의 특성이 평가된다. 실시예 10은 (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, 푸마레이트의 제조를 기술한다. 실시예 10에서 푸마레이트를 제조함에 의해, L-말레이트 염(실시예 3A에서 제조됨)으로 전환되기 이전에 더 순수한 산물이 수득된다. 실시예 11은 실시예 2A의 상이한 염의 특성 비교를 기술한다. 실시예 12는 실시예 2B의 상이한 염의 특성 비교를 기술한다. 실시예 13은 실시예 2C의 상이한 염의 특성 비교를 기술한다.
일반
2-에톡시-3-히드록시피리딘, HCl(예를 들어 1B) 및 2-(2-디메틸아미노에톡시)피리딘-3-올(예를 들어 1C)을 스웨덴, Karlskoga에서 Nordic Synthesis로부터 구매하였다. 언급된 다른 화학제품도 상업적으로 이용가능하고, 예를 들어 Aldrich로부터 구매할 수 있다. 실시예 1B-3B에 대하여, HPLC 분석은 목적하는 산물이 수득되었다는 것을 확증한다. HPLC 펌프는 Varian 9012였다. 220nm의 Varain 9050 탐지기가 사용되었다. 용리제는 물/아세토니트릴의 80:20 혼합물 중 80 mM KH2PO4였다. 칼럼은 Varian C8, 150 x 4.5 mm 였다. 예를 들어, 1C-3C, HPLC 분석은 또한 목적하는 산물이 수득되었다는 것을 확증하였다. 용리제는 A: 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, B:아세토니트릴; 3분 동안 증가하는 백분율의 아세토니트릴이었다. 칼럼은 각각 YMC FL-ODS AQ S-5μ, 12 nm 50 x 4.6 mm (실시예 1C) 및 Hypersil BDS C18, 3μ, 30 x 4.6 mm(실시예 2C-3C)였다.
실시예 1A - 2-(3-피리디닐옥시)에탄올의 제조
3-히드록시피리딘(20.0 ㎏), 에틸렌 카르보네이트(19.4 ㎏), K2CO3(18.9 ㎏), 및 DMF(75.5 ㎏)를 400 L 반응기에 충전하고 86℃로 가열하였다. 13시간 후, 분취량을 얻었다. GC에 의해 남아있는 일부 3-히드록시피리딘이 여전히 존재하였고, 따라서 더 많은 에틸렌 카르보네이트(1.0 ㎏)을 첨가하였다. 20시간 후, 반응이 완결된 것으로 생각되었다. 반응물을 20℃로 냉각하고, H2O(85 L)를 400 L 반응기에 천천히 첨가하였고, 30분 동안 교반을 계속하였다. 표제 화합물을 35℃ CH2Cl2(4 x 170 L)로 추출하였고, CH2Cl2 추출물을 1000 L 휴대용 탱크에 보냈다. 수성층을 폐기하였고, 400 L 반응기를 세정하였다. 1000 L 휴대용 탱크 중 표제 화합물 용액을 400 L로 이동시켰고, 400 L 반응기 내에서 증류하였으며, 증류물을 400 L 리시버에 보냈다. 톨루엔(200 L)를 400 L 반응기에 첨가하였고 증류하였으며 증류물을 400 L 리시버에 보냈다. 생성되는 오일을 20 L 유리 병으로 이동시켜, 100% GC 순도의 21.0 ㎏(72%)의 표제 화합물을 제조하였다.
D1에 따른 타아틀 화합물의 수율은, DMF 중 3-히드록시피리딘, 2-클로로에탄올 및 K2CO3로부터 출발하여 19%였다. 표제 화합물은 또한 메틸[(3-피리디닐)옥시]아세테이트로부터 출발하여 EP 0 286 242 A2에 따라 제조되었다.
실시예 1B - 2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에탄올의 제조
물(30.0 ㎏) 내로, 3.40 ㎏의 NaOH를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을, 완전 용해가 일어날 때까지 교반하였다. 용액의 온도를 그 후 대략 60℃로 조절하였다. 알칼리성 용액에 조심스럽게 2-에톡시-3-히드록시피리딘, HCl(6.00 ㎏)을 첨가하였다. 온도를 85.0 ℃로 상승시켰고, 혼합물을 30분 동안 교반하여 용해를 완결하였다. 85분 동안, 2-클로로에탄올(4.10 ㎏)을 첨가한 반면, 온도를 88.0-92.0℃로 유지하였다. 반응물을 대략 90℃에서 50분 동안 에이징하였고, 그 후 HPLC는 2-에톡시-3-히드록시피리딘, HCl의 표제 화합물로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물을 65.1 ㎏의 메틸 tert-부틸에테르(MtBE)로 부었다. 반응 용기를 물(2.0 ㎏)로 세정하였다. 생성되는 2-상계에 3.05 ㎏의 NaCl 및 0.20 ㎏의 NaOH를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 55분 동안 교반하면서, 온도를 24.9℃로 낮추었다. 혼합물을 23.7-24.9℃로 또다시 20분 동안 교반하였다. 수상을 제거하였다. 잔류하는 유기상을 대기압에서 증류에 의해 농축하였다. 45 L가 제거되었을 때, 잔기를 실온으로 냉각하고, 드럼(drum)으로 이동시켰다. 잔류물은 33.1 ㎏이었다. HPLC에 따라, 정량은 혼합물의 ㎏ 당 118.9 ｇ의 표제 화합물이었고, 이는 순수 표제 화합물의 6.25 ㎏의 수율(정량적 수율)에 상응한다.
D1에 따른 표제 화합물의 수율은, 에탄올 중, 2-브로모-3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에톡시)피리딘 및 나트륨 에톡시드로부터 출발하여 41%였다.
실시예 1C-2-{[2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에탄올의 제조
DMSO(17 L) 및 탄산칼륨(8.2 ㎏)을 100 L-유리 라이닝된 반응기 내로 충전하였다. 혼합물을 교반하면서 58℃로 가열하였다. 2-(2-디메틸아미노에톡시)피리딘-3-올(4.11 ㎏)을 25분 동안 반응기 내로 충전하였다(기체 발생). 제조된 에틸렌 카르보네이트 용액을 맨후드(manhood)를 통해 분획으로 첨가하기 전에, 혼합물을 117℃로 가열하였다. 1 L 에틸렌 카르보네이트 용액을 첨가한 후, 표제 화합물이 형성되기 시작한 것을 확인하기 위하여 IP-HPLC를 취하였다. 1시간 35분 동안, 에틸렌 카르보네이트 용액의 총 첨가가 이루어졌다. 첨가후 온도는 124℃였다. 첨가 완료 10분 후, HPLC 시료를 반응 혼합물로부터 취하였다. 이는 생성물로의 95% 전환을 보여주었다. 물(45 L) 및 염화나트륨(4.06 ㎏)을 반응기 내로 충전하기 이전에, 반응-혼합물을 70℃로 냉각하였다. 혼합물을 그 후 RT로 냉각되기 이전에 70℃에서 20분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(137 L)를 328 L 유리-라이닝된 반응기 내로 충전하였다. 물 혼합물을 100 L 반응기에서 328 L 반응기로 이동시켰다. 기계적 교반기를 끄기 전에, 혼합물을 25분 동안 교반하였다. 상이 40분 동안 분리되도록 한 후, 수-상(65 L)를 배출하였다. 혼합물을 가열 환류하고, 102 L의 에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 톨루엔(72 L)를 첨가하였고, 혼합물을 다시 가열 환류하였으며, 61 L의 톨루엔/에틸 아세테이트를 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 그 후 RT로 냉각하였다. 표제 화합물을 결코 단리되지 않았고; 이는 실시예 2C에서 직접 사용되었다.
표제 화합물의 제조는 D1에서 기술되지 않았다.
실시예 2A - (2R) -메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진의 제조
(2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 톨루엔 용액(상기 화합물의 제조를 위함, 하기 실시예 8 참조)을 함유하는 400 L 반응기를 증류하여 톨루엔을 제거하였다. THF(40 ㎏)을 첨가하였고, 모든 오일이 용해될 때까지 슬러리를 교반하였다. 용액을 THF 헹굼(10 ㎏)으로 드럼으로 이동시켰다. (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 THF/톨루엔 용액(90.4 ㎏ 용액 중 이의 약 9.7 ㎏)을 THF 헹굼(4 L)으로 1200 L 반응기로 이동시켰다. 실시예 1A로부터의 2-(3-피리디닐옥시)에탄올(7.6 ㎏)을 THF 헹굼(34 L)으로 1200 L 반응기로 이동시켰고, 15분 동안 실온에서 교반하였다. 20 중량 % KOt-Bu(33.3 ㎏)을 THF 헹굼(4 ㎏) 후 첨가하였다. 용액을 GC로 모니터링하였고 15분 내에 완결하였다. 1200 L 반응기 내의 반응물을 H20(119 L)로 켄치하였고 CH2Cl2(1 x 215 L, 2 x 117 L)로 추출하였고, CH2Cl2 추출물을 800 L 리시버로 보냈다. CH2Cl 2 용액을 1200 L 반응기로 이동시켰고, CH2Cl2을 증류에 의해 제거하였다. MeOH(2 x 215 L)를 사용하는 용매 교환 증류를, 100 L 부피로 증류하면서 수행하였다. 표제 화합물의 MeOH 용액을, 탄소(5 ㎏)을 함유하는 백 필터(bag filter)를 통해 여과하였고, 용액을 1200 L의 반응기에서 800 L의 반응기로 4번 재순환시켰다. 800 L 리시버 내의 용액을 MeOH 헹굼(50 L)으로 1200 L 반응기로 이동시켰다. 용액을 70 L의 최종 부피로 증류하였고, MeOH 헹굼(50 L)으로 드럼으로 이동시켜, 실시예 3A의 화합물을 제조하였다. 수율은 정량적이었다.
D1에 따른 표제 화합물의 히드로클로라이드의 수율은, 디옥산 중 칼륨 tert-부톡시드와 함께 3-클로로-2-[4-tert-부톡시카르보닐-(2R)-메틸-1-피퍼라지닐]피라진 및 2-(3-피리디닐옥시)에탄올로부터 출발하여 31%였다.
실시예 2B - (2R) -1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 제조
(2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진(9.00 ㎏)(제조를 위해 실시예 8 참조)를, 25분 동안 실온에서 교반함에 의해 20.1 ㎏의 물에 용해하였다. 활성탄(0.50 ㎏) 및 셀라이트(0.50 ㎏)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 목탄 및 셀라이트를 압력 하에 여과에 의해 제거하였다. 여과된 수-상을 63.9 ㎏의 MtBE(메틸 tert-부틸에테르)에 부었다. 생성되는 2-상계에 NaOH(1.50 ㎏) 및 NaCl(4.40 ㎏)을 첨가하였다. 실온에서 25분 동안 교반한 후, 수상을 폐기하였다. 잔류하는 유기상을 대기압에서 증류함에 의해 농축하였다. 총 45 L를 제거하였다. 반응기의 잔류하는 내용물에 2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에탄올의 MtBE-용액(실시예 1B로부터의 하나의 완전 배치)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 대기압에서 증류에 의해 농축하였다. 총 40 L를 제거하였다. 잔기에, 40.8 ㎏의 MtBE를 첨가하였다. 총 20 L를 제거하면서, 증류에 의해 추가의 농축을 수행하였다. 칼륨 tert-부톡시드(KtBuO)의 용액을, 2.96 ㎏의 KtBuO를 13.1 ㎏의 THF 내에 현탁시킴에 의해 제조하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 거의 모든 것이 용액 내에 있었다. 반응기를 비운 후, 두번째 용액을 동일한 방식(13.0 ㎏의 THF 내로 3.02 ㎏의 KtBuO)으로 제조하였다. 2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에탄올과 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 혼합물을 51.0℃로 가열하였다. 혼합물 내로 THF 중 KuBuO를 첨가하였다. 첨가시, 온도를 50.7-55.6℃로 유지하였다. 총 첨가 시간은 50분이었다. 55℃에서 35분 동안 에이징한 후, HPLC는 반응이 완결되었다는 것을 보여주었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, 23.1 ㎏의 물을 조심스럽게 첨가하였다. 대략 23℃에서 15분 동안 교반한 후, 수상을 폐기하였다. 잔류하는 유기상을 감압에서 증류함에 의해 농축하였다. 45 L를 제거한 후, 헵탄(38.0 ㎏)을 첨가하였다. 추가의 증류에 의해 50 L를 제거하였고, 그 후 헵탄(33.8 ㎏)을 첨가하였다. 증류를 통해 또다시 30 L를 제거함에 의해, 모든 잔류하는 MtBE를 헵탄 용액으로부터 제거하였다. 잔기에, 20.8 ㎏의 물을 첨가하였고, 온도를 72.8℃로 상승시켰다. 15분 동안 교반한 후, 수상을 상기 온도에서 제거하였다. 잔류하는 용액을 대기압에서 증류에 의해 농축하였다. 총 50 L를 제거하였다. 잔기를 50.5℃로 냉각하였다. 결정화를 유도하기 위하여, 용액에 5.0 ｇ의 표제 화합물을 시딩하였다. 최대 교반 속도를 유지하면서, 생성되는 현탁액을 35분 동안 51.5℃에서 교반하였다. 냉각을 그 후 밤새 8.1℃로 지속하였다. 생성물을 흡입 하에 여과를 통해 단리하였다. 생성되는 산물 케이크를 11 L의 헵탄으로 세정하였다. 9.63 ㎏의 반-건조 케이크를 40℃/진공에서 건조하였다. 건조된 산물의 중량은 8.1 ㎏(66%)였다.
D1에 따른 표제 화합물의 푸마레이트의 수율은, 디옥산 중 나트륨 tert-부톡시드와 함께 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진 및 2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에탄올로부터 시작하여 17%였다.
실시예 2C - (2R) -1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진의 제조
(2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진(톨루엔 용액 중 20L; 제조를 위해 실시예 8 참조) 및 활성탄(201ｇ)을, 톨루엔 용액 중 2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에탄올(실시예 1C)을 함유하는 328L-반응기에 첨가하였다. 혼합물을 25분동안 교반한 후, GAF-필터(Teflon 필터 백을 함유)를 통해 250L-스테인레스 강 반응기로 이동시켰다. 혼합물을 100℃로 가열한 후, 제조된 "THF/칼륨 tert-부톡시드-용액"을 50L 첨가 보울을 사용하여 반응기 내로 첨가하였다. 10L의 "THF/칼륨 tert-부톡시드-용액"을 첨가한 후, IP-HPLC를 취하여, 표제 화합물이 생성되기 시작한 것을 확증하였다. THF/칼륨 tert-부톡시드-용액의 총 첨가는 2시간 15분 동안 이루어졌다. 물(21L) 및 염화나트륨(1㎏)을 198L-유리 라이닝된 반응기에 첨가하였다. 염을 용해한 후, 반응 혼합물을 328L-반응기 내로 이동시키고, 198L-반응기 내로 켄치하였다. 톨루엔(10L)를 또한 이동시켜, 어떠한 반응-혼합물도 이동을 위해 사용된 호스 내에 남아있지 않도록 하였다. 혼합물을 그 후 70℃로 가열한 후, 기계적 교반기를 껐다. 상을 30분 동안 분리되도록 한 후, 수상(25L)를 배출하였다. 혼합물을 가열 환류하고, 톨루엔(10L)를 증류 제거하였다. 물(100L)를 첨가하였고, 혼합물을 다시 가열 환류하고, 60L의 물을 증류 제거하였다. 잔류하는 용액을 그 후 RT로 냉각하였다. 표제 화합물은 결코 단리되지 않았고; 이는 직접 다음 단계에서 사용되었다(실시예 3C).
톨루엔 혼합물의 IP 시료(HPLC)는 목적하는 산물을 위한 보유 시간을 확증하였다(tret=2.2분).
표제 화합물의 제조는 D1에서 기술되지 않았다.
실시예 3A - (2R) -메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, L-말레이트 염의 제조
실시예 2A로부터의 (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐톡시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진(4.09 ㎏) 및 MeOH(12.7 ㎏)을, 모든 물질이 용해될 때까지 약 7분 동안 교반하면서, 120 L 리시버 내로 첨가하였다. 용액을 인-라인 필터(in-line filter)를 통해 120 L 반응기 내로 이동시킨 후, MeOH (2 ㎏)로 헹구었다. L-말산(1.79㎏)을 120 L 리시버에 첨가한 후, 모든 L-말산이 용해될 때까지 아세톤(8.8 ㎏)을 교반하면서 약 13분 동안 첨가하였다. 용액을 인-라인 필터를 통해 120 L의 반응기로 이동시킨 후, 아세톤(2 ㎏)으로 헹구었다. 120 L 반응기 내의 용액을 5℃로 냉각하였다. MtBE(25 ㎏)을 120 L 리시버에 첨가하였고, 인-라인 필터를 통해 120 L 반응기로 천천히 이동시켰다. 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반하였고, 18'' 너체(nutsche) 상으로 여과하였으며, 여과액을 120 L 리시버로 보냈다(조사는 너체 내에 산물이 거의 없었고; 오로지 소량의 오일이 존재하였다는 것을 보여주었다). MeOH(40 L)를 18" 너체로 첨가하여 오일을 용해하였다. 120 L 리시버 중 MeOH 용액 및 여과액을 인-라인 필터를 통해 120 L 반응기로 이동시켰고 용액을 고체로 증류하였으며, 증류물을 120 L 리시버로 보내었고, 이를 폐기하였다. 120 L 반응기 중 용액을, MeOH를 EtOH(35 ㎏)으로 대기압적으로 대체하면서, 15L의 부피로 증류하였다. 용액을 58.6℃로 냉각하였고, 10 ｇ의 (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, L-말레이트 염으로 시딩하였으며, 25℃로 냉각을 지속하였다. 교반을 24시간 동안 지속하였고, 생성되는 슬러리를 18'' 너체 상으로 여과하였으며, 여과액을 120 L 리시버로 보냈다. 18'' 너체 상의 필터 케이크를 여과된 EtOH(15 ㎏)으로 헹구었고, 헹구어진 물질을 120 L 리시버로 보내었다. 표제 화합물을, 60℃ 질소를 사용하여 진공하에 건조하였고, 탈응집, 및 패키징하여 98.61% GC 순도의 3.58 ㎏(61%)의 표제 화합물을 제공하였다.
표제 화합물의 제조는 D1에서 기술되지 않았다.
융점 124.5-126.6℃.
실시예 3B - (2R) -1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 숙시네이트 염의 제조
실시예 2B에서 수득된 (2R)-1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진(8.00 ㎏)을, 60.5℃로 가열함에 의해, 24.0 ㎏의 1-프로판올에 용해하였다. 비용해된 물질을 여과에 의해 제거하였다. 숙신산(1.30㎏)을, 60.6℃로 가열함에 의해 23.9 ㎏의 1-프로판올 내에 용해하였다. 모든 비용해된 물질을 여과에 의해 제거하였다. 모든 상기 용액을 반응기 내에서 혼합하였다. 혼합후, 내용물의 온도는 53.9℃였다. 용액을 78.3℃로 가열하였다. 냉각을 적용하였다. 40.3℃에서, 표제 화합물로 시딩하였다. 시딩 후 결정화를 시작하였다. 내용물을 교반하는 반면, 온도를 밤 동안 18.3℃로 낮추었다. 산물을 흡입 하에 여과에 의해 단리하였다. 생성되는 산물 케이크를 10L의 1-프로판올로 세정하였다. 17.2 ㎏ 중량인 생성되는 반-건조 케이크를 50℃/진공에서 건조하였다. 건조 후, 산물, 표제 화합물의 무게는 9.16 ㎏(86%)였다.
표제 화합물의 제조는 D1에서 기술되었다.
용융 온도 시작점, 123℃; 열적 용융 범위, 116-132℃.
실시예 3C - (2R) -1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 인산 염의 제조
수용액 중 (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진(실시예 2C)을 198L-유리 라이닝된 반응기 내로 첨가하였고, 가열 환류하였다. 물(30L)를 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 RT로 냉각한 후, 활성탄(403.5ｇ)을 첨가하였다. 혼합물을 30분동안 교반한 후, Teflon 호스 및 GAF-필터(폴리프로필렌 필터 백 포함) 및 Millipore 필터(폴리가드(polyguard) 필터 카트리지 포함)를 사용하여 100L 유리-라이닝된 반응기로 이동시켰다. 호스 및 필터를 물(10L)로 헹구었다. 100L 반응기 중 수용액에, 인산(3.83 ㎏)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류하였고, 18L 용액의 물/인산 중 (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진이 잔류할 때까지 물을 증류제거 하였다. 혼합물을 가열 환류하면서, 에탄올(71 L)를 첨가하였다. 열원을 끄고 혼합물을 RT로 냉각되도록 할 때까지, 모든 (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진이 용액 내에 존재하였다. 소량의 용액을 취하여 시드를 만들었고, 온도가 60-68℃일 때, 반응-혼합물을 시딩 하였다. 혼합물을 3일동안 결정화하였고(주말에 걸쳐, 냉각 매질을 사용 안함) Teflon 필터 너치(nutch)를 사용하여 결정을 수집하였다. 결정을 그 후 60℃에서 및 100-200 mbar에서, 2일 동안 진공 오븐에서 건조하였다. 4.5 ㎏의 표제 화합물을 단리하였다. 표제 화합물의 IP 시료(HPLC)는 표제 화합물의 보유 시간을 확증하였다(tret=2.2분). 2-(2-디메틸아미노에톡시)피리딘-3-올로부터 시작하여, 표제 화합물의 수율은 57%였다.
순도 60-70%의 (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진(실시예 2C)로부터 출발함에 의해, 하나의 결정화 단계에서 순도 99%의 표제 화합물이 수득되었다.
표제 화합물의 제조는 D1에서 기술되지 않았다.
용융 온도 시작점, 148.0℃(외삽됨); 열적 용융 범위, 140-168℃
실시예 4 - (R) -2-메틸피페라진, L-타르트레이트의 제조
1200 L 반응기 내로, 드럼으로부터의 60℃ 라세믹 2-메틸피페라진(100 ㎏)을 첨가하였다. H20(240 L)를 첨가하였고, 용액을 13℃로 냉각하였다. 1200 L 리시버 내로, L-타르타르산(150 ㎏)을 첨가하였다. H20(140 L)를 첨가하였고, 고체의 용해가 완결될 때까지 슬러리를 1시간 35분 동안 교반하였다. 1200 L 반응 기 중 10-22℃의 온도를 유지하면서, L-타르타르산 용액을 2시간에 걸쳐 1200 L 반응기 내로 이동시킨 후, H20 (20 L)로 헹구었다. 에탄올(163 ㎏)을 1200 L 반응기 내에 첨가하였고, 용액을 2℃로 냉각하였다. 생성되는 슬러리를 2℃에서 2시간 동안 교반하였고, 36" 너체 필터를 통해 여과하였으며, 여과액을 1200 L 리시버로 보냈다. 1200 L 반응기 및 36" 너체 필터를 H2O(200 L)로 세정하였고, 고체를 건조하여 214 ㎏의 12% ee(표제 화합물에 대하여 171%)를 산출하였다. 상기 고체를 1200 L 리시버 내로 재충전하였고, H20(630L)를 1200 L 리시버에 첨가하였으며, 모든 고체가 용해될 때까지 이를 85℃로 가열하였다. 용액을 인-라인 필터(C)를 통해 1200 L 반응기로 여과하였고, 5℃로 냉각하였으며, 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 슬러리를 깨끗한 36" 너체 필터를 통해 여과하였고, 여과액을 1200 L 리시버에 보냈다. 1200 L 반응기 및 36" 너체 필터를 H20(200 L)로 세정하였고, 고체를 건조하여 104 ㎏의 93% ee(표제 화합물에 대하여 83%)를 산출하였다. 상기 고체를 1200 L 리시버로 재충전하였고, H20(254 L)를 1200 L 리시버 내로 첨가하였으며, 고체가 용해될 때까지 이를 85℃로 가열하였다. 용액을 인-라인 필터(C)를 통해 1200 L 반응기 내로 여과하였고, 5℃로 냉각하였으며, 2시간 동안 교반하였다. 생성되는 슬러리를 깨끗한 36" 너체 필터를 통해 여과하였고, 여과액을 1200 L 리시버로 보냈다. 1200 L 반응기 및 36" 너체 필터를 H20(200 L)로 세정하였고, 고체를 건조하여 92 ㎏의 99% ee(표제 화합물에 대하여 74%)를 산출하였다.
D1은 표제 화합물의 제조를 기술하지 않지만 문헌[J. Med. Chem.1990, 33, 1645-1656(D2)]을 참조한다. 라세믹 2-메틸피페라진으로부터 출발하여, D2에 따른 표제 화합물의 수율은 35%였다.
융점 255.0-257.0℃
실시예 5 - (R) -2-메틸피페라진의 제조
H20(182L) 중의 실시예 4로부터의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트, 및 분지된 옥탄(200L)를 4000L 반응기에 첨가하였고, 용해될 때까지 교반하였다. 더 분지된 옥탄(530L)를 4000L 반응기에 첨가한 후, 35℃ 내지 52℃의 온도에서 50% NaOH(1120 ㎏)를 첨가하였다. 용액을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 용액을 정치하였고, 하부의 수상을 4000 L 리시버로 이동시켰다. 4000 L 반응기 중 용액을 -21℃로 냉각하였고, 48" 너체 필터 상으로 여과하였으며, 여과액을 1200 L 반응기로 보냈다. 4000 L 반응기 및 48" 너체 필터를 분지된 옥탄(300 L)으로 헹구었다. 고체를 25℃ 질소로 건조하였고 수집하여, 키랄 HPLC 분석으로 측정시 NLT 99%ee의 표제 화합물의 24.9 ㎏(67%)를 산출하였다. 4000 L 리시버 내의 수용액을 폐기 이전에 아세트산(812 ㎏)으로 pH 8.4로 조절하였다.
D2에 따른 표제 화합물의 수율은, (R)-2-메틸-피페라진, L-타르트레이트로부터 시작하여, 42%였다.
융점 91-93℃
실시예 6 - (R) -3-메틸-1-트리틸피페라진의 제조
1200 L의 반응기 내로, 용해가 완결될 때까지, 15℃ 내지 25℃에서, 실시예 5로부터의 (R)-2-메틸피페라진(25 ㎏)을 CH3CN(319 ㎏) 내에 용해하였다(10분). 5℃ 내지 10℃로 냉각 후, Et3N(63 ㎏)을 첨가하였다. 1200 L 리시버 내로, 15℃ 내지 25℃에서, 트리틸 클로라이드(69.5 ㎏)을 CH2Cl2(106 ㎏) 내에 용해하였다. 리시버 내의 용액을 CH2Cl2(27 ㎏) 헹굼으로 0.5 시간에 걸쳐 반응기 내로 이동시켰고, 용액을 20℃ 내지 30℃로 가열하였다. 반응을 GLC에 의해 모니터링 하였고, 1시간 내에 완결하였다. 생성되는 슬러리를 8℃ 내지 12℃로 냉각하였고, 48" 너체 필터 상으로 여과하였으며, CH3CN(8℃ 내지 12℃에서 40 ㎏)으로 헹구었다. 50℃ 내지 55℃ 질소를 사용하여 필터 케이크를 건조하였고, 25.26 ㎏의 부산물 Et3NHCl(74% 수율; 부산물을 여과 제거하기 용이함)을 제공하였다. 여과액을 1200 L 반응기로 이동시켰고, 1시간 동안 -8℃ 내지 -10℃로 추가로 냉각하였다. 생성되는 슬러리를 24" 너체 필터 상으로 여과하였고, -8℃ 내지 -10℃ CH3CN(24 ㎏)으로 헹구었으며, 여과액 및 헹구어진 물질을 1200 L 리시버로 보내었다. 필터 케이크를 50℃ 내지 55℃ 질소로 건조하여, 또다른 2.98 ㎏ Et3NHCl(9% 수율)을 제공하였다. 여과액을 CH3CN(10 ㎏) 헹굼으로 1200 L 반응기로 이동시켰으며, 진공 하에 97.99% GC 순도의 표제 화합물의 오일로 증류하였다. 수율은 정량적이었다.
융점 134-136℃
실시예 7 - (2R) -1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진의 제조
실시예 6으로부터의 산물을 25℃에서 DMF(150 ㎏) 중에 용해하였다. 1200 L 반응기 중의 용액을 20℃ 내지 25℃로 냉각하였고, DMF (30 ㎏) 헹굼으로 1200 L 리시버로 이동시켰다. 무수 K2CO3(103 ㎏)을 1200 L 반응기에 첨가하였다. 1200 L 리시버 중 용액을 DMF(30 ㎏) 헹굼으로 1200 L 반응기 내로 이동시켰다. 2,3-디클로로피라진(48.5 ㎏)을 DMF(4 L) 헹굼과 함께 첨가하였다. 1200 L 반응기를 127℃ 내지 133℃에서 가열 환류하였다. 시료를 매 12-18시간마다 취하였고, GC로 모니터링하였다. 반응을 41.5 시간 내에 완결하였다. 1200 L 반응기의 내용물을 35℃ 내지 45℃로 냉각하였고, 48" 너체 필터 상으로 이동시켰으며, 여과액을 1200 L 리시버로 보냈다. 1200 L 반응기의 MtBE 헹굼(35℃ 내지 45℃에서 2 x 200 ㎏)을 48" 너체 필터 상으로 이동시켰으며, 헹구어진 물질을 1200 L 리시버로 보냈다. 1200 L 리시버 중 여과액을 MtBE(50 ㎏) 헹굼으로 1200 L 반응기로 이동시켰다. 1200 L 반응기 중 용액을 진공 하에 농축하여 MtBE 및 DMF를 제거하였다. MgSO4를 48" 너체(181 ㎏) 및 1200 L 반응기(45 ㎏) 내에 첨가하였다. MtBE(625 ㎏)를 1200 L 반응기로 첨가하였고, 40℃ 내지 45℃로 가열하였으며, 교반하여 표제 화합물을 용해하였다. 용액을 15℃ 내지 30℃로 냉각하였고, MtBE(100 ㎏) 헹굼으로 1200 L 리시버로 이동시켰다. 1200 L 리시버 중 슬러리를 3.5 시간 동안 교반하였고, 48" 너체 필터 상으로 여과하였으며, 여과액을 1200 L 반응기 내로 보냈다. 1200 L 리시버를 MtBE(15℃ 내지 30℃에서 2 x 250 ㎏)으로 헹구었고, 48" 너체 필터로 이동시켰으며, 헹구어진 물질을 1200 L 반응기로 보냈다. 1200 L 반응기 중 여과액을 진공 하에 증류하여, 87.83% GC 순도의 표제 화합물을 제공하였다. 수율은 정량적이었다.
실시예 8 - (2R) -1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진의 제조
실시예 7로부터의 산물을 함유하는 1200 L 반응기에 IPA(707 ㎏)를 첨가하였다. 용해가 완료될 때까지, 환류시 교반(77℃ 내지 83℃)을 지속하였다. 1200 L 반응기 중 용액을 IPA(100 ㎏) 헹굼으로 4000 L 반응기로 이동시켰고, 가열 환류(77℃ 내지 83℃)하였다. 물(245 L) 및 98% H2SO4(27 ㎏)을 첨가함에 의해, 10% 황산 용액(청정 반응을 제공하면서)을 4000 L 리시버 내에서 제조하였다. H2SO4 용액을 20℃ 내지 60℃에서 10분 동안 교반하였고, 4000 L 반응기 온도를 60℃ 내지 85℃로 유지하면서, 4000 L 반응기 내로 이동시켰다. 4000 L 리시버를 물(25 L)로 헹구었고, 헹구어진 물질을 4000 L 반응기로 보냈다. 4000 L 반응기를 가열 환류(77℃ 내지 83℃)하였다. 반응을 GC로 모니터링하였고, 30분 내에 완결하였다. 4000 L 리시버 내의 내용물을 35℃ 내지 40℃로 냉각하였다. IPA를 진공 증류 하에 제거하였다. 물(1265 L) 및 MtBE(511 ㎏)을 4000 L 반응기에 첨가하였다. 교반 및 정치 후, 수성층을 4000 L 리시버로 이동시켰다. 4000 L 반응기 중 MtBE 층을 폐기하였다. MtBE(511 ㎏)을 4000 L 리시버에 첨가하였고, 용액을 교반하였고, 15분 이상동안 정치하였다. 수성층을 4000 L 반응기 내로 이동시켰다. 4000 L 리시버 중 MtBE 층을 폐기하였다. 첨가 라인의 물(50 L) 헹굼과 함께, 47% K2CO3(206 ㎏)을 사용하여, pH를 9.5 내지 10.5로 조절하였다. CH2Cl2(2 x 765 L, 1 x 255 L)를 사용하여, 4000 L 반응기로부터 표제 화합물을 추출하였고, CH2Cl2 추출물을 4000 L 리시버로 보냈다. 4000 L 리시버 중 유기 용액을 CH2Cl2(1000 L) 헹굼과 함께 4000 L 반응기로 이동시켰다. CH2Cl2을 증류 제거하였다. 톨루엔(1000 L)을 4000 L 반응기에 첨가하였고, 이어서 진공 증류에 의해 제거하여, 95.77% GC 순도의 표제 화합물의 톨루엔 용액을 제공하였다. 수율은 정량적이었다.
실시예 5-8의 단계를 요약하면, 실시예 8로부터의 산물의 수율은, (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트로부터 출발하여 67%였다. D1에 따르면, 동일한 산물의 수율은, (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트로부터 출발하여 60%였다. 실시예 8의 방법에 따른 D1에서 기술된 단계는, 고온 에탄올 및 10% 수성 염산의 혼합물 내에서 수행하였다.
실시예 9 - (2R) -1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드의 제조
200 L 반응기 내로, EtOAc(10 ㎏) 헹굼과 함께, 톨루엔 용액 중 실시예 8로부터의 산물(93 ㎏ 용액 중 이의 약 25 ㎏)을 첨가하였다. 35 L 부피에 도달할때 까지, 진공을 사용하여 용매를 제거하였다. 대부분의 톨루엔을 제거하기 위해, EtOAc(2 x 90 ㎏)을 200 L 반응기로 첨가하였고, 35 L 부피에 도달할 때까지 증류하였다. EtOAc(90 ㎏)를 200 L 반응기에 첨가하였고 가열 환류(78 ℃) 하였다. 200 L 반응기 중 슬러리를 55℃ 내지 60℃로 냉각하였고, 백 필터를 통해 여과하여 고체 불순물을 제거하고, 여과액을 200 L 리시버로 보냈다. 200 L 반응기를 EtOAc(5 ㎏)으로 헹구었고, 상기 헹군 물질을 200 L 리시버로 보냈다. 200 L 리시버 중 용액을, EtOAc(5 ㎏) 헹굼과 함께, 400 L 반응기로 이동시켰다. 37% HCl(9.0 ㎏)을 200 L 리시버에 첨가하였고, EtOAc(9 ㎏)으로 헹구었다. 200 L 반응기 중 온도를 73℃ 내지 80℃로 유지하면서, 37% HCl 용액을 200 L 반응기 내로 이동시켰다. 200 L 반응기 중 용액을 10분 동안 72℃로 유지하였다. 용액을 2시간 45분 동안, -25℃ 내지 30℃로 냉각하였다. 200 L 반응기 중 생성되는 슬러리를 18" 너체 필터 상에서 여과하였고, 여과액을 200 L 리시버로 보냈다. 반응기 및 너체를 -25℃ EtOAc(3 x 45 ㎏)으로 헹구었고, 여과액을 드럼으로 보냈다. 필터 케이크를 건조하여, 98.4% GC 순도의 표제 화합물의 24.5 ㎏(79%)를 제공하였다. 두번째 동일한 수행은, 총 47.6 ㎏(77%)에 대하여 23.1 ㎏을 제공하였다.
융점 209.0-210.5℃
실시예 10 - (2R) -메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, 푸마레이트의 제조
400 L 반응기 내로, MeOH 중 실시예 2A로부터의 산물의 용액(90 L 용액 중 약 12.4 ㎏)을 첨가한 후, MeOH(5 ㎏)으로 행구었다. 용액을 50 L의 부피로 증류하였다. 첨가 깔때기를 사용하여, 푸마르산(4.6 ㎏)을 400 L 반응기로 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지, 슬러리를 25℃ 내지 30℃에서 45분 동안 교반하였다. MtBE(133 ㎏)을 천천히 첨가하였고, 생성되는 슬러리를 30℃로 냉각하였으며, 고체를 18" 너체 상으로 여과하였고, 여과액을 400 L 리시버로 보냈다. 400 L 반응기 및 18" 너체를 MtBE(16 ㎏)으로 헹구었고, 상기 헹군 물질을 400 L 리시버로 보냈다. 표제 화합물을 건조 및 패키징하여, 97.4% GC 순도의 12.3 ㎏(58%)를 산출하였다. 결정화를 반복함에 의해, 생성물의 순도는 약간 개선될 수 있었다.
융점 125.5-126.5℃
실시예 11 - 실시예 2A의 상이한 염의 특성 비교
하기 염이 Chemical development, Stockholm 및 Kalamazoo에 의해 제조되었고 Pharmaceutical Development, Nerviano에 의해 평가되었다:
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진(자유 염기; 실시예 2A 참조)
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, L-말레이트(실시예 3A 참조)
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, 푸마레이트(실시예 10 참조)
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, 히드로클로라이드(D1, 실시예 173 참조)
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, 아세테이트
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, 벤조에이트
-(2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피퍼라지닐}피페라진, 시나메이트
확인(NMR 및 원소 분석)
자유-염기 및 히드로클로라이드에 대해서를 제외하고, 대부분의 염에 대해 긍정적인 데이타였다. NMR 분석은 자유-염기에 대해서 긍정적이었다. 히드로클로라이드는 화학양론적 비율에 관해 문제점을 보여주었다.
결정성(x-선)
자유 염기, 아세에이트, 벤조에이트, L-말레이트, 및 시나메이트에 대해 긍정적인 결과가 수득되었다. 대부분의 시료는 실질적으로 결정성이었다. 히드로클로라이드 및 특히 푸마레이트는 낮은 결정성을 가졌다.
흡습성(DVS, RT/상이한 RH 및 40℃/75%RH에서 저장성)
벤조에이트, L-말레이트, 및 시나메이트에 대하여 긍정적 결과가 얻어졌다. 이들은 더 낮은 흡습성을 보여주었다(RT/90%RH에서 5% 이하의 평균 수분 함량). 벤조에이트 염의 벌크 고체 상태 특성에 대한 수분-관련 효과가 관측(케이크 형성 및 암흑화)되었으나, DSC 패턴에는 변화가 없었다. 아세테이트 및 히드로클로라이드는 용해성이었다(전자는 RT/75%RH에서인 반면 후자는 더 높은 값에서). 푸마레이트를, RT/90%RH에 노출 직후, 히드레이트 전환을 하였다. 40℃/75%RH에의 노출은, 시나메이트 및 L-말레이트의 양호한 특성을 보여주었고, 실질적으로 불변의 특성을 보여주는 분말으로서 회수되었다.
용해도(물, pH 1.2 및 pH 7.4 왼충제)
물 중 용해도가 약 8-10 ㎎/㎖ FBE인 시나메이트를 제외하고, 모든 염에 대해 긍정적인 결과(300 ㎎/㎖ FBE)가 수득되었다.
고유 용해 속도(pH 1.2)
모든 결과는 용해도 데이타를 확증하였다. IDR은 약 10-1mgsec-1cm-2인 반면 시나메이트는 훨씬 낮은 용해 속도(기타의 것보다 -2 차수의 크기만큼 더 낮은 10-3)를 가졌다. 아세테이트 염은, 정제 제조시 문제점(펀치에 들러붙음)을 보여주었다.
화학적 안정성(65℃에서 2주)
벤조에이트, L-말레이트, 및 시나메이트에 대해 긍정적인 데이타가 얻어졌다. 푸마레이트 및 아세테이트는 RT/90%RH 또는 고온에서 덜 안정적인 염인 것으로 보였다. 푸마르산과의 반응 산물의 형성이 또한 관측되었다. 이들 시료는 아세테이트에 대해서를 제외하고 불변의 DSC 패턴을 보여주었다(피크 확장).
다형성
시험 조건(RT 증발, 상이한 용매 또는 혼합물 중 -20℃에서 냉각 결정화)는 벤조에이트 및 L-말레이트 염의 다른 다형성을 보여주지 않았다.
제조 방법
벤조에이트, L-말레이트, 및 시나메이트는, 푸마레이트, 히드로클로라이드 및 자유 염기보다 결정화하기가 더 용이한 것으로 보였다.
독물 허용성
시나메이트 염인 시판되는 약이 거의 없고, 문헌에 많은 정보가 없다. 쥐에서 경구 LD50s는 약 2500 ㎎/㎏이고 생쥐에서는 5 ｇ/㎏ 이었다.
말산은 시트르산 사이클에서 중간체이고 사과 및 다수의 과일에서 자연적으로 존재한다. 이는 식품 첨가제로서 FDA 승인을 받았다. 다수의 약이 유럽 및 US에서 말레이트 염으로서 허가된다.
요약하면, 상기 시험된 염 중에서, 높은 결정성, 낮은 흡습성, 높은 화학적 안정성 및 낮은 독성으로 인하여, (2R)-메틸-1-{3-[2-(3-피리디닐옥시)에톡시]-2-피라지닐}피페라진, L-말레이트가 염의 최적의 선택인 것으로 보인다.
실시예 12 - 실시예 2B의 상이한 염의 특성 비교
하기의 염이 제조되었다:
-(2R)-1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진(자유 염기, 실시예 2B 참조)
-(2R)-1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 아세테이트
-(2R)-1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 푸마레이트(D1, 실시예 200 참조)
-(2R)-1-(3-{2-[(2-에톡시-3-피리디닐)옥시]에톡시}-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 숙시네이트(실시예 3B 참조)
결정성(분말 x-선 회절)
숙시네이트 염에 대하여, 결정화도는 매우 높았다. 결정화도는 숙시네이트>아세테이트>푸메레이트의 순서로 감소하였다.
열적 특성
자유 염기 및 아세테이트 염에 대하여, 용융 온도 시작점은 낮았다(각각 81℃ 및 96℃). 이러한 낮은 융점은 장차의 개발 공정에서 결점이 될 수 있다.
숙시네이트 및 푸마레이트 염에 대하여, 외삽 용융 온도 시작점이 각각 123℃ 및 149℃ 이므로, 열적 특성은 적당하였다.
흡습성
아세테이트 염 이외의 모두는 흡습성에 대하여 허용가능한 특성을 가졌다. 아세테이트 염은 매우 흡습성이고 높은 수치의 상대 습도에서 현저한 이력 현상을 보여주었다.
용해도 및 고유 용해 속도
모든 조사 매질 내에서, 숙시네이트 염의 용해도는 250 ㎎/㎖ 이상이었다. 푸마레이트 염에 대하여, 용해도는 pH 7.4에서, 0.9 w/w NaCl 중 93 ㎎/㎖ 초과였고, 포스페이트 완충제 중 68 ㎎/㎖ 초과였다. 따라서, 숙시네이트의 용해도는 모든 경우에서 푸마레이트 염보다 높았다.
고유 용해 속도 연구는, 용해 속도가 염기<푸마레이트<숙시네이트에 따른 순서로 증가하는 것을 보여준다.
결론적으로, 용해도 및 고유 용해 속도에 대하여, 숙시네이트 염이, 연구된 염 및 자유 염기의 가장 바람직한 품질을 가지는 것으로 증명되었다.
불순도
푸마레이트 염의 분석(LC-UV-MS)는 푸마레이트 첨가물의 존재(~1%) 및 자유 염기의 이성체의 형성(0.2%)을 보여주었다. 푸마레이트 첨가물은 피페라진 고리와 푸마르산 사이의 Michael 첨가물일 수 있다.
결론
숙시네이트 염은 전반적으로 가장 우수한 상태 특성, 양호한 결정성, 상대적으로 높은 융점, 높은 용해도 및 높은 고유 용해 속도를 가진다. 아세테이트 염은 흡습성이면서 낮은 용융 범위를 가지는 것으로 증명되었다. 푸마레이트 염의 용해도, 고유 용해 속도 및 결정화도는 숙시네이트 염의 것에 대해 열등하였다. 조사된 상이한 염의 특성을 고려하여, 추가의 개발을 위한 최상의 후보는 숙시네이트 염이다.
실시예 13 - 실시예 2C의 상이한 염의 특성 비교
하기의 염이 제조되었다:
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진(자유 염기; 실시예 2C 참조)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 인산 염(실시예 3C 참조)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 아세테이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 시트레이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 에데테이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 옥살레이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 숙시네이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, D-타르트레이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 1,3,5-벤젠트리카르복실레이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 갈락타레에이트(뮤신산 염)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 1,5-나프탈렌디술포네이트
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-디메틸아미노에톡시)-3-피리디닐]옥시}에톡시)-2-피라지닐]-2-메틸피페라진, 테레프탈레이트
결정성(분말 x-선 회절)
아세테이트- 및 옥살레이트 염은 높은 결정화도를 가진 반면, 숙시네이트 염 및 인산 염의 결정성은 현저한 결정질 내지 중간 결정성의 범위였다. D-타르트레이트 염은 낮은 결정화도를 가졌다. 두 염, 에데테이트 및 시트레이트는 실질적으로 무정형인 것으로 증명되었다. 자유 염기는 상온에서 점성 오일이다. 벤젠트리카르복실레이트, 나프탈렌디술포네이트 및 테레프탈레이트는 현저한 결정질인 반면, 갈락타레에이트는 부분적으로 무정형이었다.
흡습성
아세테이트, 시트레이트, 에데테이트, 숙시네이트 및 D-타르트레이트는 매우 흡습성이고 조해성인 것으로 증명되었다. 또한 자유 염기는 흡습성이었다. 옥살레이트 및 인산 염의 흡습성은 낮았다. 벤조트리카르복실레이트, 나프탈렌술포네이트 및 테레프탈레이트의 흡습성은 각각, 낮음, 중간 및 높음(조해성)이었다.
용해도
인산 염의 용해도는, 모든 조사 매질에서 590 ㎎/㎖ 이상이었다. 예비 조사는, 벤젠트리카르복실산이 SGF(효소 없이 모의 위액; 여과액의 pH 2.9)에서 19 ㎎/㎖ 초과, SIF(효소 없이 모의 장액; 여과액의 pH 4.2)에서 11 ㎎/㎖, 및 정제수에서 4 ㎎/㎖(여과액의 pH 3.6) 의 용해도를 가지는 것을 보여주었다. 나프탈렌디술포네이트의 용해도는 540 ㎎/㎖ 초과로 높았다. 정제수에서 테레프탈레이트 염의 용해도의 예비 조사는 용해도가 낮은 것을 보여주었다(1 ㎎/㎖ 미만).
독물 허용성
옥살레이트 염에 관하여, 비록 이의 고체 상태 특성은 양호하지만, 독성 이유로 인하여 부적절한 것으로 생각되었다. 벤젠트리카르복실레이트 염은 전반적으로 가장 유력한 고체 상태 특성을 가지지만, 용해도는 인산 염에 대한 것보다 더 낮았고, 독물 평가를 필요로 한다. 인산 염은, 높은 결정성, 낮은 흡습성, 높은 용해도, 및 낮은 독성에 관하여, 최상의 염의 선택인 것으로 생각되었다.
[관련 출원]
본 출원은 2002년 6월 19일에 출원된 스웨덴 출원 제 0201881-0호, 2002년 6월 28일에 출원된 스웨덴 출원 제 0202041-0호, 2002년 8월 26일에 출원된 스웨덴 출원 제 0202516-1호, 2002년 6월 21일에 출원된 미국 연방 출원 제 60/390,656호, 및 2002년 10월 7일에 출원된 미국 연방 출원 제 60/416,701호에 대한 우선권을 청구하고, 이의 내용은 본 명세서에서 참고문헌으로서 도입된다.

Claims (36)

  1. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    (i) 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 0-알킬화하여 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
    (ii) 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 상기 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진과 반응시켜 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산으로 처리함에 의해, 상기 화학식 V의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계,
    (여기서 R1, R2, R3, 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 디-C1-C6-알킬아미노-C2-C6-알콕시임).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진이 하기 단계에 의해 제조되는 방법:
    (iv) 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여 하기 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 제공하는 단계,
    (v) 상기 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 염기화하여 하기 화학식 VIII:
    [화학식 VIII]
    의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계;
    (vi) 상기 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 하기 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vii) 상기 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합하여 하기 화학식 X:
    [화학식 X]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계;
    (viii) 상기 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (ix) 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환시키는 단계.
  3. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 tert-부톡시드가 칼륨 tert-부톡시드인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)가 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계 내에서 수행되는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv)가 용매로서 물 및 에탄올을 사용하여 수행되는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (v)가 염기로서 히드록시드를 사용하여 수행되는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (vi)가 트리에틸아민의 존재 하에 트리틸 클로라이드로 수행되는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (vii)가 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 토금속 카르보네이트의 존재 하에, 용매로서 디메틸 포름아미드로 수행되는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (viii)가 이소프로판올 중 10% 황산 내에서 수행되는 방법.
  10. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    (i) 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 에틸렌 카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
    (ii) 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 상기 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진과 반응시켜 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산으로 처리함에 의해, 상기 화학식 V의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    (여기서 R1, R2, R3, 및 R4 각각은 수소임).
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진이 하기 단계에 의해 제조되는 방법:
    (iv) 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여 하기 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 제공하는 단계,
    (v) 상기 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 염기화하여 하기 화학식 VIII:
    [화학식 VIII]
    의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vi) 상기 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 하기 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vii) 상기 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합하여 하기 화학식 X:
    [화학식 X]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (viii) 상기 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (ix) 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환하는 단계.
  12. 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 알칼리 금속 tert-부톡시드가 칼륨 tert-부톡시드인 방법.
  13. 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)가 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계 내에서 수행되는 방법.
  14. 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 단계 (i)가 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 및, 용매로서 디메틸포름아미드의 존재 하에 수행되고,
    - 단계 (ii)가 테트라히드로푸란 중, 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되거나,
    - 단계 (iii) 에서 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 L-말산
    인 방법.
  15. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    (i) 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 0-알킬화하여 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
    (ii) 칼륨 tert-부톡시드의 존재 하에, 상기 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진과 반응시켜 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산으로 처리함에 의해, 상기 화학식 V의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    (여기서 R1, R2, 및 R3 는 수소이고, R4는 C1-C 6-알콕시임).
  16. 제 15 항에 있어서, 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진이 하기 단계에 의해 제조되는 방법:
    (iv) 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여 하기 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 제공하는 단계,
    (v) 상기 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 염기화하여 하기 화학식 VIII:
    [화학식 VIII]
    의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vi) 상기 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 하기 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vii) 상기 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합하여 하기 화학식 X:
    [화학식 X]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (viii) 상기 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (ix) 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환하는 단계.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 단계 (ii)가 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계 내에서 수행되는 방법.
  18. 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 에톡시인 방법.
  19. 제 15 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 단계 (i)이 화학식 II의 화합물의 히드로클로라이드를 히드록시드의 수용액과 함께 2-클로로에탄올과 반응시킴에 의해 수행되고,
    - 단계 (ii)가 메틸 tert-부틸에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 용매계 내에서, 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되거나,
    - 단계 (iii)에서 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 숙신산
    인 방법.
  20. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    (i) 하기 화학식 II:
    [화학식 II]
    의 3-피리디놀 유도체 또는 상응하는 히드로클로라이드를 에틸렌 카르보네이트와 반응시켜 하기 화학식 III:
    [화학식 III]
    의 또다른 3-피리디놀 유도체를 제공하는 단계,
    (ii) 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 상기 화학식 III의 3-피리디놀 유도체를 하기 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피라진과 반응시켜 하기 화학식 V:
    [화학식 V]
    의 화합물을 제공하는 단계,
    (iii) 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산으로 처리함에 의해, 상기 화학식 V의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계
    (여기서 R1-R3는 수소이고, R4는 2-디메틸아미노에톡시임).
  21. 제 20 항에 있어서, 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진이 하기 단계에 의해 제조되는 방법:
    (iv) 하기 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    의 라세믹 2-메틸피페라진을 L-타르타르산으로 산성화하고 분별 결정화하여 하기 화학식 VII:
    [화학식 VII]
    의 (R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 제공하는 단계,
    (v) 상기 화학식 VII의 (2R)-2-메틸피페라진, L-타르트레이트를 염기화하여 하기 화학식 VIII:
    [화학식 VIII]
    의 (R)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vi) 상기 화학식 VIII의 (R)-2-메틸피페라진을 트리틸화하여 하기 화학식 IX:
    [화학식 IX]
    의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (vii) 상기 화학식 IX의 (R)-3-메틸-1-트리틸피페라진을 2,3-디클로로피라진과 축합하여 하기 화학식 X:
    [화학식 X]
    의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 제공하는 단계,
    (viii) 상기 화학식 X의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸-4-트리틸피페라진을 탈트리틸화하여 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 제공하는 단계,
    (ix) 상기 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 적절한 산 부가 염(예를 들어 히드로클로라이드 염)으로 전환하는 단계.
  22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 알칼리 금속 tert-부톡시드가 칼륨 tert-부톡시드인 방법.
  23. 제 20 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)가 테트라히드로푸란을 포함하는 용매계에서 수행되는 방법.
  24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 2-디메틸아미노에톡시인 방법.
  25. 제 20 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 단계 (i)가 염기로서 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 토금속 카르보네이트 및, 용매로서 디메틸 술폭시드의 존재 하에 수행되고,
    - 단계 (ii)가 테트라히드로푸란 중, 알칼리 금속 tert-부톡시드 또는 알칼리 토금속 tert-부톡시드의 존재 하에, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 화합물과 반응시킴에 의해 수행되거나,
    - 단계 (iii)에서 화학식 HA의 제약학적으로 허용가능한 산이 인산
    인 방법.
  26. 화학식 IV의 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진을 염산과 반응시킴에 의한 (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드의 제조 방법.
  27. (2R)-1-(3-클로로-2-피라지닐)-2-메틸피페라진, 히드로클로라이드.
  28. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (여기서 R1-R4는 수소이고 HA는 L-말산임).
  29. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (여기서 R1-R3는 수소이고, R4는 에톡시이며, HA는 숙신산임).
  30. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    (여기서 R1-R3 는 수소이고, R4는 2-디메틸아미노에톡시이며, HA는 인산임).
  31. 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 항에 따른 화합물의 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌-관련 장애의 치료 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애가 5-HT2C-수용체에 관련된 방법.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애가 비만 및 유형 II 당뇨병으로부터 선택되는 방법.
  34. 세로토닌-관련 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, 세로토닌-관련 장애가 5-HT2C-수용체 관련인 용도.
  36. 세로토닌-관련 장애가 비만 또는 유형 II 당뇨병으로부터 선택되는, 제 34 항 또는 제 35 항에 따른 방법.
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