JP5378241B2

JP5378241B2 - 治療化合物

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Publication number: JP5378241B2
Application number: JP2010002229A
Authority: JP
Inventors: マグヌス・サーネルド; ヘレナ・ルンドストレム; クレース・レフストレム; マルギット・ペルクマン; トム・フレック; アレクサンダー・パプチクヒネ; エマ・アンデション; アルフ・ニュグレン
Original assignee: Proximagen Ltd
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2010-01-07
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2023-06-18
Also published as: NO20050279D0; DE60307286T2; AU2003237746B8; SI1645558T1; JP4592417B2; WO2004000829A1; DE60321606D1; CN100334082C; JP2013116906A; EP1645558A1; HK1080079B; ATE398119T1; ES2270051T3; PT1529043E; CN1662523A; ES2307102T3; JP2010120949A; HK1080079A1; AU2003237746A1; JP2005537316A

Description

関連出願
本願は、２００２年６月１９日出願のスウェーデン国出願第０２０１８８１−０号、２００２年６月２８日出願のスウェーデン国出願第０２０２０４１−０号、２００２年８月２６日出願のスウェーデン国出願第０２０２５１６−１号、２００２年６月２１日出願の米国仮出願第６０／３９０６５６号、２００２年８月２６日出願の米国仮出願第６０／４０６１１９号、および２００２年１０月７日出願の米国仮出願第６０／４１６７０１号に対して優先権を主張するものであり、これらの出願を、参照により本明細書に記載されているものとする。

発明の分野
本発明は、中枢神経系において治療活性のある化合物並びにその製造方法に関する。

発明の背景
中枢神経系の多くの疾病はアドレナリン作動性、ドパミン作動性、およびセロトニン作動性の神経伝達物質系により影響を受ける。例えば、セロトニンは、中枢神経性に端を発する多くの疾病および症状に関与している。セロトニン受容体を用いる多くの薬理学的および遺伝学的実験は、食物摂取の調節における５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプを強く示唆している（Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S）。５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプは、食欲調節に関連している視床下部構造において転写され発現される。５−ＨＴ_２Ｃ受容体に幾分か親和性を有する非特異的５−ＨＴ_２Ｃ受容体アゴニストであるｍ−クロロフェニルピペラジン（ｍＣＰＰ）は、正常な５−ＨＴ_２Ｃ受容体を発現するマウスにおいて体重減少を引き起こすが、その化合物は、変異した不活性な形態の５−ＨＴ_２Ｃ受容体を発現するマウスにおいては活性を欠くことが示されている（Nature 1995, 374, 542-546）。最近の臨床研究において、肥満対象におけるｍＣＰＰ処置２週間後に僅かではあるが持続的な体重減少が生じた（Psychopharmacology 1997, 133, 309-312）。体重減少は、他の「セロトニン作動性」薬剤に関する臨床研究からも報告されている（例えば、IDrugs 1998, 1, 456-470参照）。例えば、５−ＨＴ摂取阻害剤であるフルオキシチンおよび５−ＨＴ放出剤／再摂取阻害剤であるデキシフェンフルラミンは対照を伏した研究において体重減少を示した。しかしながら、セロトニン作動性伝達を増加させる現在利用可能な薬剤は、中程度の、そしていくつかの場合には一時的な体重に対する効果しか有していないように思われる。

５−ＨＴ_２Ｃ受容体サブタイプは、鬱病および不安症のごときＣＮＳ疾患に関与していることも示唆されている（Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120）。

さらに、５−ＨＴ_２Ｃサブタイプは尿失禁のごとき尿に関する疾患に関与していることが示唆されている（IDrugs, 1999, 2, 109-120）。

それゆえ、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する選択的影響を有する化合物は、上記疾病の治療または予防において治療的潜在能力を有する可能性がある。もちろん、選択性は、他のセロトニン受容体により媒介される不利な効果に関する潜在的可能性も低下させる。

かかる化合物の例は、（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン、（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ］エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジンおよびそれらの医薬上許容される塩である。ＷＯ００／７６９８４（以下、「Ｄ１」という）は、グラムスケールのごとき小規模なかかる化合物の製造方法に関するものである。本発明により解決されるべき課題は、キログラムスケールのごとき大規模でかかる化合物を製造することであった。下記のファクターは、小規模製造と比較した場合、大規模製造におけるかかる化合物の製造にとり重要なものである：
−かかる化合物を経済的合理性のある高収率で得ること
−爆発に関して製造プロセスが安全であること
−使用試薬および溶媒が比較的無毒であること
−得られる生成物が比較的安定であること、ならびに
−反応時間が比較的短いこと。
これらの問題が本発明により解決された。本発明による所望生成物の収率はＤ１による収率よりも高い。実験の部分において、本発明およびＤ１による収率を比較する。プロセスの工程のための溶媒の選択に関して、Ｄ１で使用されているジオキサンを、ジオキサンよりもペルオキシド生成傾向が少なく、発ガン性の低いＭｔＢＥおよびＴＨＦのごとき溶媒に置き換えた（下記工程（ｉｉ））。さらにそのうえ、本発明により製造された（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，Ｌ−マレインリンゴ酸塩（実施例３Ａ参照）は、それがより結晶化しやすく、吸湿性でなく、化学的安定性を有しているという点で、Ｄ１による（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，塩酸塩よりも優れた特性を有する。化学的安定性に関して、Ｄ１は、後で示す実施例８においても製造された（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンの製造を開示している。この化合物は、遊離塩基としては保存安定性がない。（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンが重要な中間体であるので、プロセスの経済性のためには長期保存における化学的安定性が重要である。下記実施例９にて製造されたその対応塩酸塩がかなり安定であることが、今回、見出された。

実施例３Ｃの化合物の製造方法は、実施例２Ｃの化合物の純度を上げるための良い方法である。１回の結晶化工程で、純度６０−７０％の実施例２Ｃの化合物から純度９９％の実施例３Ｃの化合物が得られる。対照的に、実施例２Ｃの化合物の酢酸塩を製造することによっては、同じ純度上昇効果は得られなかった。

反応時間に関して、下記実施例２Ａによる反応は室温にて１５分で完了した。Ｄ１の実施例１７３において同じ化合物が得られた。そこでは８５℃で１５時間撹拌して反応を行うという、その前の実施例１７２、工程３の方法に従って反応が行われた。さらにそのうえ、下記実施例２Ｂによる反応は５５℃で３５分間行われた。Ｄ１の実施例２００において同じ化合物が得られた。そこでは９０℃で２時間撹拌して反応を行うという、その前の実施例１９２の工程３の方法に従って反応が行われた。

発明の概要
本発明の１の目的は、５−ＨＴ_２Ｃ受容体に結合し（アゴニストおよびアンタゴニスト）、それゆえセロトニン関連疾患の治療または予防に使用されうる化合物、並びにその製造方法を提供することである。

１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：

で示される化合物の製造方法に関するものであり、該方法は下記工程を含むものである：
（ｉ）一般式（ＩＩ）：

で示される３−ピリジノール誘導体またはその対応塩酸塩をヒドロキシアルキル化（すなわち、Ｏ−アルキル化）して一般式（ＩＩＩ）：

で示される別の３−ピリジノール誘導体を得る
（ｉｉ）溶媒系（例えば、テトラヒドロフラン含有溶媒系）中、塩基としてのアルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、一般式（ＩＩＩ）で示される３−ピリジノール誘導体を式（ＩＶ）：

で示される（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピラジンと縮合させて一般式（Ｖ）：

で示される化合物を得る
（ｉｉｉ）式ＨＡで示される医薬上許容される酸での処理により、一般式（Ｖ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換する
ここに、Ｒ_１〜Ｒ_４は水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、およびジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシからなる群より独立して選択され、（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピラジンは下記工程により得られるものである：
（ｉｖ）Ｌ−酒石酸を用いて式（ＶＩ）：

で示されるラセミ体２−メチルピペラジンを酸性化させ、分別結晶化を行って式（ＶＩＩ）：

で示される（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩を得る
（ｖ）式（ＶＩＩ）の（２Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩を塩基性化して式（ＶＩＩＩ）：

で示される（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得る
（ｖｉ）式（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジンをトリチル化して式（ＩＸ）：

で示される（Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジンを得る
（ｖｉｉ）式（ＩＸ）の（Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジンを２，３−ジクロロピラジンと縮合させて式（Ｘ）：

で示される（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチル−４−トリチルピペラジンを得ること
（ｖｉｉｉ）式（Ｘ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチル−４−トリチルピペラジンを脱トリチル化して式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを得る
（ｉｘ）次いで、式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを適当な酸付加塩（例えば、塩酸塩）に変換する。

Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素、エトキシおよび２−ジメチルアミノエトキシからなる群より選択されるものであることが好ましい。

下記のことも好ましい：
−溶媒として水およびエタノールを用いて工程（ｉｖ）を行う
−塩基として水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）を用いて工程（ｖ）を行う
−トリエチルアミンの存在下において塩化トリチルを用いて工程（ｖｉ）を行う
−溶媒としてジメチルホルムアミドを用い、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下において工程（ｖｉｉ）を行う
−イソプロパノール中１０％硫酸中で工程（ｖｉｉｉ）を行う。

Ｒ_１〜Ｒ_４が水素である場合、下記のことが好ましい：
−ジメチルホルムアミドを溶媒として用い、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸塩を塩基として用い、式（ＩＩ）の化合物を炭酸エチレンと反応させることにより工程（ｉ）を行う
−テトラヒドロフラン中で、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉ）を行う
−工程（ｉｉｉ）における式ＨＡで示される医薬上許容される酸がＬ−リンゴ酸である。

Ｒ_１〜Ｒ_４が水素である化合物をＬ−リンゴ酸塩に変換する前に、好ましくは、式（Ｖ）の生成物をフマル酸塩に変換して、より純粋な生成物を得る。その後、例えば、フマル酸塩を塩基にて中和し、その後、Ｌ−リンゴ酸にてＬ−リンゴ酸塩に変換することにより、フマル酸塩をＬ−リンゴ酸塩に変換してもよい。

Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４がエトキシである場合、下記のことが好ましい：
−水酸化物、より好ましくは水酸化ナトリウムの水溶液とともに式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を２−クロロエタノールを反応させることにより工程（ｉ）を行う
−メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランからなる溶媒系において、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉ）を行う
−工程（ｉｉｉ）における式ＨＡの医薬上許容される酸がコハク酸である。

Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が２−ジメチルアミノエトキシである場合、下記のことが好ましい：
−ジメチルスルホキシドを溶媒として用い、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸塩を塩基として用いて式（ＩＩ）の化合物を炭酸エチレンと反応させることにより工程（ｉ）を行う
−テトラヒドロフラン中、アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉ）を行う
−工程（ｉｉｉ）における式ＨＡの医薬上許容される塩がリン酸である。

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。該方法は下記工程を含む：
（ｉ）一般式（ＩＩ）の３−ピリジノール誘導体またはその対応塩酸塩を炭酸エチレンと反応させて、一般式（ＩＩＩ）の別の３−ピリジノール誘導体を得る
（ｉｉ）アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、一般式（ＩＩＩ）の３−ピリジノール誘導体を式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンと反応させて、一般式（Ｖ）の化合物を得る
（ｉｉｉ）式ＨＡの医薬上許容される酸（例えば、Ｌ−リンゴ酸）で処理することにより一般式（Ｖ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換する、
ここにＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４はそれぞれ水素である。ジメチルホルムアミドを溶媒とし、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下において工程（ｉ）を行うことができる。テトラヒドロフラン中で一般式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉ）を行うことができる。

このプロセスにおいて、式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを下記工程により得ることができる：
（ｉｖ）式（ＶＩ）のラセミ体２−メチルピペラジンをＬ−酒石酸にて酸性化し、分別結晶化を行って、式（ＶＩＩ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩を得る
（ｖ）式（ＶＩＩ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩を塩基性化して、式（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得る
（ｖｉ）（ＶＩＩＩ）の（Ｒ）−２−メチルピペラジンをトリチル化して、式（ＩＸ）の（Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジンを得る
（ｖｉｉ）式（ＩＸ）の（Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジンを２，３−ジクロロピラジンと縮合させて、式（Ｘ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジン）−２−メチル−４−トリチルピペラジンを得る
（ｖｉｉｉ）式（Ｘ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジン）−２−メチル−４−トリチルピペラジンを脱トリチル化して、式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを得る
（ｉｘ）次いで、式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを適当な酸付加塩（例えば、塩酸塩）に変換する。
式（Ｉ）から（Ｘ）までは前記のものと同じである。

さらに本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。該方法は下記工程を含む：
（ｉ）一般式（ＩＩ）の３−ピリジノール誘導体またはその対応塩酸塩をＯ−アルキル化して、一般式（ＩＩＩ）の別の３−ピリジノール誘導体を得る
（ｉｉ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において一般式（ＩＩＩ）の３−ピリジノール誘導体を式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンと反応させて、一般式（Ｖ）の化合物を得る
（ｉｉｉ）式ＨＡの医薬上許容される酸（例えば、コハク酸）で処理することにより一般式（Ｖ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換する、
ここにＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３のそれぞれは水素であり、Ｒ_４はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、エトキシ）である。水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム）の水溶液中で一般式（ＩＩ）の化合物の塩酸塩を２−クロロエタノールと反応させることにより工程（ｉ）を行うことができる。そして、ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランからなる溶媒系において一般式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉ）を行うことができる。

また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。該方法は下記工程を含む：
（ｉ）一般式（ＩＩ）の３−ピリジノール誘導体またはその対応塩酸塩を炭酸エチレンと反応させて、一般式（ＩＩＩ）の別の３−ピリジノール誘導体を得て
（ｉｉ）アルカリ金属ｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）またはアルカリ土類金属ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下において、一般式（ＩＩＩ）の３−ピリジノール誘導体を式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンと反応させて、一般式（Ｖ）の化合物を得て
（ｉｉｉ）式ＨＡの医薬上許容される酸（例えば、リン酸）で処理することにより一般式（Ｖ）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に変換する、
ここにＲ_１、Ｒ_２、およびＲ_３は水素であり、Ｒ_４はジ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシ（例えば、２−ジメチルアミノエトキシ）である。ジメチルスルホキシドを溶媒とし、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）またはアルカリ土類金属炭酸塩を塩基として存在させて工程（ｉ）を行うことができる。そして、テトラヒドロフラン中で一般式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させることにより工程（ｉｉｉ）を行うことができる。

本発明のもう１つの目的は、式（ＩＶ）の（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンを塩酸と反応させることによる、（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，塩酸塩の製造方法である。
本発明のもう１つの目的は、化合物（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，塩酸塩である。
本発明のもう１つの目的は、Ｒ_１〜Ｒ_４が水素であり、ＨＡがＬ−リンゴ酸である式（Ｉ）の化合物である。
本発明のもう１つの目的は、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４がエトキシであり、ＨＡがコハク酸である式（Ｉ）の化合物である。
本発明のもう１つの目的は、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が２−ジメチルアミノエトキシであり、ＨＡがリン酸である式（Ｉ）の化合物である。

セロトニン関連疾患、特に５−ＨＴ_２Ｃ関連疾患の治療または予防方法も本発明の範囲内である。該方法は、治療または予防を要する対象に、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素、エトキシおよび２−ジメチルアミノエトキシから選択され、ＨＡがＬ−リンゴ酸、コハク酸およびリン酸から選択されるものである式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。かかる疾患の例は肥満およびＩＩ型糖尿病である。

セロトニン関連疾患、特に５−ＨＴ_２Ｃ関連疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素、エトキシおよび２−ジメチルアミノエトキシから選択され、ＨＡがＬ−リンゴ酸、コハク酸およびリン酸から選択されるものである式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の範囲内である。

発明の詳細な記載
上の一般式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の定義に用いた種々の用語を以下に説明する。
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐アルキル基である。アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、およびイソヘキシルを包含する。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」に含まれるものとして、Ｃ_１−Ｃ_５−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_４−Ｃ_５−アルキル等が挙げられる。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシは、１〜６個の炭素を有する直鎖または分岐アルキル基である。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、およびイソヘキソキシを包含する。

「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」に含まれるものとして、Ｃ_１−Ｃ_５−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_５−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_３−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_４−Ｃ_５−アルコキシ等が挙げられる。

本明細書の用語「ＤＳＣ」は「示差走査熱量計（differential scanning calorimetry）」を意味する。
本明細書の用語「ＤＶＳ」は「ダイナミック・ベーパー・ソープション・グラビメトリー（dynamic vapor sorption gravimetry）」を意味する。
本明細書の用語「ＦＢＥ」は、「遊離塩基当量（free base equivalents）」を意味する。
本明細書の用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
本明細書の用語「ＩＤＲ」は、「固有溶解速度（intrinsic dissolution rate）」を意味する。
本明細書の用語「ＩＰ」は、「進行中（in process）」を意味する。
本明細書の用語「ＮＬＴ」は「少なくとも（not less than）」を意味する。

「医薬上許容される塩」は、上で定義したような医薬上許容される塩であって、所望の薬理学的活性を有するものを意味する。かかる塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸、等のごとき医薬上許容される有機酸および無機酸とともに形成される酸付加塩を包含する。

ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＩＰＡはイソプロパノール、ＭｔＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＲＨは相対湿度、ＲＴは室温、ｔ−ＢｕＯＫはｔｅｒｔ−ブチルアルコール，カリウム塩、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、トリチルはトリフェニルメチルを意味する。

化合物のＥ−およびＺ−両方の異性体、光学異性体、ならびにそれらの混合物、ならびにすべてのアイソトープは本発明の範囲内である。「アイソトープ」なる表現は、重水素および^１３Ｃ−アイソトープのごとき天然に存在するアイソトープを有するすべての本発明の化合物を意味する。本発明の化合物は、それらを構成する１またはそれ以上の原子について、天然にはない原子アイソトープの割合を含んでいてもよい。例えば、化合物は、例えばトリチウム（^３Ｈ）、^１２５Ｉまたは^１４Ｃのごとき放射性アイソトープで放射性標識されていてもよい。本発明の化合物のすべてのアイソトープのバリエーションは、放射性であっても、そうでなくても、本発明の範囲内に包含される。

上記合成経路に使用した化学薬品は、例えば、溶媒、試薬、触媒、保護基および脱保護剤を包含しうる。上記方法は、本明細書に詳述した工程の前または後に、適当な保護基を付加または除去して最終的に式（Ｉ）の化合物の合成を可能にするためのさらなる工程を含んでいてもよい。式（Ｉ）の本発明化合物を合成する場合に有用な合成化学による変換および保護基を用いる方法（保護および脱保護）は当該分野において知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); および L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)ならびにそれらの続版に記載されたものを包含する。

本発明によれば、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素、エトキシまたは２−ジメチルアミノエトキシから選択され、ＨＡがＬ−リンゴ酸、コハク酸およびリン酸から選択される式（Ｉ）の化合物を、許容される製薬法により経口用途、注射用、鼻用スプレー用組成物等のごとき適当な剤形にすることができる。本発明のかかる医薬組成物は、当該分野においてよく知られた適合する医薬上許容される担体材料または希釈剤と一緒になった有効量の上記化合物を含む。担体は不活性材料であってもよく、腸、経皮、皮下または非経口投与に適した有機または無機材料、例えば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微細結晶セルロース、デンプン、グリコールデンプン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化珪素等であってもよい。かかる組成物は他の薬理学的に活性な薬剤、ならびに安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香料、バッファー等のごとき慣用的な添加物を含んでいてもよい。

本発明の組成物は、例えば、経口投与用の固体または液体剤形、例えば錠剤、ピル、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、分散可能な下流、オブラート入り薬剤、坐薬等、あるいは非経口投与用の滅菌済み溶液、懸濁液またはエマルジョン中の形態、スプレー、例えば鼻用スプレー、経皮調合物、例えばパッチ等とすることができる。

上記のごとく、本発明の前記化合物を用いて、アルツハイマー病、分裂病、鬱病のごとき気分障害、不安性障害、痛み、物質耽溺、勃起不全のごとき性的機能不全、てんかん、緑内障、尿失禁のごとき尿に関する障害、閉経時および閉経後の顔面紅潮、binge eating disorders、神経性食欲不振および大食のごとき摂食障害、抗精神病薬の投与に関連した体重増加、ＩＩ型糖尿病；そして特に肥満のごとき、セロトニン関連疾患または症状、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体関連疾患または症状にかかっている対象（例えば、ヒトまたは動物）の治療または予防を行ってもよい。

治療または予防方法は、これを必要とする対象に有効量の本発明の化合物を投与することを含む。用語「治療」または「治療され」は、疾病、疾病の徴候または疾病傾向を治療、治癒、改善、緩和、変化、療治、改善、改良し、あるいは影響を与える目的で、本発明の化合物を対象に投与することをいう。「有効量」は、処置された対象に治療効果を付与する化合物の量をいう。治療効果は客観的（すなわち、何らかの試験またはマーカーにより測定可能）であっても主観的（すなわち、対象が効果を示すあるいは感じる）であってもよい。個々の化合物の用量レベルおよび投与頻度は、個々の使用化合物の能力、化合物の代謝安定性および作用時間、患者の年齢、体重、全身的変更状態、性別、食事、投与方法および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、処置すべき症状の重さ、ならびに患者が受けている治療を包含する種々の因子により変化するであろう。１日の用量は、例えば、体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇないし約１００ｍｇを１回または複数回、例えば１回あたり約０．０１ｍｇないし約２５ｍｇの範囲であってもよい。通常には、かかる用量を経口投与するが、非経口投与を選択してもよい。

本発明は、セロトニン関連疾患、特に５−ＨＴ_２Ｃ受容体関連疾患の治療または予防のための医薬の製造のための前記化合物の使用にも関する。

本明細書で述べたすべての刊行物を参照により本明細書に記載されているものとする。「含む」なる表現は、そのものに限定せず、そのものを包含すると理解される。
下記実施例により本発明を説明するが、実施例は説明のためだけのもので、本発明を限定するものではない。実施例１Ａ〜３Ａは、Ｒ_１〜Ｒ_４が水素である場合の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）を説明する。実施例１Ｂ〜３Ｂは、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４がエトキシである場合の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）を説明する。実施例１Ｃ〜３Ｃは、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が２−ジメチルアミノエトキシである場合の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）を説明する。実施例４〜８は、Ｒ_１〜Ｒ_３が水素であり、Ｒ_４が水素、エトキシおよび２−ジメチルアミノエトキシからなる群より選択されるものである場合の工程（ｉｖ）〜（ｖｉｉｉ）を説明する。工程（ｖｉｉｉ）で得られる式（ＩＶ）の化合物に関して、この化合物は遊離塩基として保存する際に安定でないことが示されている。しかしながら、その対応塩酸塩はかなり安定である。実施例９には、（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，塩酸塩の製造が説明されている。さらにそのうえ、式（Ｉ）の異なる塩の特性が評価された。実施例１０には、（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，フマル酸塩の製造が説明されている。実施例１０においてフマル酸塩を製造することにより、Ｌ−リンゴ酸塩（実施例３Ａにおいて製造）に変換する前に、より純粋な生成物が得られる。実施例１１には、実施例２Ａの異なる塩の特性の比較が記載されている。実施例１２には、実施例２Ｂの異なる塩の特性の比較が記載されている。実施例１３には、実施例２Ｃの異なる塩の特性の比較が記載されている。

一般
２−エトキシ−３−ヒドロキシピリジン，ＨＣｌ（実施例１Ｂ用）および２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−３−オール（実施例１Ｃ用）をスウェーデンのKarlskogaのNordic Synthesisから購入した。記述した他の化学薬品は市販品であり、例えば、Aldorichから購入できる。実施例１Ｂ〜３Ｂに関しては、ＨＰＬＣ分析により、所望生成物が得られたことを確認した。ＨＰＬＣポンプはＶａｒｉａｎ９０１２であった。Ｖａｒｉａｎ９０５０検出器を２２０ｎｍにて使用した。溶出液は水／アセトンの８０：２０混合物中８０ｍＭＫＨ_２ＰＯ_４であった。カラムはＶａｒｉａｎＣ８，１５０ｘ４．５ｍｍであった。例えば、１Ｃ〜３Ｃに関し、ＨＰＬＣ分析により、所望生成物が得られたことを確認した。溶出液はＡ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリルであり、３分間でアセトニトリルのパーセンテージを上昇させた。カラムはそれぞれＹＭＣＦＬ−ＯＤＳＡＱＳ−５μ，１２ｎｍ，５０ｘ４．６ｍｍ（実施例１Ｃ）およびＨｙｐｅｒｓｉｌＢＤＳＣ１８，３μ，３０ｘ４．６ｍｍ（実施例２Ｃ〜３Ｃ）であった。

実施例１Ａ− ２−（３−ピリジニルオキシ）エタノールの調製
３−ヒドロキシピリジン（２０．０ｋｇ）、炭酸エチレン（１９．４ｋｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１８．９ｋｇ）およびＤＭＦ（７５．５ｋｇ）を４００Ｌのリアクターに入れ、８６℃に加熱した。１３時間後、その一部を取った。ＧＣによれは、まだいくぶんかの３−ヒドロキシピリジンが残存していたので、さらに炭酸エチレン（１．０ｋｇ）を添加した。２０時間後、反応が完了したと思われた。反応物を２０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ（８５Ｌ）を４００Ｌリアクターにゆっくりと添加し、３０分間撹拌を続けた。３５℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｘ１７０Ｌ）で標記化合物を抽出し、１０００Ｌのポータブルタンク中でのＣＨ_２Ｃｌ_２抽出へと送った。水層を捨て、４００Ｌのリアクターを洗浄した。１０００Ｌのポータブルタンク中の標記化合物の溶液を４００Ｌのリアクターに移し、４００Ｌのリアクター中で蒸留し、蒸留物を４００Ｌのレシーバーに送った。トルエン（２００Ｌ）を４００Ｌのリアクターに加え、蒸留し、蒸留物を４００Ｌのレシーバーに送った。得られた油状物質を２０Ｌのガラスビンに移して、ＧＣにて純度１００．０％の標記化合物２１．０ｋｇ（７２％）を得た。

Ｄ１による標記化合物の収率は、ＤＭＦ中３−ヒドロキシピリジン、２−クロロエタノールおよびＫ_２ＣＯ_３から出発して１９％であった。標記化合物は、ＥＰ０２８６２４２５Ａ２によっても［（３−ピリジニル）オキシ］酢酸メチルから得られている。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.30 (1H, br s), 8.20 (1H, t, J = 3.1 Hz), 7.23 (2H, t, J = 2.1 Hz), 4.13 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.76 (1H, br s), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 155.09 (s), 142.09 (d), 137.95 (d), 123.99 (d), 121.32 (d), 69.83 (t), 60.98 (t), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (liq.) 2382 (w), 2082 (w), 1996 (w), 1954 (w), 1587, 1576 (s), 1488, 1478 (s), 1429 (s), 1272 (s), 1235 (s), 1084, 1054 (s), 802, 707 (s), cm^-1.
元素分析 C₇H₉NO₂として計算値: C, 60.42; H, 6.52; N, 10.07. 実測値: C, 60.14; H, 6.51; N, 10.39.
HRMS (FAB) C₇H₉NO₂ +H₁ として計算値140.0712, 実測値 140.0705.

実施例１Ｂ− ２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エタノールの調製
水（３０．０ｋｇ）に３．４０ｋｇのＮａＯＨを添加した。得られた懸濁液を、完全な溶解が起こるまで撹拌した。次いで、溶液の温度を約６０℃に調節した。そのアルカリ溶液に２−エトキシ−３−ヒドロキシピリジン，ＨＣｌ（６．００ｋｇ）を注意深く添加した。温度を８５℃まで上昇させ、混合物を３０分撹拌して完全に溶解させた。温度を８８．０〜９２．０℃に維持しながら８５分かけて２−クロロエタノール（４．１０ｋｇ）を添加した。反応を約９０℃で５０分熟成させ、その後、ＨＰＬＣにより２−エトキシ−３−ヒドロキシピリジンの標記化合物への完全な変換が示された。反応混合物を６５．１ｋｇのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭｔＢＥ）中に注いだ。反応容器を水（２．０ｋｇ）ですすいだ。得られた２相系に、３．０５ｋｇのＮａＣｌおよび０．２０ｋｇのＮａＯＨを添加した。得られた混合物を、温度を２４．９℃まで低下させて５５分撹拌した。混合物をさらに２０分、２３．７〜２４．９℃で撹拌した。水相を除去した。大気圧で蒸留することにより、残っている有機相を濃縮した。４５Ｌを除去したとき、残りを室温まで冷却し、ドラムに移した。その残りは３３．１ｋｇであった。ＨＰＬＣによれば、１ｋｇの混合物あたり標記化合物は１１８．９ｇのアッセイ値であり、純粋な標記化合物の６．２５ｋｇの収量（定量的収量）に対応していた。

Ｄ１による標記化合物の収率は、エタノール中２−ブロモ−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジンおよびナトリウムエトキシドから出発して４１％であった。

実施例１Ｃ− ２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エタノールの調製
ＤＭＳＯ（１７Ｌ）および炭酸カリウム（８．２ｋｇ）を１００Ｌのガラス内張リアクターに入れた。混合物を、撹拌しながら５８℃まで加熱した。２５分かけて２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−３−オール（４．１１ｋｇ）をリアクターに入れた（ガス発生）。混合物を１１７℃に加熱し、次いで、調製した炭酸エチレン溶液を少しずつ添加した。１Ｌの炭酸エチレン溶液を添加した後、ＩＰ−ＨＰＬＣを取って、標記化合物が生成し始めたことを確認した。炭酸エチレン溶液の全量を、１時間３５分かけて添加した。添加後の温度は１２４℃であった。添加収量から１０分後にＨＰＬＣ試料を反応混合物から取った。それは生成物への９５％の変換を示した。反応混合物を放冷して７０℃とし、次いで、水（４５Ｌ）および塩化ナトリウム（４．０６ｋｇ）をリアクターに入れた。その後、混合物を７０℃で２０分撹拌し、そして、室温まで冷却した。酢酸エチル（１３７Ｌ）を３２８Ｌの内張リアクターに入れた。水混合物を１００Ｌのリアクターから３２８Ｌのリアクターに移した。混合物を２５分撹拌し、次いで、メカニカルスターラーのスイッチを切った。４０分間相分離させた後、水相（６５Ｌ）を捨てた。混合物を加熱して還流させ、１０２Ｌの酢酸エチルを留去した。トルエン（７２Ｌ）を添加し、混合物を再度加熱して還流させ、６１Ｌのトルエン／酢酸エチルを留去した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した。標記化合物を単離せずに、直接実施例２Ｃにおいて使用した。

Ｄ１には標記化合物の製造は記載されていない。

実施例２Ａ− （２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジンの調製
（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（この化合物の製造については後の実施例８参照）のトルエン溶液が入った４００Ｌのリアクターを蒸留してトルエンを除去した。ＴＨＦ（４０ｋｇ）を添加し、すべての油状物質が溶解するまでスラリーを撹拌した。溶液をドラムに移し、ＴＨＦ（１０ｋｇ）ですすいだ。（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンのＴＨＦ／トルエン溶液（９０．４ｋｇ中約９．７ｋｇ）を１２００Ｌのリアクターに移し、ＴＨＦ（４Ｌ）ですすいだ。実施例１Ａからの２−（３−ピリジニルオキシ）エタノール（７．６ｋｇ）を１２００Ｌのリアクターに移し、ＴＨＦ（３４Ｌ）ですすぎ、室温で１５分撹拌した。２０重量％のＫＯｔ−Ｂｕ（３３．３ｋｇ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（４ｋｇ）ですすいだ。ＧＣにより反応をモニターし、反応は１５分で完了した。１２００Ｌのリアクター中の反応をＨ_２Ｏ（１１９Ｌ）で不活性化させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ２１５Ｌ，２ｘ１１７Ｌ）で抽出して、ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を８００Ｌのレシーバーに移した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を１２００Ｌのリアクターに移し、蒸留によりＣＨ_２Ｃｌ_２を除去した。ＭｅＯＨ（２ｘ２１５Ｌ）溶媒を用いて溶媒交換蒸留を行って体積１００Ｌとした。標記化合物のＭｅＯＨ溶液を活性炭（５ｋｇ）の入ったバッグフィルターで濾過し、溶液を１２００Ｌのリアクターから８００Ｌのレシーバーに４回リサイクルさせた。８００Ｌのレシーバー中の溶液を１２００Ｌのリアクターに移し、ＭｅＯＨ（５０Ｌ）ですすいだ。溶液を蒸留して最終体積７０Ｌとし、ドラムに移してＭｅＯＨ（１０Ｌ）ですすぎ、実施例３Ａの化合物の製造用とした。収率は定量的であった。

Ｄ１によれば、ジオキサン中の３−クロロ−２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２Ｒ）−メチル−１−ピペラジニル］ピラジンおよび２−（３−ピリジニルオキシ）エタノールならびにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから出発して、標記化合物の塩酸塩の収率は３１％であった。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.35 (1H, br s), 8.25 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.23 (2H, br t, J = 2.3 Hz), 4.76 (1H, dt, J = 12.2, 4.8 Hz), 4.67 (1H, dt, J = 11.7 Hz, 5.2 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.40 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.72 (1H, br d, J = 12.8 Hz), 3.27 (1H, td, J = 11.7, 3.0 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.99 (1H, br d, J = 12.2 Hz), 2.88 (1H, td, J = 11.7, 3.4 Hz), 2.75 (1H, br d, J = 12.3 Hz), 1.72 (1H, br s), 1.19 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 154.86 (s), 150.35 (s), 147.30 (s), 142.60 (d), 138.09 (d), 134.14 (d), 129.89 (d), 123.87 (d), 121.17 (d), 66.54 (t), 63.97 (t), 50.86 (t), 49.52 (d), 46.22 (t), 42.78 (t), 14.26 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (liq.) 2068 (w), 1996 (w), 1576 (s), 1528 (s), 1475 (s), 1430 (s), 1330, 1276 (s), 1268 (s), 1246, 1208 (s), 1187 (s), 1181 (s), 1063, 708, cm^-1.
HRMS (FAB) C₁₆H₂₁N₅O₂ +H₁ として計算値 316.1773, 実測値 316.1777.
[α]²⁵ _D = -24°(c 0.92, 水).
元素分析 C₁₆H₂₁N₅O₂として計算値: C, 60.94; H, 6.71; N, 22.21. 実測値: C, 59.98; H, 6.73; N, 22.40.

実施例２Ｂ− （２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンの調製
室温において２５分間撹拌しながら、（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（９．００ｋｇ）（調製に関しては実施例８参照）を２０．１ｋｇの水に溶解させた。活性炭（０．５０ｋｇ）および珪藻土（０．５０ｋｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３０分撹拌した。加圧濾過により活性炭および珪藻土を除去した。濾過された水相を６３．９ｋｇのＭｅＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中に注いだ。得られた２相系にＮａＯＨ（（１．５０ｋｇ）およびＮａＣｌ（４．４０ｋｇ）を添加した。室温で２５分撹拌後、水相を捨てた。残った有機相を大気圧下で蒸留することにより濃縮した。合計４５Ｌを除去した。リアクターの残りの内容物に、２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エタノール（実施例１Ｂからの１の完全なバッチ）のＭｔＢＥ溶液を添加した。得られた混合物を大気圧下で蒸留することにより濃縮した。合計４０Ｌを除去した。その残りに４０．８ｋｇのＭｔＢＥを添加した。蒸留によりさらに濃縮し、合計２０Ｌを除去した。２．９６ｋｇのＫｔＢｕＯを１３．１ｋｇのＴＨＦに懸濁することによりカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫｔＢｕＯ）の溶液を作成した。室温で３０分撹拌後、ほとんどすべての物質が溶解した。リアクターを空にした後、同様にして次の溶液を作成した（３．０２ｋｇのＫｔＢｕＯを１３．０ｋｇのＴＨＦに溶解）。２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エタノールと（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンの混合物を５１．０℃まで加熱した。この混合物にＴＨＦ中のＫｔＢｕＯの溶液を添加した。添加中に温度を５０．７〜５５．６℃に維持した。合計添加時間は５０分であった。５５℃で３５分熟成させた後、ＨＰＬＣにより反応完了が示された。反応混合物を室温まで冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら２３．１ｋｇの水を注意深く添加した。約２３℃で１５分撹拌後、水相を捨てた。残りの有機相を大気圧下での蒸留により濃縮した。４５Ｌを除去した後、ヘプタン（３８．０ｋｇ）を添加した。さらに蒸留して５０Ｌを除去した、次いで、ヘプタン（３３．８ｋｇ）を添加した。さらに蒸留により３０Ｌを除去することにより、すべての残存ＭｔＢＥがヘプタン溶液から除去された。残りに２０．８ｋｇの水を添加し、温度が７２．８℃に上昇した。１５分撹拌後、この温度で水相を除去した。残りの溶液を大気圧下での蒸留により濃縮した。合計５０Ｌを除去した。残りを５０．５℃まで冷却した。溶液に５．０ｇの標記化合物を接種して結晶化を誘導した。最大撹拌速度を維持しながら残りの懸濁液を５１．５℃で３５分撹拌した。次いで、８．１℃で一晩冷却した。生成物を吸引濾過して単離した。得られた生成物ケークを１１Ｌのヘプタンで洗浄した。９．６３ｋｇの半乾燥ケークを４０℃で真空乾燥した。乾燥生成物は８．１ｋｇ（６６％）であった。

Ｄ１により標記化合物のフマル酸塩の収率は、ジオキサン中（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンおよび２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エタノールならびにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドから出発して、１７％であった。

実施例２Ｃ− （２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジンの調製
（２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（トルエン溶液中２０Ｌ；調製については実施例８参照）および活性炭（２０１ｇ）を、トルエン溶液中の２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エタノール（実施例１Ｃ）の入った３２８Ｌのリアクターに添加した。混合物を２５分撹拌し、次いで、ＧＡＦ−フィルター（テフロンフィルターバッグを入れてある）を通して２５０Ｌのステンレス製リアクターに移した。混合物を１００℃に加熱し、次いで、調製された「ＴＨＦ／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液」を、５０Ｌの添加ボウルを用いてチアクターに添加した。１０Ｌの「ＴＨＦ／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液」を添加した後、ＩＰ−ＨＰＬＣを取って、標記化合物が生成し始めていることを確認した。２時間１５分かけて全部の「ＴＨＦ／カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液」を添加した。水（２Ｌ）および塩化ナトリウム（１ｋｇ）を１９８Ｌのガラス内張りリアクターに入れた。塩を溶解させ、次いで、反応混合物を３２８Ｌのリアクターに移し、そして、１９８Ｌのリアクター中に入れて反応を不活性化させた。トルエン（１０Ｌ）も移して、反応混合物が移送に使用したホースに残留しないようにした。次いで、混合物を７０℃に加熱し、その後、メカニカルスターラーのスイッチを切った。３０分放置して相分離させ、次いで、水相（２５Ｌ）を放出した。混合物を加熱して還流させ、トルエン（１０Ｌ）を留去した。水（１００Ｌ）を添加し、混合物を再度加熱して還流させ、６０Ｌの水を留去した。その後、残った溶液を室温まで冷却した。標記化合物を単離せずに、次工程（実施例３Ｃ）に直接使用した。
トルエン混合物のＩＰ試料（ＨＰＬＣ）により、所望生成物の保持時間が確認された（ｔ_ｒｅｔ＝２．２分）。
Ｄ１には標記化合物の製造は記載されていない。

実施例３Ａ− （２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，Ｌ−リンゴ酸塩の調製
１２０Ｌのレシーバーに、実施例２Ａからの（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジンおよびＭｅＯＨ（１２．７ｋｇ）を、すべての物質が溶解するまで撹拌しながら約７分かけて添加した。溶液を、イン−ラインフィルターを通して１２０Ｌのリアクターに移し、その後ＭｅＯＨ（２ｋｇ）ですすいだ。Ｌ−リンゴ酸（１．７９ｋｇ）を１２０Ｌのレシーバーに添加し、次いで、Ｌ−リンゴ酸が溶解するまで、アセトン（８．８ｋｇ）を撹拌しながら１３分かけて添加した。溶液をイン−ラインフィルターを通して１２０Ｌのリアクターに移し、次いで、アセトン（２ｋｇ）ですすいだ。１２０Ｌのリアクター中の溶液を５℃まで冷却した。ＭｔＢＥ（２５ｋｇ）を１２０Ｌのレシーバーに入れ、イン−ラインフィルターを通して１２０Ｌのリアクターに移した。溶液を０℃で１時間撹拌し、１８”ヌッチェで濾過し、濾液を１２０Ｌのレシーバーに入れた。（検査により、少量の生成物がヌッチェ中にあり、ごくわずかの油状物質が存在することが示された）ＭｅＯＨ（４０Ｌ）を１８”ヌッチェに添加して油状物質を溶解させた。１２０Ｌのレシーバー中のＭｅＯＨ溶液および濾液を、イン−ラインフィルターを通して１２０Ｌのリアクターに移し、溶液を蒸留して固化させ、留出液を１２０Ｌのレシーバーに送り、これを捨てた。ＭｅＯＨ（１５ｋｇ）をイン−ラインフィルターを通して１２０Ｌのリアクターに入れた。１２０Ｌのリアクター中の溶液を大気圧下で蒸留してＭｅＯＨをＥｔＯＨ（３５ｋｇ）に置換して体積を１５Ｌとした。溶液を５８．６℃に冷却し、１０ｇの（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，Ｌ−リンゴ酸塩を接種し、２５度での冷却を２４時間続け、得られたスラリーを１８”ヌッチェで濾過し、濾液を１２０Ｌのレシーバーに送った。１８”ヌッチェ上のフィルターケークをＥｔＯＨ（１５ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を１２０Ｌのレシーバーに送った。６０℃の窒素を用いて少量の化合物を減圧乾燥し、脱凝集させ、パッケージングして、ＧＣにて純度９８．６１％の３．５８ｋｇ（６１％）の標記化合物を得た。
標記化合物の製造はＤ１に記載されていない。
融点１２２４．５〜１２６．６℃
¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8.28 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 4.8 Hz), 4.78-4.73 (2H, m), 4.65 (1H, クインテット, J = 3.4 Hz), 4.48 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz), 3.98 (1H, dt, J = 14.3, 3.1 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 14.3, 11.2, 2.6 Hz), 3.31 (d4-MeOH), 3.30-3.24 (2H, m), 3.21-3.15 (2H, m), 2.77 (1H, dd, J = 15.8, 5.1 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 15.8, 7.1 Hz), 1.28 (3H, d, J = 7.1 Hz, 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 179.64 (s), 176.38 (s), 157.02 (s), 152.32 (s), 147.25 (s), 142.72 (d), 138.58 (d), 135.14 (d), 133.35 (d), 125.97 (d), 123.40 (d), 69.67 (d), 68.00 (t), 65.78 (t), 48.61 (d), 48.32 (t), 44.31 (t), 41.84(t), 40.20 (t), 14.80 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (散乱反射) 3030 (s), 3009, 2970, 2469 (b), 2358, 2342 (b), 2318 (b), 2303, 1571 (s), 1471, 1449, 1408, 1275 (s), 1233 (s), 1206 (s), cm^-1.
HRMS (FAB) C₁₆H₂₁N₅O₂ +H₁として計算値 316.1773, 実測値 316.1780.
[α]²⁵ _D = -21°(c 0.98, 水).
元素分析 C₁₆H₂₁N₅O₂.C₄H₆O₅として計算値: C, 53.44; H, 6.05; N, 15.58. 実測値: C, 53.23; H, 6.08; N, 15.29.

実施例３Ｂ− （２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，コハク酸塩の調製
実施例２Ｂで得られた（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（８．００ｋｇ）を、６０．５℃に加熱することにより２４．０ｋｇの１−プロパノールに溶解した。未溶解物質を濾過により除去した。コハク酸（１．３０ｋｇ）を、６０．６℃に加熱することにより２３．９ｋｇの１−プロパノールに溶解した。すべての未溶解物質が濾過により除去された。さらに１．３０ｋｇのコハク酸および２３．９ｋｇの１−プロパノールを用いて該手順を１回繰り返した。すべての上記溶液をリアクター内で混合した。混合後、内容物の温度は５３．９℃であった。溶液を７８．３℃まで加熱した。冷却した。４０．３℃において、標記化合物を接種した。接種後、結晶化が始まった。温度を１８．３℃に低下させて内容物を一晩撹拌した。生成物を吸引濾過により単離した。得られた生成物ケークを１０Ｌの１−プロパノールで洗浄した。得られた１７．２ｋｇの半乾燥ケークを５０℃で真空乾燥した。乾燥後、生成物である標記化合物は９．１６ｋｇ（８６％）であった。
Ｄ１には標記化合物の製造は記載されていない。
融解温度オンセット１２３℃、熱融解範囲１１６〜１３２℃
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.12 (d, J = 6.8 Hz), 1.28 (t, J = 7.1 Hz), 2.34 (s), 2.79 (m), 2.79 (m), 2.95 (m), 2.95 (m), 3.20 (dddd, J = 13.7, 11.5, 3.0, 1.1 Hz), 3.77 (dt, J = 3.0, 13.7 Hz), 4.30 (q, J = 7.1 Hz), 4.37 (強く結合), 4.49 (dqd, J = 7.0, 6.8, 3.1 Hz), 4.62 (強く結合), 6.89 (dd, J = 5.0, 7.8 Hz), 7.33 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.58 (d, J = 2.8 Hz), 7.69 (dd, J = 1.5, 5.0 Hz), 7.77 (d, J = 2.8 Hz).
¹³C-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 14.2, 14.5, 30.5, 40.5, 44.0, 47.9, 48.4, 61.0, 64.0, 66.5, 116.8, 119.9, 130.3, 133.7, 137.2, 142.7, 146.3, 149.9, 153.8, 174.5.
元素分析 C₁₈H₂₅N₅O₃.C₄H₆O₄として計算値: C, 55.34%; H, 6.54%; N, 14.67%. 実測値: C, 54.86; H, 6.75%; N, 13.85%.

実施例３Ｃ− （２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，リン酸塩の調製
水溶液中の（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン（実施例２Ｃ）を、１９８Ｌのガラス内張りリアクターに入れ、加熱して還流させた。水（３０Ｌ）を蒸留により除去した。混合物を室温まで冷却し、次いで、活性炭（４０３．５ｇ）を添加した。混合物を３０分撹拌し、次いで、テフロンホースおよびＧＡＦ−フィルター（ポリプロピレンフィルターバッグを含む）およびMilliporeフィルター（ポリガードフィルターカートリッジを含む）を用いて１００Ｌのガラス内張りリアクターに移した。ホースおよびフィルターを水（１０Ｌ）ですすいだ。１００Ｌリアクター中の水溶液にリン酸（３．８３ｋｇ）を添加した。混合物を加熱して還流させ、水を留去し、水／リン酸中の（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジンの溶液１８Ｌが残った。混合物を加熱して還流させながらエタノール（７１Ｌ）を溶液に添加した。溶液中のすべての（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジンを溶解させ、次いで、加熱をやめ、混合物を室温まで放冷した。少量の溶液を取り、種を作成し、温度が６０〜６８℃になったところで反応混合物に接種した。混合物を３日間放置して結晶化させ（週末じゅう、冷却媒体使用せず）、テフロンフィルターヌッチェを用いる濾過により結晶を集めた。次いで、結晶を６０℃、１００〜２００ｍｂａｒで２日間真空オーブン中で乾燥させた。４．５ｋｇの標記化合物が単離された。標記化合物のＩＰ試料（ＨＰＬＣ）により、標記化合物の保持時間が確認された（ｔ_ｒｅｔ＝２．２分）。標記化合物の収率は、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）ピリジン−３−オールから出発して５７％であった。
純度６０〜７０％の（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン（実施例２Ｃ）から出発することにより、１つの結晶化工程で純度９９％の標記化合物が得られた。
標記化合物の製造はＤ１に記載されていない。
融解温度オンセット１４８．０℃（外挿法）；熱融解範囲１４０〜１６８℃
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1.21 (d, J = 7.0), 2.60 (s), 2.92 (td, J = 12.2, 3.2 Hz), 3.02 (dd, J = 13.0, 2.6 Hz), 3.08 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz), 3.16 (m), 3.17 (t, J = 5.7 Hz), 3.38 (ddd, J = 14.2, 11.6, 2,8 Hz), 3.94 (dt, J = 14.2, 3.2 Hz), 4.40 (m), 4.52 (m), 4.59 (m), 4.61 (m), 4.67 (ddd, J = 12.3, 5.1, 3.5 Hz), 6.96 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 7.39 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.62 (d, J = 2.9 Hz), 7.71 (dd, J = 5.0, 1,4 Hz), 7.80 (d, J = 2.9 Hz).
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14.3, 38.6, 42.2, 43.4, 46.2, 46.7, 55.5, 61.3, 64.0, 66.4, 117.7, 120.0, 130.9, 133.8, 137.0, 142.7, 145.7, 150.0, 152.8.
HRMS m/z C₂₀H₃₀N₆O₃ (M)⁺として計算値 402.2379, 実測値 402.2366.
元素分析 C₂₀H₃₀N₆O₃.3H₃PO₄として計算値: C; 34.49%; H, 5.64%; N, 12.07%; O, 34.46%; P, 13.34%. 実測値: C, 37.20%; H, 6.0%; N, 12.5%; O, 32.4%; P, 12.1%.

実施例４− （Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩の調製
１２００Ｌのリアクターに、ドラムから６０℃のラセミ体２−メチルピペラジン（１００ｋｇ）を添加した。Ｈ_２Ｏ（２４０Ｌ）を添加し、溶液を１３℃まで冷却した。Ｌ−酒石酸（１５０ｋｇ）を１２００Ｌのレシーバーに入れた。Ｈ_２Ｏ（１４０Ｌ）を添加し、個体の溶解が完了するまでスラリーを１時間３５分撹拌した。Ｌ−酒石酸溶液を１２００Ｌのリアクターに２時間かけて移し、その間、１２００Ｌのリアクター中の温度を１０〜２２℃に維持し、次いで、Ｈ_２Ｏ（２０Ｌ）ですすいだ。エタノール（１６３ｋｇ）を１２００Ｌのリアクターに添加し、溶液を２℃まで冷却した。得られたスラリーを２℃で２時間撹拌し、次いで、３６”のヌッチェフィルターでろ過し、濾液を１２００Ｌのレシーバー中に送った。１２００Ｌのリアクターおよび３６”のヌッチェフィルターをＨ_２Ｏ（２００Ｌ）で洗浄し、固体を乾燥させて１２％ｅｅの２１４ｋｇを得た（標記化合物に基づけば１７１％）。これらの固体をきれいな１２００Ｌのレシーバーに再導入し、Ｈ_２Ｏ（６３０Ｌ）を１２００Ｌのレシーバーに添加し、固体が溶解するまで８５℃に加熱した。溶液をイン−ラインフィルター（Ｃ）を通して１２００Ｌのリアクターに入れ、５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られたスラリーをきれいな３６”ヌッチェフィルターでろ過し、濾液を１２００Ｌのレシーバー中に送った。１２００Ｌのリアクターおよび３６”ヌッチェフィルターをＨ_２Ｏ（２００Ｌ）で洗浄し、固体を乾燥させて９３％ｅｅの１０４ｋｇを得た（標記化合物に基づけば９３％）。これらの固体をきれいな１２００Ｌのレシーバーに再導入し、Ｈ_２Ｏ（２５４Ｌ）を１２００Ｌのレシーバーに添加し、固体が溶解するまで８５℃に加熱した。溶液をイン−ラインフィルター（Ｃ）を通して１２００Ｌのリアクターに入れ、５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られたスラリーをきれいな３６”ヌッチェフィルターでろ過し、濾液を１２００Ｌのレシーバー中に送った。１２００Ｌのリアクターおよび３６”ヌッチェフィルターをＨ_２Ｏ（２００Ｌ）で洗浄し、固体を乾燥させて９９％ｅｅの９２ｋｇを得た（標記化合物に基づけば７４％）。

Ｄ１は標記化合物の製造を記載していないが、J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656（Ｄ２）に言及している。Ｄ２によれば、ラセミ体２−メチルピペラジンからの標記化合物の収率は３５％であった。

融点 255.0-257.0℃.
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 4.79 (D₂O, リファレンス), 4.36 (2H, s), 3.73-3.64 (4H, m), 3.43 (1H, td J = 13.7, 3.0 Hz), 3.34 (1H, td, J = 12.7, 3.1 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.2 12.8 Hz), 1.41 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, D₂O): δ 178.46 (s), 73.91 (d), 49.02 (d), 49.00 (MeOH, リファレンス), 45.82 (t), 40.56 (t), 40.10 (t), 15.42 (q).
IR (散乱反射) 3426 (s), 3011 (s), 2999 (s), 2888 (s), 2785 (s,b), 2740 (s,b), 2703 (s,b), 2649 (s,b), 2483 (s,b), 2483 (s,b), 2361 (s), 2354, 2340, 2248, 1638 (s), cm^-1.
HRMS (FAB) C₅H₁₂N₂ +H₁として計算値 101.1079, 実測値 101.1080.
[α]²⁵ _D = 24°(c 1.00, 水).
元素分析 C₄H₆O₆.C₅H₁₂N₂として計算値: C, 43.20; H, 7.25; N, 11.19. 実測値: C, 41.25; H, 7.45; N, 10.71.

実施例５− （Ｒ）−２−メチルピペラジンの調製
Ｈ_２Ｏ（１８２Ｌ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩、および分岐オクタン（２００Ｌ）を４０００Ｌのリアクターに入れ、溶解するまで撹拌した。より分子したオクタン（５３０Ｌ）を４０００Ｌのリアクターに添加し、次いで、５０％ＮａＯＨ（１１２０ｋｇ）を３５℃ないし５２℃の間の温度で添加した。溶液を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液を放置し、下部の水相を４０００Ｌのレシーバーに移した。４０００Ｌのリアクター中の溶液を−２１℃まで冷却し、４８”のヌッチェフィルターでろ過し、濾液を１２００Ｌのリアクターに送った。４０００Ｌのリアクターおよび４８”のヌッチェフィルターを分岐オクタン（３００Ｌ）ですすいだ。固体を２５℃の窒素で乾燥させ、集めて、キラルＨＰＬＣアッセイによりＮＬＴ９９％ｅｅの標記化合物２４．９ｋｇ（６７％）を得た。４０００Ｌのレシーバー中の水溶液を酢酸（８１２ｋｇ）でｐＨ８．４に調節してから処分した。

Ｄ２によれば、（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸からの標記化合物の収率は４２％であった。

融点 91-93℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.97-2.68 (6H, m), 2.35 (1H, dd, J = 11.7, 10.2 Hz), 1.61 (2H, s), 1.00 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 54.14 (t), 51.89 (d), 47.43 (t), 46.46 (t), 20.08 (q), 0.00 (TMS, リファレンス). IR (mull) 3220 (s,b), 2819 (s), 2748, 2042 (w), 1995 (w), 1981 (w), 1328, 1279, 1137, 1094, 960, 859 (s), 845 (s), 795 (s), 621 (s), cm^-1.
HRMS (FAB) C₅H₁₂N₂ +H₁として計算値 101.1079, 実測値 101.1080.
[α]²⁵ _D = -17° (c 0.85, CH₂Cl₂).
元素分析 C₅H₁₂N₂として計算値: C, 59.96; H, 12.07; N, 27.97. 実測値: C, 59.25; H, 11.71; N, 27.64.

実施例６− （Ｒ）−３−メチル−１−トリチルピペラジンの調製
１２００Ｌのリアクターにおいて、ＣＨ_３ＣＮ（３１９ｋｇ）中の実施例５からの（Ｒ）−２−メチルピペラジン（２５ｋｇ）を１５℃ないし２５℃で溶解が完了するまで（１０分）溶解させた。５℃ないし１０℃まで冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（６３ｋｇ）を添加した。１２００Ｌにレシーバー中、１５℃ないし２５℃において塩化トリチル（６９．５ｋｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０６ｋｇ）中に溶解させた。レシーバー中の溶液を０．５時間かけてリアクターに移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７ｋｇ）ですすぎ、溶液を２０℃ないし３０℃まで温めた。ＧＬＣにより反応をモニターしたところ、反応は１時間で完了した。得られたスラリーを８℃ないし１２℃まで冷却し、４８”のヌッチェフィルターでろ過し、ＣＨ_３ＣＮ（８℃ないし１２℃、４０ｋｇ）ですすいだ。５０℃ないし５５℃の窒素を用いてフィルターケークを乾燥させて、２５．２６ｋｇの副産物Ｅｔ_３ＮＨＣｌ（収率７４％；濾別容易）を得た。濾液を１２００Ｌのリアクターに移し、−８℃ないし−１０℃でさらに１時間冷却した。得られたスラリーを２４”のヌッチェフィルターでろ過し、−８℃ないし−１０℃のＣＨ_３ＣＮ（２４ｋｇ）ですすぎ、濾液およびすすぎ液を１２００Ｌのレシーバーに送った。５０℃ないし５５℃の窒素を用いてフィルターケークを乾燥させてさらに２．９８ｋｇのＥｔ_３ＮＨＣｌを得た（収率９％）。濾液を１２００Ｌのリアクターに移し、ＣＨ_３ＣＮ（１０ｋｇ）ですすぎ、減圧蒸留して、ＧＣ純度９７．９９％の油状の標記化合物を得た。収率は定量的であった。

融点 134-136℃.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.55-7.40 (6H, br s), 7.25 (6H, t, J = 7.9 Hz), 7.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.21-3.13 (2H, m), 3.10-2.90 (1H, br s), 2.94 (2H, t, J = 13.0 Hz), 1.60 (1H, br s), 1.48 (1H, br s), 1.15 (1H, br s), 0.94 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
13C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 129.41 (d), 127.46 (d), 125.96 (d), 125.83 (s), 56.12 (t), 51.23 (d), 48.73 (t), 46.45 (t), 20.05 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (散乱反射) 2964, 2835, 2483 (w), 2350 (w), 2339 (w), 1956 (w), 1490, 1025, 909, 742 (s), 717, 710 (s), 703 (s), 697 (s), 629, cm^-1.
HRMS (EI) C₂₄H₂₆N₂として計算値 342.2096, 実測値 342.2101.
[α]²⁵ _D = -12° (c 1.00, CH₂Cl₂).
元素分析 C₂₄H₂₆N₂として計算値: C, 84.17; H, 7.65; N, 8.18. 実測値: C, 84.12; H, 7.64; N, 7.94.

実施例７− （２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチル−４−トリチルピペラジンの調製
実施例６の生成物を２５℃においてＤＭＦ（１５０ｋｇ）に溶解した。１２００Ｌのリアクター中の溶液を２０℃ないし２５℃に冷却し、１２００Ｌレシーバーに移し、ＤＭＦ（３０ｋｇ）ですすいだ。無水Ｋ_２ＣＯ_３（１０３ｋｇ）を１２００Ｌのリアクターに加えた。１２００Ｌのレシーバー中の溶液を１２００Ｌのリアクターに移し、ＤＭＦ（３０ｋｇ）ですすいだ。２，３−ジクロロピラジン（４８．５ｋｇ）を添加し、ＤＭＳ（４Ｌ）ですすいだ。１２００Ｌのリアクターを１２７℃ないし１３３℃に加熱して還流させた。１２〜１８時間ごとに試料を取り、ＧＣによりモニターした。反応は４１．５時間で完了した。１２００Ｌのリアクター中の内容物を３５℃ないし４５℃まで冷却し、４８”のヌッチェフィルター上に移し、濾液を１２００Ｌのレシーバーに送った。１２００ＬのリアクターをＭｔＢＥですすいて、４８”のヌッチェフィルター上に移し、すすぎ液を１２００Ｌのレシーバーに送った。１２００Ｌのレシーバー中の濾液を１２００Ｌのリアクターに移し、ＭｔＢＥ（５０ｋｇ）ですすいだ。１２００Ｌのリアクター中の溶液を減圧濃縮してＭｔＢＥおよびＤＭＦを除去した。ＭｇＳＯ_４を４８”のヌッチェ上（１８１ｋｇ）および１２００Ｌのレシーバー（４５ｋｇ）に添加した。ＭｔＢＥ（６２５ｋｇ）を１２００Ｌのリアクターに添加し、４０℃ないし４５℃に加熱し、撹拌して標記化合物を溶解させた。溶液を１５℃ないし３０℃まで冷却し、１２００Ｌのレシーバーに移し、ＭｔＢＥ（１００ｋｇ）ですすいだ。１２００Ｌのレシーバー中のスラリーを３．５時間撹拌し、４８”のヌッチェフィルターでろ過し、濾液を１２００Ｌのリアクター中に送った。１２００ＬのレシーバーをＭｔＢＥ（２ｘ２５０ｋｇ、１５℃ないし３０℃）ですすぎ、４８”のヌッチェフィルターに移し、すすぎ液を１２００Ｌのリアクター中に送った。１２００Ｌのリアクター中の濾液を減圧蒸留して、ＧＣ純度８７．８３％の標記化合物を得た。収率は定量的であった。

¹H NMR (400 MHz, d₆-DMSO at 87℃): δ 8.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47 (6H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (6H, 5, J = 7.6 Hz), 7.18 (3H, t, J = 7.4 Hz), 4.31-4.26 (1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 12.4, 9.9, 2.5 Hz), 3.48 (1H, br d, J = 12.7 Hz), 2.72 (1H, br d, J = 11.2 Hz), 2.59 (1H, br d, J = 10.7 Hz), 2.49 (d₆-DMSO, リファレンス), 2.14 (1H, br dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 1.89 (1H, br t, J = 9.9 Hz), 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz).
¹³C NMR (100 MHz, d₆-DMSO at 87℃): δ 153.85 (s), 141.51 (s), 139.79 (d), 134.86 (d), 128.57 (d), 127.02 (d), 135.60 (d), 76.07 (s), 52.09 (t), 50.84 (d), 47.68 (t), 44.40 (t), 39.52 (d6-DMSO, リファレンス), 15.39 (q).
IR (散乱反射) 2963 (s), 2350 (w), 2317 (w), 1959 (w), 1921 (w), 1906 (w), 1501, 1488, 1465, 1443 (s), 1411 (s), 1143 (s), 1022, 744, 708 (s), cm^-1.
HRMS (FAB) C₂₈H₂₇ClN₄ +H₁として計算値 455.2002, 実測値 455.2004.
[α]²⁵ _D = -36° (c 0.98, CH₂Cl₂).
元素分析 C₂₈H₂₇ClN₄として: C, 73.91; H, 5.98; N, 12.31; Cl, 7.79. 実測値: C, 74.26; H, 6.84; N, 10.74.

実施例８− （２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジンの調製
実施例７からの生成物を入れた１２００Ｌのリアクターに、ＩＰＡ（７０７ｋｇ）を添加した。溶解が完了するまで還流（７７℃ないし８３℃）させながら撹拌を継続した。１２００Ｌのリアクター中の溶液を４０００Ｌのリアクターに移し、ＩＰＡ（１００ｋｇ）ですすぎ、加熱して還流させた。水（２４５Ｌ）および９８％Ｈ_２ＳＯ_４（２７ｋｇ）を添加することにより４０００Ｌのレシーバー中で１０％硫酸溶液（透明溶液を生じる）を調製した。Ｈ_２ＳＯ_４溶液を２０℃ないし６０℃で１０分間撹拌し、４０００Ｌのリアクターに移し、その間、４０００Ｌのリアクターの温度を６０℃ないし８５℃に維持した。４０００Ｌのレシーバーを水（２５Ｌ）ですすぎ、すすぎ液を４０００Ｌのリアクターに送った。４０００Ｌのリアクターを加熱して還流（７７℃ないし８３℃）させた。ＧＣにより反応をモニターしたところ、３０分で反応が完了した。４０００Ｌのリアクター中の内容物を３５℃ないし４０℃まで冷却した。減圧蒸留によりＩＰＡを除去した。水（１２６５Ｌ）およびＭｔＢＥ（５１１ｋｇ）を４０００Ｌのリアクターに添加した。撹拌および放置後、水層を４０００Ｌのレシーバーに移した。４０００Ｌのリアクター中のＭｔＢＥ層を捨てた。ＭｔＢＥ（５１１ｋｇ）を４０００Ｌのレシーバーに添加し、溶液を撹拌し、少なくとも１５分放置した。水層を４０００Ｌのリアクターに移した。４０００Ｌのレシーバー中のＭｔＢＥ層を捨てた。４７％のＫ_２ＣＯ_３（２０６ｋｇ）を用いてｐＨを９．５〜１０．５に調節し、その添加ラインを水ですすいだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ７６５Ｌ，１ｘ２５５Ｌ）を用いて４０００Ｌのリアクターから標記化合物を抽出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を４０００Ｌのレシーバーに送った。４０００Ｌのレシーバー中の有機溶液を４０００Ｌのリアクターに移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００Ｌ）ですすいだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２を蒸留により除去、した。トルエン（１０００Ｌ）を４０００Ｌのリアクターに添加し、次いで、減圧蒸留により除去して、ＧＣ純度９５．７７％の標記化合物のトルエン溶液を得た。収率は定量的であった。

実施例５〜８の工程をまとめると、実施例８からの生成物の収率は、（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩から出発して６７％であった。Ｄ１によれば、同じ生成物の収率は、（Ｒ）−２−メチルピペラジン，Ｌ−酒石酸塩から出発して６０％であった。実施例８におけるプロセスに対応するＤ１に記載された工程は、熱エタノール混合物および１０％塩酸水溶液中で行われた。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.18-4.12 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 3.6 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.06 (1H, dt, J = 12.2, 3.6 Hz), 3.02-2.95 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 12.2, 4.0 Hz), 1.90 (1H, br s), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 155.15 (s), 140.85 (s), 139.93 (d), 135.15 (d), 51.06 (d), 50.98 (t), 45.94 (t), 45.10 (t), 14.72 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (liq.) 2940, 2389 (w), 2149 (w), 1996 (w), 1556 (s), 1504 (s), 1459 (s), 1440 (s), 1415 (s), 1367, 1330 (s), 1132 (s), 1107 (s), 1100 (s), 1049 (s), cm-1.
[α]²⁵ _D = -43°(c 0.59, CH₂Cl₂).
HRMS (FAB) C₉H₁₃ClN₄ +H₁として計算値 213.0907, 実測値 213.0909.
元素分析 C₉H₁₃ClN₄として: C, 50.83; H, 6.16; N, 26.34. 実測値: C, 50.48; H, 6.19; N, 26.47.

実施例９− （２Ｒ）−１−（３−クロロ−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，塩酸塩の調製
トルエン溶液となった実施例８からの生成物（９３ｋｇの溶液のうち約２５ｋｇ）を２００Ｌのリアクターに入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｋｇ）ですすいだ。体積が３５Ｌになるまで溶媒を減圧除去した。大部分のトルエンを除去するために、ＥｔＯＡｃ（２ｘ９０ｋｇ）を２００Ｌのリアクターに添加し、体積が３５Ｌになるまで蒸留した。ＥｔＯＡｃ（９０ｋｇ）を２００Ｌのリアクターに添加し、加熱（７８℃）して還流させた。２００Ｌのリアクター中のスラリーを５５℃ないし６０℃まで冷却し、バッグフィルターを用いて固体不純物を除去し、濾液を２００Ｌのレシーバーに送った。２００ＬのリアクターをＥｔＯＡｃ（５ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を２００Ｌのレシーバーに送った。２００Ｌのレシーバー中の溶液を４００Ｌのリアクターに移し、ＥｔＯＡｃ（５ｋｇ）ですすいだ。３７％ＨＣｌ（９．０ｋｇ）を２００Ｌのレシーバーに入れ、ＥｔＯＡｃ（９ｋｇ）ですすいだ。３７％ＨＣｌ溶液を２００Ｌのリアクターに移し、その間２００Ｌのリアクター内の温度を７３℃ないし８０℃に維持した。２００Ｌのリアクター中の溶液を７２℃に１０分間維持した。溶液を−２５℃ないし−３０℃に２時間４５分冷却した。２００Ｌのリアクター中に得られたスラリーを１８”のヌッチェフィルターでろ過し、濾液を２００Ｌのレシーバーに送った。リアクターおよびヌッチェを−２５℃のＥｔＯＡｃ（３ｘ４５ｋｇ）ですすぎ、濾液をドラム中に送った。フィルターケークを乾燥させて、ＧＣ純度９８．４％の２４．５ｋｇ（７９％）の標記化合物を得た。２回目の同様の操作により２３．１ｋｇを得て、合計４７．６ｋｇ（７７％）を得た。

融点 209.0-210.5℃
¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8.29 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.83 (2H, br s), 4.30 (1H, 六重線, J = 5.8 Hz), 3.68-3.56 (2H, m), 3.40 (1H, dd, J = 14.2, 4.7 Hz), 3.37 (1H, m), 3.31 (1H, br s), 3.23 (1H, dd, J = 12.7, 5.1 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 155.45 (s), 143.28 (s), 141.90 (d), 138.91 (d), 50.32 (d), 48.60 (t), 44.26 (t), 43.41 (t), 15.41 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (散乱反射) 2934, 2802, 2781 (s), 2744 (s), 2717, 2684, 2470, 2425, 2351 (w), 2335 (w), 2269 (w), 1453 (s), 1412 (s), 1148 (s), 881 cm^-1.
HRMS (FAB) C₉H₁₃ClN₄ +H₁として計算値 213.0907, 実測値 213.0912.
[α]²⁵ _D = -24°(c 0.92, 水).
元素分析 C₉H₁₃ClN₄.HClとして計算値: C, 43.39; H, 5.66; N, 22.49. 実測値: C, 43.48; H, 5.75; N, 22.37.

実施例１０− （２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，フマル酸塩の調製
ＭｅＯＨ中の実施例２Ａからの生成物の溶液（９０Ｌの溶液のうち約１２．４ｋｇ）を４００Ｌのリアクターに入れ、次いで、ＭｅＯＨ（５ｋｇ）ですすいだ。溶液を蒸留して体積を５０Ｌとした。添加漏斗を用いてフマル酸（４．６ｋｇ）を４００Ｌのリアクターに添加した。すべての固体が溶解するまで、２５℃ないし３０℃でスラリーを４５分撹拌した。ＭｔＢＥ（１３３ｋｇ）をゆっくりと添加し、得られたスラリーを３０℃まで冷却し、１８”のヌッチェで固体を濾別し、濾液を４００Ｌのレシーバーに送った。４００Ｌのリアクターおよび１８”のヌッチェをＭｔＢＥ（１６ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を４００Ｌのレシーバー中に送った。標記化合物を乾燥させ、パッケージングして、ＧＣ純度９７．４％で１２．３ｋｇ（５８％）を得た。生成物の純度は結晶化を繰り返すことによりわずかに改善されうる。

融点 125.5-126.5℃
¹H NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8.27 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 23.1 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.1, 2.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 6.69 (2H, s), 4.36 (4H, br s), 4.74 (2H, q, J = 4.6 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.48 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.99 (1H, dt, J = 11.7, 3.1 Hz), 3.51 (1H, ddd, J = 14.7, 11.2, 3.0 Hz), 3.30-3.26 (2H, m), 3.22-3.15 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.00 (TMS, リファレンス).
¹³C NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 171.20 (s), 156.98 (s), 152.27 (s), 147.16 (s), 142.67 (d), 138.51 (d), 136.14 (d), 135.11 (d), 133.33 (d), 125.94 (d), 123.39 (d), 67.97 (t), 65.75 (t), 48.16 (t), 48.54 (d), 44.17 (t), 40.07 (t), 14.79 (q), 0.00 (TMS, リファレンス).
IR (散乱反射) 3047 (s), 3028 (s,b), 2985 (s,b), 2976 (s), 2962 (s), 2350 (w), 2339 (w), 2318 (w), 2063 (w), 1990 (w), 1710 (s), 1442 (s), 1261 (s), 1206 (s), 1190 (s), cm^-1.
[α]²⁵ _D = -20° (c 0.98, 水).
元素分析 C₁₆H₂₁N₅O₂.C₄H₄O₄として計算値: C, 55.68; H, 5.84; N, 16.23. 実測値: C, 55.01; H, 5.88; N, 15.65.

実施例１１− 実施例２Ａの異なる塩の特性比較
Chemical development, Stockholm and Kalamazooにて下記の塩を調製し、Pharmaceutical Development, Nervianoにて評価した：
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン（遊離塩基；実施例２Ａ参照）
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，Ｌ−リンゴ酸塩（実施例３Ａ参照）
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，フマル酸塩（実施例１０参照）
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，塩酸塩（Ｄ１の実施例１７３参照）
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，酢酸塩
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，安息香酸塩
（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，ケイ皮酸塩

同定（ＮＭＲおよび元素分析）
遊離塩基および塩酸塩を除き、大部分の塩に関してポジティブなデータが得られた。ＮＭＲ分析は遊離塩基に関してポジティブであった。塩酸塩は化学量論的割合に関する問題を示した。

結晶性（ｘ線）
遊離塩基、酢酸塩、安息香酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびケイ皮酸塩に関してポジティブなデータが得られた。大部分の試料が実質的に結晶性を有していた。塩酸塩および特にフマル酸塩は低結晶性であることがわかった。

吸湿性（ＤＶＳ，室温／異なる相対湿度および４０℃／相対湿度７５％）
安息香酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、およびケイ皮酸塩に関してポジティブな結果が得られた。それらは低い吸湿性を示した（室温／相対湿度９０％における平衡水分含有量５％またはそれ未満）。バルク固体状態の特性に対する水分関連効果（ケーク形成および黒化）が観察されたが、ＤＳＣパターンには変化がなかった。酢酸塩および塩酸塩は潮解性であった（前者は室温／相対湿度７５％において、後者はより高い値において）。フマル酸塩を室温／相対湿度９０％に置くことにより水和物変換に付した。４０℃／相対湿度７５％においてケイ皮酸塩およびＬ−リンゴ酸塩は良好な挙動を示し、実質的に電荷を帯びていない特性を示した。

溶解度（水、ｐＨ１．２およびｐＨ７．４のバッファー）
水に対する溶解度が約８〜１０ｍｇ／ｍｌＦＢＥであるケイ皮酸塩を除き、すべての塩に関してポジティブな結果（約３００ｍｇ／ｍｌＦＢＥ）が得られた。

固有溶解速度（ｐＨ１．２）
すべての結果は溶解度のデータを確認するものであった。ＩＤＲは約１０^−１ｍｓｅｃ^−１ｃｍ^−２であったが、ケイ皮酸塩はずっと低い溶解速度を有していた（１０^−３であれば他の塩の値よりも２オーダー値が小さいことを意味する）。酢酸塩は錠剤製造の間に問題を示した（パンチに粘着）。

化学的安定性（６５℃で２週間）
Ｌ−リンゴ酸塩およびケイ皮酸塩についてはポジティブなデータが得られた。フマル酸塩および酢酸塩は室温／９０％相対湿度および高温においてあまり安定でなかった。フマル酸との反応生成物の生成も観察された。これらの試料は、酢酸塩（ピークが広がった）を除き、荷電していないＤＳＣパターンを示した。

多型性
試験した条件（室温でのエバポレーション、異なる溶媒または混合物中−２０℃での冷却結晶化）によっては、安息香酸塩およびＬ−リンゴ酸塩の他の多型性は示されなかった。

製造方法
安息香酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩およびケイ皮酸塩は、フマル酸塩、塩酸塩および遊離塩基よりも結晶化しやすいと思われた。

毒素学的許容性
ケイ皮酸塩は市販されている薬剤が少ししかなく、文献でも多くの情報はない。ラットにおける経口ＬＤ_５０は約２５００ｍｇ／ｋｇ、マウスにおいては５ｇ／ｋｇである。
リンゴ酸はクエン酸サイクルの中間体であり、天然のリンゴおよび多くの果実中に存在する。それはＦＤＡにより食品添加物として承認されている。多くの薬剤がリンゴ酸塩として欧米で承認されている。

まとめると、試験した上記の塩のうち、（２Ｒ）−メチル−１−｛３−［２−（３−ピリジニルオキシ）エトキシ］−２−ピラジニル｝ピペラジン，Ｌ−リンゴ酸塩は、その高い結晶性、低い吸湿性、高い化学的安定性および低い毒性により、ベストチョイスと思われる。

実施例１２− 実施例２Ｂの異なる塩の特性比較
下記の塩を調製した：
（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン（遊離塩基、実施例２Ｂ参照）
（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，酢酸塩
（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，フマル酸塩（Ｄ１の実施例２００参照）
（２Ｒ）−１−（３−｛２−［（２−エトキシ−３−ピリジニル）オキシ］エトキシ｝−２−ピラジニル）−２−メチルピペラジン，コハク酸塩（実施例３Ｂ参照）

結晶性（粉末Ｘ線回折）
コハク酸塩に関して、結晶性の程度は非常に高かった。結晶性の程度はコハク酸塩＞酢酸塩＞フマル酸塩の順に低下した。

熱特性
遊離塩基および酢酸塩に関して、融解温度オンセットは低かった（それぞれ、８１℃および９６℃）。これらの低い融点は将来の開発において改善すべき点となりうる。
コハク酸塩およびフマル酸塩に関して、外挿した融解温度オンセットはそれぞれ１２３℃および１４９℃であったので、熱特性はかなり良好であった。

吸湿性
酢酸塩を除いて、すべての塩は許容しうる吸湿特性を有していた。酢酸塩は非常に吸湿性があり、高い相対湿度において重大なヒステリシスを示した。

溶解度および固有溶解速度
コハク酸塩の溶解度は、すべての試験媒体に対して少なくとも２５０ｍｇ／ｍｌであった。フマル酸塩に関して、０．９重量％ＮａＣｌに対する溶解度は＞９３ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．４のリン酸バッファーに対する溶解度は＞６８ｍｇ／ｍｌであった。それゆえ、コハク酸塩の溶解度はすべての場合においてフマル酸塩よりも高かった。
固有溶解速度の研究により、遊離塩基＜フマル酸塩＜コハク酸塩の順に溶解速度が高くなることが示された。
結論的には、溶解度および固有溶解速度に関しては、コハク酸塩は、調べた塩および遊離塩基のなかで最も好ましい品質を有することがわかった。

不純物
フマル酸塩の分析（ＬＣ−ＵＶ−ＭＳ）により、フマル酸塩付加物（約１％）の存在および遊離塩基のダイマー形成（０．２％）が明らかとなった。フマル酸塩付加物はピペラジン環とフマル酸との間のMichael付加物であるかもしれない。

結論
コハク酸塩は相対的に最良の状態特性、良好な結晶性、比較的高い融点、高い溶解度および高い固有溶解速度を有していた。酢酸塩は吸湿性であり、かつ低い融点を有することがわかった。フマル酸塩の溶解度、固有溶解速度および結晶性の程度はコハク酸塩のそれらよりも劣っていた。調べた異なる塩の特性の観点から、さらなる開発の最良の候補はコハク酸塩である。

実施例１３− 実施例２Ｃの異なる塩の特性比較
下記の塩を調製した：
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン（遊離塩基；実施例２Ｃ参照）
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，リン酸塩（実施例３Ｃ参照）
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，酢酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，クエン酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，エデト酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，シュウ酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，コハク酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，Ｄ−酒石酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，１，３，５−ベンゼントリカルボン酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，１，５−ナフタレンジスルホン酸塩
（２Ｒ）−１−［３−（２−｛［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジニル］オキシ｝エトキシ）−２−ピラジニル］−２−メチルピペラジン，テレフタル酸塩。

結晶性（粉末ｘ線回折）
酢酸塩およびシュウ酸塩は高い結晶性を有していたが、コハク酸塩およびリン酸塩の結晶性は優勢な結晶性ないし中庸の結晶性の範囲であった。Ｄ−酒石酸塩は低い結晶性を有していた。２種の塩、エデト酸塩およびクエン酸塩は実際には無定型であることがわかった。遊離塩基は周囲条件下で粘性油状物質である。ベンゼントリカルボン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩およびテレフタル酸塩は優勢に結晶性であったが、ガラクタル酸塩は部分的に無定型であった。

吸湿性
酢酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、コハク酸塩およびＤ−酒石酸塩は非常に吸湿性かつ潮解性であることがわかった。遊離塩基も吸湿性であった。シュウ酸塩およびリン酸塩の吸湿性は低かった。ベンゼントリカルボン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩およびテレフタル酸塩の吸湿性はそれぞれ低、中および高（潮解性）であった。

溶解度
リン酸塩の溶解度は、調べたすべての媒体に対して５９０ｍｇ／ｍｌを下回らなかった。予備的研究により、ベゼントリカルボン酸はＳＧＦ（酵素を含まない胃液シミュレーション，ｐＨ２．９）に対して＞１９ｍｇ／ｍｌ、ＳＩＦ（酵素を含まない腸液シミュレーション，ｐＨ４．２）に対して１１ｍｇ／ｍｌ、純水（濾液のｐＨ３．６）に対して約４ｍｇ／ｍｌの溶解度を有することがわかった。ナフタレンジスルホン酸塩の溶解度は５４０ｍｇ／ｍｌよりも高かった。テレフタル酸塩の純水に対する溶解度の予備的研究により、溶解度が低いこと（１ｍｇ／ｍｌ未満）が示された。

毒素学的許容性
シュウ酸塩に関して、その固体状態特性は良好であるが、毒素学的理由によりそれは不適切であるとみなされた。ベンゼントリカルボン酸塩は相対的に最も見込みのある固体状態を有していたが、溶解度はリン酸塩より低く、毒素学的評価が必要である。リン酸塩は、高い結晶性、低い吸湿性、高い溶解度および低い毒性により、塩のなかではベストチョイスとみなされた。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ_１〜Ｒ_４は水素であり、ＨＡはＬ−リンゴ酸である］で示される化合物。