CN100334082C - 制备2－甲基哌嗪衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备对中枢神经系统有治疗活性的化合物的方法。一方面，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法。本发明还涉及(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，盐酸盐和制备它的方法。本发明的另一客体是式(I)化合物。本发明的另一客体是治疗或预防血清素-相关障碍的方法，包含对需要的受治疗者给以有效量的上述化合物；以及所述化合物制备药物的用途，该药物用于治疗血清素-相关障碍。
Description
相关申请
本申请要求2002年6月19日提交的瑞典申请No.0201881-0、2002年6月28日提交的瑞典申请No.0202041-0、2002年8月26日提交的瑞典申请No.0202516-1、2002年6月21日提交的美国临时申请60/390,656、2002年8月26日提交的美国临时申请60/406,119和2002年10月7目提交的美国临时申请60/416,701的优先权，其内容结合在此作为参考。
发明领域
本发明涉及制备对中枢神经系统有治疗活性的化合物的方法。
发明背景
中枢神经系统的很多疾病都受到肾上腺素能、多巴胺能与血清素能神经递质系统的影响。例如，血清素在大量起源于中枢神经系统的疾病和病症中都有牵连。大量牵涉血清素受体的药理与遗传实验都强烈地暗示5-HT2C受体亚型在食物摄取调节中的作用(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。5-HT2C受体亚型在与食欲调节有关的下丘脑结构中被转录和表达。已经证明，对5-HT2C受体具有一定优先性的非特异性5-HT2C受体激动剂间-氯苯基哌嗪(mCPP)导致表达正常5-HT2C受体的小鼠的重量下降，而该化合物在表达突变的5-HT2C受体的无活性形式的小鼠中缺乏活性(Nature 1995，374，542-546)。在最近的临床研究中，用mCPP治疗肥胖受治疗者2周后获得体重的轻微而持续的减少(Psychopharmacology 1997，133，309-312)。采用其他“血清素能”剂的临床研究也已经报道了体重减少效果(例如参见I Drugs 1998，1，456-470)。例如，5-HT再摄取抑制剂氟西汀和5-HT释放剂/再摄取抑制剂右芬氟拉明已经在对照研究中表现体重减少作用。不过，目前可利用的增加血清素能传递的药物似乎对体重仅具有中等的、在有些情况下瞬时的效果。
5-HT2C受体亚型也已被提示参与CNS障碍，例如抑郁和焦虑(Exp.Opin.Invest.Drugs 1998，7，1587-1599；IDrugs，1999，2，109-120)。
5-HT2C受体亚型进一步被提示参与泌尿障碍，例如尿失禁(IDrugs，1999，2，109-120)。
对5-HT2C受体具有选择性影响的化合物因此可能在上述障碍的治疗或预防中具有治疗潜力。当然，选择性也减少由其他血清素受体介导的副作用的可能性。
这类化合物的实例有(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪、(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基]乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪及其药学上可接受的酸盐。WO00/76984(下称D1)涉及小规模制备这类化合物的方法，例如克规模。本发明所要解决的问题是大规模制备这类化合物，例如在千克规模上。与在小规模上制备相比，下列因素对在大规模上制备是更重要的：
-出于经济原因，得到高收率的所需产物，
-关于爆炸，制备过程是安全的，
-所用试剂和溶剂是相对无毒性的，
-所得产物是相对稳定的，和
-反应时间是相对短的。
这些问题已经由本发明所解决。已经显示，根据本发明的所需产物的收率高于根据D1的收率。在实验部分中，比较了根据本发明和D1的收率。关于方法步骤的溶剂选择，按照D1所使用的二烷已经用MtBE和THF等溶剂所代替(见下步骤(ii))，它们比二烷较少有生成过氧化物的倾向和较少致癌性。此外，已经显示按照本发明所制备的(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，L-苹果酸盐(见实施例3A)与按照D1所制备的(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，盐酸盐相比所具有的优越之处在于前者比后者具有更高的结晶性，较少吸湿性，具有更高的化学稳定性。关于化学稳定性，D1公开了(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪的制备，下列实施例8也制备了它。这种化合物作为游离碱不是贮存稳定的。由于(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪是关键的中间体，长期贮存期间的化学稳定性关于方法经济性而言是重要的。已经发现其对应的盐酸盐是相当稳定的，下列实施例9制备了它。
制备实施例3C的方法是一种良好的增加实施例2C纯度的方式。已经显示在一个结晶步骤中，从纯度60-70％的实施例2C得到纯度99％的实施例3C。相形之下，制备实施例2C的乙酸盐没有实现同样的纯度增加效果。
关于反应时间，根据下列实施例2A的反应在室温下在15分钟内进行完全。D1中实施例173已经制备了同一化合物。按照实施例172步骤3的工艺，将反应物在85℃下搅拌15小时。此外，根据下列实施例2B的反应在55℃下在35分钟内进行完全。D1中实施例200已经制备了同一化合物。按照实施例192步骤3的工艺，将反应物在90℃下搅拌2小时。
发明概述
本发明的一个客体是制备一类化合物的方法，这类化合物与5-HT2C受体结合(激动剂和拮抗剂)，因此可以用于治疗或预防血清素-相关障碍。
一方面，本发明涉及制备通式(I)化合物的方法：
包含下列步骤：
(i)将通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐羟基烷基化(即0-烷基化)，
得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物：
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物作为碱的存在下，在溶剂系统中(例如含有四氢呋喃的溶剂系统)，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪缩合，
得到通式(V)化合物：
(iii)然后用药学上可接受的式HA酸处理，将其转化为通式(I)化合物，
其中
R1-R4各自独立地选自由氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和二-C1-C6-烷基氨基-C2-C6-烷氧基组成的组；其中
式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪是这样制备的：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，
再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐：
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪：
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪：
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪：
(viii)将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐(例如盐酸盐)。
优选地，R1-R3是氢，R4选自由氢、乙氧基和2-二甲氨基乙氧基组成的组。
也优选地：
-步骤(iv)是使用水和乙醇作为溶剂而进行的，
-步骤(v)是使用一种氢氧化物(例如氢氧化钠)作为碱而进行的，
-在三乙胺的存在下，利用三苯甲基氯进行步骤(vi)，
-步骤(vii)是在一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)或碱土金属碳酸盐的存在下、以二甲基甲酰胺为溶剂而进行的；和
-在含10％硫酸的异丙醇中进行步骤(viii)。
当R1-R4是氢时，优选地：
-步骤(i)是在一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下、以二甲基甲酰胺作为溶剂、使式(II)化合物与碳酸亚乙酯反应而进行的，
-步骤(ii)是在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在四氢呋喃中、使式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是L-苹果酸。
在将其中R1-R4是氢的式(I)化合物转化为L-苹果酸盐之前，优选地将式(V)产物转化为富马酸盐，得到更纯的产物。此后，可以将富马酸盐转化为L-苹果酸盐，例如将富马酸盐用一种碱中和，然后借助L-苹果酸转化为L-苹果酸盐。
当R1-R3是氢且R4是乙氧基时，优选地：
-步骤(i)是在一种氢氧化物的水溶液中、更优选氢氧化钠、使式(II)化合物的盐酸盐与2-氯乙醇反应而进行的，
-步骤(ii)是在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在由甲基叔丁基醚和四氢呋喃组成的溶剂系统中、使式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是琥珀酸。
当R1-R3是氢且R4是2-二甲氨基乙氧基时，优选地：
-步骤(i)是在一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下、以二甲基亚砜作为溶剂、使式(II)化合物与碳酸亚乙酯反应而进行的，
-步骤(ii)是在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在四氢呋喃中、使式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是磷酸。
本发明还以制备通式(I)化合物的方法为特征。该方法包括下列步骤：
(i)使通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐与碳酸亚乙酯反应，得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物，
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪反应，得到通式(V)化合物，
(iii)用药学上可接受的式HA酸(例如L-苹果酸)处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2、R3和R4是氢。步骤(i)可以这样进行，在一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下，以二甲基甲酰胺作为溶剂；步骤(ii)可以这样进行，在四氢呋喃中，使通式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
在这种方法中，式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪可以这样制备：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐，
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪，
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪，
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪，
(viii)将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐(例如盐酸盐)。
式(I)至(X)是与上文所述相同的。
本发明进一步以制备通式(I)化合物的方法为特征。该方法包括下列步骤：
(i)将通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐0-烷基化，得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物，
(ii)在叔丁醇钾的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪反应，得到通式(V)化合物，
(iii)用药学上可接受的式HA酸(例如琥珀酸)处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2和R3是氢，R4是C1-C6-烷氧基(例如乙氧基)。步骤(i)可以这样进行，在一种氢氧化物(例如氢氧化钠)的水溶液中，使通式(II)化合物的盐酸盐与2-氯乙醇反应，步骤(ii)可以这样进行，在由甲基叔丁基醚和四氢呋喃组成的溶剂系统中，使通式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
本发明进一步以制备通式(I)化合物的方法为特征。该方法包括下列步骤：
(i)使通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐与碳酸亚乙酯反应，得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物，
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物(例如叔丁醇钾)或碱土金属叔丁醇化物的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪反应，得到通式(V)化合物，
(iii)用药学上可接受的式HA酸(例如磷酸)处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2和R3是氢，R4是二-C1-C6-烷基氨基-C2-C6-烷氧基(例如2-二甲氨基乙氧基)。步骤(i)可以这样进行，在一种碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下，以二甲基亚砜作为溶剂，步骤(ii)可以这样进行，在四氢呋喃中，使通式(III)化合物与式(IV)化合物反应。
本发明的另一客体是制备(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，盐酸盐的方法，该方法使式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪与盐酸反应。
本发明的另一客体是化合物(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，盐酸盐。
本发明的另一客体是式(I)化合物，其中R1-R4是氢，HA是L-苹果酸。
本发明的另-客体是式(I)化合物，其中R1-R3是氢，R4是乙氧基，HA是琥珀酸。
本发明的另一客体是式(I)化合物，其中R1-R3是氢，R4是2-二甲氨基乙氧基，HA是磷酸。
在本发明范围内还有治疗或预防血清素-相关障碍的方法，特别是5-HT2C受体相关的。该方法包括对需要的受治疗者给以有效量的式(I)化合物，其中R1-R3是氢，R4选自氢、乙氧基和2-二甲氨基乙氧基，HA选自L-苹果酸、琥珀酸和磷酸。这类障碍的实例有肥胖和II型糖尿病。
在本发明范围内还有式(I)化合物制备药物的用途，其中R1-R3是氢，R4选自氢、乙氧基和2-二甲氨基乙氧基，HA选自L-苹果酸、琥珀酸和磷酸，该药物用于治疗或预防血清素-相关障碍，特别是5-HT2C受体相关的。这类障碍的实例有肥胖和II型糖尿病。
发明的详细说明
下面，将解释各种用在上述通式(I)-(V)化合物定义中的术语。
C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和异己基。
就该范围“C1-C6-烷基”的一部分而言，其全部子基团也涵盖在内，例如C1-C5-烷基、C1-C4-烷基、C1-C3-烷基、C1-C2-烷基、C2-C6-烷基、C2-C5-烷基、C2-C4-烷基、C2-C3-烷基、C3-C6-烷基、C4-C5-烷基等。
C1-C6-烷氧基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。示范性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基和异己氧基。
就该范围“C1-C6-烷氧基”的一部分而言，其全部子基团也涵盖在内，例如C1-C5-烷氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-烷氧基、C1-C2-烷氧基、C2-C6-烷氧基、C2-C5-烷氧基、C2-C4-烷氧基、C2-C3-烷氧基、C3-C6-烷氧基、C4-C5-烷氧基等。
本说明书中的术语“DSC”表示“示差扫描量热法”。
本说明书中的术语“DVS”表示“动态蒸汽吸附重量法”。
本说明书中的术语“FBE”表示“游离碱当量”。
本说明书中的术语“卤素”打算包括氟、氯、溴和碘。
本说明书中的术语“IDR”表示“固有溶解速率”。
本说明书中的术语“IP”表示“过程中”。
本说明书中的术语“NLT”表示“不小于”。
“药学上可接受的酸盐”表示这样的盐，它们是药学上可接受的，正如上文所定义的，并且具备所需的药理活性。这类盐包括与任意有机与无机的药学上可接受的酸所生成的酸加成盐，酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、抗坏血酸等。
DMF表示二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲基亚砜，IPA表示异丙醇，MtBE表示甲基叔丁基醚，RH表示相对湿度，RT表示室温，t-BuOK表示叔丁醇，钾盐，THF表示四氢呋喃，三苯甲基表示三苯基甲基。
应当注意，化合物的E-与Z-异构体、旋光异构体及其混合物和所有同位素都包括在本发明的范围内。措辞“同位素”表示所有天然存在的同位素，例如根据本发明的化合物的所有可能的氘与13C同位素。本发明化合物还可以在一个或多个构成这类化合物的原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以被放射性同位素所放射性标记，例如氚(3H)、125I或14C。本发明化合物的所有同位素变体无论有放射性与否，都打算涵盖在本发明范围内。
用在上述合成途径中的化学品例如可以包括溶剂、试剂、催化剂、保护基团和去保护基团剂。上述方法还可以在本文具体所述步骤之前或之后另外包括加入或除去适合的保护基团的步骤，目的是最终允许式(I)化合物的合成。可用于合成适合式(I)化合物的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域已知的，例如包括R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2nd Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)及其随后的版本所述那些。
按照本发明，式(I)化合物——其中R1-R3是氢，R4选自氢、乙氧基或2-二甲氨基乙氧基，HA选自L-苹果酸、琥珀酸和磷酸——可以按照可接受的制备工艺被制成适合的盖仑剂型，例如用于口服、注射、鼻喷雾给药等的组合物。根据本发明的这类药物组合物包含有效量的前述化合物以及可相容的药学上可接受的载体材料或稀释剂，这是本领域熟知的。载体可以是任意的惰性材料，有机的或无机的，适合于肠内、经皮、皮下或肠胃外给药，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、淀粉羟乙酸钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。这类组合物还可以含有其他药理活性剂和常规的添加剂，例如稳定剂、湿润剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
根据本发明的组合物例如可以被制成用于口服给药的固体或液体剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、可分散的颗粒剂、扁囊剂、栓剂等；用于肠胃外给药的无菌溶液、混悬液或乳剂；喷雾剂，例如鼻用喷雾剂；透皮制备物，例如贴剂，等等。
如上所述，上述本发明化合物可以用于治疗或预防患有血清素-相关障碍或病症的受治疗者(例如人或动物)，特别是5-HT2C受体相关的，例如记忆障碍，例如阿尔茨海默氏病；精神分裂症；心境障碍，例如抑郁；焦虑症；疼痛；物质滥用；性功能障碍，例如勃起功能障碍；癫痫；青光眼；泌尿障碍，例如尿失禁；绝经期与绝经后热潮红；进食障碍，例如binge进食障碍、神经性食欲缺乏和食欲过盛；与治精神病药给药有关的增重，II型糖尿病；特别是肥胖。
治疗或预防的方法包括对需要治疗的受治疗者给以有效量的本发明化合物。术语“治疗”表示对受治疗者给以本发明化合物，目的是治愈、愈合、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改良或影响一种疾病、该疾病的症状或该疾病的素因。“有效量”表示化合物赋予受治疗者以治疗效果的量。治疗效果可以是客观的(也就是可由一定试验或标记测量的)或主观的(也就是说，受治疗者给出效果的指征或者感觉一种效果)。具体化合物的剂量水平和给药频率将因多种因素而异，包括所采用的具体化合物的效力、该化合物的代谢稳定性与作用长度、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别与饮食、给药的方式与时间、排泄的速率、药物组合、所治疗病症的严重性和患者所接受的疗法。每日剂量例如可以从约0.001mg至约100mg每kg体重，分单次或多次给药，例如每次约0.01mg至约25mg。通常，这样一种剂量是口服给予的，但是也可以选择肠胃外给药。
本发明还涉及上述化合物制备药物的用途，该药物用于治疗或预防血清素-相关障碍，特别是5-HT2C受体相关的。
本文提到的所有出版物均结合在此作为参考。措辞“包含”我们理解为包括但不限于。
下列实施例将阐述本发明，它们仅供阐述，决不限制发明。实施例1A-3A阐述当R1-R4是氢时的步骤(i)-(iii)。实施例1B-3B阐述当R1-R3是氢且R4是乙氧基时的步骤(i)-(iii)。实施例1C-3C阐述当R1-R3是氢且R4是2-二甲氨基乙氧基时的步骤(i)-(iii)。实施例4-8阐述步骤(iv)-(viii)，此时R1-R3是氢，R4选自由氢、乙氧基和2-二甲氨基乙氧基组成的组。关于如步骤(viii)所制备的式(IV)化合物，已经显示这种化合物作为游离碱不是贮存稳定的。不过，其对应的盐酸盐是相当稳定的。实施例9描述(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，盐酸盐的制备。此外，评价了式(I)的不同盐的性质。实施例10描述(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富马酸盐的制备。通过在实施例10中制备富马酸盐，在转化为L-苹果酸盐(实施例3A中制备)之前获得更纯的产物。实施例11描述实施例2A的不同盐的性质对比。实施例12描述实施例2B的不同盐的性质对比。实施例13描述实施例2C的不同盐的性质对比。
实施例
一般方法
2-乙氧基-3-羟基吡啶，HCl(就实施例1B而言)和2-(2-二甲氨基乙氧基)吡啶-3-醇(就实施例1C而言)购自Nordic Synthesis inKarlskoga，Sweden。其他所提到的化学品是商业上可得到的，例如可以购自Aldrich。就实施例1B-3B而言，HPLC分析证实得到了所需产物。HPLC泵是Varian 9012。在220nm下使用Varian 9050检测器。洗脱剂是含80mM KH2PO4的80∶20水/乙腈混合物。柱子是Varian C8，150×4.5mm。就实施例1C-3C而言，HPLC分析也证实得到了所需产物。洗脱剂是A：含0.1％三氟乙酸的水，B：乙腈，在3分钟内增加乙腈的百分比。柱子分别是YMC FL-ODS AQS-5μ，12nm，50×4.6mm(实施例1C)和Hypersi1 BDS C18，3μ，30×4.6mm(实施例2C-3C)。
实施例1A-2-(3-吡啶氧基)乙醇的制备
将3-羟基吡啶(20.0kg)、碳酸亚乙酯(19.4kg)、K2CO3(18.9kg)和DMF(75.5kg)加入到400L反应器中，加热至86℃。13小时后，取等分试样。根据GC，仍有一些3-羟基吡啶剩余，因此加入更多的碳酸亚乙酯(1.0kg)。20小时后，认为反应完全。将反应物冷却至20℃，向400L反应釜缓慢加入H2O(85L)，继续搅拌30分钟。用35℃ CH2Cl2萃取标题化合物(4×170L)，将CH2Cl2萃取液送入1000L轻便罐。弃去水层，清洗400L反应釜。将1000L轻便罐中的标题化合物溶液转移至400L反应釜，蒸馏，将蒸馏产物送入400L接受器。向400L反应釜加入甲苯(200L)，蒸馏，将蒸馏产物送入400L接受器。将所得油转移至20L玻璃瓶，得到21.0kg(72％)标题化合物，GC纯度为100.0％。
按照D1，在DMF中从3-羟基吡啶、2-氯乙醇和K2CO3开始，标题化合物的收率为19％。还按照EP0286242A2，从[(3-吡啶基)氧基]乙酸甲酯开始制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(1H，br s)，8.20(1H，t，J＝3.1 Hz)，7.23(2H，t，J＝2.1Hz)，4.13(2H，t，J＝4.6Hz)，3.99(2H，t，J＝4.6Hz)，3.76(1H，br s)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ155.09(s)，142.09(d)，137.95(d)，123.99(d)，121.32(d)，69.83(t)，60.98(t)，0.00(TMS，reference).
IR(liq.)2382(w)，2082(w)，1996(w)，1954(w)，1587，1576(s)，1488，1478(s)，1429(s)，1272(s)，1235(s)，1084，1054(s)，802，707(s)，cm-1.
Anal.Calcd for C7H9NO2：C，60.42；H，6.52；N，10.07.Found：C，60.14；H，6.51；N，10.39.
HRMS(FAB)calcd for C7H9NO2+H1 140.0712，found 140.0705.
实施例1B-2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇的制备
向水(30.0kg)加入3.40kg NaOH。搅拌所得悬液，直至发生完全溶解。然后将溶液的温度调至大约60℃。向该碱性溶液小心地加入2-乙氧基-3-羟基吡啶，HCl(6.00kg)。温度升至85.0℃，将混合物搅拌30分钟，以便完全溶解。在85分钟内，加入2-氯乙醇(4.10kg)，同时温度保持在88.0-92.0℃之间。使反应在大约90℃下熟化50分钟，然后HPLC表明2-乙氧基-3-羟基吡啶，HCl完全转化为标题化合物。将反应混合物倒入65.1kg甲基叔丁基醚(MtBE)中。用水(2.0kg)清洗反应容器。向所得两相系统加入3.05kg NaCl和0.20kg NaOH。将所得混合物搅拌55分钟，同时温度降至24.9℃。将混合物在23.7-24.9℃下搅拌另外20分钟。除去水相。在大气压下蒸馏浓缩其余有机相。当已经除去45L时，将残余物冷却至室温，转移至转鼓。残余物重33.1kg。根据HPLC，测定为118.9g标题化合物每kg混合物，相当于收率为6.25kg(定量收率)纯的标题化合物。
按照D1，在乙醇中从2-溴-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)吡啶和乙醇钠开始，标题化合物的收率为41％。
实施例1C-2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙醇的制备
向100L-玻璃内衬反应釜加入DMSO(17L)和碳酸钾(8.2kg)。将混合物加热至58℃，同时搅拌。在25分钟内向反应釜加入2-(2-二甲氨基乙氧基)吡啶-3-醇(4.11kg)(气体放出)。将混合物加热至117℃，然后分批人工加入所制备的碳酸亚乙酯溶液。在加入1L碳酸亚乙酯溶液后，进行IP-HPLC，以证实标题化合物已经开始生成。在1小时35分钟内加入全部碳酸亚乙酯溶液。加入后的温度为124℃。在加入结束后10分钟从反应混合物取HPLC样本。显示产物转化率为95％。使反应混合物冷却至70℃，然后向反应釜加入水(45L)和氯化钠(4.06kg)。然后将混合物在70℃下搅拌20分钟，然后冷却至室温。向328L-玻璃内衬反应釜加入乙酸乙酯(137L)。将含水混合物从100L反应釜转移至328L反应釜。将混合物搅拌25分钟，然后关闭机械搅拌器。使各相分离40分钟后，弃去水相(65L)。将混合物加热至回流，蒸馏除去102L乙酸乙酯。加入甲苯(72L)，将混合物再次加热至回流，蒸馏除去61L甲苯/乙酸乙酯。然后将反应混合物冷却至室温。从不分离标题化合物；直接用于实施例2C。
D1没有描述过标题化合物的制备。
实施例2A-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪的制备
在400L反应釜中，将(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2甲基哌嗪(关于这种化合物的制备，见下实施例8)的甲苯溶液蒸馏除去甲苯。加入THF(40kg)，搅拌该浆液直至全部油溶解。将溶液转移至转鼓，用THF(10kg)清洗。将(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪的THF/甲苯溶液(在90.4kg溶液中含约9.7kg)转移至1200L反应釜，用THF(4L)清洗。将来自实施例1A的2-(3-吡啶氧基)乙醇(7.6kg)转移至1200L反应釜，用THF(34L)清洗，在室温下搅拌15分钟。加入20wt％KOt-Bu(33.3kg)，继之以THF清洗(4kg)。借助GC监测反应，在15分钟内反应完全。将1200L反应釜中的反应物用H2O(119L)猝灭，用CH2Cl2萃取(1×215L，2×117L)，将CH2Cl2萃取液送入800L接受器。将CH2Cl2溶液转移至1200L反应釜，蒸馏除去CH2Cl2。使用MeOH进行溶剂交换蒸馏(2×215L)，蒸馏至100L体积。使标题化合物的MeOH溶液从1200L反应釜通过含有碳(5kg)的袋式滤器过滤至800L接受器，回收溶液四次。将800L接受器中的溶液转移至1200L反应釜，用MeOH(50L)清洗。将溶液蒸馏至70L最终体积，转移至转鼓，用MeOH(10L)清洗，用于实施例3A化合物的制备。收率是定量的。
按照D1，在二烷中从3-氯-2-[4-叔丁氧羰基-(2R)-甲基-1-哌嗪基]吡嗪、2-(3-吡啶氧基)乙醇和叔丁醇钾开始，标题化合物盐酸盐的收率为31％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(1H，br s)，8.25(1H，t，J＝3.0 Hz)，7.74(1H，d，J＝3.0Hz)，7.49(1H，d，J＝2.5Hz)，7.23(2H，br t，J＝2.3Hz)，4.76(1H，dt，J＝12.2，4.8Hz)，4.67(1H，dt，J＝11.7Hz，5.2Hz)，4.49-4.43(1H，m)，4.40(2H，t，J＝4.8Hz)，3.72(1H，br d，J＝12.8Hz)，3.27(1H，td，J＝11.7，3.0Hz)，3.06(1H，dd，J＝12.3，3.6Hz)，2.99(1H，br d，J＝12.2Hz)，2.88(1H，td，J＝11.7，3.4Hz)，2.75(1H，brd，J＝12.3Hz)，1.72(1H，br s)，1.19(3H，d，J＝6.6Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ154.86(s)，150.35(s)，147.30(s)，142.60(d)，138.09(d)，134.14(d)，129.89(d)，123.87(d)，121.17(d)，66.54(t)，63.97(t)，50.86(t)，49.52(d)，46.22(t)，42.78(t)，14.26(q)，0.00(TMS，reference).
IR(liq.)2068(w)，1996(w)，1576(s)，1528(s)，1475(s)，1430(s)，1330，1276(s)，1268(s)，1246，1208(s)，1187(s)，1181(s)，1063，708，cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C16H21N5O2+H1 316.1773，found 316.1777.
[α]25 D＝-24°(c 0.92，water).
Anal.Calcd for C16H21N5O2：C，60.94；H，6.71；N，22.21.Found：C，59.98；H，6.73；N，22.40.
实施例2B-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪的制备
将(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(9.00kg)(关于制备参见实施例8)溶于20.1kg水，在室温下搅拌25分钟。加入活性炭(0.50kg)和C盐(0.50kg)。将所得悬液在室温下搅拌30分钟。在压力下过滤除去木炭和C盐。将经过过滤的水相倒入63.9kg MtBE(甲基叔丁基醚)中。向所得两相系统加入NaOH(1.50kg)和NaCl(4.40kg)。在室温下搅拌25分钟后，弃去水相。在大气压下蒸馏浓缩剩余有机相。总计除去45L。向反应釜的剩余内容物加入2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇的MtBE溶液(来自实施例1B的完整一批)。在大气压下蒸馏浓缩所得混合物。总计除去40L。向残余物加入40.8kg MtBE。进行进一步的蒸馏浓缩，总计除去20L。将2.96kg叔丁醇钾(KtBuO)悬浮在13.1kg THF中，制备KtBuO的溶液。在室温下搅拌30分钟后，几乎全部溶解。排空反应釜后，按照相似方式制备第二溶液(3.02kg KtBuO/13.0kg THF)。将2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇与(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪的混合物加热至51.0℃。向该混合物加入KtBuO的THF溶液。在加入期间，温度保持在50.7-55.6℃之间。总加入时间为50分钟。在55℃下熟化35分钟后，HPLC表明反应完全。将反应混合物冷却至室温，小心地加入23.1kg水，同时维持温度低于25℃。在大约23℃下搅拌15分钟后，弃去水相。在大气压下蒸馏浓缩剩余有机相。已除去45L后，加入庚烷(38.0kg)。进一步蒸馏除去50L，继之以加入庚烷(33.8kg)。经由蒸馏除去另外30L，已从庚烷溶液中除去全部剩余的MtBE。向残余物加入20.8kg水，温度升至72.8℃。搅拌15分钟后，在该温度下除去水相。在大气压下蒸馏浓缩剩余溶液。总计除去50L。将残余物冷却至50.5℃。向溶液接种5.0g标题化合物，以诱发结晶。将所得悬液在51.5℃下搅拌35分钟，同时维持最大搅拌速度。然后继续冷却至8.1℃过夜。经由抽吸过滤分离产物。所得产物饼用11L庚烷洗涤。将重9.63kg的半干饼状物在40℃/真空下干燥。经过干燥的产物重8.1kg(66％)。
按照D1，在二烷中从(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪、2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙醇和叔丁醇钠开始，标题化合物富马酸盐的收率为17％。
实施例2C-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪的制备
将(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(20L甲苯溶液；关于制备参见实施例8)和活性炭(201g)加入到含有2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙醇(实施例1C)的甲苯溶液的328L反应釜中。将混合物搅拌25分钟，然后通过GAF-滤器(含有特氟隆滤袋)转移至250L-不锈钢反应釜。将混合物加热至100℃，然后利用50L加液碗向反应釜加入所制备的“THF/叔丁醇钾-溶液”。加入10L“THF/叔丁醇钾-溶液”后，进行IP-HPLC，以证实标题化合物已经开始生成。在2小时15分钟内进行全部THF/叔丁醇钾-溶液加入。向198L-玻璃内衬反应釜加入水(21L)和氯化钠(1kg)。使盐溶解，然后将反应混合物从328L-反应釜转移并淬灭至198L-反应釜。也转移甲苯(10L)，以确保没有反应混合物残留在用于转移的管子中。然后将混合物加热至70℃，然后关闭机械搅拌器。使各相分离30分钟，然后弃去水相(25L)。将混合物加热至回流，蒸馏除去甲苯(10L)。加入水(100L)，将混合物再次加热至回流，蒸馏除去60L水。然后将剩余溶液冷却至室温。从不分离标题化合物；直接用于下一步(实施例3C)。甲苯混合物的IP样本(HPLC)证实了所需产物的保留时间(tret＝2.2分钟)。
D1没有描述过标题化合物的制备。
实施例3A-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，L-苹果酸盐的制备
向120L接受器加入来自实施例2A的(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪(4.09kg)和MeOH(12.7kg)，同时搅拌约7分钟，直至全部物质都已溶解。将溶液通过管线内滤器转移至120L反应釜，继之以MeOH(2kg)清洗。向120L接受器加入L-苹果酸(1.79kg)，继之以加入丙酮(8.8kg)，同时搅拌约13分钟，直至全部L-苹果酸都已溶解。将溶液通过管线内滤器转移至120L反应釜，继之以丙酮(2kg)清洗。将120L反应釜中的溶液冷却至5℃。向120L接受器加入MtBE(25kg)，通过管线内滤器缓慢转移至120L反应釜。将溶液在0℃下搅拌1小时，在18”真空吸滤过滤器上过滤，将滤液送入120L接受器(检查显示真空吸滤过滤器中几乎没有产物；仅存在少量油)。向18”真空吸滤过滤器加入MeOH(40L)，使油溶解。将MeOH溶液和120L接受器中的滤液通过管线内滤器转移至120L反应釜，蒸馏溶液得到固体，将蒸馏产物送入120L接受器，抛弃。将MeOH(15kg)通过管线内滤器加入到120L反应釜中。在大气压下蒸馏120L反应釜中的溶液，用EtOH(35kg)代替MeOH至体积为15L。将溶液滤器至58.6℃，用10g(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，L-苹果酸盐接种，继续冷却至25℃。继续搅拌24小时，所得浆液在18”真空吸滤过滤器上过滤，将滤液送入120L接受器。18”真空吸滤过滤器上的滤饼用经过过滤的EtOH(15kg)清洗，将洗液送入120L接受器。将标题化合物在60℃氮真空下干燥，解聚集，打包，得到3.58kg(61％)标题化合物，GC纯度为98.61％。
D1没有描述过标题化合物的制备。
M.Pt.124.5-126.6℃.
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：δ8.28(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，d，J＝4.6 Hz)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，7.65(1H，d，J＝3.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.3，4.8Hz)，4.78-4.73(2H，m)，4.65(1H，quintet，J＝3.4Hz)，4.48(2H，t，J＝4.4Hz)，4.29(1H，dd，J＝7.3，5.3Hz)，3.98(1H，dt，J＝14.3，3.1Hz)，3.50 (1H，ddd，J＝14.3，11.2，2.6Hz)，3.31(d4-MeOH)，3.30-3.24(2H，m)，3.21-3.15(2H，m)，2.77(1H，dd，J＝15.8，5.1Hz)，2.53(1H，dd，J＝15.8，7.1Hz)，1.28(3H，d，J＝7.1Hz，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，d4-MeOH)：δ179.64(s)，176.38(s)，157.02(s)，152.32(s)，147.25(s)，142.72(d)，138.58(d)，135.14(d)，133.35(d)，125.97(d)，123.40(d)，69.67(d)，68.00(t)，65.78(t)，48.61(d)，48.32(t)，44.31(t)，41.84(t)，40.20(t)，14.80(q)，0.00(TMS，reference).IR(diffuse reflectance)3030(s)，3009，2970，2469(b)，2358，2342(b)，2318(b)，2303，1571(s)，1471，1449，1408，1275(s)，1233(s)，1206(s)，cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C16H21N5O2+H1 316.1773，found 316.1780.
[α]25 D＝-21°(c 0.98，water).
Anal.Calcd for C16H21N5O2.C4H6O5：C，53.44；H，6.05；N，15.58.Found：C，53.23；H，6.08；N，15.29.
实施例3B-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2吡嗪基)-2-甲基哌嗪，琥珀酸盐的制备
将实施例2B所得(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(8.00kg)溶于24.0kg 1-丙醇，加热至60.5℃。过滤除去未溶解的原料。将琥珀酸(1.30kg)溶于23.9kg 1-丙醇，加热至60.6℃。过滤除去全部未溶解的原料。使用另外1.30kg琥珀酸和23.9kg 1-丙醇，重复该工艺一次。将全部上述溶液混和在反应釜中。混和后，内容物的温度为53.9℃。将溶液加热至78.3℃。进行冷却。在40.3℃下，接种标题化合物。接种后开始结晶。将内容物搅拌，同时温度在夜间降至18.3℃过夜。经由抽吸过滤分离产物。所得产物饼用10L 1-丙醇洗涤。将重17.2kg的所得半干饼状物在50℃/真空下干燥。干燥后，产物、即标题化合物重9.16kg(86％)。
D1没有描述过标题化合物的制备。
熔化温度起点为123℃；热熔范围为116-132℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.12(d，J＝6.8Hz)，1.28(t，J＝7.1Hz)，2.34(s)，2.79(m)，2.79(m)，2.95(m)，2.95(m)，3.20(dddd，J＝13.7，11.5，3.0，1.1Hz)，3.77(dt，J＝3.0，13.7Hz)，4.30(q，J＝7.1Hz)，4.37(strong coupled)，4.49(dqd，J＝7.0，6.8，3.1Hz)，4.62(strongcoupled)，6.89(dd，J＝5.0，7.8Hz)，7.33(dd，J＝1.5，7.8Hz)，7.58(d，J＝2.8Hz)，7.69(dd，J＝1.5，5.0Hz)，7.77(d，J＝2.8Hz).
13C-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ14.2，14.5，30.5，40.5，44.0，47.9，48.4，61.0，64.0，66.5，116.8，119.9，130.3，133.7，137.2，142.7，146.3，149.9，153.8，174.5.
Anal.Calcd for C18H25N5O3.C4H6O4：C，55.34％；H，6.54％；N，14.67％.Found：C，54.86；H，6.75％；N，13.85％.
实施例3C-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，磷酸盐的制备
将(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪(实施例2C)的水溶液加入到198L-玻璃内衬反应釜中，加热至回流。蒸馏除去水(30L)。将混合物冷却至室温，然后加入活性炭(403.5g)。将混合物搅拌30分钟，然后利用特氟隆管、GAF-滤器(含有聚丙烯滤袋)和Millipore滤器(含有polyguard滤筒)转移至100L-玻璃内衬反应釜。管子和滤器用水(10L)清洗。向100L反应釜中的水溶液加入磷酸(3.83kg)。将混合物加热至回流，蒸馏除去水，直至剩余18L(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪的水/磷酸溶液。向该溶液加入乙醇(71L)，同时加热混合物至回流。全部(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪都溶解，然后关闭热源，使混合物冷却至室温。取少量溶液产生晶种，接种反应混合物，此时温度为60-68℃。使混合物结晶3天(历经周末，没有使用冷却介质)，利用特氟隆上下真空滤器过滤收集晶体。然后将晶体在60℃与100-200mbar真空烘箱中干燥2天。分离4.5kg标题化合物。标题化合物的IP样本(HPLC)证实了标题化合物的保留时间(tret＝2.2分钟)。标题化合物的收率为57％，从2-(2-二甲氨基乙氧基)吡啶-3-醇开始计算。
从纯度60-70％的(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}-乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪(实施例2C)开始，在一个结晶步骤中得到纯度99％的标题化合物。
D1没有描述过标题化合物的制备。
熔化温度起点为148.0℃(外推)；热熔范围为140-168℃。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.21(d，J＝7.0)，2.60(s)，2.92(td，J＝12.2，3.2Hz)，3.02(dd，J＝13.0，2.6Hz)，3.08(dd，J＝13.0，4.2Hz)，3.16(m)，3.17(t，J＝5.7Hz)，3.38(ddd，J＝14.2，11.6，2，8Hz)，3.94(dt，J＝14.2，3.2Hz)，4.40(m)，4.52(m)，4.59(m)，4.61(m)，4.67(ddd，J＝12.3，5.1，3.5Hz)，6.96(dd，J＝7.8，5.0Hz)，7.39(dd，J＝7.8，1.4Hz)，7.62(d，J＝2.9Hz)，7.71(dd，J＝5.0，1，4Hz)，7.80(d，J＝2.9Hz).
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.3，38.6，42.2，43.4，46.2，46.7，55.5，61.3，64.0，66.4，117.7，120.0，130.9，133.8，137.0，142.7，145.7，150.0，152.8.
HRMS m/z calcd for C20H30N6O3(M)+402.2379，found 402.2366.
Anal.Calcd for C20H30N6O3.3H3PO4：C；34.49％；H，5.64％；N，12.07％；O，34.46％；P，13.34％.Found：C，37.20％；H，6.0％；N，12.5％；O，32.4％；P，12.1％.
实施例4-(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐的制备
从转鼓中向1200L反应釜加入60℃的外消旋2-甲基哌嗪(100kg)。加入H2O(240L)，将溶液冷却至13℃。向1200L接受器加入L-酒石酸(150kg)。加入H2O(140L)，将浆液搅拌1小时35分钟，直至固体溶解完全。将L-酒石酸溶液历经2小时转移至1200L反应釜，同时维持1200L反应釜中的温度为10-22℃，继之以H2O(20L)清洗。向1200L反应釜加入乙醇(163kg)，将溶液冷却至2℃。将所得浆液在2℃下搅拌2小时，通过36”真空吸滤过滤器过滤，将滤液送入1200L接受器。将1200L反应釜和36”真空吸滤过滤器用H2O(200L)洗涤，将固体干燥，得到214kg12％ee(171％，基于标题化合物而言)。将这些固体重新加入到清洁的1200L接受器中，向1200L接受器加入H2O(630L)，加热至85℃，直至全部固体都已溶解。使溶液通过管线内滤器(C)过滤进入1200L反应釜中，冷却至5℃，搅拌2小时。使所得浆液通过清洁的36”真空吸滤过滤器过滤，将滤液送入1200L接受器。将1200L反应釜和36”真空吸滤过滤器用H2O(200L)洗涤，将固体干燥，得到104kg 93％ee(83％，基于标题化合物而言)。将这些固体重新加入到清洁的1200L接受器中，向1200L接受器加入H2O(254L)，加热至85℃，直至全部固体都已溶解。使溶液通过管线内滤器(C)过滤进入1200L反应釜中，冷却至5℃，搅拌2小时。使所得浆液通过清洁的36”真空吸滤过滤器过滤，将滤液送入1200L接受器。将1200L反应釜和36”真空吸滤过滤器用H2O(200L)洗涤，将固体干燥，得到92kg 99％ee(74％，基于标题化合物而言)。
D1没有描述过标题化合物的制备，但是参照J.Med.Chem.1990，33，1645-1656(D2)。按照D2，从外消旋的2-甲基哌嗪开始，标题化合物的收率为35％。
M.Pt.255.0-257.0℃.
1H NMR(400MHz，D2O)：δ4.79(D2O，reference)，4.36(2H，s)，3.73-3.64(4H，m)，3.43(1H，td J＝13.7，3.0Hz)，3.34(1H，td，J＝12.7，3.1Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2 12.8Hz)，1.41(3H，d，J＝6.1Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，D2O)：δ178.46(s)，73.91(d)，49.02(d)，49.00(MeOH，reference)，45.82(t)，40.56(t)，40.10(t)，15.42(q).
IR(diffuse reflectance)3426(s)，3011(s)，2999(s)2888(s)，2785(s，b)，2740(s，b)，2703(s，b)，2649(s，b)，2483(s，b)，2483(s，b)，2361(s)，2354，2340，2248，1638(s)，cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C5H12N2+H1 101.1079，found 101.1080.
[α]25 D＝24°(c 1.00，water).
Anal.Calcd for C4H6O6.C5H12N2：C，43.20；H，7.25；N，11.19.Found：C，41.25；H，7.45；N，10.71.
实施例5-(R)-2-甲基哌嗪的制备
将来自实施例4的(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐的H2O溶液(182L)和支链辛烷(200L)加入到4000L反应釜中，搅拌直至溶解。向4000L反应釜加入更多的支链辛烷(530L)，继之以在35℃与52℃之间的温度下加入50％NaOH(1120kg)。将溶液加热至80℃，搅拌2小时。使溶液沉降，将下部水相转移至4000L接受器。将4000L反应釜中的溶液冷却至-21℃，在48”真空吸滤过滤器上过滤，将滤液送入1200L反应釜。将4000L反应釜和48”真空吸滤过滤器用支链辛烷(300L)清洗。将固体用25℃氮干燥，收集得到24.9kg(67％)标题化合物，根据手性HPLC的测定，NLT为99％ee。将4000L接受器中的水溶液用乙酸(812kg)调至pH8.4，然后处理。
按照D2，从(R)-2-甲基-哌嗪，L-酒石酸盐开始，标题化合物的收率为42％。
M.Pt.91-93℃.
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.97-2.68(6H，m)，2.35(1H，dd，J＝11.7，10.2Hz)，1.61(2H，s)，1.00(3H，d，J＝6.7Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ54.14(t)，51.89(d)，47.43(t)，46.46(t)，20.08(q)，0.00(TMS，reference).IR(mull)3220(s，b)，2819(s)，2748，2042(w)，1995(w)，1981(w)，1328，1279，1137，1094，960，859(s)，845(s)，795(s)，621(s)，cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C5H12N2+H1 101.1079，found 101.1080.
[α]25 D＝-17°(c 0.85，CH2Cl2).
Anal.Calcd for C5H12N2：C，59.96；H，12.07；N，27.97.Found：C，59.25；H，11.71；N，27.64.
实施例6-(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪的制备
在1200L反应釜中，在15℃至25℃下，将来自实施例5的(R)-2-甲基哌嗪(25kg)溶于CH3CN(319kg)，直至溶解完全(10min)。冷却至5℃至10℃后，加入Et3N(63kg)。在1200L接受器中，在15℃至25℃下将三苯甲基氯(69.5kg)溶于CH2Cl2(106kg)。将接受器中的溶液历经0.5小时转移至反应釜，用CH2Cl2清洗(27kg)，将溶液加热至20℃至30℃。用GLC监测反应，在1小时内进行完全。将所得浆液冷却至8℃至12℃，在48”真空吸滤过滤器上过滤，用CH3CN清洗(40kg，8℃至12℃)。将滤饼用50℃至55℃氮干燥，得到25.26kg副产物Et3N.HCl(74％收率；容易滤出副产物)。将滤液转移至1200L反应釜，进一步冷却至-8℃至-10℃达1小时。在24”真空吸滤过滤器上过滤所得浆液，用-8℃至-10℃的CH3CN(24kg)清洗，将滤液和洗液送入1200L接受器。
将滤饼用50℃至55℃氮干燥，得到另外2.98kg Et3N.HCl(9％收率)。将滤液转移至1200L反应釜，用CH3CN(10kg)清洗，在真空下蒸馏，得到标题化合物的油，GC纯度为97.99％。收率是定量的。
M.Pt.134-136℃
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.40(6H，br s)，7.25(6H，t，J＝7.9Hz)，7.14(3H，t，J＝7.1Hz)，3.21-3.13(2H，m)，3.10-2.90(1H，br s)，2.94(2H，t，J＝13.0Hz)，1.60(1H，br s)，1.48(1H，br s)，1.15(1H，br s)，0.94(3H，d，J＝6.1Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ129.41(d)，127.46(d)，125.96(d)，125.83(s)，56.12(t)，51.23(d)，48.73(t)，46.45(t)，20.05(q)，0.00(TMS，reference).
IR(diffuse reflectance)2964，2835，2483(w)，2350(w)，2339(w)，1956 (w)，1490，1025，909，742(s)，717，710(s)，703(s)，697(s)，629，cm-1.
HRMS(EI)calcd for C24H26N2 342.2096，found 342.2101.
[α]25 D＝-12°(c 1.00，CH2Cl2).
Anal.Calcd for C24H26N2：C，84.17；H，7.65；N，8.18.Found：C，84.12；H，7.64；N，7.94.
实施例7-(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪的制备
在25℃下，将来自实施例6的产物溶于DMF(150kg)。将1200L反应釜中的溶液冷却至20℃至25℃，转移至1200L接受器，用DMF(30kg)清洗。向1200L反应釜加入无水K2CO3(103kg)。将1200L接受器中的溶液转移至1200L反应釜，用DMF(30kg)清洗。加入2，3-二氯吡嗪(48.5kg)，用DMF(4L)清洗。将1200L反应釜在127℃至133℃下加热至回流。每12-18小时取样，用GC监测。反应在41.5小时内进行完全。将1200L反应釜的内容物冷却至35℃至45℃，转移至48”真空吸滤过滤器，将滤液送入1200L接受器。将1200L反应釜的MtBE洗液(2×200kg，35℃至45℃)转移至48”真空吸滤过滤器，将洗液送入1200L接受器。将1200L接受器中的滤液转移至1200L反应釜中，用MtBE(50kg)清洗。在真空下浓缩1200L反应釜中的溶液，以除去MtBE和DMF。将MgSO4加入到48”真空吸滤过滤器中(181kg)和1200L接受器中(45kg)。向1200L反应釜加入MtBE(625kg)，加热至40℃至45℃，搅拌使标题化合物溶解。将溶液冷却至15℃至30℃，转移至1200L接受器，用MtBE(100kg)清洗。将1200L接受器中的浆液搅拌3.5小时，在48”真空吸滤过滤器上过滤，将滤液送入1200L反应釜。将1200L接受器用MtBE清洗(2×250kg，15℃至30℃)，转移至48”真空吸滤过滤器，将洗液送入1200L反应釜。在真空下蒸馏1200L反应釜中的滤液，得到标题化合物，GC纯度为87.83％。收率是定量的。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO at 87℃)：δ8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，7.89(1H，d，J＝2.1Hz)，7.47(6H，d，J＝7.6Hz)，7.31(6H，5，J＝7.6Hz)，7.18(3H，t，J＝7.4Hz)，4.31-4.26(1H，m)，3.66 (1H，ddd，J＝12.4，9.9，2.5Hz)，3.48(1H，br d，J＝12.7Hz)，2.72(1H，brd，J＝11.2Hz)，2.59(1H，br d，J＝10.7Hz)，2.49(d6-DMSO，reference)，2.14(1H，br dd，J＝11.2，20Hz)，1.89(1H，br t，J＝9.9Hz)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz).
13C NMR (100MHz，d6-DMSO at 87℃)：δ153.85(s)，141.51(s)，139.79(d)，134.86(d)，128.57(d)，127.02(d)，135.60(d)，76.07(s)，52.09(t)，50.84(d)，47.68(t)，44.40(t)，39.52(d6-DMSO，reference)，15.39(q).
IR(diffuse reflectance)2963(s)，2350(w)，2317(w)，1959(w)，1921(w)，1906(w)，1501，1488，1465，1443(s)，1411(s)，1143(s)，1022，744，708(s)，cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C28H27ClN4+H1 455.2002，found 455.2004.
[α]25 D＝-36°(c 0.98，CH2Cl2).
Anal.Calcd for C28H27ClN4：C，73.91；H，5.98；N，12.31；Cl，7.79.Found：C，74.26；H，6.84；N，10.74.
实施例8-(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪的制备
向含有实施例7产物的1200L反应釜加入IPA(707kg)。继续在回流(77℃至83℃)下搅拌，直至溶解完全。将1200L反应釜中的溶液转移至4000L反应釜，用IPA(100kg)清洗，加热至回流(77℃至83℃)。在4000L接受器加入水(245L)和98％H2SO4(27kg)，制备10％硫酸溶液(得到澄清的溶液)。将H2SO4溶液在20℃至60℃下搅拌10分钟，转移至4000L反应釜，同时维持4000L反应釜温度在60℃至85℃之间。将4000L接受器用水(25L)清洗，将洗液送入4000L反应釜。将4000L反应釜加热至回流(77℃至83℃)。用GC监测反应，在30分钟内进行完全。将4000L反应釜中的内容物冷却至35℃至40℃。在真空蒸馏下除去IPA。向4000L反应釜加入水(1265L)和MtBE(511kg)。搅拌和沉降后，将水层转移至4000L接受器。抛弃4000L反应釜中的MtBE层。向4000L接受器加入MtBE(511kg)，将溶液搅拌和沉降至少15分钟。将水层转移至4000L反应釜。抛弃4000L接受器中的MtBE层。用47％K2CO3(206kg)调节pH至9.5至10.5，用水(50L)清洗加入管。使用CH2Cl2(2×765L，1×255L)从4000L反应釜中萃取标题化合物，将CH2Cl2萃取液送入4000L接受器。将4000L接受器中的有机溶液转移至4000L反应釜，用CH2Cl2(100L)清洗。蒸馏除去CH2Cl2。向4000L反应釜加入甲苯(1000L)，随后真空蒸馏除去之，得到标题化合物的甲苯溶液，GC纯度为95.77％。收率是定量的。
总结实施例5-8的步骤，从(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐开始，实施例8产物的收率为67％。按照D1，从(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐开始，同一产物的收率为60％。D1所述步骤相当于实施例8的过程，是在热乙醇与10％含水盐酸的混合物中进行的。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(1H，d，J＝2.6Hz)，7.87(1H，d，J＝2.6Hz)，4.18-4.12(1H，m)，3.39(2H，t，J＝3.6Hz)，3.12(1H，dd，J＝12.2，3.6Hz)，3.06(1H，dt，J＝12.2，3.6Hz)，3.02-2.95(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝12.2，4.0Hz)，1.90(1H，br s)，1.21(3H，d，J＝6.6Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ155.15(s)，140.85(s)，139.93(d)，135.15(d)，51.06(d)，50.98(t)，45.94(t)，45.10(t)，14.72(q)，0.00(TMS，reference).
IR(liq.)2940，2389(w)，2149(w)，1996(w)，1556(s)，1504(s)，1459(s)，1440(s)，1415(s)1367，1330(s)，1132(s)，1107(s)，1100(s)，1049(s)，cm-1.
[α]25 D＝-43°(c 0.59，CH2Cl2).
HRMS(FAB)calcd for C9H13ClN4+H1 213.0907，found 213.0909.
Anal.Calcd for C9H13ClN4：C，50.83；H，6.16；N，26.34.Found：C，50.48；H，6.19；N，26.47.
实施例9-(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，盐酸盐的制备
向200L反应釜加入实施例8产物的甲苯溶液(在93kg溶液中约含25kg)，用EtOAc(10kg)清洗。利用真空除去溶剂，直至体积达到35L。为了除去大多数甲苯，向200L反应釜加入EtOAc(2×90kg)，蒸馏直至体积达到35L。向200L反应釜加入EtOAc(90kg)，加热至回流(78℃)。将200L反应釜中的浆液冷却至55℃至60℃，通过袋式滤器过滤除去固体杂质，将滤液送入200L接受器。用EtOAc(5kg)清洗200L接受器，将洗液送入200L接受器。将200L接受器中的溶液转移至400L反应釜，用EtOAc(5kg)清洗。向200L接受器加入37％HCl(9.0kg)，用EtOAc(9kg)清洗。将37％HCl溶液转移至200L反应釜，同时维持200L反应釜中的温度为73℃至80℃。使200L反应釜中的溶液维持在72℃达10分钟。将溶液冷却至-25℃至-30℃达2小时45分钟。在18”真空吸滤过滤器上过滤200L反应釜中的所得浆液，将滤液送入200L接受器。将反应釜和真空吸滤过滤器用-25℃的EtOAc清洗(3×45kg)，将滤液送入转鼓。将滤饼干燥，得到24.5kg(79％)标题化合物，GC纯度为98.4％。进行相似的第二次，得到23.1kg，总计47.6kg(77％)。
M.Pt.209.0-210.5℃.
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：δ8.29(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，4.83(2H，br s)，4.30(1H，sextet，J＝5.8Hz)，3.68-3.56(2H，m)，3.40(1H，dd，J＝14.2，4.7Hz)，3.37 (1H，m)，3.31(1H，br s)，3.23(1H，dd，J＝12.7，5.1Hz)，1.30(3H，d，J＝6.6Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR (100MHz，d4-MeOH)：δ155.45(s)，143.28(s)，141.90(d)，138.91(d)，50.32(d)，48.60(t)，44.26(t)，43.41(t)，15.41(q)，0.00(TMS，reference).
IR(diffuse reflectance)2934，2802，2781(s)，2744(s)，2717，2684，2470，2425，2351(w)，2335(w)，2269(w)，1453(s)，1412(s)，1148(s)，881cm-1.
HRMS(FAB)calcd for C9H13ClN4+H1 213.0907，found 213.0912.
[α]25 D＝-24°(c 0.92，water).
Anal.Calcd for C9H13ClN4.HCl：C，43.39；H，5.66；N，22.49.Found：C，43.48；H，5.75；N，22.37.
实施例10-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富马酸盐的制备
向400L反应釜加入实施例2A产物的MeOH溶液(在90L溶液中约含12.4kg)，继之以MeOH(5kg)清洗。将溶液蒸馏至体积为50L。利用加液漏斗向400L反应釜加入富马酸(4.6kg)。将浆液在25℃至30℃下搅拌45分钟，直至全部固体溶解。缓慢加入MtBE(133kg)，将所得浆液冷却至30℃，在18”真空吸滤过滤器上过滤固体，将滤液送入400L接受器。将400L反应釜和18”真空吸滤过滤器用MtBE(16kg)清洗，将洗液送入400L接受器。将标题化合物干燥，打包，得到12.3kg(58％)，GC纯度为97.4％。重复结晶可以略微提高产物纯度。
M.Pt.125.5-126.5℃.
1H NMR(400MHz，d4-MeOH)：δ8.27(1H，d，J＝3.1Hz)，8.15(1H，d，J＝4.5Hz)，7.78(1H，d，J＝2.6Hz)，7.65(1H，d，J＝23.1Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.1，2.5Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，6.69(2H，s)，4.36(4H，br s)，4.74(2H，q，J＝4.6Hz)，4.69-4.63(1H，m)，4.48(1H，t，J＝4.3Hz)，3.99(1H，dt，J＝11.7，3.1Hz)，3.51(1H，ddd，J＝14.7，11.2，3.0Hz)，3.30-3.26(2H，m)，3.22-3.15(2H，m)，1.28(3H，d，J＝6.7Hz)，0.00(TMS，reference).
13C NMR(100MHz，d4-MeOH)：δ171.20(s)，156.98(s)，152.27(s)，147.16(s)，142.67(d)，138.51(d)，136.14(d)，135.11(d)，133.33(d)，125.94(d)，123.39(d)，67.97(t)，65.75(t)，48.16(t)，48.54(d)，44.17(t)，40.07(t)，14.79(q)，0.00(TMS，reference).
IR(diffuse reflectance)3047(s)，3028(s，b)，2985(s，b)，2976(s)，2962(s)，2350(w)，2339(w)，2318(w)，2063(w)，1990(w)，1710(s)，1442(s)，1261(s)，1206(s)，1190(s)，cm-1.
[α]25 D＝-20°(c 0.98，water).
Anal.Calcd for C16H21N5O2.C4H4O4：C，55.68；H，5.84；N，16.23.Found：C，55.01；H，5.88；N，15.65.
实施例11-实施例2A的不同盐的性质对比
由Chemical development，Stockholm and Kalamazoo制备下列盐，由Pharmaceutical Development，Nerviano进行评价：
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪(游离碱；见实施例2A)
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基1-2-吡嗪基}哌嗪，L-苹果酸盐(见实施例3A)
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，富马酸盐(见实施例10)
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，盐酸盐(见D1，实施例173)
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，乙酸盐
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，苯甲酸盐
-(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，肉桂酸盐
鉴别(NMR和元素分析)
数据就大多数盐而言是可靠的，游离碱和盐酸盐除外。NMR分析就游离碱而言是可靠的。盐酸盐显示涉及化学计量比的问题。
结晶性(X-射线)
获得关于游离碱、乙酸盐、苯甲酸盐、L-苹果酸盐和肉桂酸盐的可靠结果。大多数样本基本上是结晶性的。盐酸盐、尤其富马酸盐的结晶性较低。
吸湿性(DVS，在RT/不同RH和40℃/75％RH下贮存)
关于苯甲酸盐、L-苹果酸盐和肉桂酸盐获得可靠的结果。它们显示较低的吸湿性(在RT/90％RH下，平衡水分≤5％)。观察到苯甲酸盐对大块固态性质有水分-相关性效应(形成饼状物和变暗)，但是DSC图案没有变化。乙酸盐和盐酸盐是潮解性的(前者在RT/75％RH下，后者在更高数值下)。在RT/90％RH条件下，富马酸盐发生水化物转化。在40℃/75％RH条件下肉桂酸盐和L-苹果酸盐显示良好的行为，恢复为性质基本上不变的粉末。
溶解度(水、pH1.2和pH7.4缓冲液)
关于全部盐都获得可靠的结果(≌300mg/ml FBE)，肉桂酸盐除外，它在水中的溶解度为约8-10mg/ml FBE。
固有溶解速率(pH1.2)
全部结果证实了溶解度数据。IDR为约10-1mg.sec-1.cm-2，而肉桂酸盐具有低得多的溶解速率(10-3，意味着比其他低2个数量级)。乙酸盐在片剂制备期间显示有问题(黏附冲头)。
化学稳定性(在65℃下2周)
关于苯甲酸盐、L-苹果酸盐和肉桂酸盐获得可靠的数据。富马酸盐和乙酸盐似乎在RT/90％RH和高温下都不太稳定。也观察到与富马酸生成反应产物。这些样本显示DSC图案不变，乙酸盐除外(峰变宽)。
多晶型
在所测试的条件下(在不同溶剂或混合物中的RT挥发和-20℃冷却结晶)，苯甲酸盐和L-苹果酸盐没有显示其他多晶型。
制造方法
苯甲酸盐、L-苹果酸盐和肉桂酸盐似乎比富马酸盐、盐酸盐和游离碱更容易结晶。
毒理学可接受性
上市药物很少是肉桂酸盐，文献中也没有更多的信息。口服LD50在大鼠中是约2500mg/kg，在小鼠中是5g/kg。
苹果酸是柠檬酸循环中的中间体，天然存在于苹果和很多水果中。它是获得FDA许可的食品添加剂。大量药物作为苹果酸盐已获得欧洲和美国的许可。
总之，在上述所检查的盐中，(2R)-甲基-1-{3-[2-(3-吡啶氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}哌嗪，L-苹果酸盐似乎是所检查的盐中的最佳选择，因为它的结晶性高、吸湿性低、化学稳定性高和毒性低。
实施例12-实施例2B的不同盐的性质对比
制备了下列盐：
-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪(游离碱，见实施例2B)
-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，乙酸盐
-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，富马酸盐(见D1实施例200)
-(2R)-1-(3-{2-[(2-乙氧基-3-吡啶基)氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，琥珀酸盐(见实施例3B)
结晶性(粉末X-射线衍射)
就琥珀酸盐而言，结晶度是非常高的。结晶度按下列顺序降低：琥珀酸盐＞乙酸盐＞富马酸盐。
热学性质
就游离碱和乙酸盐而言，熔化温度起点较低(分别为81℃和96℃)。这些低熔点可能是未来开发工作中的缺点。
就琥珀酸盐和富马酸盐而言，热学性质相当，因为外推熔化温度起点分别为123℃和149℃。
吸湿性
除乙酸盐以外的其他所有盐关于吸湿性都具有可接受的性质。乙酸盐是非常吸湿性的，在高相对湿度下显示突出的滞后效应。
溶解度和固有溶解速率
琥珀酸盐在全部供试介质中的溶解度为至少250mg/ml。就富马酸而言，溶解度在0.9％w/w NaCl中大于93mg/ml，在pH7.4磷酸盐缓冲液中大于68mg/ml。因此，琥珀酸盐的溶解度在所有场合中都高于富马酸盐。
固有溶解速率研究表明，溶解速率按照下列顺序增加：碱＜富马酸盐＜琥珀酸盐。
总之，关于溶解度和固有溶解速率，琥珀酸盐证实具有所研究的盐和游离碱所最可取的质量。
杂质
富马酸盐的分析(LC-UV-MS)揭示有富马酸盐加合物的存在(～1％)和游离碱二聚物的生成(0.2％)。富马酸盐加合物可能是哌嗪环与富马酸之间的Michael加合物。
结论
琥珀酸盐具有总体最佳状态的性质、良好的结晶性、相对高的熔点、高溶解度和高固有溶解速率。乙酸盐证实既是吸湿性的又具有低熔点范围。富马酸盐的溶解度、固有溶解速率和结晶度不如琥珀酸盐。鉴于所研究的不同盐的性质，进一步开发的最佳候选者是琥珀酸盐。
实施例13-实施例2C的不同盐的性质对比
制备了下列盐：
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪(游离碱；见实施例2C)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，磷酸盐(见实施例3C)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，乙酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，柠檬酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，乙二胺四乙酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，草酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，琥珀酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，D-酒石酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，1，3，5-苯三甲酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，半乳糖二酸盐(粘酸盐)
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，1，5-萘二磺酸盐
-(2R)-1-[3-(2-{[2-(2-二甲氨基乙氧基)-3-吡啶基]氧基}乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基哌嗪，对苯二酸盐
结晶性(粉末X-射线衍射)
乙酸盐和草酸盐具有高结晶度，而琥珀酸盐和磷酸盐的结晶性从主要结晶性至适度结晶性不等。D-酒石酸盐具有低结晶度。乙二胺四乙酸盐和柠檬酸盐这两种盐证实几乎是无定形的。游离碱在环境条件下是粘性的油。苯三甲酸盐、萘二磺酸盐和对苯二酸盐主要是结晶性的，而半乳糖二酸盐是部分无定形的。
吸湿性
乙酸盐、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐、琥珀酸盐和D-酒石酸盐证实是非常吸湿性的和潮解的。而且，游离碱也是吸湿性的。草酸盐和磷酸盐的吸湿性较低。苯三甲酸盐、萘二磺酸盐和对苯二酸盐的吸湿性分别是低的、适度的和高的(潮解的)。
溶解度
磷酸盐的溶解度在所有供试介质中都不小于590mg/ml。初步研究表明苯三甲酸在SGF(无酶受刺激胃液；滤液的pH为2.9)中的溶解度大于19mg/ml，在SIF(无酶受刺激肠液；滤液的pH为4.2)中的溶解度为11mg/ml，在纯净水(滤液的pH为3.6)中的溶解度≈4mg/ml。萘二磺酸盐的溶解度较高，大于540mg/ml。对苯二酸盐在纯净水中的溶解度初步研究表明溶解度较低(＜1mg/ml)。
毒理学可接受性
关于草酸盐，尽管它的固态性质是良好的，不过由于毒理学的原因它被认为是不适当的。苯三甲酸盐具有总体最有希望的固态性质，但是溶解度低于磷酸盐，需要进行毒理学评价。磷酸盐被认为是盐的最佳选择，因为结晶性高、吸湿性低、溶解度高和毒性低。
Claims (31)
1、制备通式(I)化合物的方法：
包含下列步骤：
(i)将通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐O-烷基化，
得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物：
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪反应，
得到通式(V)化合物：
(iii)用药学上可接受的式HA酸处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2、R3和R4独立地是氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和二-C1-C6-烷基氨基-C2-C6-烷氧基。
2、根据权利要求1的方法，其中式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪是这样制备的：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，
再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐：
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪：
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪：
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪：
(viii)将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐。
3、根据权利要求1的方法，其中该碱金属叔丁醇化物是叔丁醇钾。
4、根据权利要求1至3任意一项的方法，其中步骤(ii)是在一种包括四氢呋喃的溶剂系统中进行的。
5、根据权利要求1的方法，其中步骤(iv)是使用水和乙醇作为溶剂而进行的。
6、根据权利要求1的方法，其中步骤(v)是使用一种氢氧化物作为碱而进行的。
7、根据权利要求1的方法，其中步骤(vi)是在三乙胺的存在下利用三苯甲基氯进行的。
8、根据权利要求1的方法，其中步骤(vii)是在一种碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐的存在下以二甲基甲酰胺作为溶剂而进行的。
9、根据权利要求1的方法，其中步骤(viii)是在10重量％硫酸的异丙醇溶液中进行的。
10、制备通式(I)化合物的方法：
包含下列步骤：
(i)使通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐与碳酸亚乙酯反应，
得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物：
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪反应，
得到通式(V)化合物：
(iii)用药学上可接受的式HA酸处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2、R3和R4是氢。
11、根据权利要求10的方法，其中式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪是这样制备的：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，
再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐：
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪：
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪：
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪：
(viii)将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐。
12、根据权利要求10或11任意一项的方法，其中该碱金属叔丁醇化物是叔丁醇钾。
13、根据权利要求10的方法，其中步骤(ii)是在一种包括四氢呋喃的溶剂系统中进行的。
14、根据权利要求10的方法，其中
-步骤(i)是在一种碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下、以二甲基甲酰胺作为溶剂而进行的，
-步骤(ii)是在一种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在四氢呋喃中、使通式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，或者
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是L-苹果酸。
15、制备通式(I)化合物的方法：
包含下列步骤：
(i)将通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐O-烷基化，
得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物：
(ii)在叔丁醇钾的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪反应，
得到通式(V)化合物：
(iii)用药学上可接受的式HA酸处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1、R2和R3是氢，R4是C1-C6-烷氧基。
16、根据权利要求15的方法，其中式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪是这样制备的：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，
再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐：
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪：
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪：
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪：
(vii )将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐。
17、根据权利要求15或16任意一项的方法，其中步骤(ii)是在一种包括四氢呋喃的溶剂系统中进行的。
18、根据权利要求15的方法，其中R4是乙氧基。
19、根据权利要求15的方法，其中
-步骤(i)是在一种氢氧化物的水溶液中使通式(II)化合物的盐酸盐与2-氯乙醇反应而进行的，
-步骤(ii)是在-种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在由甲基叔丁基醚和四氢呋喃组成的溶剂系统中、使通式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，或
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是琥珀酸。
20、制备通式(I)化合物的方法：
包含下列步骤：
(i)使通式(II)3-吡啶醇衍生物或对应的盐酸盐与碳酸亚乙酯反应，
得到另一种通式(III)3-吡啶醇衍生物：
(ii)在一种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下，使通式(III)3-吡啶醇衍生物与式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪反应，
得到通式(V)化合物：
(iii)用药学上可接受的式HA酸处理，将通式(V)化合物转化为通式(I)化合物，
其中每个R1-R3是氢，R4是2-二甲氨基乙氧基。
21、根据权利要求20的方法，其中式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基吡嗪是这样制备的：
(iv)将外消旋的式(VI)2-甲基哌嗪用L-酒石酸酸化，
再分步结晶，得到式(VII)(R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐：
(v)将式(VII)(2R)-2-甲基哌嗪，L-酒石酸盐碱化，得到式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪：
(vi)将式(VIII)(R)-2-甲基哌嗪三苯甲基化，得到式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪：
(vii)使式(IX)(R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪与2，3-二氯吡嗪缩合，得到式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪：
(viii)将式(X)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基-4-三苯甲基哌嗪脱三苯甲基化，得到式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪，
(ix)将式(IV)(2R)-1-(3-氯-2-吡嗪基)-2-甲基哌嗪转化为适合的酸加成盐。
22、根据权利要求20或21任意一项的方法，其中该碱金属叔丁醇化物是叔丁醇钾。
23、根据权利要求20的方法，其中步骤(ii)是在一种包括四氢呋喃的溶剂系统中进行的。
24、根据权利要求20的方法，其中R4是2-二甲氨基乙氧基。
25、根据权利要求20的方法，其中
-步骤(i)是在一种碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐作为碱的存在下、以二甲基亚砜作为溶剂而进行的，
-步骤(ii)是在一种碱金属叔丁醇化物或碱土金属叔丁醇化物的存在下、在四氢呋喃中、使式(III)化合物与式(IV)化合物反应而进行的，或
-步骤(iii)中药学上可接受的式HA酸是磷酸。
26、式(I)化合物
其中R1-R4是氢，HA是L-苹果酸。
27、式(I)化合物
其中R1-R3是氢，R4是乙氧基，HA是琥珀酸。
28、式(I)化合物
其中R1-R3是氢，R4是2-二甲氨基乙氧基，HA是磷酸。
29、根据权利要求26至28任意一项的化合物制备药物的用途，该药物用于治疗或预防血清素-相关障碍。
30、根据权利要求29的用途，其中该血清素-相关障碍是5-HT2C受体相关的。
31、根据权利要求29或30任意一项的用途，其中该血清素-相关障碍选自肥胖和II型糖尿病。
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