DE60307286T2

DE60307286T2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl Piperazin Derivaten.

Info

Publication number: DE60307286T2
Application number: DE60307286T
Authority: DE
Inventors: Magnus Cernerud; Helena LUNDSTRÖM; Claes LÖFSTRÖM; Margit Pelcman; Tom Di Fleck; Alexander Paptchikhine; Emma Andersson; Alf Nygren
Original assignee: Biovitrum AB
Current assignee: BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2002-06-19
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2007-10-25
Anticipated expiration: 2023-06-19
Also published as: CA2485532A1; PT1529043E; ATE334980T1; JP4592417B2; NZ536663A; DE60307286D1; SI1645558T1; AU2003237746B8; DK1645558T3; AU2003237746A1; JP2013227336A; CY1106225T1; EP1529043A1; JP5378241B2; ES2270051T3; JP2010120949A; WO2004000829A1; NO20050279D0; CN100334082C; DK1529043T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche im zentralen Nervensystem therapeutisch aktiv sind.
Hintergrund der Erfindung
Viele Erkrankungen des zentralen Nervensystems werden durch die adrenergen, die dopaminergen und die serotonergen Neurotransmittersysteme beeinflusst. Zum Beispiel ist Serotonin in einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen, welche im zentralen Nervensystem ihren Ursprung haben, impliziert. Eine Vielzahl von pharmakologischen und genetischen Experimenten, welche Rezeptoren für Serotonin involvieren, implizieren im starken Maße den 5-HT_2c-Rezeptor-Subtyp bei der Regulation der Nahrungsaufnahme (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4, 449S-462S). Der 5-HT_2c-Rezeptor-Subtyp wird in hypothalamischen Strukturen, welche mit der Appetitregulation assoziiert sind, transkribiert und exprimiert. Es wurde gezeigt, dass der nicht-spezifische 5-HT_2c-Rezeptor-Agonist m-Chlorphenylpiperazin (mCPP), welcher eine gewissere Präferenz für den 5-HT_2c-Rezeptor aufweist, zu einem Gewichtsverlust in Mäusen, welche den normalen 5-HT_2c-Rezeptor exprimieren, verursacht, wohingegen es der Verbindung an Aktivität in Mäusen mangelt, welche die mutierte inaktive Form des 5-HT_2c-Rezeptors exprimieren (Nature 1995, 374, 542-546). In einer jüngsten klinischen Studie wurde eine leichte, jedoch beibehaltene Verringerung im Körpergewicht nach zweiwöchiger Behandlung mit mCPP in fettleibigen Subjekten erreicht (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Die Gewichtsverminderung wurde ebenfalls bei klinischen Untersuchungen mit anderen "serotonergen" Mitteln berichtet (siehe z. B. IDrugs 1998, 1, 456-470). Zum Beispiel zeigten der 5-HT-Wiederaufnahme-Inhibitor Fluoxetin und der 5-HT-Freisetzungsmittel/Wiederaufnahme-Inhibitor Dexfenfluramin eine Gewichtsreduktion in kontrollierten Studien. Gleichwohl scheinen derzeit verfügbare Arzneistoffe, welche die serotonerge Transmission erhöhen, nur mäßige und in einigen Fällen nur vorübergehende Effekte auf das Körpergewicht zu haben.
Es wurde ebenfalls vorgeschlagen, dass der 5-HT_2c-Rezeptor-Subtyp bei ZNS-Störungen, wie Depression und Angst, involviert ist (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1 587-1 599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
Es wurde ferner vorgeschlagen, dass der 5-HT_2c-Rezeptor-Subtyp bei urinären Störungen, wie Harninkontinenz, involviert ist (IDrugs, 1999, 2, 109-120).
Verbindungen, welche einen selektiven Effekt auf den 5-HT_2c-Rezeptor haben, können somit ein therapeutisches Potenzial bei der Behandlung oder Prophylaxe von Störungen, wie jenen oben erwähnten, haben. Natürlich verringert die Selektivität ebenfalls das Potenzial bezüglich Nebenwirkungen, die durch andere Serotoninrezeptoren vermittelt werden.
Beispiele für solche Verbindungen sind (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin, (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-piyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin und pharmazeutisch annehmbare Säuresalze davon. Die WO 00/76984 (nachfolgend als D1 bezeichnet) betrifft ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen bezüglich eines kleinen Maßstabes, wie im Grammbereich. Ein durch die vorliegende Erfindung zu lösendes Problem war die Herstellung von solchen Verbindungen im großen Maßstab wie im Kilogramm-Maßstab. Die folgenden Faktoren sind wichtiger für die Herstellung im großen Maßstab, im Vergleich zur Herstellung im kleinen Maßstab:

– eine hohe Ausbeute der gewünschten Produkte aus wirtschaftlichen Gründen zu erreichen,
– dass die Verfahren zur Herstellung in Bezug auf Explosionen sicher sind,
– dass die verwendeten Reagenzien und Lösungsmittel relativ nicht-toxisch sind,
– dass die erhaltenen Produkte relativ stabil sind und
– dass die Reaktionszeiten relativ kurz sind.

Diese Probleme wurden durch die vorliegende Erfindung gelöst. Es wurde gezeigt, dass die Ausbeuten der gewünschten Produkte gemäß der vorliegenden Erfindung höher als die Ausbeuten gemäß D1 sind. Im experimentellen Teil werden die Ausbeuten gemäß der vorliegenden Erfindung und D1 verglichen. Was die Wahl der Lösungsmittel für die Verfahrensschritte anbetrifft, wurde Dioxan, wie es gemäß D1 verwendet wurde, durch Lösungsmittel wie MtBE und THF (siehe Schritt (ii) unten) ersetzt, welche weniger dazu neigen, Peroxide zu bilden, und welche weniger karzinogen als Dioxan sind. Was die chemische Stabilität angeht, offenbart D1 die Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin, welches ebenfalls im unten stehenden Beispiel 8 hergestellt wurde. Diese Verbindung ist für eine Lagerung als eine freie Base nicht stabil. Da (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin ein Schlüsselintermediat ist, ist die chemische Stabilität während der Langzeitlagerung in Bezug auf die Verfahrenswirtschaftlichkeit wichtig. Es wurde nun herausgefunden, dass das entsprechende Hydrochloridsalz davon beträchtlich stabiler ist, welches im unten stehenden Beispiel 9 hergestellt wurde.
Das Verfahren zur Herstellung von Beispiel 3C ist ein guter Weg der Erhöhung der Reinheit von Beispiel 2C. Es ist gezeigt worden, dass das Beispiel 2C mit einer Reinheit von 60-70% Beispiel 3C mit einer Reinheit von 99% in einem Kristallisationsschritt ergibt. Im Gegensatz dazu wurde der gleiche Reinheitserhöhungseffekt nicht erreicht, indem das Acetat vom Beispiel 2C hergestellt wurde.
Was die Reaktionszeit anbetrifft, war die Reaktion gemäß Beispiel 2A unten bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten abgeschlossen. Die gleiche Verbindung wurde im Beispiel 173 in D1 hergestellt. Die Prozedur von Beispiel 172, Schritt 3, wurde nachvollzogen, wobei die Reaktion bei 85°C 15 h lang gerührt wurde. Ferner war die Reaktion gemäß dem unten stehenden Beispiel 2B innerhalb von 35 Minuten bei 55°C abgeschlossen. Die gleiche Verbindung wurde im Beispiel 200 in D1 hergestellt. Die Prozedur von Beispiel 192, Schritt 3, wurde nachvollzogen, wobei die Reaktion bei 90°C 2 h lang gerührt wurde.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche an dem 5-HT_2c-Rezeptor binden (Agonisten und Antagonisten), und welche deshalb zur Behandlung oder Prophylaxe von mit Serotonin in Verbindung stehenden Störungen verwendet werden könnten.
In einem Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umfassend die folgenden Schritte:

(i) Hydroxy-Alkylierung (d. h. O-Alkylierung) eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids:
um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Kondensieren des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpyrazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kalium-tert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids als eine Base in einem Lösungsmittelsystem (z B. einem Lösungsmittelsystem, das Tetrahydrofuran enthält)
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten:
(iii) welche dann zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA umgewandelt wird,

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(iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI):
mit L-Weinsäure und fraktionelle Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basischmachen von (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vi) Tritylieren von (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII), um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten:
(vii) Kondensieren von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel X zu erhalten:
(viii) Detritylieren von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten,
(ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).

Es ist bevorzugt, dass R₁-R₃ Wasserstoff sind und R₄ aus der Gruppe gewählt, die aus Wasserstoff, Ethoxy und 2-Dimethylaminoethoxy besteht.
Es ist ebenfalls bevorzugt, dass:

– Schritt (iv) unter Verwendung von Wasser und Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt wird;
– Schritt (v) unter Verwendung eines Hydroxids (z. B. Natriumhydroxid) als eine Base durchgeführt wird;
m Schritt (vi) mit Tritylchlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt wird;
– Schritt (vii) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Kaliumcarbonat) oder eines Erdalkalimetallcarbonats mit Dimethylformamid als ein Lösungsmittel durchgeführt wird; und
– Schritt (viii) in 10%iger Schwefelsäure in Isopropanol durchgeführt wird.

Wenn R₁-R₄ Wasserstoff sind, ist es bevorzugt, dass:

– Schritt (i) durchgeführt wird, indem die Verbindung der Formel (II) mit Ethylencarbonat mit einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat) oder einem Erdalkalimetallcarbonat als einer Base und Dimethylformamid als einem Lösungsmittel durchgeführt wird,
– Schritt (ii) durchgeführt wird durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kalium-tert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in Tetrahydrofuran,
– die pharmazeutisch annehmbare Säure der Formel HA in Schritt (iii) L-Äpfelsäure ist.

Bevor die Verbindung der Formel (I), worin R₁-R₄ Wasserstoff sind, zu dem L-Malatsalz umgewandelt wird, wird das Produkt der Formel (V) vorzugsweise zu dem Fumarat umgewandelt, wodurch ein reineres Produkt erhalten wird. Danach kann das Fumarat zu dem L-Malat, z. B. mittels Neutralisation des Fumarats mit einer Base und anschließendem Umwandeln zu dem L-Malat mit Hilfe von L-Äpfelsäure umgewandelt werden.
Wenn R₁-R₃ Wasserstoff sind und R₄ Ethoxy ist, ist es bevorzugt, dass:

– Schritt (i) durchgeführt wird durch die Umsetzung des Hydrochlorids der Verbindung der Formel (II) mit 2-Chlorethanol in einer wässrigen Lösung eines Hydroxids, stärker bevorzugt Natriumhydroxid,
– Schritt (ii) durchgeführt durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kaliumtert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in einem Lösungsmittelsystem, welches aus Methyl-tert-butylether und Tetrahydrofuran besteht,
– die pharmazeutisch annehmbare Säure der Formel HA in Schritt (iii) Bernsteinsäure ist.

Wenn R₁-R₃ Wasserstoff sind und R₄ 2-Dimethylaminoethoxy ist, ist es bevorzugt, dass:

– Schritt (i) durchgeführt wird durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (II) mit Ethylencarbonat mit einem Alkalimetallcarbonat (z. B. Kaliumcarbonat) oder einem Erdalkalimetallcarbonat als einer Base und Dimethylsulfoxid als ein Lösungsmittel,
– Schritt (ii) durchgeführt wird durch die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kalium-tert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in Tetrahydrofuran,
- die pharmazeutische Säure der Formel HA in Schritt (iii) Phosphorsäure ist.

Diese Erfindung hat als Merkmal auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Das Verfahren schließt die folgenden Schritte ein:

(i) Umsetzen eines 3-Pyridinolderivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids mit Ethylencarbonat, um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten;
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kalium-tert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten,
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (Y) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit einer pharmazeutischen annehmbaren Säure der Formel HA (z. B. L-Äpfelsäure),

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Bei diesem Verfahren kann (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) hergestellt werden durch:

(iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI) mit L-Weinsäure und fraktioneller Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basisch machen vom (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vii) Tritylierung vom (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten,
(vii) Kondensation von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazin)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X) zu erhalten:
(viii) Detritylierung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten,
(ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).

Die Formel (I) bis (X) sind die gleichen wie oben beschrieben.
Diese Erfindung hat als Merkmal ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Das Verfahren schließt die folgenden Schritte ein:

(i) O-Alkylierung eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids, um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten,
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart von Kalium-tert-butoxid, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten,
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA (z. B. Bernsteinsäure), wobei R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff sind, R₄ C₁-C₆-Alkoxy (z. B. Ethoxy) ist. Schritt (i) kann durchgeführt werden durch die Umsetzung des Hydrochlorids der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 2-Chlorethanol in einer wässrigen Lösung eines Hydroxids (z. B. Natriumhydroxid), und Schritt (ii) kann durchgeführt werden durch die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittelsystem, welches aus Methyl-tert-butylether und Tetrahydrofuran besteht.

Diese Erfindung hat ebenfalls als Merkmal ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Das Verfahren schließt die folgenden Schritte ein:

(i) Umsetzen eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids mit Ethylencarbonat, um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids (z. B. Kalium-tert-butoxid) oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten,
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA (z. B. Phosphorsäure),

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Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid durch die Umsetzung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) mit Chlorwasserstoffsäure.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid.
Genaue Beschreibung der Erfindung
Unten werden die verschiedenen Ausdrücke, die in der obigen Definition der Verbindungen der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)-(V) verwendet werden, erläutert.
C₁-C₆-Alkyl ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl und Isohexyl ein.
Für Teile des Bereiches "C₁-C₆-Alkyl" werden alle Untergruppen davon in Betracht gezogen, wie C₁-C₅-Alkyl, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₂-Alkyl, C₂-C₆-Alkyl, C₂-C₅-Alkyl, C₂-C₄-Alkyl, C₂-C₃-Alkyl, C₃-C₆-Alkyl, C₄-C₅-Alkyl etc.
C₁-C₆-Alkoxy ist eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispielhafte Alkoxygruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy und Isohexoxy ein.
Für Teile des Bereiches "C₁-C₆-Alkoxy" werden alle Untergruppen davon in Betracht gezogen, wie C₁-C₅-Alkoxy, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₃-Alkoxy, C₁-C₂-Alkoxy, C₂-C₆-Alkoxy, C₂-C₅-Alkoxy, C₂-C₄-Alkoxy, C₂-C₃-Alkoxy, C₃-C₆-Alkoxy, C₄-C₅-Alkoxy etc.
Der Ausdruck "DSC" in der vorliegenden Beschreibung steht für "Differenzialscanningkalorimetrie".
Der Ausdruck "DVS" in der vorliegenden Beschreibung steht für "dynamische Dampfsorptionsgravimetrie".
Der Ausdruck "FBE" in der vorliegenden Beschreibung steht für "Freie-Base-Äquivalente".
Der Ausdruck "Halogen" in der vorliegenden Beschreibung soll Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
Der Ausdruck "IDR" in der vorliegenden Erfindung steht für "intrinsische Auflösungsrate".
Der Ausdruck "IP" in der vorliegenden Beschreibung steht für "im Verfahren".
Der Ausdruck "NLT" in der vorliegenden Beschreibung steht für "nicht weniger als".
"Pharmazeutisch annehmbare Säuresalze" bedeuten Salze, welche pharmazeutisch annehmbar sind, wie oben definiert, und welche die gewünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Solche Salze schließen Säureadditionssalze ein, die mit einer beliebigen organischen und anorganischen pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Iodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure und dergleichen einschließen.
DMF steht für Dimethylformamid, DMSO steht für Dimethylsulfoxid, IPA steht für Isopropanol, MtBE steht für Methyl-tert-butylether, RH bedeutet relative Feuchtigkeit, RT bedeutet Raumtemperatur, t-BuOK bedeutet tert-Butylalkohol, Kaliumsalz, THF bedeutet Tetrahydrofuran und Trityl bedeutet Triphenylmethyl.
Es sollte angemerkt werden, dass sowohl E- als auch Z-Isomere der Verbindungen, optische Isomere sowie Mischungen davon, und alle Isotope innerhalb des Umfangs der Erfindung eingeschlossen sind. Durch den Ausdruck "Isotope" sind alle Verbindungen mit natürlich auftretenden Isotopen wie allen möglichen Deuterium- und ¹³C-Isotopen der Verbindungen gemäß der Erfindung gemeint. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls nicht natürliche Anteile von atomischen Isotopen bei einem oder mehreren der Atome, welche solche Verbindungen aufbauen, enthalten. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen, wie z. B. Tritium (³H), ¹²⁵I oder ¹⁴C, radiomarkiert sein. Alle isotopischen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob nun radioaktiv oder nicht, sollen ebenfalls innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung beinhaltet sein.
Die Chemikalien, die in den oben beschriebenen Syntheserouten verwendet werden, schließen zum Beispiel hösungsmittel, Reagenzien, Katalysatoren, Schutzgruppen- und Entschützungsgruppenmittel ein. Die oben beschriebenen Verfahren können ebenfalls zusätzlich Schritte einschließen, entweder vor oder nach den hierin spezifisch beschriebenen Schritten, um geeignete Schutzgruppen hinzuzufügen oder zu entfernen, um schließlich die Synthese von den Verbindungen der Formel (I) zu ermöglichen. Chemische Syntheseumwandlungen und Schutzgruppen-Methodologien (Schutz und Entschützung), die bei der Synthese von verwendbaren Verbindungen der Formel (I) brauchbar sind, sind im Fachbereich bekannt und schließen z. B. jene ein, die in R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ausgabe, John Wiley und Sons (1991); L. Fieser und M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley und Sons (1994); und L. Paquette, Hrsg., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) und nachfolgende Editionen davon, ein.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der Formel (I), die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, worin R₁-R₃ Wasserstoff sind, R₄ aus Wasserstoff, Ethoxy oder 2-Dimethylaminoethoxy gewählt ist und HA aus L-Äpfelsäwe, Bernsteinsäure und Phosphorsäure gewählt ist, in geeignete galenische Formen, wie Zusammensetzungen zur oralen Verwendung, zur Injektion, zur Nasensprayverabreichung oder dergleichen in Übereinstimmung mit akzeptierten pharmazeutischen Prozeduren gebracht werden. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen eine wirksame Menge der vorstehend erwähnten Verbindung in Assoziation mit kompatiblen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln, wie sie im Fachbereich allgemein bekannt sind. Die Träger können jedes beliebige inerte Material, organisch oder anorganisch, das für die enterale, perkutane, subkutane oder parenterale Verabreichung geeignet ist, sein, wie: Wasser, Gelatine, Gummiarabikum, Laktose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Natriumstärkeglykolat, Calciumhydrogenphosphat, Magnesiumstearat, Talkum, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen. Solche Zusammensetzungen können ebenfalls andere pharmakologisch wirksame Mittel und herkömmliche Additive, wie Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Geschmacksmittel, Puffer und dergleichen enthalten.
Die Zusammensetzungen der gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen können zum Beispiel in fester oder flüssiger Form zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Elixieren, dispergierbaren Körnchen, Säckchen, Zäpfchen und dergleichen, in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zur parenteralen Verabreichung, Sprays, z. B. ein Nasenspray, transdermalen Präparationen, z. B. Pflastern und dergleichen, zubereitet werden.
Wie oben erwähnt, können die vorstehend erwähnten Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, zur Behandlung oder Prophylaxe eines Subjektes (z. B. eines Menschen oder eines Tieres), das an einer mit Serotonin im Zusammenhang stehenden Störung oder von Zuständen, die insbesondere mit dem 5-HT_2c-Rezeptor im Zusammenhang stehen, leidet, wie Gedächtnisstörungen, wie Alzheimer-Erkrankung; Schizophrenie; Gefühlsstörungen wie Depression; Angststörungen; Schmerz; Substanzmissbrauch; sexuelle Dysfunktionen wie erektile Dysfunktion; Epilepsie, Glaukoma, urinäre Störungen wie Harninkontinenz; meno-pausale oder post-menopausale heiße Errötungen; Essstörungen wie Binge-Essstörungen, Anorexia nervosa und Bulimie; Gewichtszunahme, welche mit der Verabreichung von antipsychotischem Arzneistoff assoziiert ist; Typ-II-Diabetes; und insbesondere Fettleibigkeit.
Das Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe schließt die Verabreichung einer wirksamen Menge der gemäß dieser Erfindung hergestellten Verbindung an ein Subjekt ein, welches einer Behandlung bedarf. Der Ausdruck "behandelnd" oder "behandelt" betrifft die Verabreichung einer Verbindung, die gemäß dieser Erfindung hergestellt wird, an ein Subjekt mit dem Zweck, eine Erkrankung, die Symptome der Erkrankung oder die Prädisposition in Richtung auf die Erkrankung einer Heilung zu unterziehen, zu heilen, zu lindern, zu erleichtern, zu ändern, einzudämmen, abzuschwächen, zu verbessern oder zu beeinflussen. "Eine wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge einer Verbindung, welche einen therapeutischen Effekt auf das behandelte Subjekt ausübt. Der therapeutische Effekt kann objektiv (d. h. durch einen Test oder Marker messbar) oder subjektiv (d. h. das Subjekt gibt einen Hinweis auf einen Effekt oder fühlt diesen) sein. Das Dosisniveau oder die Häufigkeit der Dosierung der spezifischen Verbindung wird in Abhängigkeit von einer Vielzahl von Faktoren variieren, einschließlich der Potenz der angewandten spezifischen Verbindung, der metabolischen Stabilität und Länge der Wirkung der Verbindung, dem Alter des Patienten, dem Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Diät, dem Modus und der Zeit der Verabreichung, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination, dem Ausmaß des zu behandelnden Zustandes und dem die Therapie erfahrenen Patienten. Die tägliche Dosierung kann zum Beispiel im Bereich von z. B. von etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg pro Kilo Körpergewicht liegen, verabreicht einzeln oder in mehreren Dosen, z. B. von etwa 0,01 mg bis etwa 25 mg. Normalerweise wird eine solche Dosierung oral gegeben, jedoch kann eine parenterale Verabreichung ebenfalls gewählt werden.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer mit Serotonin im Zusammenhang stehenden Störung, insbesondere einer mit dem 5-HT_2c-Rezeptor im Zusammenhang stehenden.
Alle hierin erwähnten Publikationen sind hierbei durch den Bezug darauf einbezogen. Mit dem Ausdruck "umfassend" verstehen wir einschließend, jedoch nicht darauf eingeschränkt.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, welche nur dazu dienen sollen, die Erfindung zu veranschaulichen und nicht in irgendeiner Weise zu beschränken. Die Beispiele 1A-3A veranschaulichen die Schritte (i)-(iii), wenn R₁-R₄ Wasserstoff sind. Die Beispiele 1B-3B veranschaulichen die Schritte (i)-(iii), wenn R₁-R₃ Wasserstoff sind, und R₄ ist Ethoxy. Die Beispiele 1C-3C veranschaulichen die Schritte (i)-(iii), wenn R₁-R₃ Wasserstoff sind und R₄ 2-Dimethylaminoethoxy ist. Die Beispiele 4-8 veranschaulichen die Schritte (iv)-(viii), wenn R₁-R₃ Wasserstoff sind und R₄ aus der Gruppe gewählt wird, die aus Wasserstoff, Ethoxy und 2-Dimethylaminoethoxy besteht. In Bezug auf die Verbindung der Formel (IV), wie im Schritt (viii) hergestellt wurde, ist gezeigt worden, dass diese Verbindung nicht für die Lagerung als eine freie Base stabil ist. Gleichwohl ist das entsprechende Hydrochlorid davon beträchtlich stabiler. Das Beispiel 9 beschreibt die Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid. Ferner wurden die Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen der Formel (I) evaluiert. Das Beispiel 10 beschreibt die Herstellung von (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-fumarat. Durch die Herstellung des Fumarats in Beispiel 10 wird ein reineres Produkt erhalten, bevor es zum L-Malatsalz (hergestellt in Beispiel 3A) umgewandelt wird. Das Beispiel 11 beschreibt den Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen vom Beispiel 2A. Beispiel 12 beschreibt den Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen vom Beispiel 2B. Das Beispiel 13 beschreibt den Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen vom Beispiel 2C.
BEISPIELE
Allgemein
2-Ethoxy-3-hydroxypyridin, HCl (für Beispiel 1B) und 2-(2-Dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ol (für Beispiel 1C) wurden von Nordic Synthesis in Karlskoga, Schweden, gekauft. Die anderen erwähnten Chemikalien sind im Handel verfügbar und könnten zum Beispiel von Aldrich gekauft werden. Für die Beispiele 1B-3B bestätigte die HPLC-Analyse, dass die gewünschten Produkte erhalten worden sind. Die HPLC-Pumpe war eine Varian 9012. Ein Varian 9050-Detektor bei 220 nm wurde verwendet. Der Eluent war 80 mM KH₂PO₄ in einer 80:20-Mischung von Wasser/Acetonitril. Die Säule war eine Varian C8, 150 × 4,5 mm. Für die Beispiele 1C-3C bestätigte ebenfalls die HPCL-Analyse, dass die gewünschten Produkte erhalten worden sind. Der Eluent war A: 0,1% Trifluoressigsäure in Wasser, B: Acetonitril; steigende Prozentanteile an Acetonitril während 3 Minuten. Die Säule war eine YMC FLODS AQ S-5μ, 12 nm, 50 × 4,6 mm (Beispiel 1C) bzw. eine Hypersil BDS C18, 3μ, 30 × 4,6 mm (Beispiel 2C-3C).
BEISPIEL 1A – Herstellung von 2-(3-Pyridinyloxy)ethanol
3-Hydroxypyridin (20,0 kg), Ethylencarbonat (19,4 kg), K₂CO₃ (18,9 kg) und DMF (75,5 kg) wurden in einen 400 l großen Reaktor gegeben und auf 86°C erhitzt. Nach 13 h wurde ein Aliquot genommen. Es war gemäß GC immer noch etwas 3-Hydroxypyridin vorhanden, sodass mehr Ethylencarbonat (1,0 kg) hinzugesetzt wurde. Nach 20 h schien die Reaktion als abgeschlossen. Die Reaktion wurde auf 20°C gekühlt, H₂O (85 l) wurde langsam zum 400 l großen Reaktor hinzugegeben, und es wurde das Rühren 30 min lang fortgesetzt. Die Titelverbindung wurde mit CH₂Cl₂ von 35°C (4 × 170 l) extrahiert, wobei die CH₂Cl₂-Extraktionen in einen tragbaren 1 000 l-Tank gegeben wurden. Die wässrige Schicht wurde verworfen, und der 400 l große Reaktor wurde gereinigt. Die Lösung der Titelverbindung in dem 1 000 l großen tragbaren Tank wurde in den 400 l überführt und in den 400 l großen Reaktor destilliert, wobei das Destillat zu dem 400 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. Toluol (200 l) wurde zu dem 400 l großen Reaktor hinzugesetzt und destilliert, wobei das Destillat zu dem 400 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. Das resultierende Öl wurde zu einer 20 l großen Glasflasche überführt, wodurch 21,0 kg (72%) der Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 100,0% erzeugt wurden.
Die Ausbeute der Titelverbindung gemäß D1, ausgehend von 3-Hydroxypyridin, 2-Chlorethanol und K₂CO₃ in DMF, betrug 19%. Die Titelverbindung wurde ebenfalls gemäß EP 0 286 242 A2 ausgehend von Methyl[(3-pyridinyl)oxy]acetat hergestellt.
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ 8,30 (1H, br s), 8,20 (1H, t, J = 3,1 Hz), 7,23 (2H, t, J = 2,1 Hz), 4,13 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,76 (1H, br s), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 155,09 (s), 142,09 (d), 137,95 (d), 123,99 (d), 121,32 (d), 69,83 (t), 60,98 (t), 0,00 (TMS, Referenz)
IR (flüss.) 2 382 (w), 2 082 (w), 1 996 (w), 1 954 (w), 1 587, 1 576 (s), 1 488, 1 478 (s), 1 429 (s), 1 272 (s), 1 235 (s), 1 084, 1 054 (s), 802, 707 (s), cm^–1.
Anal.: Berechnet für C₇H₉NO₂: C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07. Gefunden: C, 60,14; H, 6,51; N, 10,39.
HRMS (FAB): Berechnet für C₇H₉NO₂ + H₁, 140,0712, gefunden 140,0705.
BEISPIEL 1B – Herstellung von 2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethanol
Zu Wasser (30,0 kg) wurden 3,40 kg NaOH gegeben. Die resultierende Suspension wurde solange gerührt, bis eine vollständige Auflösung aufgetreten ist. Die Temperatur der Lösung wurde dann auf etwa 60°C eingestellt. Zu der alkalischen Lösung wurden vorsichtig 2-Ethoxy-3-hydroxypyridin, HCl (6,00 kg) hinzugesetzt. Die Temperatur wurde auf 85,0°C erhöht, und die Mischung wurde 30 min lang gerührt, um eine vollständige Auflösung zu ermöglichen. Während 85 min wurde 2-Chlorethanol (4,10 kg) hinzugesetzt, während die Temperatur zwischen 88,0-92,0°C gehalten wurde. Es wurde der Reaktion ermöglicht, bei etwa 90°C 50 min lang zu altern, wobei nach dieser Zeit die HPLC eine vollständige Umwandlung von 2-Ethoxy-3-hydroxypyridin, HCl zu der Titelverbindung anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde in 65,1 kg Methyl-tert-butylether (MtBE) gegossen. Das Reaktionsgefäß wurde mit Wasser (2,0 kg) gespült. Zu dem resultierenden Zwei-Phasen-System wurden 3,05 kg NaCl und 0,20 kg NaOH gegeben. Die resultierende Mischung wurde 55 min lang gerührt, während die Temperatur auf 24,9°C gesenkt wurde. Man ließ die Mischung weitere 20 min bei 23,7-24,9°C rühren. Die Wasserphase wurde entfernt. Die verbleibende organische Phase wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Nachdem 45 l entfernt worden sind, wurde der Rückstand auf Raumtemperatur gekühlt und in eine Trommel überführt. Der Rückstand wog 33,1 kg. Gemäß HPLC zeigt der Test 118,9 g der Titelverbindung pro kg Mischung, entsprechend einer Ausbeute von 6,25 kg (quantitative Ausbeute) an reiner Titelverbindung.
Die Ausbeute der Titelverbindung gemäß D1, ausgehend von 2-Brom-3-(2-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethoxy)pyridin und Natriumethoxid in Ethanol, betrug 41%.
BEISPIEL 1C – Herstellung von 2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethanol
DMSO (17 l) und Kaliumcarbonat (8,2 kg) wurden zu den 100 l großen mit Glas ausgelegten Reaktor gegeben. Die Mischung wurde auf 58°C unter Rühren erhitzt. 2-(2-Dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ol (4,11 kg) wurde zu dem Reaktor während 25 Minuten gegeben (Gasentwicklung). Die Mischung wurde auf 117°C erhitzt, bevor die hergestellte Ethylencarbonatlösung durch die „Manhood" in Portionen hinzugegeben wurde. Nachdem 1 l Ethylencarbonatlösung hinzugesetzt worden war, wurde ein IP-HPLC genommen, um sicherzustellen, dass die Titelverbindung begonnen hatte, sich zu bilden. Die Gesamtzugabe von Ethylencarbonatlösung erfolgte während 1 h 35 Minuten. Die Temperatur nach der Zugabe betrug 124°C. Eine HPLC-Probe wurde aus der Reaktionsmischung genommen, und zwar 10 Minuten nach Beendigung der Zugabe. Es zeigte sich eine 95%ige Umwandlung zum Produkt. Die Reaktionsmischung ließ man auf 70°C abkühlen, bevor Wasser (45 l) und Natriumchlorid (4,06 kg) dem Reaktor hinzugesetzt wurden. Die Mischung wurde dann 20 Minuten bei 70°C gerührt, bevor sie auf RT gekühlt wurde. Ethylacetat (137 l) wurde in einen mit Glas ausgelegten 328 l großen Reaktor gegeben. Die Wassermischung wurde aus dem 100 l großen Reaktor zu dem 328 l großen Reaktor überführt. Die Mischung wurde 25 Minuten lang gerührt, bevor der mechanische Rührer abgeschaltet wurde. Nachdem man sich die Phasen innerhalb von 40 Minuten trennen ließ, wurde die Wasserphase (65 l) verworfen. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt, und 102 l Ethylacetat wurden abdestilliert. Toluol (72 l) wurden hinzugesetzt, und die Mischung wurde erneut bis zum Rückfluss erhitzt, und 61 l Toluol/Ethylacetat wurden abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT gekühlt. Die Titelverbindung wurde nie isoliert; sie wurde direkt in Beispiel 2C verwendet.
Die Herstellung der Titelverbindung wurde in D1 nicht beschrieben.
BEISPIEL 2A – Herstellung von (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin
Ein 400 l großer Reaktor, der eine Toluollösung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (zur Herstellung dieser Verbindung siehe das unten stehende Beispiel 8) enthielt, wurde destilliert, um Toluol zu entfernen. THF (40 kg) wurde hinzugesetzt, und die Aufschlämmung wurde solange gerührt, bis das ganze Öl aufgelöst war. Die Lösung wurde zu einer Trommel mit einer THF-Spülung (10 kg) überführt. Die THF/Toluollösung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (ca. 9,7 kg davon in 90,4 kg Lösung) wurde zu einem 1 200 l großen Reaktor mit einer THF-Spülung (4 l) überführt. 2-(3-Pyridinyloxy)ethanol von Beispiel 1A (7,6 kg) wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor mit einer THF-Spülung (34 l) überführt und bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt. 20 Gew.-% KOt-Bu (33,3 kg) wurden hinzugesetzt, gefolgt von einer THF-Spülung (4 kg). Die Reaktion wurde mittels GC überwacht und war in 15 min abgeschlossen. Die Reaktion in dem 1 200 l großen Reaktor wurde mit H₂O (119 l) gelöscht und mit CH₂Cl₂ (1 × 215 l, 2 × 117 l) extrahiert, wobei die CH₂Cl₂-Extraktionen in einen 800 l großen Aufnahmebehälter geschickt wurden. Die CH₂Cl₂-Lösung wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor überführt, und das CH₂Cl₂ wurde mittels Destillation entfernt. Eine Lösungsmittel-Swap-Destillation unter Verwendung von MeOH (2 × 215 l) wurde durchgeführt, wobei auf ein Volumen von 100 l destilliert wurde. Die MeOH-Lösung der Titelverbindung wurde durch einen Taschenfilter filtriert, welcher Kohlenstoff (5 kg) enthielt, wobei die Lösung viermal von dem 1 200 l großen Reaktor zu dem 800 l Aufnahmebehälter recycliert wurde. Die Lösung in dem 800 l großen Aufnahmebehälter wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor mit einer MeOH-Spülung (50 l) überführt. Die Lösung wurde auf ein Endvolumen von 70 l destilliert und zu einer Trommel mit einer MeOH-Spülung (10 l) bei der Präparation für die Verbindung in Beispiel 3A überführt. Die Ausbeute war quantitativ.
Die Ausbeute des Hydrochlorids der Titelverbindung gemäß D1, ausgehend von 3-Chlor-2-[4-tert-butoxycarbonyl-(2R)-methyl-1-piperazinyl]pyrazin und 2-(3-Pyridinyloxy)ethanol mit Kalium-tert-butoxid in Dioxan, betrug 31%.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8,35 (1H, br s), 8,25 (1H, t, J = 3,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,23 (2H, br t, J = 2,3 Hz), 4,76 (1H, dt, J = 12,2, 4,8 Hz), 4,67 (1H, dt, J = 11,7 Hz, 5,2 Hz), 4,49-4,43 (1H, m), 4,40 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,72 (1H, br d, J = 12,8 Hz), 3,27 (1H, td, J = 11,7, 3,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 12,3, 3,6 Hz), 2,99 (1H, br d, J = 12,2 Hz), 2,88 (1H, td, J = 11,7, 3,4 Hz), 2,75 (1H, br d, J = 12,3 Hz), 1,72 (1H, br s), 1,19 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 154,86 (s), 150,35 (s), 147,30 (s), 142,60 (d), 138,09 (d), 134,14 (d), 129,89 (d), 123,87 (d), 121,17 (d), 66,54 (t), 63,97 (t), 50,86 (t), 49,52 (d), 46,22 (t), 42,78 (t), 14,26 (q), 0,00 (TMS, Referenz).
IR (flüss.) 2 068 (w), 1 996 (w), 1 576 (s), 1 528 (s), 1 475 (s), 1 430 (s), 1 330, 1 276 (s), 1 268 (s), 1 246, 1 208 (s), 1 187 (s), 1 181 (s), 1 063, 708 cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₁₆H₂₁N₅O₂ + H₁ 316,1773, gefunden 316,1777.
[α]²⁵ _D = –24° (c 0,92, Wasser).
Anal.: Berechnet für C₁₆H₂₁N₅O₂: C, 60,94; H, 6,71; N, 22,21. Gefunden: C, 59,98, H, 6,73; N, 22,40.
BEISPIEL 2B – Herstellung von (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin
(2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (9,00 kg) (siehe Beispiele 8 zur Herstellung) wurde in 20,1 kg Wasser durch Rühren bei Raumtemperatur während 25 min gelöst. Aktivkohle (0,50 kg) und Celite (0,50 kg) wurden hinzugesetzt. Die resultierende Suspension wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aktivkohle und Celite wurden mittels Filtration unter Druck entfernt. Die filtrierte Wasserphase wurde in 63,9 kg MtBE (Methyl-tert-butylether) gegossen. Zu dem resultierenden Zwei-Phasen-System wurden NaOH (1,50 kg) und NaCl (4,40 kg) hinzugesetzt. Nach dem Rühren für 25 min bei Raumtemperatur wurde die Wasserphase verworfen. Die verbliebene organische Phase wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Insgesamt wurden 45 l entfernt. Zu dem restlichen Inhalt des Reaktors wurde eine MtBE-Lösung von 2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethanol hinzugegeben (ein vollständiger Ansatz von Beispiel 1B). Die resultierende Mischung wird durch Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Insgesamt wurden 40 l entfernt. Zu dem Rückstand wurden 40,8 kg MtBE hinzugesetzt. Eine weitere Konzentrierung durch Destillation wurde durchgeführt, wobei insgesamt 20 l entfernt wurden. Eine Lösung von Kalium-tert-butoxid (KtBuO) wurde hergestellt, indem 2,96 kg KtBuO in 13,1 kg THF suspendiert wurden. Nach dem Rühren für 30 min bei Raumtemperatur war fast alles in Lösung. Nach Entleeren des Reaktors wurde eine zweite Lösung in einer ähnlichen Weise hergestellt (3,02 kg KtBuO zu 13,0 kg THF). Die Mischung von 2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethanol und (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin wurde auf 51,0°C erhitzt. Zu dieser Mischung wurden die Lösungen von KtBuO in THF gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur zwischen 50,7-55,6°C gehalten. Die Zugabegesamtzeit betrug 50 min. Nach der Alterung während 35 min bei 55°C gab die HPLC an, dass die Reaktion abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und 23,1 kg Wasser wurde vorsichtig hinzugesetzt, während die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Nach dem Rühren für 15 min bei etwa 23°C wurde die Wasserphase verworfen. Die restliche organische Phase wurde durch Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Nachdem 45 l entfernt worden waren, wurde Heptan (38,0 kg) hinzugesetzt. Eine weitere Destillation entfernte 50 l, gefolgt von der Zugabe von Heptan (33,8 kg). Durch die Entfernung von weiteren 30 l mittels Destillation wurde alles restliche MtBE aus der Heptanlösung entfernt. Zu dem Rückstand wurden 20,8 kg Wasser hinzugesetzt, und die Temperatur wurde auf 72,8°C erhöht. Nach dem Rühren für 15 min wurde die Wasserphase bei dieser Temperatur entfernt. Die restliche Lösung wurde mittels Destillation bei atmosphärischem Druck konzentriert. Insgesamt wurden 50 l entfernt. Der Rückstand wurde auf 50,5°C gekühlt. Die Lösung wurde mit 5,0 g der Titelverbindung gekeimt, um eine Kristallisation zu induzieren. Die resultierende Suspension wurde bei 51,5°C 35 min lang gerührt, während die maximale Rührgeschwindigkeit aufrecht erhalten wurde. Das Kühlen wurde auf 8,1°C über Nacht fortgesetzt. Das Produkt wurde mittels Filtration unter Absaugen isoliert. Der resultierende Produktkuchen wurde mit 11 l Heptan gewaschen. Der halbtrockene Kuchen, welcher 9,63 kg wog, wurde bei 40°C/Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt wog 8,1 kg (66%).
Die Ausbeute des Fumarats der Titelverbindung gemäß D1, ausgehend von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin und 2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethanol mit Natrium-tert-butoxid in Dioxan, betrug 17%.
BEISPIEL 2C – Herstellung von (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin
(2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (20 l in Toluollösung; siehe Beispiel 8 zur Herstellung) und Aktivkohle (201 g) wurden dem 328 l-Reaktor, der 2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethanol (Beispiel 1C) in Toluollösung enthielt, hinzugesetzt. Die Mischung wurde 25 Minuten lang gerührt, bevor sie durch ein GAF-Filter (der eine Teflon-Filtertasche enthielt) zu einem 250 l großen Reaktor aus nicht rostendem Stahl überführt wurde. Die Mischung wurde auf 100°C erhitzt, bevor die hergestellte "THF/Kalium-tert-butoxid-Lösung" dem Reaktor unter Verwendung einer 50 l-Zugabeschale hinzugesetzt wurde. Nachdem 10 l "THF/Kalium-tert-butoxid-Lösung" hinzugesetzt worden waren, wurde ein IP-HPLC genommen, um sicherzustellen, dass die Titelverbindung angefangen hatte sich zu bilden. Die Gesamtzugabe an THF/Kalium-tert-butoxid-Lösung erfolgte während 2 h und 15 Minuten. Wasser (21 l) und Natriumchlorid (1 kg) wurde zu einem mit Glas ausgelegten 198 l großen Reaktor gegeben. Das Salz wurde gelöst, bevor die Reaktionsmischung aus einem 328 l großen Reaktor überführt wurde und in den 198 l-Reaktor gelöscht wurde. Toluol (10 l) wurde überführt, um sicherzustellen, dass keine Reaktionsmischung in den für den Transfer verwendeten Schläuchen zurückblieb. Die Mischung wurde dann auf 70°C erhitzt, bevor der mechanische Rührer abgeschaltet wurde. Man ließ sich die Phasen 30 Minuten lang trennen, bevor die Wasserphase (25 l) verworfen wurde. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt, und Toluol (10 l) wurde abdestilliert. Wasser (100 l) wurde hinzugesetzt, und die Mischung wurde bis zum Rückfluss erneut erhitzt, und 60 l Wasser wurden abdestilliert. Die verbliebene Lösung wurde dann auf RT gekühlt. Die Titelverbindung wurde nie isoliert; sie wurde direkt im nächsten Schritt verwendet (Beispiel 3C).
Die IP-Probe (HPLC) der Toluolmischung bestätigte die Retentionszeit für das gewünschte Produkt (t_ret = 2,2 Minuten).
Die Herstellung der Titelverbindung ist in D1 nicht beschrieben worden.
BEISPIEL 3A – Herstellung von (2R)-Methyl-1-{3-[2-{3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin, L-Malatsalz
Zu einem 120 l großen Aufnahmebehälter wurde (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin aus Beispiel 2A (4,09 kg) und MeOH (12,7 kg) unter Rühren für etwa 7 min gegeben, bis sich alle Substanz gelöst hatte. Die Lösung wurde zu dem 120 l Reaktor durch einen In-Line-Filter überführt, gefolgt von einer MeOH (2 kg)-Spülung. Die L-Äpfelsäure (1,79 kg) wurde in den 120 l großen Auffangbehälter gefüllt, gefolgt von Aceton (8,8 kg) unter Rühren für etwa 13 min, bis sich die gesamte L-Äpfelsäure aufgelöst hatte. Die Lösung wurde in den 120 l großen Reaktor durch einen In-Line-Filter, gefolgt von einer Aceton (2 kg)-Spülung, überführt. Die Lösung in dem 120 l großen Reaktor wurde auf 5°C gekühlt. MtBE (25 kg) wurde dem 120 l großen Aufnahmebehälter hinzugefügt und langsam durch einen In-Line-Filter in den 120 l großen Reaktor hinzugeben. Die Lösung wurde bei 0°C 1 h lang gerührt und auf der 18''-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 120 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. (Eine Inspektion zeigte, dass nur wenig Produkt in der Nutsche war; nur kleine Mengen des Öls lagen vor.) MeOH (40 l) wurde der 18''-Nutsche hinzugesetzt, um das Öl zu lösen. Die MeOH-Lösung und das Filtrat in dem 120 l großen Aufnahmbehälter wurden durch einen In-Line-Filter in einen 120 l großen Reaktor überführt, und die Lösung wurde bis zu einem Feststoff destilliert, wobei das Destillat zu einem 120 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde, welches verworfen wurde. MeOH (15 kg) wurden durch einen In-Line-Filter zu einem 120 l großen Reaktor überführt. Die Lösung in dem 120 l großen Reaktor wurde atmosphärisch destilliert, wobei das MeOH mit EtOH (35 kg) zu einem Volumen von 15 l ersetzt wurde. Die Lösung wurde auf 58,6°C gekühlt, mit 10 g (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyrindinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin, L-Malatsalz bekeimt und kontinuierlich auf 25°C gekühlt. Das Rühren wurde 24 h lang fortgesetzt, und die resultierende Aufschlämmung wurde auf der 18''-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 120 l großen Aufnahmebehälter geschickt wurde. Der Filterkuchen auf der 18''-Nutsche wurde mit filtriertem EtOH (15 kg) gespült, wobei die Spülung in den 120 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. Die Titelverbindung wurde unter Vakuum unter Verwendung von 60°C heißem Stickstoff getrocknet, deagglomeriert und gepackt, wodurch man 3,58 kg (61%) der Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 98,61% erhielt.
Die Herstellung der Titelverbindung ist in D1 nicht beschrieben worden.
Schmp.: 124,5-126,6°C.
¹H-NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8,28 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,65 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 4,8 Hz), 4,78-4,73 (2H, m), 4,65 (1H, Quintett, J = 3,4 Hz), 4,48 (2H, t, J = 4,4 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 7,3, 5,3 Hz), 3,98 (1H, dt, J = 14,3, 3,1 Hz), 3,50 (1H, ddd, J = 14,3, 11,2, 2,6 Hz), 3,31 (d₄-MeOH), 3,30-3,24 (2H, m), 3,21-3,15 (2H, m), 2,77 (1H, dd, J = 15,8, 5,1 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 15,8, 7,1 Hz), 1,28 (3H, d, J = 7,1 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 179,64 (s), 176,38 (s), 157,02 (s), 152,32 (s), 147,25 (s), 142,72 (d), 138,58 (d), 135,14 (d), 133,35 (d)_; 125,97 (d), 123,40 (d), 69,67 (d), 68,00 (t), 65,78 (t), 48,61 (d), 48,32 (t), 44,31 (t), 41,84 (t), 40,20 (t), 14,80 (q), 0,00 (TMS, Referenz). IR (diffuse Reflexion) 3 030 (s), 3 009, 2 970, 2 469 (b), 2 358, 2 342 (b), 2 318 (b), 2 303, 1 571 (s), 1 471, 1 449, 1 408, 1 275 (s), 1 233 (s), 1 206 (s), cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₁₆H₂₁N₅O₂ + H₁ 316,1773, gefunden 316,1780.
[α]²⁵ _D = –21° (c 0,98, Wasser).
Anal.: Berechnet für C₁₆H₂₁N₅O₂·C₄H₆O₅: C, 53,44, H, 6,05; N, 15,58. Gefunden: C, 53,23; H, 6,08; N, 15,29.
BEISPIEL 3B – Herstellung von (2R)(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl-2-methylpiperazin-Succinatsalz
(2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (8,00 kg), erhalten in Beispiel 2B, wurde in 24,0 kg 1-Propanol durch Erhitzen auf 60,5°C gelöst. Das nicht gelöste Material wurde durch Filtration entfernt. Bernsteinsäure (1,30 kg) wurde in 23,9 kg 1-Propanol durch Erhitzen auf 60,6°C gelöst. Alles nicht gelöste Material wurde mittels Filtration entfernt. Die Prozedur wurde einmal mit weiteren 1,30 kg Bernsteinsäure und 23,9 kg 1-Propanol wiederholt. Alle der obigen Lösungen wurden in einem Reaktor gemischt. Nach dem Mischen war die Temperatur des Inhalts 53,9°C. Die Lösung wurde auf 78,3°C erhitzt. Das Kühlen wurde angewandt. Bei 40,3°C erfolgte ein Bekeimen der Titelverbindung. Die Kristallisation begann nach dem Bekeimen. Der Inhalt wurde gerührt, während die Temperatur auf 18,3°C während der Nacht abgesenkt wurde. Das Produkt wurde mittels Filtration unter Saugung isoliert. Der resultierende Produktkuchen wurde mit 101 l-Propanol gewaschen. Der resultierende halbtrockene Kuchen, der 17,2 kg wog, wurde bei 50°C/Vakuum getrocknet. Nach dem Trocknen wog das Produkt, die Titelverbindung, 9,16 kg (86%).
Die Herstellung der Titelverbindung ist in D1 nicht beschrieben worden.
Temperatur des Schmelzbeginns: 123°C; thermischer Schmelzbereich: 116-132°C.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,12 (d, J = 6,8 Hz), 1,28 (t, J = 7,1 Hz), 2,34 (s), 2,79 (m), 2,79 (m), 2,95 (m), 2,95 (m), 3,20 (dddd, J = 13,7, 11,5, 3,0, 1,1 Hz), 3,77 (dt, J = 3,0, 13,7 Hz), 4,30 (q, J = 7,1 Hz), 4,37 (stark gekoppelt), 4,49 (dqd, J = 7,0, 6,8, 3,1 Hz), 4,62 (stark gekoppelt), 6,89 (dd, J = 5,0, 7,8 Hz), 7,33 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,58 (d, J = 2,8 Hz), 7,69 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz), 7,77 (d, J = 2,8 Hz).
¹³C-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 14,2, 14,5, 30,5, 40,5, 44,0, 47,9, 48,4, 61,0, 64,0, 66,5, 116,8, 119,9, 130,3, 133,7, 137,2, 142,7, 146,3, 149,9, 153,8, 174,5.
Anal.: Berechnet für C₁₈H₂₅N₅O₃·C₄H₆O₄: C, 55,34%, H, 6,54%; N, 14,67%. Gefunden: C, 54,86; H, 6,75%; N, 13,85%.
BEISPIEL 3C – Herstellung von (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy]-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin, Phosphorsäuresalz
(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin (Beispiel 2C) in wässriger Lösung wurde zu einem mit Glas ausgekleideten 198 l großen Reaktor gegeben und bis zum Rückfluss erhitzt. Wasser (30 l) wurde mittels Destillation entfernt. Die Mischung wurde auf RT gekühlt, bevor Aktivkohle (403,5 g) hinzugesetzt wurde. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, bevor sie unter Verwendung eines Teflon-Schlauches und eines GAF-Filters (der eine Polypropylen-Filtertasche enthielt) und einen Millipore-Filter (der eine Polyguard-Filterpatrone enthielt) in einen mit Glas ausgekleideten 100 l-Reaktor überführt wurde. Die Schläuche und Filter wurden mit Wasser gespült (10 l). Zu der Wasserlösung in dem 100 l großen Reaktor wurde Phosphorsäure (3,83 kg) hinzugesetzt. Die Mischung wurde bis zum Rückfluss erhitzt, und Wasser abdestilliert, bis eine 18 l-Lösung von (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin in Wasser/Phosphorsäure zurückblieb. Ethanol (71 l) wurde der Lösung hinzugesetzt, während die Mischung bis zum Rückfluss erhitzt wurde. Das gesamte (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin war in Lösung, bevor die Erwärmung abgeschaltet wurde, und man ließ sich die Mischung auf RT abkühlen. Eine kleine Menge der Lösung wurde herausgenommen, um Keime zu kreieren, und die Reaktionsmischung wurde bekeimt, als die Temperatur 60-68°C betrug. Man ließ die Mischung 3 Tage lang kristallisieren (und zwar über ein Wochenende, es wurde kein Kühlmedium verwendet), und die Kristalle wurden mittels Filtrierung unter Verwendung einer Teflon-Filternutsche gesammelt. Die Kristalle wurden dann in einem Vakuumofen 2 Tabe lang bei 60°C und bei 100-200 mbar getrocknet. 4,5 kg der Titelverbindung wurden isoliert. Die IP-Probe (HPLC) der Titelverbindung bestätigte die Retentionszeit für die Titelverbindung (t_ret = 2,2 Minuten). Die Ausbeute der Titelverbindung betrug 57% ausgehend von 2-(2-Dimethylaminoethoxy)pyridin-3-ol.
Indem von (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin (Beispiel 2C) mit einer Reinheit von 60-70% ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit einer Reinheit von 99% in einem Kristallisationsschritt erhalten.
Die Herstellung der Titelverbindung ist in D1 nicht beschrieben worden.
Temperatur des Schmelzbeginns: 148,0°C (extrapoliert); thermischer Schmelzbereich: 140-168°C.
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 1,21 (d, J = 7,0), 2,60 (s), 2,92 (td, J = 12,2, 3,2 Hz), 3,02 (dd, J = 13,0, 2,6 Hz), 3,08 (dd, J = 13,0, 4,2 Hz), 3,16 (m), 3,17 (t, J = 5,7 Hz), 3,38 (ddd, J = 14,2, 11,6, 2,8 Hz), 3,94 (dt, J = 14,2, 3,2 Hz), 4,40 (m), 4,52 (m), 4,59 (m), 4,61 (m), 4,67 (ddd, J = 12,3, 5,1, 3,5 Hz), 6,96 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz), 7,39 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,62 (d, J = 2,9 Hz), 7,71 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 7,80 (d, J = 2,9 Hz).
¹³C-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14,3, 38,6, 42,2, 43,4, 46,2, 46,7, 55,5, 61,3, 64,0, 66,4, 117,7, 120,0, 130,9, 133,8, 137,0, 142,7, 145,7, 150,0, 152,8.
HRMS m/z: Berechnet für C₂₀H₃₀N₆O₃ (M)⁺ 402,2379, gefunden 402,2366.
Anal. Berechnet für C₂₀H₃₀N₆O₃·3H₃PO₄: C, 34,49%, H, 5,64%; N, 12,07%; O, 34,46%; P, 13,34%. Gefunden: C, 37,20%; H, 6,0%; N, 12,5%; O, 32,4%; P, 12,1%.
BEISPIEL 4 – Herstellung von (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat
Zu einem 1 200 l großen Reaktor wurde 60°C warmes racemisches 2-Methylpiperazin (100 kg) von einer Trommel hinzugesetzt. H₂O (240 l) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 13°C gekühlt. Zu dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter wurde L-Weinsäure (150 kg) hinzugesetzt. H₂O (140 l) wurde hinzugegeben, und die Aufschlämmung wurde 1 h 35 min lang gerührt, bis die Auflösung der Feststoffe abgeschlossen war. Die L-Weinsäure-Lösung wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor während 2 h überführt, und eine Temperatur von 10-22°C in dem 1 200 l großen Reaktor beibehalten wurde, gefolgt von einer H₂O-Spülung (20 l). Ethanol (163 kg) wurde dem 1 200 l großen Reaktor hinzugegeben, und die Lösung wurde auf 2°C gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde 2 h lang bei 2°C gerührt und durch eine 36''-Filter-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 1 200 l großen Aufnahmebehälter geschickt wurde. Der 1 200 l große Reaktor und die 36''-Filter-Nutsche wurden mit H₂O (200 l) gewaschen, und die Feststoffe wurden zu einer Ausbeute von 214 kg 12% ee (171%, bezogen auf die Titelverbindung) getrocknet. Diese Feststoffe wurden erneut einem sauberen 1 200 l großen Aufnahmebehälter überführt, und H₂O (630 l) wurden dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter hinzugesetzt, welcher auf 85°C erhitzt wurde, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die Lösung wurde durch einen In-Line-Filter (C) in den 1 200 l großen Reaktor filtriert, auf 5°C gekühlt und 2 h lang gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch eine saubere 36''-Filter-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 1 200 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. Der 1 200 l große Reaktor und die 36''-Filter-Nutsche wurden mit H₂O (200 l) gewaschen, und die Feststoffe wurden getrocknet, wobei durch man 104 kg mit 93% ee (83%, bezogen auf die Titelverbindung) erhielt. Diese Feststoffe wurden erneut einem sauberen 1 200 l Aufnahmebehälter zugeführt, und H₂O (254 l) wurden dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter hinzugeben, welcher auf 85°C erhitzt wurde, bis sich die Feststoffe gelöst hatten. Die Lösung wurde durch einen In-Line-Filter (C) in den 1 200 l großen Reaktor filtriert, auf 5°C gekühlt und 2 h gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch eine saubere 36''-Filter-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 1 200 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. Der 1 200 l große Reaktor und die 36''-Filter-Nutsche wurden mit H₂O (200 l) gewaschen, und die Feststoffe wurden getrocknet, wodurch man eine Ausbeute von 92 kg mit 99% ee (74%, bezogen auf die Titelverbindung) erhielt.
D1 beschreibt nicht die Herstellung die Titelverbindung, sondern bezieht sich auf J. Med. Chem. 1990, 33, 1 645-1 656 (D2). Die Ausbeute der Titelverbindung gemäß D2, ausgehend vom racemischen 2-Methylpiperazin, betrug 35%.
Schmp.: 255,0-257,0°C.
¹H-NMR (400 MHz, D₂O): δ 4,79 (D₂O, Referenz), 4,36 (2H, s), 3,73-3,64 (4H, m), 3,43 (1H, td, J = 13,7, 3,0 Hz), 3,34 (1H, td, J = 12,7, 3,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 14,2, 12,8 Hz), 1,41 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, D₂O): δ 178,46 (s), 73,91 (d), 49,02 (d), 49,00 (MeOH, Referenz), 45,82 (t), 40,56 (t), 40,10 (t), 15,42 (q).
IR (diffuse Reflexion) 3 426 (s), 3 011 (s), 2 999 (s), 2 888 (s), 2 785 (s, b), 2 740 (s, b), 2 703 (s, b), 2 649 (s, b), 2 483 (s, b), 2 483 (s, b), 2 361 (s), 2 354, 2 340, 2 248, 1 638 (s), cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₅H₁₂N₂ + H₁ 101,1079, gefunden 101,1080.
[α]²⁵ _D = 24° (c 1,00, Wasser).
Anal.: Berechnet für C₄H₆O₆·C₅H₁₂N₂: C, 43,20; H, 7,25; N, 11,19. Gefunden: C, 41,25; H, 7,45; N, 10,71.
BEISPIEL 5 – Herstellung von (R)-2-Methylpiperazin
(R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat von Beispiel 4 in H₂O (182 l) und verzweigte Octane (200 l) wurden zu einem 4 000 l großen Reaktor gegeben und solange gerührt, bis sie gelöst waren. Mehr verzweigte Octane (530 l) wurden dem 4 000 l großen Reaktor hinzugesetzt, gefolgt von 50% NaOH (1 120 kg) bei einer Temperatur zwischen 35 und 52°C. Die Lösung wurde auf 80°C erhitzt und 2 h lang gerührt. Man ließ sich die Lösung absetzen, und die untere wässrige Phase wurde dem 4 000 l großen Aufnahmebehälter überführt. Die Lösung in dem 4 000 l großen Reaktor wurde auf –21°C gekühlt und auf eine 48''-Filter-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat einem 1 200 l großen Reaktor zugeführt wurde. Der 4 000 l große Reaktor und die 48''-Filter-Nutsche wurden mit verzweigten Octanen (300 l) gespült. Die Feststoffe wurden mit 25°C warmen Stickstoff getrocknet und gesammelt, wodurch man 24,9 kg (67%) der Titelverbindung von NLT 99% ee, wie durch ein Assay mit chiraler HPLC bestimmt, erhielt. Die wässrige Lösung in dem 4 000 l großen Aufnahmebehälter wurde auf einen pH-Wert von 8,4 mit Essigsäure (812 kg) vor der Verwerfung eingestellt.
Die Ausbeute der Titelverbindung gemäß D2, ausgehend von (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat, betrug 42%.
Schmp.: 91-93°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2,97-2,68 (6H, m), 2,35 (1H, dd, J = 11,7, 10,2 Hz), 1,61 (2H, s), 1,00 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 54,14 (t), 51,89 (d), 47,43 (t), 46,46 (t), 20,08 (q), 0,00 (TMS, Referenz). IR (Mull) 3 220 (s, b), 2 819 (s), 2 748, 2 042 (w), 1 995 (w), 1 981 (w), 1 328, 1 279, 1 137, 1 094, 960, 859 (s), 845 (s), 795 (s), 621 (s), cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₅H₁₂N₂ + H₁ 101,1079, gefunden 101,1080.
[α]²⁵ _D = –17° (c 0,85, CH₂Cl₂).
Anal: Berechnet für C₅H₁₂N₂: C, 59,96; H, 12,07; N, 27,97. Gefunden: C, 59,25; H, 11,71; N, 27,64.
BEISPIEL E – Herstellung von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin
In dem l 200 l großen Reaktor wurde (R)-2-Methylpiperazin von Beispiel 5 (25 kg) in CH₃CN (319 kg) bei 15°C bis 25°C gelöst, bis die Auflösung vollständig war (10 min). Nach dem Kühlen auf 5° bis 10°C wurde Et₃N (63 kg) hinzugesetzt. Zu dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter wurde Tritylchlorid (69,5 kg) in CH₂Cl₂ (106 kg) bei 15°C bis 25°C gelöst. Die Lösung in dem Aufnahmebehälter wurde zu dem Reaktor während 0,5 h mit einer CH₂Cl₂-Spülung (27 kg) überführt, und die Lösung wurde auf 20°C bis 30°C erhitzt. Die Reaktion wurde mittels GLC überwacht, und war innerhalb von 1 h abgeschlossen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 8°C bis 12°C gekühlt, auf einer 48''-Filter-Nutsche filtriert und mit CH₃CN (40 kg bei 8°C bis 12°C) gespült. Der Filterkuchen wurde unter Verwendung von 50°C bis 55°C warmen Stickstoff getrocknet, wodurch man 25,26 kg des Nebenproduktes Et₃NHCl erhielt (74% Ausbeute; es war leicht, das Nebenprodukt abzufiltrieren). Das Filtrat wurde dem 1 200 l großen Reaktor überführt und weiter auf –8°C bis –10°C 1 h lang gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf einer 24''-Filter-Nutsche filtriert und mit –8°C bis –10°C warmen CH₃CN (24 kg) gespült, wobei das Filtrat zu dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter geführt und gespült wurde. Der Filterkuchen wurde mit 50°C bis 55°C warmen Stickstoff getrocknet, wodurch man weitere 2,98 kg Et₃NHCl (9% Ausbeute) erhielt. Das Filtrat wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor mit einer CH₃CN (10 kg)-Spülung überführt, und es wurde unter Vakuum zu einem Öl der Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 97,99% destilliert. Die Ausbeute war quantitativ.
Schmp.: 134-136°C.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7,55-7,40 (6H, br s), 7,25 (6H, t, J = 7,9 Hz), 7,14 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,21-3,13 (2H, m), 3,10-2,90 (1H, br s), 2,94 (2H, t, J = 13,0 Hz), 1,60 (1H, br s), 1,48 (1H, br s), 1,15 (1H, br s), 0,94 (3H, d, J = 6,1 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 129,41 (d), 127,46 (d), 125,96 (d), 125,83 (s), 56,12 (t), 51,23 (d), 48,73 (t), 46,45 (t), 20,05 (q), 0,00 (TMS, Referenz).
IR (diffuse Reflexion) 2 964, 2 835, 2 483 (w), 2 350 (w), 2 339 (w), 1 956 (w), 1 490, 1 025, 909, 742 (s), 717, 710 (s), 703 (s), 697 (s), 629, cm^–1.
HRMS (EI): Berechnet für C₂₄H₂₆N₂ 342,2096, gefunden 342,2101.
[α]²⁵ _D = –12° (c 1,00, CH₂Cl₂).
Anal.: Berechnet für C₂₄H₂₆N₂: C, 84,17; H, 7,65; N, 8,18. Gefunden: C, 84,12; H, 7,64; N, 7,94.
BEISPIEL 7 – Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin
Das Produkt von Beispiel 6 wurde in DMF (150 kg) bei 25°C gelöst. Die Lösung in dem 1 200 l großen Reaktor wurde auf 20°C bis 25°C gekühlt und in den 1 200 l großen Aufnahmebehälter mit einer DMF-Spülung (30 kg) überführt. Wasserfreies K₂CO₃ (103 kg) wurde dem 1 200 l großen Reaktor hinzugesetzt. Die Lösung in dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor mit einer DMF-Spülung (30 kg) hinzugesetzt. Das 2,3-Dichlorpyrazin (48,5 kg) wurde mit einer DMF-Spülung (4 l) hinzugegeben. Der 1 200 l große Reaktor wurde bis zum Rückfluss bei 127°C bis 133°C erhitzt. Proben wurden alle 12-18 h genommen und mittels GC überprüft. Die Reaktion war nach 41,5 h abgeschlossen. Der Inhalt des 1 200 l großen Reaktors wurde auf 35°C bis 45°C gekühlt und auf eine 48''-Filter-Nutsche überführt, wobei das Filtrat zu dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter geleitet wurde. MtBE-Spülungen (2 × 200 kg bei 35°C bis 45°C) des 1 200 l großen Reaktors wurden auf den 48''-Nutschen-Filter überführt, wobei die Spülungen zu dem 1 200 l großen Aufnahmebehälter überführt wurden. Das Filtrat in dem 1 200 l großen Auffangbehälter wurde zu dem 1 200 l großen Reaktor mit einer MtBE-Spülung (50 kg) überführt. Die Lösung in dem 1 200 l großen Reaktor wurde unter Vakuum konzentriert, um MtBE und DMF zu entfernen. MgSO₄ wurde zu einer 48''-Nutsche (181 kg) hinzugesetzt, und dem 1 200 l großen Auffangbehälter (45 kg) hinzugesetzt. MtBE (625 kg) wurden dem 1 200 l großen Reaktor hinzugeben, auf 40°C bis 45°C erhitzt und gerührt, um die Titelverbindung zu lösen. Die Lösung wurde auf 15°C bis 30°C gekühlt und in den 1 200 l großen Auffangbehälter mit einer MtBE-Spülung (100 kg) überführt. Die Aufschlämmung in dem 1 200 l großen Auffangbehälter wurde 3,5 h lang gerührt und auf den 48''-Nutschen-Filter filtriert, wobei das Filtrat in den 1 200 l großen Reaktor geschickt wurde. Der 1 200 l große Auffangbehälter wurde mit MtBE (2 × 250 kg bei 15°C bis 30°C) gespült und zu dem 48''-Nutschen-Filter überführt, wobei die Spülungen zu dem 1 200 l großen Reaktor geschickt wurden. Das Filtrat in dem 1 200 l großen Reaktor wurde unter Vakuum destilliert, wodurch sich die Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 87,83% ergab. Die Ausbeute war quantitativ.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO bei 87°C): δ 8,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47 (6H, d, J = 7,6 Hz), 7,31 (6H, 5, J = 7,6 Hz), 7,18 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,31-4,26 (1H, m), 3,66 (1H, ddd, J = 12,4, 9,9, 2,5 Hz), 3,48 (1H, br d, J = 12,7 Hz), 2,72 (1H, br d, J = 11,2 Hz), 2,59 (1H, br d, J = 10,7 Hz), 2,49 (d₆-DMSO, Referenz), 2,14 (1H, br dd, J = 11,2, 2,0 Hz), 1,89 (1H, br t, J = 9,9 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6 Hz).
¹³C-NMR (100 MHz, d₆-DMSO bei 87°C): δ 153,85 (s), 141,51 (s), 139,79 (d), 134,86 (d), 128,57 (d), 127,02 (d), 135,60 (d), 76,07 (s); 52,09 (t), 50,84 (d), 47,68 (t), 44,40 (t), 39,52 (d₆-DMSO, Referenz), 15,39 (q).
IR (diffuse Reflexion) 2 963 (s), 2 350 (w), 2 317 (w), 1 959 (w), 1 921 (w), 1 906 (w), 1 501, 1 488, 1 465, 1 443 (s), 1 411 (s), 1 143 (s), 1 022, 744, 708 (s), cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₂₈H₂₇ClN₄ + H₁ 455.2002, gefunden 455.2004.
[α]²⁵ _D = –36° (c 0,98, CH₂Cl₂).
Anal.: Berechnet für C₂₈H₂₇ClN₄; C, 73,91, H, 5,98; N, 12,31; Cl, 7,79. Gefunden: C, 74,26; H, 6,84; N, 10,74.
BEISPIEL 8 – Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin
Zu dem 1 200 l großen Reaktor, der das Produkt von Beispiel 7 enthielt, wurde IPA (707 kg) gegeben. Das Rühren bei Rückfluss (77°C bis 83°C) wurde solange fortgesetzt, bis die Auflösung vollständig war. Die Lösung in dem 1 200 l großen Reaktor wurde zu dem 4 000 l großen Reaktor mit einer IPA-Spülung (100 kg) überführt, und es wurde bis zum Rückfluss (77°C bis 83°C) erhitzt. Eine 10%ige Schwefelsäurelösung (wodurch eine saubere Reaktion erhalten wurde) wurde in dem 4 000 l großen Auffangbehälter unter Zugabe von Wasser (245 l) und 98%iger H₂SO₄ (27 kg) hergestellt. Die H₂SO₄-Lösung wurde 10 Minuten lang bei 20°C bis 60°C gerührt und zu dem 4 000 l großen Reaktor überführt, wobei die Temperatur des 4 000 l großen Reaktors zwischen 60°C und 85°C gehalten wurde. Der 4 000 l große Auffangbehälter wurde mit Wasser (25 l) gespült, wobei die Spülung zu dem 4 000 l großen Reaktor geleitet wurde. Der 4 000 l große Reaktor wurde bis zum Rückfluss (77°C bis 83°C) erhitzt. Die Reaktion wurde mittels GC überwacht und war nach 30 min abgeschlossen. Der Inhalt in dem 4 000 l großen Reaktor wurde auf 35°C bis 40°C gekühlt. Das IPA wurde unter Vakuumdestillation entfernt. Wasser (1 265 l) und MtBE (511 kg) wurde dem 4 000 l großen Reaktor hinzugesetzt. Nach dem Rühren und Absetzen wurde die wässrige Schicht zu dem 4 000 l großen Auffangbehälter überführt. Die MtBE-Schicht in dem 4 000 l großen Reaktor wurde verworfen. MtBE (511 kg) wurde dem 4 000 l großen Auffangbehälter hinzugesetzt, die Lösung wurde gerührt und mindestens 15 min absetzen gelassen. Die wässrige Schicht wurde zu dem 4 000 l großen Reaktor überführt. Die MtBE-Schicht in dem 4 000 l großen Auffangbehälter wurde verworfen. Der pH-Wert wurde auf 9,5 bis 10,5 unter Verwendung von 47%igem K₂CO₃ (206 kg) mit einer Wasserspülung (50 l) der Zugabeleitung eingestellt. CH₂Cl₂ (2 × 765 l, 1 × 255 l) wurde verwendet, um die Titelverbindung aus dem 4 000 l großen Reaktor zu extrahieren, wobei die CH₂Cl₂-Extraktionen zu dem 4 000 l großen Auffangbehälter geleitet wurden. Die organische Lösung in dem 4 000 l großen Auffangbehälter wurde zu dem 4 000 l großen Reaktor mit einer CH₂Cl-Spülung (100 l) überführt. Das CH₂Cl₂ wurde mittels Destillation entfernt. Toluol (1 000 l) wurde zu dem 4 000 l großen Reaktor gegeben und anschließend durch Vakuumdestillation entfernt, wodurch man eine Toluollösung der Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 95,77% erhielt. Die Ausbeute war quantitativ.
Die Schritte der Beispiel 5-8 zusammenfassend war die Ausbeute des Produktes von Beispiel 8 67%, und zwar ausgehend von (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat. Gemäß D1 lag die Ausbeute des gleichen Produktes bei 60%, ausgehend von (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat. Der in D1 beschriebene Schritt, der dem Verfahren in Beispiel 8 entspricht, wurde in einer Mischung von heißem Ethanol und 10%iger wässriger Chlorwasserstoffsäure durchgeführt.
¹H-NMR 400 MHz, CDCl₃): δ 8,12 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,18-4,12 (1H, m), 3,39 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 12,2, 3,6 Hz), 3,06 (1H, dt, J = 12,2, 3,6 Hz), 3,02-2,95 (1H, m), 2,81 (1H, dd, J = 12,2, 4,0 Hz), 1,90 (1H, br s), 1,21 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ 155,15 (s), 140,85 (s), 139,93 (d), 135,15 (d), 51,06 (d), 50,98 (t), 45,94 (t), 45,10 (t), 14,72 (q), 0,00 (TMS, Referenz).
IR (flüss.) 2 940, 2 389 (w), 2 149 (w), 1 996 (w), 1 556 (s), 1 504 (s), 1 459 (s), 1 440 (s), 1 415 (s), 1 367, 1 330 (s), 1 132 (s), 1 107 (s), 1 100 (s), 1 049 (s), cm^–1.
[α]²⁵ _D = –43° (c 0,59, CH₂Cl₂).
HRMS (FAB): Berechnet für C₉H₁₃ClN₄ + H₁ 213,0907, gefunden 213,0909.
Anal: Berechnet für C₉H₁₃ClN₄: C, 50,83; H, 6,16; N, 26,34. Gefunden: C, 50,48; H, 6,19; N, 26,47.
BEISPIEL 9 – Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid
Zu einem 200 l großen Reaktor wurde das Produkt von Beispiel 8 in Toluollösung (ca. 25 kg davon in 93 kg Lösung) mit einer EtOAc-Spülung (10 kg) gegeben. Lösungsmittel wurde unter Anwendung eines Vakuums entfernt, bis ein Volumen von 35 l erreicht war. Um das Meiste des Toluols zu entfernen, wurde EtOAc (2 × 90 kg) dem 200 l großen Reaktor hinzugesetzt, und es wurde solange destilliert, bis ein Volumen von 35 l erreicht worden war. EtOAc (90 kg) wurde dem 200 l großen Reaktor hinzugesetzt, und es wurde bis zum Rückfluss (78°C) erhitzt. Die Aufschlämmung in dem 200 l großen Reaktor wurde auf 55°C bis 60°C gekühlt, es wurde durch einen Taschenfilter filtriert, um feste Verunreinigungen zu entfernen, wobei das Filtrat zu dem 200 l großen Auffangbehälter geschickt wurde. Die Lösung in dem 200 l großen Auffangbehälter wurde zu dem 400 l großen Reaktor mit einer EtOAc-Spülung (5 kg) überführt. 37%ige HCl (9,0 kg) wurde zu dem 200 l großen Auffangbehälter gegeben und mit EtOAc (9 kg) gespült. Die 37%ige HCl-Lösung wurde zu dem 200 l großen Reaktor überführt, während eine Temperatur von 73°C bis 80°C in dem 200 l großen Reaktor beibehalten wurde. Die Lösung in dem 200 l großen Reaktor wurde bei 72°C 10 min lang gehalten. Die Lösung wurde auf –25°C bis –30°C 2 h und 45 min lang gekühlt. Die resultierende Aufschlämmung in dem 200 l großen Reaktor wurde auf einem 18''-Nutschen-Filter filtriert, wobei das Filtrat in den 200 l großen Auffangbehälter geleitet wurde. Der Reaktor und die Nutsche wurden mit EtOAc von –25°C (3 × 45 kg) gespült, wobei das Filtrat in Trommeln geleitet wurde. Der Filterkuchen wurde getrocknet, wodurch man 24,5 kg (79%) der Titelverbindung mit einer GC-Reinheit von 98,4% erhielt. Ein zweiter ähnlicher Lauf ergab 23,1 kg für insgesamt 47,6 kg (77%).
Schmp.: 209,0-210,5°C.
¹H-NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8,29 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,83 (2H, br s), 4,30 (1H, Sextett, J = 5,8 Hz), 3,68-3,56 (2H, m), 3,40 (1H, dd, J = 14,2, 4,7 Hz), 3,37 (1H, m), 3,31 (1H, br s), 3,23 (1H, dd, J = 12,7, 5,1 Hz), 1,30 (3H, d, J = 6,6 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 155,45 (s), 143,28 (s), 141,90 (d), 138,91 (d), 50,32 (d), 48,60 (t), 44,26 (t), 43,41 (t), 15,41 (q), 0,00 (TMS, Referenz).
IR (diffuse Reflexion) 2 934, 2 802, 2 781 (s), 2 744 (s), 2 717, 2 684, 2 470, 2 425, 2 351 (w), 2 335 (w), 2 269 (w), 1 453 (s), 1 412 (s), 1 148 (s), 881 cm^–1.
HRMS (FAB): Berechnet für C₉H₁₃ClN₄ + H₁ 213,0907, gefunden 213,0912.
[α]²⁵ _D = –24° (c 0,92, Wasser).
Anal.: Berechnet für C₉H₁₃ClN₄·HCl: C, 43,39; H, 5,66; N, 22,49. Gefunden: C, 43,48; H, 5,75; N, 22,37.
BEISPIEL 10 – Herstellung von (2R)-Methyl-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-fumarat
Zu einem 400 l großen Reaktor wurde eine Lösung des Produktes von Beispiel 2A in MeOH (ca. 12,4 kg in 90 l Lösung) gegeben, gefolgt von einer MeOH-Spülung (5 kg). Die Lösung wurde auf ein Volumen von 50 l destilliert. Die Ameisensäure (4,6 kg) wurde zu den 400 l großen Reaktor unter Verwendung eines Zugabetrichters gegeben. Die Aufschlämmung wurde 45 min lang bei 25°C bis 30°C gerührt, bis sich die ganzen Feststoffe gelöst hatten. MtBE (133 kg) wurde langsam hinzugesetzt, die resultierende Aufschlämmung wurde auf 30°C gekühlt, und die Feststoffe wurden auf eine 18''-Nutsche filtriert, wobei das Filtrat in den 400 l großen Aufnahmebehälter geschickt wurde. Der 400 l große Reaktor und die 18''-Nutsche wurden mit MtBE (16 kg) gespült, wobei die Spülung in den 400 l großen Auffangbehälter geleitet wurde. Die Titelverbindung wurde getrocknet und gepackt, wodurch man 12,3 kg (58%) mit einer GC-Reinheit von 97,4% erhielt. Die Produktreinheit kann ein wenig durch die Wiederholung der Kristallisation verbessert werden.
Schmp.: 125,5-126,5°C.
¹H-NMR (400 MHz, d₄-MeOH): δ 8,27 (1H, d, J = 3,1 Hz), 8,15 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 23,1 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,1, 2,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,5, 4,9 Hz), 6,69 (2H, s), 4,36 (4H, br s), 4,74 (2H, q, J = 4,6 Hz), 4,69-4,63 (1H, m), 4,48 (1H, t, J = 4,3 Hz), 3,99 (1H, dt, J = 11,7, 3,1 Hz), 3,51 (1H, ddd, J = 14,7, 11,2, 3,0 Hz), 3,30-3,26 (2H, m), 3,22-3,15 (2H, m), 1,28 (3H, d, J = 6,7 Hz), 0,00 (TMS, Referenz).
¹³C-NMR (100 MHz, d₄-MeOH): δ 171,20 (s), 156,98 (s), 152,27 (s), 147,16 (s), 142,67 (d), 138,51 (d), 136,14 (d), 135,11 (d), 133,33 (d), 125,94 (d), 123,39 (d), 67,97 (t), 65,75 (t), 48,16 (t), 48,54 (d), 44,17 (t), 40,07 (t), 14,79 (q), 0,00 (TMS, Referenz).
IR (diffuse Reflexion) 3 047 (s), 3 028 (s, b), 2 985 (s, b), 2 976 (s), 2 962 (s), 2 350 (w), 2 339 (w), 2 318 (w), 2 063 (w), 1 990 (w), 1 710 (s), 1 442 (s), 1 261 (s), 1 206 (s), 1 190 (s), cm^–1.
[α]²⁵ _D = –20° (c 0,98, Wasser).
Anal.: Berechnet für C₁₆H₂₁N₅O₂·C₄H₄O₄: C, 55,68; H, 5,84; N, 16,23. Gefunden: C, 55,01; H, 5,88; N, 15,65.
BEISPIEL 11 – Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen von Beispiel 2A
Die folgenden Salze wurden durch "Chemical development", Stockholm und Kalamazoo, hergestellt und durch "Pharmaceutical Development", Nerviano, evaluiert:

– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin (freie Base; siehe Beispiel 2A)
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-L-malat (siehe Beispiel 3A)
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-fumarat (siehe Beispiel 10)
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-hydrochlorid (siehe D1, Beispiel 173)
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-acetat
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-benzoat
– (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-cinnamat.

Identifizierung (NMR und Elementaranalyse)
Positive Daten für die meisten Salze, außer für die freie Base und das Hydrochlorid. Die NMR-Analyse für die freie Base war positiv. Das Hydrochlorid zeigt Probleme bezogen auf das stöchiometrische Verhältnis.
Kristallinität (Röntgenstrahlen)
Positive Ergebnisse wurden für die freie Base, Acetat, Benzoat, L-Malat und Cinnamat erhalten. Die meisten Proben waren im Wesentlichen kristallin. Hydrochlorid und insbesondere Fumarat stellten sich als von niedriger Kristallinität heraus.
Hygroskopizität (DVS, Lagerung bei RT/unterschiedliche RHs und bei 40°C/75% RH)
Positive Ergebnisse wurden bezüglich Benzoat, L-Malat und Cinnamat erhalten. Sie zeigten eine niedrigere Hygroskopizität (≤ 55% Gleichgewichtsfeuchtigkeitsgehalt bei RT/90% RH). Es wurden mit Feuchtigkeit in Verbindung stehende Effekte auf die Festzustandseigenschaften in Masse des Benzoatsalzes festgestellt (Kuchenbildung und Verdunkelung), jedoch ohne Änderungen des DSC-Musters. Acetat und Hydrochlorid waren zerfließend (das erstere bei RT/75% RH, während das letztere es bei höheren Werten war). Fumarat erfuhr eine Hydratumwandlung beim Ausgesetztsein bei RT/90% RH. Die Aussetzung bei 40°C/75% RH zeigte ein gutes Verhalten von Cinnamat und L-Malat, die als Pulver gewonnen wurden, welche im Wesentlichen unveränderte Eigenschaften zeigten.
Löslichkeit (Wasser pH 1,2- und pH 7,4-Puffer)
Positive Ergebnisse wurden für alle Salze erhalten (≌ 300 mg/ml FBE), mit Ausnahme von Cinnamat, dessen Löslichkeit in Wasser etwa 8-10 mg/ml FBE betrug.
Intrinsische Auflösungsrate (pH 1,2)
Alle Ergebnisse bestätigten die Auflösungsdaten. IDRs lagen bei etwa 10^–1 mgsec^–1 cm^–2, während Cinnamat eine viel niedriger Auflösungsrate besitzt (10^–3, was –2 Größenordnungen niedriger als die anderen bedeutet). Das Acetatsalz zeigte ein Problem während der Tablettenherstellung (Kleben an dem Stempel).
Chemische Stabilität (2 Wochen bei 65°C)
Positive Daten wurden für Benzoat, L-Malat und Cinnamat erhalten. Fumarat und Acetat schienen weniger stabile Salze entweder bei RT/90% RH und bei hoher Temperatur zu sein. Die Bildung des Reaktionsproduktes mit Ameisensäure wurde ebenfalls festgestellt. Diese Proben zeigten unveränderte DSC-Muster, außer für Acetat (Spitzen-Verbreiterung).
Polymorphismus
Die Testbedingungen (RT-Verdampfung, Kühlkristallisation bei –20°C in unterschiedlichen Lösungsmitteln oder Mischungen) zeigten keine anderen Polymorphismen von Benzoat- und L-Malat-Salzen.
Herstellungsverfahren
Benzoat, L-Malat und Cinnamat schienen leichter kristallisieren zu sein als Fumarat, Hydrochlorid und die freie Base.
Toxikologische Akzeptierbarkeit
Es gibt wenige vermarktete Arzneistoffe, welche Cinnamatsalze sind, und es gibt nicht viel Information in der Literatur. Die oralen LD₅₀ in Ratten liegen bei etwa 2 500 mg/kg und 5 g/kg bei Mäusen.
Äpfelsäure ist ein Intermediat im Zitronensäurezyklus und kommt natürlich in Äpfeln und in vielen Früchten vor. Es ist von der FDA als Nahrungsmittelzusatzstoff zugelassen. Eine Vielzahl von Arzneistoffen sind in Europa und den USA als Malatsalze zugelassen.
Zusammenfassend scheint von den oben untersuchten Salzen (2R)-Methyl-1-{3-[2-(3-pyridinyloxy)ethoxy]-2-pyrazinyl}piperazin-L-malat die beste Wahl der untersuchten Salze zu sein, und zwar aufgrund seiner hohen Kristallinität, niedrigen Hygroskopizität, hohen chemischen Stabilität und niedrigen Toxizität.
Beispiel 12 – Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen von Beispiel 2B
Die folgenden Salze sind hergestellt worden:

– (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin (freie Base, siehe Beispiel 2B)
– (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-acetat
– (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-fumarat (siehe D1, Beispiel 200)
– (2R)-1-(3-{2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl)oxy]ethoxy}-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-succinat (siehe Beispiel 3B).

Kristallinität (Pulver-Röntgenbeugung)
Für das Succinatsalz war der Kristallinitätsgrad sehr hoch. Der Kristallinitätsgrad nahm in der Reihenfolge Succinat > Acetat > Fumarat ab.
Thermische Eigenschaften
Für die freie Base und das Acetatsalz war die Temperatur des Schmelzbeginns niedrig (81°C bzw. 96°C). Diese niedrigen Schmelzpunkte können Nachteile bei der zukünftigen Entwicklungsarbeit sein. Für die Succinat- und Fumaratsalze waren die thermischen Eigenschaften günstig, da die extrapolierte Temperatur des Schmelzbeginns bei 123°C bzw. 149°C lag.
Hygroskopizität
Alle mit Ausnahme des Acetatsalzes wiesen annehmbare Eigenschaften in Bezug auf die Hygroskopizität auf. Das Acetatsalz war sehr hygroskopisch und zeigte deutliche Hysterese bei hohen Werten der relativen Feuchtigkeit.
Löslichkeit und intrinsische Auflösungsrate
Die Löslichkeit des Succinatsalzes betrug in allen untersuchten Medien mindestens 250 mg/ml. Für das Fumaratsalz betrug die Löslichkeit > 93 mg/ml in 0,9% w/w NaCl und > 68 mg/ml in Phosphatpuffer bei pH 7,4. Somit war die Löslichkeit von Succinat in allen Fällen höher als die des Fumaratsalzes.
Die Untersuchungen zur intrinsischen Auflösungsrate gaben an, dass sich die Auflösungsrate erhöhte gemäß der Reihenfolge Base < Fumarat < Succinat.
Schlussfolgernd erwies sich in Bezug auf die Löslichkeit und die intrinsische Auflösungsrate das Succinatsalz als jenes mit den günstigsten Qualitäten bezüglich der untersuchten Salze und der freien Base.
Verunreinigungen
Die Analyse (LC-UV-MS) des Fumaratsalzes enthüllte die Anwesenheit eines Fumaratadduktes (~1%) und der Bildung von Dimeren der freien Base (0,2%). Das Fumarataddukt kann ein Michael-Addukt zwischen dem Piperazinring und Fumarsäure sein.
Schlussfolgerung
Das Succinatsalz hat gesamt die besten Zustandseigenschaften, gute Kristallinität, einen relativ hohen Schmelzpunkt, eine hohe Löslichkeit und eine hohe intrinsische Auflösungsrate. Das Acetatsalz bewies, dass es sowohl hygroskopisch war als auch einen niedrigen Schmelzbereich aufwies. Die Löslichkeit, intrinsische Auflösungsrate und der Kristallinitätsgrad des Fumaratsalzes waren gegenüber dem des Succinatsalzes schlechter. Im Hinblick auf die Eigenschaften der untersuchten unterschiedlichen Salze war der beste Kandidat für eine weitere Entwicklung das Succinatsalz.
Beispiel 13 – Vergleich der Eigenschaften von unterschiedlichen Salzen vom Beispiel 2C
Die folgenden Salze sind hergestellt wurden:

– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin (freie Base; siehe Beispiel 2C)
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-phosphorsäuresalz (siehe Beispiel 3C)
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-acetat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-citrat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-edeteat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-oxalat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-succinat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-D-tartrat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-1,3,5-benzoltricarboxylat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-galactareat (Mucinsäuresalz)
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-1,5-naphthalindisulfonat
– (2R)-1-[3-(2-{[2-(2-Dimethylaminoethoxy)-3-pyridinyl]oxy}ethoxy)-2-pyrazinyl]-2-methylpiperazin-terephthalat.

Kristallinität (Pulver-Röntgenbeugung)
sDas Acetat- und das Oxalatsalz besaßen einen hohen Kristallinitätsgrad, während die Kristallinität des Succinatsalzes und des Phosphorsäuresalzes von vornehmlich kristallin zu mäßig kristallin reichte. Das D-Tartratsalz besaß einen niedrigen Kristallinitätsgrad. Zwei Salze, Edeteat und Citrat, stellten sich als praktisch amorph heraus. Die freie Base ist ein viskoses Öl bei Umgebungsbedingungen. Das Benzoltricarboxylat, Naphthalindisulfonat und Terephthalat waren vornehmlich kristallin, während das Galactareat teilweise amorph war.
Hygroskopizität
Die Acetat-, Citrat-, Edeteat-, Succinat- und D-Tartratsalze stellten sich als sehr hygroskopisch und zerfließend heraus. Ebenfalls war die freie Base hygroskopisch. Die Hygroskopizität des Oxalat- und Phosphorsäuresalzes war niedrig. Die Hygroskopizität des Benzoltricarboxylats, Naphthalindisulfonats und Terephthalats war niedrig, mäßig bzw. hoch (zerfließend).
Löslichkeit
Die Löslichkeit des Phosphorsäuresalzes war in allen untersuchten Medien nicht geringer als 590 mg/ml. Vorausgehende Untersuchungen zeigten, dass die Benzoltricarbonsäure eine Löslichkeit von > 19 mg/ml in SGF (simulierte Magenflüssigkeit ohne Enzyme; pH vom Filtrat 2,9), 11 mg/ml in SIF (simulierte intestinale Flüssigkeit ohne Enzyme; pH vom Filtrat 4,2) und in gereinigtem Wasser ≈ 4 mg/ml (pH-Wert vom Filtrat 3,6) aufwies. Die Löslichkeit des Naphthalindisulfonats mit > 40 mg/ml hoch. Vorausgehende Untersuchungen der Löslichkeit des Terephthalatsalzes in gereinigtem Wasser zeigten, dass die Löslichkeit niedrig war (< 1 mg/ml).
Toxikologische Annehmbarkeit
Was das Oxalatsalz anbetrifft, obgleich dessen Festzustandseigenschaften gut sind, wurde aufgrund von toxikologischen Gründen als unangemessen angesehen. Das Benzoltricarboxylatsalz besaß insgesamt die viel versprechendsten Festzustandseigenschaften, jedoch war die Löslichkeit niedriger als für das Phosphorsäuresalz und erfordert eine toxikologische Evaluierung. Das Phosphorsäuresalz wurde als beste Wahl der Salze im Bezug auf hohe Kristallinität, niedrige Hygroskopizität, hohe Löslichkeit und niedrige Toxizität angesehen.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umfassend die folgenden Schritte: (i) O-Alkylierung eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids:
um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten:
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA, wobei jedes von R₁, R₂, R₃ und R₄ unabhängig für Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy und Di-C₁-C₆-Alkylamino-C₂-C₆-Alkoxy steht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) hergestellt wird durch: (iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI):
mit L-Weinsäure und fraktionelle Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basischmachen von (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vi) Tritylieren von (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII), um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten:
(vii) Kondensieren von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X) zu erhalten:
(viii) Detritylieren von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten, (ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Alkalimetall-tert-butoxid Kalium-tert-butoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Schritt (ii) in einem Lösungsmittelsystem, welches Tetrahydrofuran einschließt, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt (iv) unter Verwendung von Wasser und Ethanol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt (v) unter Verwendung eines Hydroxids als einer Base durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt (vi) mit Tritylchlorid in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt (vii) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder eines Erdalkalimetallcarbonats mit Dimethylformamid als ein Lösungsmittel durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schritt (viii) in 10%iger Schwefelsäure in Isopropanol durchgeführt wird.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umfassend die folgenden Schritte: (i) Umsetzen eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids mit Ethylencarbonat,
um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten:
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA, wobei jedes von R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff ist.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) hergestellt wird durch: (iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI):
mit L-Weinsäure und fraktionelle Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basischmachen von (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vi) Tritylieren von (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII), um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten:
(vii) Kondensieren von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X) zu erhalten:
(viii) Detritylieren von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten, (ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 oder 11, wobei das Alkalimetall-tert-butoxid Kalium-tert-butoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei der Schritt (ii) in einem Lösungsmittelsystem, welches Tetrahydrofuran einschließt, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei – Schritt (i) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder eines Erdalkalimetallcarbonats als einer Base und Dimethylformamid als ein Lösungsmittel durchgeführt wird, – Schritt (ii) durch die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in Tetrahydrofuran durchgeführt wird oder – die pharmazeutisch annehmbare Säure der Formel HA in Schritt (iii) L-Äpfelsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umfassend die folgenden Schritte: (i) O-Alkylierung eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids:
um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Kalium-tert-butoxids
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten:
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA, wobei jedes von R₁, R₂ und R₃ Wasserstoff ist, R₄ C₁-C₆-Alkoxy ist.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) hergestellt wird durch: (iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI):
mit L-Weinsäure und fraktionelle Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basischmachen von (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vi) Tritylieren von (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII), um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten:
(vii) Kondensieren von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X) zu erhalten:
(viii) Detritylieren von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten, (ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, wobei der Schritt (ii) in einem Lösungsmittelsystem, welches Tetrahydrofuran einschließt, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, wobei R₄ Ethoxy ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, wobei – Schritt (i) durch die Umsetzung des Hydrochlorids der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit 2-Chlorethanol mit einer wässrigen Lösung eines Hydroxids durchgeführt wird, – Schritt (ii) durch die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in einem Lösungsmittelsystem, das aus Methyl-tert-butylether und Tetrahydrofuran besteht, durchgeführt wird, oder – die pharmazeutisch annehmbare Säure der Formel HA in Schritt (iii) Bernsteinsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
umfassend die folgenden Schritte: (i) Umsetzen eines 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (II) oder des entsprechenden Hydrochlorids mit Ethylencarbonat,
um ein anderes 3-Pyridinol-Derivat der allgemeinen Formel (III) zu erhalten:
(ii) Umsetzen des 3-Pyridinol-Derivats der allgemeinen Formel (III) mit (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids
um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten:
(iii) Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch die Behandlung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure der Formel HA, wobei jedes von R₁-R₃ Wasserstoff ist und R₄ 2-Dimethylaminoethoxy ist.
Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) hergestellt wird durch: (iv) Ansäuern von racemischem 2-Methylpiperazin der Formel (VI):
mit L-Weinsäure und fraktionelle Kristallisation, um (R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII) zu erhalten:
(v) Basischmachen von (2R)-2-Methylpiperazin-L-tartrat der Formel (VII), um (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII) zu erhalten:
(vi) Tritylieren von (R)-2-Methylpiperazin der Formel (VIII), um (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) zu erhalten:
(vii) Kondensieren von (R)-3-Methyl-1-tritylpiperazin der Formel (IX) mit 2,3-Dichlorpyrazin, um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X) zu erhalten:
(viii) Detritylieren von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methyl-4-tritylpiperazin der Formel (X), um (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu erhalten, (ix) und Umwandeln von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) zu einem geeigneten Säureadditionssalz (z. B. Hydrochloridsalz).
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 oder 21, wobei das Alkalimetall-tert-butoxid Kalium-tert-butoxid ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei der Schritt (ii) in einem Lösungsmittelsystem, welches Tetrahydrofuran einschließt, durchgeführt wird.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei R₄ 2-Dimethylaminoethoxy ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei – Schritt (i) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder eines Erdalkalimetallcarbonats als einer Base und Dimethylsulfoxid als ein Lösungsmittel durchgeführt wird, – Schritt (ii) durch die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit der Verbindung der Formel (IV) in Gegenwart eines Alkalimetall-tert-butoxids oder eines Erdalkalimetall-tert-butoxids in Tetrahydrofuran durchgeführt wird oder – die pharmazeutisch annehmbare Säure der Formel HA in Schritt (iii) Phosphorsäure ist.
Verfahren zur Herstellung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid durch die Umsetzung von (2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin der Formel (IV) mit Chlorwasserstoffsäure.
(2R)-1-(3-Chlor-2-pyrazinyl)-2-methylpiperazin-hydrochlorid