BR112020024073A2

BR112020024073A2 - composto, formas cristalinas, sólido amorfo, composição farmacêutica, métodos de tratar cânceres e de tratar o câncer de mama, composto ou forma sólida, processos para preparar um composto de fórmula (iv), (viii), (ix), (iii) e (xx), com-posto de fórmula (xvi) e processos para preparar o com-posto b

Info

Publication number: BR112020024073A2
Application number: BR112020024073-7A
Authority: BR
Inventors: Cheol Keun Chung; Paroma Chakravarty; Karthik Nagapudi; Sarah Robinson; Andrew McClory; Jie Xu; Hans Iding; Kyle Clagg; Michael Dalziel; Alec Fettes; Francis Gosselin; Ngiap-Kie Lim; HaiMing Zhang
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2018-06-21
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2021-02-17
Also published as: MX2023006785A; HUE064542T2; JP2021522312A; KR20230117761A; WO2019245974A1; EP4295845A3; AU2022202967B2; UA128114C2; ES2951829T3; IL278063A; FI3810283T3; HRP20230859T1; US20200002331A1; EP3810283A1; US10954234B2; MX2020011531A; PE20211207A1; MX2022016065A; JP6916969B1; AU2022202967A1

Abstract

A presente invenção provê formas sólidas, sais, e formulações de 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, processos e síntese dos mesmos, e métodos de uso dos mesmos no tratamento do câncer.

Description

“COMPOSTO, FORMAS CRISTALINAS, SÓLIDO AMORFO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS DE TRATAR CÂNCERES E DE TRATAR O CÂNCER DE MAMA, COMPOSTO OU FORMA SÓLIDA, PROCESSOS PA- RA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IV), (VIII), (IX), (III) e (XX), COMPOSTO DE FÓRMULA (XVI) E PROCESSOS PARA PREPARAR O COMPOSTO B”

REFERÊNCIA CRUZADA PARA OS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido não provisório reivindica o benefício aos Pedidos de Patente Provisórios nº US 62/687.930 depositado em 21 de junho de 2018 e US 62/719.896 depositado em 20 de agosto de 2018, sendo cada um deles integralmente incorporado por referência e para todos os fins.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS

[002] Este pedido incorpora por referência uma Listagem de Sequência enviada com pedido como um arquivo texto intitulado P34807- WO_SL.txt, criado em 12 de junho de 2019 e possuindo um tamanho de 16,4 kilobytes.

CAMPO DA INVENÇÃO

[003] São fornecidas na presente divulgação formas sólidas de 3- ((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil- 1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol e métodos para uso do mesmo no tratamento do câncer. São descritos ainda processos para a preparação de compostos tricíclicos fundidos compreendendo uma porção fenila ou piridinila substituída.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[004] Os compostos tricíclicos fundidos compreendendo uma porção fenila ou piridinila substituída dentro do escopo da presente divulgação são úteis como agentes de direcionamento para o receptor de estrogênio (“ER”).

[005] O ER é uma proteína reguladora da transcrição ativada por ligantes que medeia a indução de uma variedade de efeitos biológicos através da sua interação com os estrogênios endógenos. Os estrogênios endógenos incluem o 17β-estradiol e estronas. Foi descoberto que ER que o ER possui duas isoformas, ER-α (alfa) e ER-β (beta). Os estrogênios e os receptores de estrogênio estão implicados em uma série de doenças ou condições, tais como o câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de endométrio, câncer de útero, assim como outras doenças ou condições. Os agentes de direcionamento ER-α têm atividade particular no cenário de doença metastática e resistência adquirida. Os agentes de direcionamento ER-α são divulgados na Publicação US 2016/0175289.

[006] Os processos úteis para a preparação de compostos tricíclicos fundidos compreendendo uma porção fenila ou pridinila substituída estão descritos na Publicação US 2016/0175289. Entretanto, há uma necessidade de processos melhorados para a preparação de agentes de direcionamento ER-α.

[007] Existe uma complexidade significativa em torno da identificação e seleção de uma forma sólida de um composto farmacêutico. As diferenças nas formas sólidas de tais compostos afetam as propriedades físicas e químicas e podem alterar o processamento, estabilidade, biodisponibilidade, formulação e armazenamento de compostos farmacêuticos.

Não há previsibilidade confiável da forma sólida e sua utilidade como sólido cristalino ou sólido amorfo. Os sólidos cristalinos podem ser considerados úteis, por exemplo, para estabilidade física ou química, enquanto os sólidos amorfos podem ser considerados úteis, por exemplo, para dissolução melhorada e biodisponibilidade aumentada.

[008] As misturas de materiais cristalinos surgem a partir do polimorfismo. Não é possível prever, a priori, se as formas cristalinas de um composto existem, muito menos se as formas cristalinas podem ser preparadas ou isoladas. Jones et al., 2006, “Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement” MRS Bulletin 31: 875-879 (de modo geral, no momento não é possível prever computacionalmente o número de polimorfos observáveis mesmo de moléculas mais simples). O número de formas sólidas possíveis resulta em propriedades químicas e físicas diferentes para um composto farmacêutico e pode afetar muito o desenvolvimento, estabilidade e a comercialização do produto.

[009] O receptor de estrogênio (“ER”) é uma proteína reguladora da transcrição ativada por ligantes que medeia a indução de uma variedade de efeitos biológicos através da sua interação com os estrogênios endógenos Os estrogênios endógenos incluem o 17β-estradiol e estronas. Foi descoberto que ER que o ER possui duas isoformas, ER-α (alfa) e ER-β (beta). Os estrogênios e os receptores de estrogênio estão implicados em uma série de doenças ou condições, tais como o câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer de endométrio, câncer de útero, assim como outras doenças ou condições. Há uma necessidade de novos agentes de direcionamento de ER-α que têm atividade no cenário de doença metastática e resistência adquirida. Consequentemente, permanece a necessidade de terapias contra o câncer com formas sólidas particulares.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[010] A presente invenção provê soluções para os problemas acima citados e outros problemas encontrados no estado da técnica.

[011] Em um aspecto é fornecido na presente invenção um composto, Composto B, possuindo o nome tartarato de 3-((1R,3R)-1-(2,6- difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro- 2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, conforme descrito na presente invenção.

[012] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó compreendendo picos em 19,32, 20,26, 21,63, 23,28 ou 24,81 ± 0,1º 2θ (± 0,1 º2θ).

[013] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó compreendendo picos em 11,49, 12,54, 19,16, 19,42 ou 24,67 ± 0,1º 2θ (± 0,1 º2θ).

[014] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 10 ou FIG. 14.

[015] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó compreendendo picos em 11,31, 15,70, 16,54, 19,10 ou 22,76 ±0,1º 2θ.

[016] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó compreendendo picos em 12,52, 15,90, 19,66, 20,65 ou 24,99 ±0,1º 2θ.

[017] Em outro aspecto é fornecida na presente invenção uma forma cristalina do Composto B possuindo um padrão de difração de raios-X de pó compreendendo picos em 11,46, 12,51, 19,29, 19,42 ou 20,23 ±0,1º 2θ.

[018] Em outro aspecto é fornecido na presente invenção um sólido amorfo compreendendo o Composto A.

[019] Em outro aspecto, a presente invenção provê composições farmacêuticas que compreendem o Composto B ou um sal cristalino das mesmas. Esses compostos e composições farmacêuticas podem ser usados em métodos de tratamento do câncer conforme estabelecido no presente documento.

[020] Outro aspecto fornecido no presente documento é um processo para a preparação de um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo, conforme estabelecido na presente invenção. O processo compreende (1) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (I) conforme descrito na presente invenção, um solvente orgânico e cloreto de tionila para formar um composto de fórmula (IIa) conforme descrito na presente invenção e (2) reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (IIa), um catalisador, um oxidante e um solvente para formar um composto de fórmula (II) conforme descrito na presente invenção. O processo compreende ainda a reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III) conforme descrito na presente invenção em um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo conforme descrito na presente invenção.

[021] Em outro aspecto é fornecido um processo para preparar um composto de fórmula (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito na presente invenção. O processo compreende a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IV) conforme descrito na presente invenção, um composto de fórmula (V) conforme descrito na presente invenção ou um composto de fórmula (X) conforme descrito na presente invenção, e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (VI) conforme descrito na presente invenção. O processo compreende ainda a reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (VI), um solvente orgânico e um composto de fórmula (VII) conforme descrito na presente invenção ou um sal deste para formar um composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo.

[022] Em outro aspecto é fornecido um processo para preparar um composto de fórmula (VIII) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito na presente invenção. O processo compreende a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IX) conforme descrito na presente invenção ou um composto de fórmula (X) conforme descrito na presente invenção, um composto de fórmula (IV) conforme descrito na presente invenção e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo conforme descrito na presente invenção.

[023] Em ainda outro aspecto é fornecido na presente divulgação um processo para a preparação de um composto de fórmula (IX) ou um sal do mesmo, conforme descrito na presente invenção. O processo compreende a reação de uma mistura reacional compreendendo um composto de fórmula (X) conforme descrito na presente invenção, um composto de fórmula (VII), ou um sal do mesmo, conforme descrito na presente invenção um solvente orgânico e um catalisador para formar um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo conforme descrito na presente invenção.

[024] Ainda em outro aspecto, a presente invenção provê um processo para preparar um composto de fórmula (III) ou um sal do mesmo, conforme descrito na presente invenção. O processo compreende a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XII) conforme descrito na presente invenção, um composto B e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (XIII) conforme descrito na presente invenção.

[025] Ainda em outro aspecto, é fornecido na presente invenção um composto de fórmula (XVI) conforme descrito na presente invenção.

[026] É adicionalmente proporcionado um processo para a preparação de um composto que tem a fórmula (XX), em que o processo compreende o contato de um composto de fórmula (XXI), conforme descrito na presente invenção com uma proteína transaminase para formar um composto de fórmula (3). O composto de fórmula (3) é colocado em contato com um composto de fórmula (II) conforme descrito na presente invenção para formar o composto de fórmula (XX).

[027] Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[028] A FIG. 1 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[029] A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[030] A FIG. 1 ilustra uma imagem PLM para o Composto B Forma A.

[031] A FIG. 4 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma B.

[032] A FIG. 5 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma B.

[033] A FIG. 6 representa a 13C SSNMR para o Composto B Forma B.

[034] A FIG. 7 representa a 19F SSNMR para o Composto B Forma B.

[035] A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[036] A FIG. 9A representa a imagem SEM; a FIG. 9B ilustra a imagem PLM para o Composto B Forma B; a FIG. 9C representa a distribuição de tamanho de partícula (PSD) para o Composto B Forma B.

[037] A FIG. 10 representa um padrão XRPD comparativo para o Composto B Forma C contra a Forma A e Forma B do Composto B. Verificou-

se que a Forma C é uma mistura da Forma A e da Forma B.

[038] A FIG. 11 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma C.

[039] A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[040] A FIG. 13 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma D.

[041] A FIG. 14 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma E.

[042] A FIG. 15 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma E.

[043] A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[044] A FIG. 17 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[045] A FIG. 18 representa a DSC para o Composto B Forma F.

[046] A FIG. 19 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma G.

[047] A FIG. 20 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma G.

[048] A FIG. 21 representa a sobreposição de padrão XRPD para o Composto B Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma F e Forma G.

[049] A FIG. 22 representa a XRPD para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[050] A FIG. 23 representa a 19F SSNMR para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[051] A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[052] A FIG. 25 representa as vias de transformação de fase para as Formas A, B, D e F do Composto B.

[053] A FIG. 26 representa as vias de transformação de fase para obter a Forma B a partir da Forma F do Composto B.

[054] A FIG. 27A representa o padrão XRPD para o Composto C Forma 1; a FIG. 27B ilustra o padrão XRPD para o Composto C Forma 2.

[055] A FIG. 28 representa a TGA e DSC para o Composto C Forma 1.

[056] A FIG. 29 ilustra uma imagem PLM para o Composto C Forma 1.

[057] A FIG. 30 representa o padrão XRPD para o Composto D Forma M.

[058] A FIG. 31 representa a TGA e DSC para o Composto D Forma M.

[059] A FIG. 32 representa o padrão XRPD para a forma amorfa do Composto A.

[060] A FIG. 33 representa a TGA e DSC para a forma amorfa do Composto A.

[061] A FIG. 34 representa a viabilidade celular da linhagem de células de câncer de mama ER+ para o Composto B em comparação com GDC-0810 e GDC-0927.

[062] A FIG. 35 representa o efeito no volume tumoral do Composto B a 0,1 mg/kg e 1 mg/kg em comparação com GDC-0927 a 100 mg/kg.

[063] A FIG. 36A ilustra uma varredura por TC e a FIG. 36B ilustra a varredura FES-PET de um paciente com câncer de mama tratado com o Composto B.

[064] A FIG. 37A ilustra uma varredura por TC e a FIG. 37B ilustra a varredura FES-PET de um paciente com câncer de mama tratado com o Composto B.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[065] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente têm o mesmo significado como é comumente compreendido por um técnico hábil no assunto ao qual esta invenção pertence. Consulte, por exemplo, Singleton et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2nd ed., J. Wiley & Sons (Nova Iorque, NY 1994); Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989). Quaisquer métodos, dispositivos e materiais semelhantes ou equivalentes aos descritos na presente invenção podem ser usados na prática desta invenção.

[066] As seguintes definições são fornecidas para facilitar a compreensão de certos termos usados frequentemente neste documento e não se destinam limitar o escopo da presente divulgação. Todas as referências aqui referenciadas são integralmente incorporadas ao presente pedido por referência.

[067] Conforme utilizado na presente invenção, e a menos que especificado de outra forma, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando se referem a doses, quantidades ou percentagens em peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, significam uma dose, quantidade ou percentual em peso que é reconhecido por um versado na técnica por fornecer um efeito farmacológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada. A dose, quantidade ou porcentagem em peso equivalente pode estar dentro de 30%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1% ou menos da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada.

[068] Conforme utilizado na presente invenção, e a menos que especificado de outra forma, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando se referem a um valor numérico ou faixa de valores usados para caracterização de uma forma sólida particular aqui descrita (por exemplo, valores de pico XRPD) indicam que o valor ou intervalo de valores pode se desviar de um determinado valor até uma extensão considerada razoável para um versado na técnica enquanto ainda descreve a forma sólida. Em um exemplo de realização, o valor de uma posição de pico XRPD pode variar em até ± 0,1º 2θ (ou ± 0,05 grau 2θ) enquanto ainda descreve o pico XRPD particular.

[069] Conforme utilizado na presente invenção, e exceto se especificado de outra forma, uma forma cristalina que é “pura”, isto é, substancialmente livre de outros sólidos cristalinos ou amorfos ou outros compostos químicos, contém menos do que cerca de 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05% ou 0,01% de uma ou mais outras formas sólidas com base no peso. A detecção de outras formas sólidas pode ser realizada, por exemplo, por análise de difração, análise térmica, análise de combustão elementar e/ou análise espectroscópica. A detecção de outros compostos químicos pode ser realizada, por exemplo, por análise de espectrometria de massa, análise espectroscópica, análise térmica, análise de combustão elementar e/ou análise cromatográfica.

[070] A menos que especificado de outra forma, os termos “solvato” e “solvatado”, conforme usados neste documento, referem-se a uma forma sólida de uma substância que contém solvente. Os termos “hidrato” e “hidratado” referem-se a um solvato em que o solvente é água. Os termos “solvato” e “solvatado”, conforme usados neste documento, também podem referir-se a um solvato de um sal, cocristal ou complexo molecular. Os termos “hidrato” e “hidratado”, conforme usados neste documento, também podem se referir a um hidrato de um sal, cocristal ou complexo molecular.

[071] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente, excipiente ou veículo/transportador em uma formulação compatível com o(s) outro(s) ingrediente(s) da formulação e não deletério para seu receptor.

[072] O composto A refere-se ao composto possuindo a estrutura: e tem o nome 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Composto A pode ser um sal de ácido tartárico conforme descrito na presente invenção (por exemplo, Composto B). O Composto A pode ser um sal de ácido fumárico conforme descrito na presente invenção (por exemplo, Composto C). O Composto A pode ser um sal malonato conforme descrito na presente invenção (por exemplo, Composto D).

[073] O termo “forma sólida” refere-se a uma forma física que não está predominantemente no estado líquido ou gasoso. Uma forma sólida pode ser uma forma cristalina ou uma mistura desta. Em certos exemplos de realização, uma forma sólida pode ser um cristal líquido. Em certos exemplos de realização, a forma sólida do Composto A é a Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, A Forma F, Forma L, a Forma 1, ou Forma 2, um sólido amorfo, ou uma mistura dos mesmos. Em um exemplo de realização, a forma sólida do Composto A é um sal tartarato. Em outro exemplo de realização, a forma sólida do Composto A é um sal fumarato ou uma mistura do mesmo.

Uma forma sólida pode ser uma forma cristalina como definido na presente invenção.

[074] O termo “forma de cristal” ou “forma cristalina” refere-se a uma forma sólida que é cristalina. Em certos exemplos de realização, uma forma cristalina de um composto conforme descrito na presente invenção pode ser substancialmente livre de sólidos amorfos e/ou outras formas de cristal. Em certos exemplos de realização, uma forma cristalina de um composto conforme descrito na presente invenção pode conter menos do que cerca de 1%, menos do que cerca de 2%, menos do que cerca de 3%, menos do que cerca de 4%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 6%, menos do que cerca de 7%, menos do que cerca de 8%, menos do que cerca de 9%, menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 15%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 25%, menos do que cerca de 30%, menos do que cerca de 35%, menos do que cerca de 40%, menos do que cerca de 45% ou menos do que cerca de 50% em peso de um ou mais sólidos amorfos e/ou outras formas de cristal. Em certos exemplos de realização, uma forma cristalina aqui descrita é pura. Em certos exemplos de realização, uma forma cristalina de um composto conforme descrito na presente invenção pode ser cerca de 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ou 90% pura.

[075] O termo “amorfo” ou “sólido amorfo” refere-se a uma forma sólida que não é substancialmente cristalina, conforme determinado por difração de raios-X. Em particular, o termo “sólido amorfo” descreve uma forma sólida desordenada, ou seja, uma forma sólida sem ordem cristalina de longo alcance. Em certos exemplos de realização, um sólido amorfo de um composto conforme descrito na presente invenção pode ser substancialmente livre de outros sólidos amorfos e/ou formas de cristal. Em certos exemplos de realização, um sólido amorfo pode ser puro. Em certos exemplos de realização, um sólido amorfo de um composto conforme descrito na presente invenção pode ser cerca de 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% ou 90% puro.

[076] O termo “tratar”, conforme utilizado na presente invenção, significa um alívio, no todo ou em parte, de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados a um distúrbio, doença ou condição, ou desaceleração ou interrupção de uma progressão adicional ou agravamento desses sintomas, ou alívio ou erradicação da(s) causa(s) do distúrbio, doença ou condição em si. Em um exemplo de realização, o distúrbio é um câncer.

[077] O termo “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade de um composto conforme descrito na presente invenção capaz de tratar ou prevenir um distúrbio, doença ou condição, ou seus sintomas, aqui divulgados.

[078] O “paciente” ou “sujeito” é definido no presente documento para incluir animais, como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, macacos, galinhas, perus, codornizes ou porquinhos-da-índia e semelhantes, em um exemplo de realização é um mamífero, em outro exemplo de realização é um humano. Em um exemplo de realização, um sujeito é um humano com câncer ou com risco de desenvolver câncer.

[079] Os termos “porção”, “grupo” ou “ substituinte” referem-se a um átomo ou grupo de átomos quimicamente ligados que está ligado a outro átomo ou molécula por meio de uma ou mais ligações químicas que formam, assim, parte de uma molécula.

[080] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “alquila” refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou cadeia ramificada alifático possuindo de 1 a 20 átomos de carbono. Em exemplos de realização específicos, o alquila tem de 1 a 10 átomos de carbono. Em exemplos de realização específicos, o alquila tem de 1 a 6 átomos de carbono.

Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos de maneira independente por um ou mais substituintes descritos na presente divulgação.

[081] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “substituído” refere-se à substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio de um composto ou porção/grupo por outro substituinte ou porção/grupo.

Exemplos de tais substituintes incluem, sem limitação, halogênio, -OH, -CN, oxo, alcoxi, alquila, alquileno, arila, heteroarila, haloalquila, haloalcoxi, cicloalquila e heterociclo. Por exemplo, o termo “haloalquila” refere-se ao fato de que um ou mais átomos de hidrogênio de uma alquila (conforme definido abaixo) são substituídos por um ou mais átomos de halogênio (por exemplo, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, clorometila, etc.). Em um exemplo de realização, substituído, tal como utilizado no presente pedido, pode referir-se à substituição de pelo menos um átomo de hidrogênio de um composto ou porção conforme descrito na presente invenção por halogênio ou alquila.

[082] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “alquileno”, conforme utilizado na presente divulgação, refere-se a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado possuindo de um a doze átomos de carbono e, em outro aspecto, de um a seis átomos de carbono, em que o radical alquileno pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes conforme descrito na presente invenção. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, propileno, 2- metilpropileno, pentileno e semelhantes.

[083] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “alcóxi” significa um grupo de fórmula geral -O-R’, em que R’ é um grupo alquila. Os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos de maneira independente por um ou mais substituintes descritos na presente divulgação. Exemplos de radicais alcóxi incluem metóxi, etóxi, isopropóxi e terc-butóxi.

[084] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “arila” refere-se a uma porção/grupo de hidrocarboneto aromático cíclico possuindo um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico com 5 a 16 átomos de carbono no anel. Os sistemas de anéis aril bicíclicos incluem bicíclicos fundidos com dois anéis arila com cinco membros fundidos (denominados como 5-5), com um anel arila com cinco membros e um anel arila com seis membros fundidos (denominados como 5-6 e como 6-5), e possuindo dois anéis arila com seis membros fundidos (denominados como 6-6). O grupo arila pode ser opcionalmente substituído conforme definido neste documento. Exemplos de porções arila incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila e semelhantes. O termo “arila” também inclui derivados parcialmente hidrogenados da porção de hidrocarboneto aromático cíclico, desde que pelo menos um anel da porção de hidrocarboneto aromático cíclico seja aromático, sendo cada um opcionalmente substituído.

[085] O termo “heteroarila” significa um sistema heterocíclico aromático mono ou bicíclico monovalente com 5 a 16 átomos no anel, compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, sendo carbono os átomos restantes do anel. Em alguns exemplos de realização, os anéis heteroarila monocíclicos podem ter de 5 a 6 membros. Os sistemas de anéis heteroarila bicíclicos incluem bicíclicos fundidos com dois anéis heteroarila com cinco membros fundidos (denominados como 5-5), com um anel heteroarila com cinco membros e um anel heteroarila com seis membros fundidos (denominados como 5-6 e como 6-5), e possuindo dois anéis heteroarila com seis membros fundidos (denominados como 6-6). O grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído conforme definido neste documento. Exemplos de porções/radicais heteroarila incluem pirrolila, furanila,

tienila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridinila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, pirimidinila, triazinila, isoxazolila, benzofuranila, isotiazolila, benzotienila, benzotiofenila, indolila, aza indolila, isoindolila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzooxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila e furopirazinila.

[086] Conforme utilizado na presente invenção, os termos “halo”, “halogênio” e “haleto”, que podem ser usados de maneira indistinta, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.

[087] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos pelos mesmos ou diferentes átomos de halogênio, particularmente átomos de flúor e/ou cloro. Exemplos de haloalquila incluem monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metila, -etila ou -propila, por exemplo, 3,3,3-trifluoropropila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, difluorometila ou trifluorometila.

[088] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “hidroxialquila” refere-se a um grupo alquila em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foram substituídos por uma porção hidroxila.

Exemplos incluem alcoóis e dióis.

[089] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “heteroalquila” refere-se a um alquila de cadeia linear ou ramificada, conforme definido neste documento, tendo de 2 a 14 carbonos, de 2 a 10 carbonos ou de 2 a 6 carbonos na cadeia, um ou mais destes foram substituídos por um heteroátomo selecionado a partir de S, O, P e N. Exemplos não limitantes de heteroalquilas incluem éteres de alquila, alquilaminas secundárias e terciárias, amidas e alquil sulfetos.

[090] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “cicloalquila” significa uma porção de carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado possuindo anéis mono-, bi- (incluindo bicíclicos em ponte) ou tricíclicos e 3 a 10 átomos de carbono no anel. A porção cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes. Em exemplos de realização específicos, a cicloalquila contém de 3 a 8 átomos de carbono (isto é, cicloalquila(C3-C8)). Em exemplos de realização específicos, a cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono (isto é, cicloalquila(C 3-C6)). Exemplos de frações cicloalquila incluem, mas não se limitam a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, e derivados parcialmente insaturados (cicloalquenila) dos mesmos (por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila e cicloheptenila), biciclo[3.1.0]hexanila, biciclo[3.1.0]hexanila, bicilo[3.1.0]hexenila, biciclo[3.1.1]heptanila e biciclo[3.1.1]heptenila. A porção cicloalquila pode ser anexada de um modo “espirocicloalquila”, tal como “espirociclopropila”: : .

[091] Conforme utilizado na presente invenção, os termos “heterociclo” ou “heterociclila” referem-se a um monocíclico possuindo 4, 5, 6 e 7 membros, bicíclico possuindo 7, 8, 9 e 10 membros (incluindo bicíclico em ponte) ou porção heterociclo biciclo possuindo 10, 11, 12, 13, 14 e 15 membros que é saturado ou parcialmente insaturado e tem um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre no anel com os átomos restantes do anel sendo carbono. Em alguns exemplos de realização, o heterociclo é uma heterocicloalquila. Em exemplos de realização específicos, o heterociclo ou heterociclila refere-se a um heterociclo possuindo 4, 5, 6 ou 7 membros. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, um nitrogênio ou enxofre também pode estar em uma forma oxidada, e um nitrogênio pode ser substituído por uma ou mais alquila(C1-C6) ou grupos. O heterociclo pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável. Quaisquer dos átomos do anel heterociclo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes aqui descritos.

Exemplos de tais heterociclos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca- hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinila. O termo heterociclo também inclui grupos em que um heterociclo é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalquila, tais como indolinila, 3H-indolila, cromanila, azabiciclo [2.2.1] heptanila, azabiciclo[3.1.0]hexanila, azabiciclo[3.1.1]heptanila, octahidroindolila ou tetra-hidroquinolinila.

[092] A menos que indicado de outra forma, o termo “hidrogênio” ou “hidro” refere-se à porção de um átomo de hidrogênio (-H) e não H2.

[093] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvente orgânico” refere-se a qualquer solvente polar aprótico não aquoso, solvente polar prótico e solvente não polar.

[094] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvente orgânico polar” refere-se tanto a solventes polares apróticos quanto a solventes polares próticos, excluindo água.

[095] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvente aprótico polar” refere-se a qualquer solvente polar não ter uma capacidade de doar prótons. Os exemplos incluem, sem qualquer limitação, 2-

metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de etila, acetato de propila (por exemplo, acetato de isopropila), acetona, dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, acetonitrila, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, hexametilfosforamida, e carbonato de propileno.

[096] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvente prótico polar” refere-se a qualquer solvente polar com uma capacidade de doação de prótons. Os exemplos incluem, sem limitação, metanol, etanol, 1- propanol, 2-propanol, 1-butanol, ácido fórmico, nitrometanoa e ácido acético.

Um solvente orgânico polar prótico exclui qualquer quantidade efetiva de água.

[097] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “solvente não polar” refere-se a solventes que contêm ligações entre átomos com eletronegatividades semelhantes, como carbono e hidrogênio, de modo que a carga elétrica na molécula seja uniformemente distribuída. Os solventes não polares são caracterizados por terem uma constante dielétrica baixa. Os exemplos incluem, mas não se limitam a, pentano, hexano, heptano, ciclopentano, éter metil terc-butílico (MTBE), éter dietílico, tolueno, benzeno, 1,4-dioxano, tetracloreto de carbono, clorofórmio e diclorometano (DCM). Em alguns exemplos de realização, o solvente não polar tem uma constante dielétrica inferior a 2, exemplos dos quais incluem, sem limitação, pentano, hexano e heptano. Em comparação com outros solventes não polares, o DCM exibe algum grau de polaridade no nível de ligação (ou seja, entre carbono e cloro), mas apenas um pequeno grau de polaridade no nível molecular devido ao cancelamento da polaridade baseado em simetria.

[098] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “antissolvente” refere-se a um solvente no qual o composto referido é pouco solúvel e que induz a precipitação ou cristalização do referido composto a partir da solução.

[099] Conforme utilizado na presente invenção, o termo

“catalisador ácido” refere-se a um catalisador ácido, tal como, mas não se limitando a, um ácido de Brönsted, um ácido de Lewis ou um catalisador de Brönsted-Lowry. Exemplos não limitantes de catalisadores ácidos incluem ácido acético, ácido acético glacial, ácido trifluoroacético, ácido benzóico, ácido piválico, ácido difenil fosfórico, ácido tríflico, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido p-toluenossulfônico, ácido sulfúrico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido canforossulfônico, ácido naftalenossulfônico, montmorilonita K-10 à base de argila e amberlyst à base de resina e combinações dos mesmos.

[100] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “grupo protetor de amina” se refere a qualquer grupo protetor conhecido que bloqueia ou protege a funcionalidade de aminas. Os grupos protetores de amina dentro do escopo da presente divulgação incluem, sem limitação, carbamato de 1- cloroetila (ACD); 4-metoxibenzenossulfonamida; acetamida (Ac); benzilamina (Bn); benziloxicarbamato (CBz); formamida; carbamato de metila; trifluoroacetamida; carbamato de terc-butoxi (Boc); p-metoxibenzilcarbonila (MeOZ); 9-fluorenilmetoxicarbonila (FMOC); bezoíla (Bz); p-metoxibenzila (PMB); 3,4-dimetoxibenzila (DMPM); p-metoxifenila (PMP); Tosila (Ts); e cloroformato de tricloroetila (Troc). Para obter uma descrição dos grupos de proteção de amina e seu uso, consulte PGM Wuts e TW Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4ª edição, Wiley-Interscience, New York, 2006.

[101] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “grupo protetor de aldeído” refere-se a qualquer substituinte conhecido ligado a um grupo aldeído que bloqueia ou protege o grupo carbonila da funcionalidade aldeído. Grupos protetores adequados da funcionalidade aldeído incluem, mas não estão limitados a, (a) acetais e cetais cíclicos, (b) acetais ou cetais mono ou di-tio cíclicos ou outros derivados, tais como iminas, hidrazonas, cianoidrina,

oximas ou semicarbazonas, por exemplo, dialquil ou diaril acetais ou 1,3- ditiano, (c) iminas cíclicas, tais como derivados de metileno substituídos ou N,N'-dimetilimidazolidina. Alguns exemplos não limitativos de grupos protetores de aldeído incluem 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, dietil acetal, dimetil acetal, etilenoglicol acetal, neopentil glicol acetal, trimetilsilil ciano-hidrina e ortoformatos de trialquila, tais como ortoformato de trietila. Para uma descrição dos grupos protetores de aldeído e o uso destes, consulte Wuts e Greene.

[102] Conforme utilizado na presente invenção, “grupo de saída” refere-se a um átomo ou grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável. Os grupos de saída adequados são bem conhecidos no estado da técnica, por exemplo, consulte March's Advanced Organic Chemistry, 5ª Ed., Ed.: Smith, MB e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 e TW Greene, Protetive Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991, cujos teores são integralmente incorporados ao presente pedido por referência. Estes grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halogênio, alcoxi, sulfoniloxi, alquilsulfonila opcionalmente substituído, alquenilsulfonila opcionalmente substituído, arilsulfonila opcionalmente substituído e porções diazônio. Exemplos de alguns grupos de saída incluem cloro, iodo, bromo, fluoro, metanossulfonila (mesila), tosila, triflato, nitro-fenilsulfonila (nosila) e bromo-fenilsulfonila (brosila).

[103] “Catalisadores de metal de transição” dentro do escopo da divulgação incluem, sem limitação, catalisadores de paládio, platina, ouro, rutênio, ródio e irídio. Exemplos não limitativos de catalisadores adequados incluem: “Catalisadores de metal de transição” dentro do escopo da divulgação incluem, mas não se limitam a, catalisadores de paládio, platina, ouro, rutênio, ródio, e irídio. Exemplos não limitantes de catalisadores adequados incluem: cloreto de (2-bifenil)di-terc-butilfosfina ouro(I) (“JohnPhos”), cloreto de 2- diciclohexilfosfina-2’,4’,6’-tri-isopropilbifenil ouro(I) (“XPhos AuCl”), 2-

Diciclohexilfosfina-2',4',6'-tri-isopropilbifenil ouro(I) bis(trifluorometanosulfonil)imida (“XPhos AuNTf2”), Cloro(2-diciclohexilfosfina- 2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]paládio(II) (“XPhos Paladaciclo”), aduto de cloro(2-diciclohexilfosfina-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenil)[2- (2-aminoetilfenil)]paládio(II)-metil-t-butil éter (“SPhos Paladaciclo”), t-BuXPhos cloreto de paládio(II) fenetilamina (“tBuXPhos Pd G1”), Cloro(2- diciclohexilfosfina-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) (“Xphos Pd G2”), Cloro(2-diciclohexilfosfina-2',6'-dimetoxi- 1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (“SPhos Pd G2”), Cloro(2- diciclohexilfosfina-2',6'-di-isopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) (“RuPhos Pd G2”), Cloro[(2-diciclohexilfosfina-2',6'-bis(N,N- dimetilamino)-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (“CPhos-Pd-G2”), metanosulfonato de [(2-Diciclohexilfosfina-2',6'-bis(N,N-dimetilamino)-1,1'- bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II) (“CPhos-Pd-G3”), metanosulfonato de [(2-Di-terc-butilfosfina-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)] paládio(II) (“tBuXPhos-Pd-G3”), metanosulfonato de (2-Diciclohexilfosfina-2',6'- di-isopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (“RuPhos-Pd-G3”), metanosulfonato de (2-Diciclohexilfosfina-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'- amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (“XPhos-Pd-G3”), metanosulfonato de [(2-Di- ciclohexilfosfina-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) (“BrettPhos-Pd-G3”), metanosulfonato de [(2-{Bis[3,5- bis(trifluorometil)fenil]fosfina-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'- amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (“JackiePhos-Pd-G3”), terc-butil BrettPhos-Pd-G3, [terc-butil BrettPhos-Pd (alila)]OTf), e combinações dos mesmos.

[104] Conforme utilizado na presente invenção, “ácidos inorgânicos” referem-se a ácidos tais como, mas não se limitam a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e combinações dos mesmos.

[105] Conforme utilizado na presente invenção, “ácidos orgânicos” referem-se a ácidos, tais como, mas não limitados a: ácido acético; ácido trifluoroacético; ácido fenilacético; ácido propiônico; ácido esteárico; ácido lático; ácido ascórbico; ácido maleico; ácido hidroximaleico; ácido isetiônico; ácido succínico; ácido valérico; ácido fumárico; ácido malônico; Ácido pirúvico; ácido oxálico; ácido glicólico; ácido salicílico; ácido oleico; ácido palmítico; ácido láurico; um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico; um alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico; ácido cisteína sulfínico; um aminoácido, como ácido aspártico, ácido glutâmico ou ácido glutâmico; um ácido aromático, como ácido benzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido naftóico ou ácido cinâmico; um ácido sulfônico, tal como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico ou ácido etanossulfônico; ácido sulfônico de cisteína; e combinações dos mesmo.

[106] Conforme utilizado na presente invenção, “bases inorgânicas” referem-se a bases, tais como, mas não se limitando a, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de amônio, hidróxido de magnésio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e combinações dos mesmos.

[107] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “base orgânica” refere-se a um composto orgânico contendo um ou mais átomos de nitrogênio, e que atua como uma base. Exemplos de bases orgânicas incluem, mas não estão limitadas a, bases de amina terciária. Exemplos de bases orgânicas incluem, mas não estão limitados a, 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno (“DBU”), N-metil-morfolina (NMM), di-isopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), um t–butóxido (por exemplo, terc- butóxido de sódio, potássio, cálcio ou magnésio).

[108] Os compostos da presente divulgação podem se apresentar em uma forma de sal que abrange sais farmaceuticamente aceitáveis e sais não farmaceuticamente aceitáveis. Conforme utilizado na presente invenção, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e propriedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Além dos sais farmaceuticamente aceitáveis, os compostos da presente divulgação podem estar na forma de sais não farmaceuticamente aceitáveis que podem ser úteis como um intermediário para isolar ou purificar os referidos compostos.

[109] Exemplos de sais de ácido dos compostos da presente invenção incluem, mas não são limitados a, sais de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfeto, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato “mesilato”, etanosulfonato, benzenosulfonato, p– toluenosulfonato e pamoato (ou seja, 1,1’ metileno-bis –(2 hidroxi-3-naftoato)).

Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de sucinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer fração orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto de origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Os exemplos onde os átomos carregados múltiplos são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Portanto, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíons.

[110] Os exemplos de sais de base dos compostos da presente divulgação incluem, mas não estão limitados a, sais inorgânicos formados a partir de cátions de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês e alumínio. Os sais orgânicos formados a partir de cátions,

incluindo aminas primárias, secundárias e terciárias; aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural; aminas cíclicas; resinas básicas de troca iônica; isopropilamina; trimetilamina; dietilamina; trimetilamina; tripropilamina; etanolamina; 2-dietilaminoetanol; trimetamina; diciclohexilamina; lisina; arginina; histidina; cafeína; procaína; hidrabamina; colina; betaína; etilenodiamina; glucosamina; metilglucamina; teobromina; purinas; piperazina; piperidina; N-etilpiperidina; e resinas de poliamina.

[111] Os compostos da presente divulgação podem também ser solvatados, ou seja, hidratados. A solvatação pode ser realizada no decurso do processo de produção ou pode ocorrer, por exemplo, como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro. “Solvato”, como usado na presente invenção, refere-se a uma associação ou complexo de uma ou mais moléculas solvente e um composto da invenção. Exemplos não limitantes de solventes que formam solvatos incluem, mas não estão limitados a, água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etila (EtOAc), ácido acético (AcOH) e etanolamina.

[112] Os compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas que diferem na natureza ou sequência da ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados “isômeros”. Os isômeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são denominados “estereoisômeros”. Diasterômeros são estereoisômeros com configuração oposta, em um ou mais centros quirais que não são enantiômeros.

Estereoisômeros que ostentem um ou mais centros assimétricos, que são imagens em espelho não sobreponíveis entre si são denominados “enantiômeros”. Quando um composto tem um centro assimétrico, por exemplo, se um átomo de carbono está ligado a quatro grupos diferentes, um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro ou centros assimétrico(s), e é descrito pelas regras de sequenciamento R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog, ou pela maneira na qual a molécula roda o plano de luz polarizada e designado como dextrógiro ou levógiro (ou seja, como isômeros (+) ou (-) respectivamente). Um composto quiral pode existir como um enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais dos enantiômeros é denominada um “mistura racêmica”. Em certos exemplos de realização, o composto é enriquecido em pelo menos cerca de 90% em peso com um único diastereômero ou enantiômero. Em outros exemplos de realização, o composto é enriquecido em cerca de pelo menos 95%, 98% ou 99% em peso com um único diastereômero ou enantiômero.

[113] Alguns compostos da presente divulgação possuem átomos de carbono assimétricos (centros ópticos) ou ligações duplas; os racematos, diastereômeros, regioisômeros e isômeros individuais (por exemplo, enantiômeros separados) são todos destinados a ser abrangidos pelo escopo da presente divulgação.

[114] Os compostos da invenção podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitados a, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, bem como as suas misturas como, por exemplo, as misturas racêmicas, estejam incluídas e façam parte da presente invenção. Em alguns casos, a estereoquímica não foi determinada ou foi atribuída provisoriamente. Muitos compostos orgânicos existem em formas oticamente ativas, isto é, têm a habilidade de girar o plano do plano de luz polarizada. Na descrição de um composto oticamente ativo, os prefixos D e L, ou R e S, são usados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre seus centro(s) quiral(is). Os prefixos d e l ou (+) e (–) são empregados para designar o sinal da rotação do plano de luz polarizada pelo composto, com (–)

ou por 1 significando que o composto é levorotatório. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrorrotatório. Para uma estrutura química dada, estes estereoisômeros são idênticos exceto por serem uma imagem em espelho entre si. Um estereoisômero específico pode também ser referido como um enantiômero, e uma mistura de tais isômeros é frequentemente denominada de mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiômeros é referida como a uma mistura racêmica ou racemato, que podem ocorrer onde não houver uma estereosseleção ou estereoespecificidade em uma reação química ou processo. Os termos “mistura racêmica” e “racemato” referem–se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, isentas de atividade ótica.

Os enantiômeros podem ser separados de uma mistura racêmica por um método de separação quiral, tal como por cromatografia de fluido supercrítico (SFC). Atribuição de configuração em centros quirais em enantiômeros separados pode ser provisória enquanto a estereoquímica é definitivamente estabelecida, como a partir de dados cristalográficos de raios-x.

[115] Conforme utilizado na presente invenção, “essencialmente” refere-se a pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%.

[116] Na presente descrição, se houver uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado a essa estrutura, então a estrutura representada que prevalece. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou porção de uma estrutura não for indicada com, por exemplo, cunha em negrito ou linhas tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura deve ser interpretada como abrangendo todos os estereoisômeros dela. Entretanto, em alguns casos onde existe mais de um centro quiral, as estruturas e os nomes podem ser representados como enantiômeros únicos para auxiliar a descrever a estereoquímica relativa.

[117] A menos que indicado de outra forma, os termos “um composto da fórmula” ou “um composto de fórmula” ou “compostos da fórmula” ou “compostos de fórmula” referem-se a qualquer composto selecionado a partir do gênero de compostos conforme definido pela fórmula (incluindo quaisquer sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis de tal composto se não indicado de outra maneira).

[118] Um aspecto fornecido na presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo: - onde o processo compreende as etapas de: (a) reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (I), um solvente orgânico e cloreto de tionila para formar um composto de fórmula (IIa) de acordo com a etapa 1 abaixo, e reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (IIa), um catalisador, um oxidante e um solvente para formar um composto de fórmula (II) de acordo com a etapa 2 abaixo: - em que: - cada R1a e R1b é independentemente hidrogênio, halogênio,

alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6,

- n é um número inteiro de 2 ou 3; e

(b) reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III) em um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo de acordo com a etapa 3 abaixo:

- em que B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila,

aza-indolila, benzimidazolila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila,

tienopirimidinila, tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinila, substituídas ou não substituídas;

- cada R2a e R2b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila

C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- R3a e R3b são independentemente, hidrogênio, alquila C1-3,

haloalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6,

fenila, heteroarila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6, e

- o asterisco representa um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes.

[119] Em um exemplo de realização, B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, aza-indolila, benzimidazolila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinila substituída.

[120] Em outro exemplo de realização, B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, aza-indolila, benzimidazolila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinila não substituída.

[121] Em um exemplo de realização, B é uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída ou não substituída. Em outro exemplo de realização, B é uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída por um ou mais halogênio ou alquila C1-3 conforme descrito na presente divulgação. Em outro exemplo de realização, B é uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída ou não substituída. Em outro exemplo de realização, B é uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída por um ou mais halogênio ou alquila C1-3 conforme descrito na presente divulgação. Em outro exemplo de realização adicional, B é uma indolila substituída ou não substituída. Em um exemplo de realização preferido, B é indolila não substituída. Em um exemplo de realização, B indolila é substituída (por exemplo, substituída por um ou mais halogênio ou alquila C1-3 conforme descrito na presente divulgação). Em outro exemplo de realização preferido, B indolila é substituída compreendendo substituição com pelo menos uma porção selecionada a partir do grupo que consiste em metila, Cl, e F. Em outro exemplo de realização, B é a benzofuranila ou uma benzofuranila substituída compreendendo a substituição de pelo menos uma porção selecionada a partir do grupo que compreende metila, Cl, e Fl.

[122] B pode ser adequadamente substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3 e hidroxialquila C1-3. Em um exemplo de realização, B é indolila substituída por halogênio (por exemplo, F ou Cl).

[123] Em um exemplo de realização, R1a e R1b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, -CN, ou cicloalquila C3-6. Em outro exemplo de realização, R1a e R1b são, cada um, independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, ou espirociclopropila. Em um exemplo de realização, R1a e R1b são independentemente, F ou hidrogênio. Em um exemplo de realização preferido, R1a e R1b são, cada um, independentemente hidrogênio, -F, ou -CH3. Em outro exemplo de realização preferido, R1a e R1b são, cada um, independentemente hidrogênio, -F, ou ciclopropila. Em um exemplo de realização, n é 3.

[124] Em um exemplo de realização: - R2a e R2b são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, - CN, ou cicloalquila C3-6. Em alguns exemplos de realização, R2a e R2b são, cada um, hidrogênio. Em um exemplo de realização, R1a e R1b são, cada um, independentemente -F ou CH3 e R2a e R2b são, cada um, independentemente hidrogênio. Em um exemplo de realização, B é a indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila, R1a e R1b são, cada um, independentemente -F ou CH3 , e R2a e R2b são, cada um, independentemente hidrogênio; e

- R3a e R3b são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila, ou C3-6 heteroarila. Em um exemplo de realização, R3a e R3b são, cada um, independentemente hidrogênio ou -CH3.

[125] O asterisco na fórmula (IV) representa um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes. Em alguns exemplos de realização, portanto, R3a e R3b são diferentes e são hidrogênio ou -CH3.

[126] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (I) é: , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , incluindo seus estereoisômeros.

[127] Em um exemplo de realização particular, o composto de fórmula (I) é: (1)

[128] Em outro exemplo de realização, o composto de fórmula (I) é: ou , incluindo seus estereoisômeros.

[129] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (II) é:

, , , , , , , , , , , , , , , , , ou , incluindo seus estereoisômeros.

[130] Em um exemplo de realização particular, fórmula (II) é: . (2)

[131] Em alguns exemplos de realização particulares, o composto de fórmula (II) é: ou , incluindo seus estereoisômeros.

[132] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (III) é: , incluindo seus estereoisômeros, em que X é -NH-, -N-C1-C3 alquila não substituída, -O- ou -S-.

[133] Em um exemplo de realização particular, o composto de fórmula (III) é: .

[134] Em outro exemplo de realização específico, o composto de fórmula (III) é: . (3)

[135] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (IV) é: , , , , , , , , , , , , , , , , ou , ou sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros; e em que o asterisco indica um centro quiral.

[136] Em um exemplo de realização particular, fórmula (IV) é: ou .

[137] Em outro exemplo de realização específico, fórmula (IV) é: . (4)

[138] Em um exemplo de realização particular, o composto de fórmula (I) é: ; (1) - o composto de fórmula (II) é: ; (2) - o composto de fórmula (III) é: ;e (3) - o composto de fórmula (IV) é: . (4)

[139] Na etapa 1, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (I), um solvente orgânico e cloreto de tionila reagem para formar um composto de fórmula (IIa). Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (I) é o composto 1. Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente não polar ou um solvente polar. Em um exemplo de realização, o solvente é não polar. Exemplos não limitantes de solventes não polares adequados incluem pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, clorofórmio, éter dietílico, diclorometano (“DCM”), e combinações dos mesmos. Em exemplos de realização, o solvente é DCM. Em um exemplo de realização, a concentração de fórmula (I) no solvente pode ser adequadamente de cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 100 g/L, cerca de 150 g/L, cerca de 200 g/L, cerca de 250 g/L, e até uma concentração que se aproxima da saturação na temperatura de reação, e intervalos calculados a partir dessas concentrações, tal como a partir de cerca de 100 g/L a cerca de 250 g/L. A proporção equivalente de cloreto de tionila para o composto de fórmula (I) é adequadamente de cerca de 1:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.5:1 ou cerca de 2:1, e intervalos calculados a partir destas proporções, tal como a partir de cerca de 1,1:1 a cerca de 1,5:1. Em um exemplo de realização, uma temperatura de reação está abaixo da temperatura de refluxo da mistura de reação. Em um exemplo de realização, a reação é executada em refluxo. Por exemplo, quando o solvente é DCM, uma temperatura de reação pode ser adequadamente de cerca de 25ºC a cerca de 40ºC. O tempo de reação não é estreitamente limitado e a reação é tipicamente continuada até que a conversão da fórmula (I) em fórmula (IIa) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC).

[140] Após a conclusão da reação, uma mistura de reação pode ser interrompida/bloqueada. Em tais exemplos de realização, uma mistura de reação pode ser interrompida/bloqueada com água fria. Em tais exemplos de realização, as fases podem ser separadas em uma fase aquosa e fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (IIa). A fase aquosa pode ser extraída por uma ou mais vezes com solvente orgânico para recuperar mais composto de fórmula (IIa).

[141] Na etapa 2, uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (IIa), um catalisador, um oxidante e um solvente reagem para formar um composto de fórmula (II). Em um exemplo de realização, a fase orgânica ou fases orgânicas combinadas a partir da etapa 1, compreendendo a fórmula (IIa), é utilizada como a fonte de fórmula (IIa) para a etapa 2. Em um exemplo de realização, o catalisador é um catalisador de metal ativo redox.

Exemplos não limitantes de catalisadores adequados incluem NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2, e MnCl2. Exemplos não limitantes de oxidantes adequados incluem NaIO4, NaOCl, e Oxona. Solventes orgânicos adequados incluem solventes não polares e polares conforme discutido em outras partes na presente invenção. Em geral, o oxidante está em excesso equivalente ao composto de fórmula (IIa), por exemplo, a proporção de oxidante para composto de fórmula (IIa) pode ser de 1.1:1, 1.5:1, 2:1, 2.5:1, 3:1, 3.5:1, 4:1,

4.5:1 ou 5:1. A mistura de reação da etapa 2 pode compreender ainda água.

Em tais exemplos de realização, a proporção de volume de água para solvente orgânico utilizada na mistura de reação da etapa 1 pode ser de cerca de 9:1, cerca de 5:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 1:5 ou cerca de 1:9, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de carca de 2:1 a cerca de 1:2. A temperatura de reação da etapa 2 pode ser adequadamente de cerca de 25ºC, cerca de 15ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -5ºC ou cerca de -10ºC, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de -10ºC a cerca de 10ºC. Em um exemplo de realização, a(s) fase(s) orgânica(s) compreendendo a fórmula (IIa), catalisador,

e água são combinadas e arrefecidas até uma temperatura de reação. O oxidante é então adicionado durante um período enquanto uma temperatura é mantida próxima à da temperatura de reação.

[142] Após a conclusão da reação, uma mistura de reação da etapa 2 pode ser separada em uma fase aquosa e fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (II) em solução. Em alguns exemplos de realização opcionais, uma mistura de reação pode ser filtrada, tal como através de um filtro auxiliar (por exemplo, celite) antes da fase de separação. A fase aquosa pode ser extraída por uma ou mais vezes com solvente orgânico para recuperar mais composto de fórmula (II).

[143] Em outro exemplo de realização, a(s) fase(s) orgânica(s) da etapa 2 pode(m) ser elaboradas por métodos conhecidos pelos profissionais versados na técnica. Por exemplo, as fases orgânicas podem ser lavadas com uma base, tal como com uma solução aquosa de Na2SO3. As fases orgânicas podem ser ainda, opcionalmente, secas, tal como com uma solução salina e/ou pela adição de um agente de secagem sólido tal como CaCl2, MgSO4 ou Na2SO4. Os dessecantes sólidos podem ser adequadamente removidos por filtração. Em um exemplo de realização, a solução do composto de fórmula (II) pode ser usada na reação subsequente. Em um exemplo de realização, composto de fórmula (II) pode ser isolado a partir da solução por métodos conhecidos no estado da técnica, tal como por destilação, concentração, precipitação (tal como pela adição de um antissolvente ou ajuste de pH) e/ou cristalização. Em tais exemplos de realização, a(s) fase(s) orgânica(s) pode(m) ser concentradas por destilação ou separação para reduzir o volume, tal como por pelo menos 25%, 50%, 100% ou mais. O composto de fórmula (II) pode então ser precipitado/cristalizado a partir da solução pela adição de um antissolvente seguido pela concentração adicional opcional. Em um exemplo de realização, o antissolvente é um solvente C4-8 não iônico, tal como pentano,

hexano ou heptano. Os sólidos do composto de fórmula (II) podem ser coletados por métodos conhecidos no estado da técnica, tal como por filtração ou centrifugação. Os sólidos podem ser secos, tal como sob vácuo parcial, para produzir o composto de fórmula (II) sólido. O rendimento do composto de fórmula (II) a partir do composto de fórmula (I) para as etapas 1 e 2 é de pelo menos 60%, pelo menos 70%, ou pelo menos 75%. Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (II) é o composto 2.

[144] Na etapa 3, uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (II), um composto de fórmula (III), e um solvente orgânico reagem para formar um composto de fórmula (IV). Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente aprótico polar. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem tetrahidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila (“ACN”), dimetilsulfóxido, nitrometano e carbonato de propileno. Em um exemplo de realização, o solvente é ACN. A razão molar de composto de fórmula (II) para composto de fórmula (III) é adequadamente de cerca de 1:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.4:1, cerca de 1.5:1, ou maior, e intervalos calculados a partir destas proporções, tal como entre 1:1 e 1.3:1. A concentração de composto de fórmula (II) no solvente é adequadamente de cerca de 10 g/L, cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 75 g/L, cerca de 100 g/L, cerca de 125 g/L, cerca de 150 g/L, até uma concentração que se aproxima da saturação na temperatura de reação, e intervalos calculados a partir dessas concentrações, tal como a partir de cerca de 50 g/L a cerca de 150 g/L. O catalisador ácido pode ser um catalisador ácido conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em alguns exemplos de realização, o catalisador ácido é ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfônico (p-TsOH), ou ácido metanossulfônico, ou combinações dos mesmos. Em um exemplo de realização, o catalisador ácido é ácido p-tolueno sulfônico. A proporção equivalente de catalisador ácido para composto de fórmula (II) é adequadamente de cerca de 0,75:1, cerca de 0.9:1, cerca de 1:1, cerca de 1,05:1, cerca de 1.1:1, cerca de 1.2:1, cerca de 1.3:1, cerca de 1.4:1, cerca de 1.5:1, ou maior, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 1:1 a cerca de 1.2:1. Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (III) é o composto 3.

[145] Em alguns exemplos de realização da etapa 3, o composto de fórmula (II), composto de fórmula (III), o solvente orgânico e uma base são combinados para formar uma mistura de adição. A base pode ser adequadamente uma base moderada, exemplos não limitantes de tais bases incluem terc-butóxido de potássio, trimetilamina, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, e combinações dos mesmos. A mistura de adição pode ser aquecida com agitação até uma temperatura de reação, tipicamente uma temperatura de cerca de 2ºC a cerca de 30ºC abaixo da temperatura de refluxo até uma temperatura de refluxo, e mantida por um tempo suficiente para completar essencialmente a formação de um produto da reação compreendendo o composto de fórmula (III). No caso de solvente ACN, uma temperatura de reação é adequadamente de cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC, ou cerca de 80ºC. A mistura do produto da reação pode então ser arrefecida, tal como para uma temperatura inferior a 50ºC, 40ºC, ou 30ºC, e opcionalmente filtrada para remover impurezas sólidas. Os sólidos podem ser opcionalmente lavados com o solvente para recuperar mais produto da reação. Ácido (por exemplo, p-TsOH) e água são adicionados em seguida.

A proporção de volume de solvente orgânico para água pode ser de 25:1, 15:1, 10:1, 5:1, 2:1 ou 1:1, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 15:1 a cerca de 5:1. A mistura de adição pode ser aquecida com agitação até uma temperatura de reação, tipicamente em uma temperatura de cerca de 2ºC a cerca de 20ºC abaixo da temperatura de refluxo até uma temperatura de refluxo, e mantida por um tempo suficiente para completar essencialmente a formação de composto de fórmula (IV) conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). Após a conclusão da reação, uma mistura de reação pode ser interrompida/bloqueada, tal como com água fria (por exemplo, em uma temperatura menor que 10ºC ou menor que 5ºC). O pH da mistura de reação bloqueada pode então ser ajustado com uma base para um pH maior do que 7, tal como cerca de pH 8, cerca de pH 9, cerca de pH 10 ou cerca de pH 11. Em um exemplo de realização, a base é uma base aquosa, tal como bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de amônio.

[146] Após a conclusão da reação, uma mistura de reação da etapa pode ser separada em uma fase aquosa e fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (IV) em solução. Em alguns exemplos de realização opcionais, uma mistura de reação pode ser filtrada, tal como através de um filtro auxiliar (por exemplo, celite) antes da fase de separação. A fase aquosa pode ser extraída por uma ou mais vezes com solvente orgânico para recuperar mais composto de fórmula (IV). Em um exemplo de realização, o solvente é aprótico. Em um exemplo de realização particular, o solvente de extração é adequadamente acetato de isopropila (“i-PrOAc”).

[147] Em alguns exemplos de realização, a(s) fase(s) orgânica(s) da da etapa 3 pode(m) ser processadas por, por exemplo, lavagem das fases orgânicas com água. As fases orgânicas podem opcionalmente ser secas, tal como com uma solução salina e/ou pela adição de um agente de secagem sólido tal como CaCl2, MgSO4 ou Na2SO4. Os dessecantes sólidos podem ser adequadamente removidos por filtração, e o dessecante coletado pode ser opcionalmente lavado com solvente para recuperar composto de fórmula (IV) do mesmo. Em tais exemplos de realização, a(s) fase(s) orgânica(s) pode(m)

ser concentradas por destilação sob vácuo parcial ou separação para formar o resíduo do composto de fórmula (IV). O resíduo do composto de fórmula (IV) pode então ser dissolvido em solvente orgânico em uma temperatura abaixo da temperatura de refluxo. O antissolvente, tal como um solvente não polar orgânico conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção, pode então ser adicionado à solução do composto de fórmula (IV) durante o resfriamento, tal como a menos de cerca de 10ºC, para precipitar/recristalizar o composto de fórmula (IV) a partir da solução. Os sólidos do composto de fórmula (IV) podem ser coletados por métodos conhecidos no estado da técnica, como por filtração ou centrifugação, e opcionalmente lavadas com antissolvente. Os sólidos podem ser secos, tal como sob vácuo parcial, para produzir o composto sólido de fórmula (IV). O rendimento do composto de fórmula (IV) a partir do composto de fórmula (II) para a etapa 3 é de pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96% ou pelo menos 97%. A pureza do composto de fórmula (IV) é de pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%.

[148] Um aspecto da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo: , - onde o processo compreende as etapas de: (a) reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IV), um composto de fórmula (V) ou um composto de fórmula (X), e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (VI)

de acordo com a etapa 1 abaixo:

- em que:

- B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, aza-indolila, indazolila,

benzimidazolila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila,

pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila,

tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinil substituída ou não substituída;

- cada R1a e R1b é independentemente hidrogênio, flúor, cloro, -

OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, e –CN,

cicloalquila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- n é um número inteiro de 2 ou 3;

- cada R2a e R2b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- R3a e R3b são independentemente, hidrogênio, alquila C1-3,

haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, heterocicloalquila C3-6, fenila,

heteroarila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- J é fenila ou piridinila; - cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila

C1-3;

- s é um número inteiro de 0 a 2;

- LG é um grupo de saída;

- LG e CHO estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J no composto de fórmula (V);

- PG é um grupo protetor aldeído;

- LG e CH-PG estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J no composto de fórmula (X); e

- cada asterisco representa independentemente um centro quiral em que o carbono que carrega R3a e R3b é um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes; e

(b) reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (VI), um solvente orgânico, e um composto de fórmula

(VII) ou um sal do mesmo para formar um composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo de acordo com a etapa 2 abaixo:

- em que:

- G é alquila C1-3;

- p é 0 ou 1;

- E é azetidinila ou pirrolidinila substituída ou não substituída; - cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN,

C1-5 alcoxi, ou C1-5 hidroxialquila; - v é um número inteiro de 1 a 5; - R6 é halogênio ou -CN; - R10 é hidrogênio ou C1-3 alquila; e - B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b e o asterisco (*) são conforme definido no presente.

[149] Em um exemplo de realização preferido, J é fenila. Em outro exemplo de realização, J é piridinila.

[150] Em um exemplo de realização, cada R4 é independentemente hidrogênio ou halogênio. Em um exemplo de realização preferido, cada R4 é flúor. Em um exemplo de realização, s é 1 ou 2. Em um exemplo de realização, s é 2. Em um exemplo de realização preferido, cada R4 é flúor e s é 2.

[151] Em um exemplo de realização, G é metileno ou etileno.

[152] Em um exemplo de realização, p é 0.

[153] Em um exemplo de realização, cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, ou -CN. Em um exemplo de realização preferido, cada R5 é hidrogênio. Em um exemplo de realização, v é

2. Em outro exemplo de realização, v é 3. Em outro exemplo de realização, v é

5. Em um exemplo de realização preferido, cada R5 é hidrogênio e v é 3.

[154] Em um exemplo de realização preferido, R6 é halogênio.

Em um exemplo de realização, R6 é F. Em outro exemplo de realização, R6 é - CN.

[155] Em um exemplo de realização, R10 é hidrogênio ou metila.

Em um exemplo de realização preferido, R10 é hidrogênio.

[156] Em um exemplo de realização, E é azetidinila. Em outro exemplo de realização, E é pirrolidinila.

[157] Em um exemplo de realização, E tem a seguinte estrutura:

ou .

[158] Em um exemplo de realização, E é azetidinila da seguinte estrutura: .

[159] Em um exemplo de realização, E é a seguinte estrutura: ou , - onde R5 é H, v é 2 ou 3, e R6 é halogênio.

[160] Em um exemplo de realização, E é azetidinila da seguinte estrutura: .

[161] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) é um sal de ácido. Tal sal de ácido pode ser um sal farmaceuticamente aceitável. Em tais exemplos de realização, a fórmula (VIII) é um sal de ácido farmaceuticamente aceitável. Em alguns exemplos de realização particulares, a fórmula (VIII) é um sal de ácido orgânico farmaceuticamente aceitável. Em um exemplo de realização preferido, a fórmula (VIII) é um sal de ácido tartárico farmaceuticamente aceitável. Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (VIII) é o Composto A conforme descrito na presente divulgação. Em outro exemplo de realização, o composto de fórmula (VIII) é o Composto A (sal tartarato) do Composto A descrito na presente invenção. Em outro exemplo de realização, a fórmula (VIII) é um sal farmaceuticamente aceitável de ácido fumárico. Em outro exemplo de realização, o composto de fórmula (VIII) é o

Composto B (sal fumarato) do Composto A conforme descrito na presente divulgação.

[162] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) é qualquer uma das seguintes estruturas, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas: , , , , , , ,

, ,

, , , ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e incluindo seus estereoisômeros.

[163] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) tem a seguinte estrutura, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: (Composto A).

[164] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) tem a seguinte estrutura:

(Composto B).

[165] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) tem a seguinte estrutura: (Composto C).

[166] A etapa 1 do processo para sintetizar compostos de fórmula (VIII) compreende a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IV), um composto de fórmula (V) ou um composto de fórmula (X), e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (VI) conforme estabelecido na presente divulgação. Em um exemplo de realização, LG é bromo. Em um exemplo de realização preferido, ao reagir com compostos de fórmula (IV) e fórmula (V), LG e CHO estão localizados em J na posição para em relação ao outro. Em um exemplo de realização preferido, ao reagir compostos de fórmula (IV) e fórmula (X), LG e CH-PG estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J.

[167] O composto de fórmula (IV) está de acordo com o que foi descrito na presente divulgação.

[168] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (V) é de qualquer um dos seguintes compostos, ou um sal dos mesmos:

, , , , , , , , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos.

[169] Em alguns exemplos de realização, a fórmula (X) corresponde a qualquer estrutura da fórmula (V) acima, ou um sal da mesma, mas quando o aldeído (-CHO) é uma porção protegida da estrutura –CH-PG então PG é um grupo protetor aldeído conforme definido em outros locais na presente descrição.

[170] Em alguns exemplos de realização, a fórmula (VI) é qualquer uma das seguintes estruturas: , , , ,

, ,

, , , , , ou , ou um sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros.

[171] Na etapa 2 da síntese de compostos de fórmula (VIII) aqui apresentados, o composto de fórmula (VII) pode ser de qualquer uma das seguintes estruturas: , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos.

[172] Em um exemplo de realização, o sal é um etano- dissulfonato (por exemplo, um sal de etano-1,2-dissulfonato).

[173] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (VII)

tem a estrutura: . (7)

[174] O composto (7) pode ser preparado de acordo com os exemplos fornecidos na presente invenção, como, por exemplo, o Exemplo 4 ou Exemplo 4a.

[175] Em um exemplo de realização, o composto 7 é preparado de acordo com o esquema abaixo: .

[176] Na etapa 1, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IV), um composto de fórmula (V) ou um composto de fórmula (X), e um solvente orgânico são reagidos para formar um composto de fórmula (VI). Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente prótico polar, um solvente não polar, um solvente aprótico polar, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em alguns exemplos de realização não limitantes, o solvente é tolueno. Em um exemplo de realização, o solvente é acetonitrila, metil etil cetona, ou metiltetrahidrofurano. Em um exemplo de realização, uma mistura de reação da etapa 1 compreende ainda um catalisador ácido conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em alguns desses exemplos de realização não limitantes, o catalisador ácido é ácido acético. A razão molar de composto (IV) para composto (V) ou composto (X) é de cerca de 0,95:1 a cerca de 1,05:1, quantidades estequiométricas, ou, em alguns exemplos de realização, composto (V) ou composto (X) está em leve excesso molar. O catalisador ácido geralmente está presente em excesso estequiométrico, tal como em uma proporção equivalente ao composto de fórmula (IV) de cerca de 1,1:1, cerca de 1,2:1, cerca de 1,3:1, cerca de 1,4:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,6:1, cerca de 1,7:1, cerca de 1,8:1, cerca de 2:1, ou mais, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 1,2:1 a cerca de 1,8:1.

[177] Em alguns exemplos de realização da etapa 1, uma mistura de reação pode ser aquecida com agitação até uma temperatura de reação, de cerca de 2ºC a cerca de 30ºC abaixo da temperatura de refluxo até uma temperatura de refluxo, e mantida por um tempo suficiente para completar essencialmente a reação para composto de fórmula (VI) conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). No caso de solvente tolueno, uma temperatura de reação é adequadamente de cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC, ou cerca de 80ºC. A mistura do produto da reação pode então ser arrefecida e opcionalmente diluída com solvente adicional. A mistura do produto da reação pode então ser interrompida/bloqueada com uma base, tal como uma solução aquosa de uma base conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Uma fase orgânica da mistura do produto da reação da etapa 1 compreendendo o composto de fórmula (VI) pode então ser isolada e, em alguns exemplos de realização, elaboradas por métodos conhecidos no estado da técnica tal como lavagem com água e/ou uma solução salina conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção seguido pelo isolamento do produto como um sólido. Em um exemplo de realização, uma mistura do produto da reação pode ser tratada com carvão ativado, seguido por filtração e lavagem opcional do bolo de filtração de carvão ativado com solvente. Conforme descrito em qualquer ou lugar na presente invenção: (i) a(s) fase(s) orgânica(s) contendo o composto de fórmula (VI) pode(m) ser concentrada(s) por destilação ou separação para reduzir o volume, tal como por pelo menos 25%, 50%, 100% ou mais; e (ii) composto de fórmula (IV) pode então ser precipitado/cristalizado a partir da solução pela adição de um antissolvente seguido pela concentração adicional opcional.

[178] Em outros exemplos de realização da etapa 1, uma mistura de reação da etapa 1 é aquecida em refluxo por um período para completar essencialmente a reação conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). A mistura de reação pode então ser arrefecida e o pH ajustado com uma base, tal como uma solução aquosa de uma base, em um pH no qual o composto de fórmula (VI) precipita a partir da solução.

[179] Em qualquer um dos diversos exemplos de realização da etapa 1, os sólidos do composto de fórmula (VI) podem ser coletados por métodos conhecidos no estado da técnica, tal como filtração ou centrifugação.

Os sólidos podem ser secos, como sob vácuo parcial, para produzir o composto sólido de fórmula (VI). O rendimento do composto de fórmula (VI) a partir do composto de fórmula (V) para as etapas 1 e 2 é de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%.

[180] Na etapa 2, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (VI), um composto de fórmula (VII) e um solvente orgânico é reagida para formar um composto de fórmula (VIII). Em alguns exemplos de realização, o solvente orgânico é um solvente aprótico polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em alguns exemplos de realização não limitantes, o solvente é ACN. A mistura de reação da etapa 2 pode compreender ainda uma base, tal como uma base orgânica.

Exemplos não limitantes de bases orgânicas incluem DBU, NMM, DIPEA, e

TEA. Em tais exemplos de realização, a base é DBU. A mistura de reação da etapa 2 pode compreender ainda um catalisador, tal como um catalisador de metal de transição. Em alguns exemplos de realização o catalisador é um catalisador de Pd. A razão molar de composto (VII) para composto (VI) é cerca de 0,95:1, cerca de 1:1, cerca de 1,05:1, cerca de 1,1:1, cerca de 1,2:1, cerca de 1,3:1, cerca de 1,4:1 ou cerca de 1,5:1, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 1:1 a cerca de 1.4:1. A base está geralmente presente em excesso estequiométrico, tal como em uma proporção equivalente ao composto de fórmula (VI) de cerca de 1,1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1, cerca de 4:1, cerca de 5:1, cerca de 6:1, cerca de 7:1, ou cerca de 8:1, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 3:1 a cerca de 7:1. A mistura de reação pode ser aquecida com agitação até uma temperatura de reação, tipicamente uma temperatura de cerca de 2ºC a cerca de 30ºC abaixo da temperatura de refluxo até uma temperatura de refluxo, e mantida por um tempo suficiente para completar essencialmente a reação conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). No caso de solvente ACN, uma temperatura de reação é adequadamente de cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC, ou cerca de 80ºC.

[181] Após o término, uma mistura do produto da reação pode ser adequadamente arrefecida e opcionalmente diluída com um solvente orgânico. Em um exemplo de realização, uma mistura do produto da reação é diluída com um solvente não polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Um exemplo não limitante de um solvente não polar adequado é MTBE. A mistura do produto da reação da etapa 2 pode ser elaborada por métodos conhecidos pelos profissionais versados na técnica, incluindo lavagem com água e lavagem com solução salina. Em alguns desses exemplos de realização não limitantes, o processamento pode incluir lavagem com uma solução aquosa de cloreto de amônio, solução salina e água. Em alguns exemplos de realização, uma mistura do produto da reação da etapa 2 pode ser colocada em contato com um sequestrante de metal conhecido no estado da técnica, como, por exemplo, e sem limitação, SiliaMetS Tiol. A mistura do produto da reação pode então ser filtrada para remover sólidos antes do isolamento do composto de fórmula (VIII).

[182] Em alguns exemplos de realização, uma mistura do produto da reação da etapa 2 pode ser concentrada, tal como por destilação ou remoção em vácuo, e diluída com um solvente orgânico, tal como um álcool (por exemplo, etanol), tal como em uma etapa de troca de solvente. Um ácido pode então ser adicionado à solução diluída de composto de fórmula (VIII) seguido pelo resfriamento para recristalizar o composto de fórmula (VIII) como um sal de ácido. Em alguns exemplos de realização particulares, o ácido é ácido tartárico e o composto de fórmula (VIII) é o sal tartárico. Em tais exemplos de realização, o ácido é ácido (2R-3R)-tartárico (ácido L-(+)- tartárico). Em outro aspecto, o ácido é ácido (2S-3S)-tartárico (ácido D-(-)- tartárico). Em tais exemplos de realização, o solvente compreende um solvente orgânico. O material cristalino pode ser coletado por centrifugação ou filtração, opcionalmente lavado com solvente, e opcionalmente seco.

[183] Em outros exemplos de realização, composto de fórmula (VIII) pode ser isolado a partir uma mistura do produto da reação da etapa 2 utilizando métodos descritos em outros lugares do presente documento incluindo: (i) destilação, concentração, precipitação (tal como pela adição de um antissolvente ou ajuste de pH) e/ou cristalização; (ii) coleta de sólidos por centrifugação ou filtração; (iii) lavagem opcional dos sólidos coletados; (iv) e secagem.

[184] O rendimento do composto de fórmula (VIII) da etapa 2 como uma base livre ou sal de ácido é de pelo menos 80%, pelo menos 85%, ou pelo menos 90%.

[185] Outro aspecto da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo, em que o composto de fórmula (VIII) é conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. O processo de preparação da fórmula (VIII) de acordo com esse exemplo de realização compreende a reação da etapa 1 conforme representado abaixo: .

[186] Cada um dentre B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, s, J, R5, v, R6, R10, G, p, E, PG e o asterisco são conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. A porção CHO e o átomo de nitrogênio ligando J e G está localizada na posição para em relação de um com o outro em J. A porção CH-PG e o átomo de nitrogênio ligando J e G estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J.

[187] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (IX) é: , , ou , ou um sal dos mesmos.

(8a) (8b) (8c)

[188] Em um exemplo de realização preferido, o composto de fórmula (IX) é o composto (8a). Em alguns exemplos de realização, a fórmula (XI) corresponde qualquer uma das estruturas da fórmula (IX) acima, ou um sal das mesmas, mas quando o aldeído (-CHO) é uma porção protegida da estrutura –CH-PG, PG é um grupo protetor aldeído conforme definido em outros locais na presente descrição.

[189] Na etapa 1, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IX) ou de fórmula (XI), um composto de fórmula (IV) e um solvente orgânico reagem para formar um composto de fórmula (VIII), ou um sal do mesmo. Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente polar, ou é um solvente prótico polar. A mistura de reação da etapa 1 compreende ainda um catalisador ácido conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em um exemplo de realização particular, o catalisador ácido é ácido tartárico ou ácido fumárico. Em um exemplo de realização, o catalisador ácido é ácido tartárico. Em outro exemplo de realização, o catalisador ácido é ácido fumárico. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem n-butanol, álcool isopropílico, n-propanol, i- propanol, etanol, metanol, e combinações dos mesmos. Em alguns exemplos de realização específicos, o solvente é etanol. Em um exemplo de realização, a concentração de fórmula (IX) no solvente pode ser adequadamente de cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 100 g/L%, cerca de 150 g/L, cerca de 200 g/L, cerca de 250 g/L, e até uma concentração que se aproxima da saturação na temperatura de reação, e intervalos calculados a partir dessas concentrações, tal como a partir de cerca de 100 g/L a cerca de 250 g/L. A razão molar de fórmula (IX) ou de fórmula (XI) para fórmula (IV) é adequadamente de cerca de 0,25:1, cerca de 0,3:1, cerca de 0,4:1, cerca de 0,5:1, cerca de 0,6:1, cerca de 0,7:1, cerca de 0,8:1, cerca de 0,9:1, cerca de

0,95:1, cerca de 1:1, cerca de 1,05:1, cerca de 1,1:1 ou cerca de 1,2:1, e intervalos calculados a partir destas proporções, tal como a partir de cerca de 0,95:1 a cerca de 1,05:1. Em um exemplo de realização, a fórmula (IX) ou fórmula (XI) e fórmula (IV) estão presentes em quantidades aproximadamente estequiométricas. Em um exemplo de realização, uma temperatura de reação está abaixo da temperatura de refluxo da mistura de reação. Em outros exemplos de realização, a reação é executada em refluxo. Por exemplo, quando o solvente é etanol, uma temperatura de reação pode ser adequadamente de cerca de 50ºC a cerca de 75ºC. O tempo de reação não é estreitamente limitado e a reação é tipicamente continuada até que a conversão de fórmula (IX) ou fórmula (XI) para fórmula (VIII) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC).

[190] Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) pode ser formada como um sal de um ácido. Ácidos adequados incluem ácidos inorgânicos e ácidos inorgânicos conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em um exemplo de realização, o ácido é um ácido orgânico. Em um exemplo de realização preferido, o ácido é ácido tartárico. Em outro exemplo de realização, o ácido é ácido fumárico. Em um exemplo de realização, a fórmula (VIII) de base livre pode ser dissolvida um em solvente adequado, tal como um solvente prótico polar (por exemplo, um álcool tal como metanol ou etanol) em uma temperatura elevada seguido pela adição de um ácido. Em geral, o ácido está em excesso estequiométrico em comparação com o composto de fórmula (VIII). Em tais exemplos de realização, uma temperatura e/ou concentração da solução de fórmula (VIII) é ajustada para manter a concentração abaixo saturação e, assim, evitar que a fórmula (VIII) precipite e/ou cristalize. Após a adição de ácido, a solução pode ser opcionalmente semeado com um sal do ácido de fórmula (VIII) cristalino. Em qualquer um dos diversos exemplos de realização, a solução é arrefecida com agitação para formar sal de fórmula (VIII) cristalino. O sal pode então ser coletado por métodos conhecidos no estado da técnica, tal como por filtração ou centrifugação. Em um exemplo de realização, o sal é coletado por filtração.

O sal de fórmula (VIII) coletado pode ser opcionalmente lavado, tal como com o solvente de dissolução, e então seco, tal como sob vácuo parcial.

[191] Em um exemplo de realização particular, uma mistura de reação da etapa 1 tal como exposta acima sintetiza um composto de fórmula (VIII) que compreende ácido tartárico como catalisador ácido, fórmula cristalina (VIII) de ácido tartárico, e um solvente alcoólico (por exemplo, etanol); uma mistura do produto da reação da etapa 1 é diluída com o solvente alcoólico; e a suspensão semifluida resultante é arrefecida com agitação para formar o ácido tartárico de fórmula (VIII) cristalino. Em outro exemplo de realização, uma mistura de reação da etapa 1 compreende ácido fumárico como catalisador ácido, ácido fumárico de fórmula (VIII) cristalina, e um solvente. O rendimento do composto de fórmula (VIII) da etapa 1 como um sal de ácido tartárico é de pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 95%. Em tais exemplos de realização, o esquema de reação da etapa 1 é o seguinte: .

[192] Ainda, outro aspecto da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (IX) ou um sal do mesmo.

O processo de preparação composto de fórmula (IX) compreende duas etapas de reação conforme representado abaixo: .

- R4, s, LG, PG, R5, v, R6, R10, G, p, J, e E são conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção.

[193] Os grupos protetores aldeído são definidos no presente e Exemplos não limitantes incluem 1,3-ditiano, 1,3-ditiolano, dietil acetal, dimetil acetal, etileno glicol acetal, neopentil glicol acetal, trimetilsilil cianohidrina, e ortoformato de trietila.

[194] Na etapa 1, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (X), um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo, um solvente orgânico e um catalisador reagem para formar um composto de fórmula (XI). Em um exemplo de realização, o solvente é um solvente não polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem pentano, hexano, heptano, ciclopentano, MTBE, éter dietílico, tolueno, 2-metil tetrahidrofurano (2-MeTHF),

benzeno, 1,4-dioxano, tetracloreto de carbono, clorofórmio, diclorometano, e combinações dos mesmos. Em alguns exemplos, o solvente é tolueno. Em um exemplo de realização, o catalisador é um catalisador de metal de transição conforme descrito na presente divulgação. Em um exemplo de realização, os exemplos não limitantes de catalisadores de metal de transição incluem catalisadores de paládio, platina, ouro, rutênio, ródio, e irídio. Exemplos não limitantes de catalisadores adequados incluem JohnPhos, XPhos AuCl, XPhos AuNTf2, XPhos Paladaciclo, SPhos Paladaciclo, tBuXPhos Pd G1, Xphos Pd G2, SPhos Pd G2, RuPhos Pd G2, CPhos-Pd-G2, CPhos-Pd-G3, tBuXPhos- Pd-G3, RuPhos-Pd-G3, XPhos-Pd-G3, BrettPhos-Pd-G3, JackiePhos-Pd-G3, terc-butil BrettPhos-Pd-G3, [terc-butil BrettPhos-Pd (alil)]OTf), e combinações dos mesmos. Em alguns exemplos de realização o catalisador é BrettPhos-Pd- G3. Em alguns exemplos de realização, uma mistura de reação da etapa 1 compreende ainda uma base orgânica tal como descrito em outros lugares do presente documento. Nestes exemplos de realização, a base é um terc- butóxido, tal como terc-butóxido de sódio ou potássio. A razão molar do composto de fórmula (VII) para o composto de fórmula (X) é adequadamente de cerca de 1:1, cerca de 1,1:1, cerca de 1,2:1, cerca de 1,3:1, cerca de 1,5:1 ou cerca de 2:1, e intervalos calculados a partir destas proporções, tal como a partir de cerca de 1,1:1 a cerca de 1,5:1.

[195] Em alguns exemplos de realização da etapa 1, uma mistura de reação pode ser aquecida com agitação até uma temperatura de reação, de cerca de 2ºC a cerca de 30ºC abaixo da temperatura de refluxo até uma temperatura de refluxo, e mantida por um tempo suficiente para completar essencialmente a reação para composto de fórmula (XI) conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). No caso de solvente tolueno, uma temperatura de reação é adequadamente de cerca de 50ºC, cerca de 55ºC, cerca de 60ºC, cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC,

ou cerca de 80ºC. O tempo de reação não é estreitamente limitado e a reação é tipicamente continuada até que a conversão das fórmulas (VII) e (X) para fórmula (XI) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). Após a reação ser concluída, uma mistura do produto da reação pode ser adequadamente interrompida/bloqueada. Em alguns exemplos de realização, a reação da etapa 1 pode ser interrompida/bloqueada com água. Quando a reação é interrompida/bloqueada com água, a fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (XI) em solução pode ser isolada e opcionalmente lavada por pelo menos uma vez com água. Em alguns exemplos de realização, uma mistura do produto da reação da etapa 1 pode ser colocada em contato com um sequestrante de metal conhecido no estado da técnica, como, por exemplo, e sem limitação, SiliaMetS Tiol. A mistura do produto da reação pode então ser filtrada para a remoção dos sólidos.

[196] Na etapa 2, o composto de fórmula (XI) é desprotegido para formar composto de fórmula (IX) pela combinação de uma solução de composto (XI) em um solvente orgânico (por exemplo, tolueno) com um ácido e água. O ácido geralmente está presente em excesso equivalente, tal como uma proporção (razão) equivalente de ácido para composto (XI) de 1,01:1, 1,05:1, 1,1:1, 1,15:1, 1,2:1, ou maior. Em um exemplo de realização, uma temperatura de desproteção não é estritamente crítica e pode ser adequadamente umà temperatura ambiente. Após a desproteção, a fase orgânica e a fase aquosa (compreendendo o composto de fórmula (IX)) são separadas. A fase orgânica pode ser opcionalmente lavada com água. A(s) fase(s) aquosa(s) pode(m) ser tratada(s) com uma base, tal como uma base inorgânica (por exemplo, NaOH ou KOH), combinada(s) com as sementes de cristais de composto de fórmula (IX). A base pode ser adequadamente adicionada em excesso equivalente.

Uma suspensão semifluida de composto de fórmula (IX) cristalino forma-se com resfriamento opcional. Os sólidos do composto de fórmula (IX) podem ser coletados por métodos conhecidos no estado da técnica, como filtração ou centrifugação. Os sólidos podem ser secos, tal como sob vácuo parcial, para produzir o composto sólido de fórmula (IX). O rendimento do composto de fórmula (IX) a partir do composto de fórmula (XI) para as etapas 1 e 2 é de pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80% ou, pelo menos 85%.

[197] Um aspecto da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (III) ou um sal do mesmo. O processo de preparação composto de fórmula (III) compreende duas etapas de reação conforme representado abaixo: (1) reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XII), um composto B e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (XIII) de acordo com a etapa 1 abaixo: - onde PG é um grupo protetor amina; e (2) desproteção do composto de fórmula (XIII) para formar o composto de fórmula (III) de acordo com a etapa 2 abaixo: - onde R2a, R2b, R3a, R3b, B, e o asterisco são conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção.

[198] Exemplos não limitantes de grupos protetores amina incluem ACD, Ac, Bn, CBz, trifluoroacetamida, Boc, MeOZ, FMOC, Bz, PMB, DMPM, PMP, Ts e Troc. Em um exemplo de realização, PG é Boc.

[199] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (III) tem a estrutura: .

- ou um sal do mesmo conforme descrito na presente divulgação.

[200] Em outros exemplos de realização, o composto de fórmula (III) tem a estrutura: (3) - ou um sal do mesmo conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção.

[201] Na etapa 1, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XII), B e um solvente orgânico reagem para formar um composto de fórmula (XIII). Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente não polar ou um solvente polar. Em um exemplo de realização, o solvente é não polar. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, clorofórmio, éter dietílico, DCM, e combinações dos mesmos. Em um exemplo de realização, o solvente é DCM. Em alguns exemplos de realização, a concentração de B no solvente pode ser adequadamente de cerca de 10 g/L, cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 75 g/L, cerca de 100 g/L%, cerca de

125 g/L, cerca de 150 g/L, cerca de 175 g/L, ou cerca de 200 g/L, e até uma concentração que se aproxima da saturação na temperatura de reação, e intervalos calculados a partir dessas concentrações, tal como a partir de cerca de 25 g/L a cerca de 125 g/L.

A proporção equivalente de B para composto de fórmula (XII) é cerca de 0,75:1, cerca de 0,9:1, cerca de 1:1, cerca de 1,25:1,

cerca de 1,5:1, cerca de 1,75:1 ou cerca de 2:1, e intervalos dos mesmos, tal como a partir de cerca de 1,25:1 a cerca de 1,75:1. A mistura de reação da etapa 1 pode compreender ainda um agente alquilante adequado.

Exemplos não limitantes de reagentes alquilantes incluem alquil lítio (por exemplo, metil lítio) tal como e compostos haleto de organomagnésio, tal como cloreto de metil magnésio (por exemplo, em THF). A proporção equivalente de B para o reagente alquilante é adequadamente de cerca de 0,75:1, cerca de 0,8:1, cerca de 0,85:1, cerca de 0,9:1, cerca de 0,95:1, cerca de 1:1, cerca de 1,05:1, cerca de 1,1:1, cerca de 1,15:2, cerca de 1,2:1, cerca de 1,3:1, cerca de 1,4:1, cerca de 1,5:1 ou maior, e intervalos calculados a partir daí, tal como a partir de cerca de 1,1 a cerca de 1,3:1. Em um exemplo de realização, uma mistura de reação compreende ainda um catalisador de alquilação.

Em tais exemplos de realização, o catalisador é um catalisador de metal de transição.

Em tais exemplos de realização o metal de transição é cobre.

Em um exemplo de realização particular, o catalisador é adequadamente um metal de transição de haleto, tal como haleto de cobre (I) (por exemplo, CuCl). Em um exemplo de realização, uma temperatura de reação é de cerca de 25ºC, cerca de 20ºC,

cerca de 15ºC, cerca de 10ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -5ºC,

cerca de -10ºC, cerca de -15ºC, cerca de -20ºC, cerca de -25ºC, cerca de -

30ºC, cerca de -35ºC, cerca de -40ºC, cerca de -45ºC, ou cerca de -50ºC, e intervalos calculados a partir desses valores, tal como a partir de cerca de - 20ºC a cerca de 0ºC.

Em um exemplo de realização, a tempo de reação não é estreitamente limitado e a reação é tipicamente continuada até que a conversão de B e composto de fórmula (XII) para composto de fórmula (XIII) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC).

[202] Após o término da reação, a reação pode ser interrompida/bloqueada, tal como, por exemplo, pela adição de ácido aquoso.

Em um exemplo de realização, o ácido pode ser um ácido orgânico conforme descrito em outro lugar na presente invenção, um exemplo não limitante deste é ácido cítrico. A fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (XIII) pode então ser processada para secar o composto. Em tais exemplos de realização, uma mistura do produto da reação interrompida/bloqueada pode ser separada em uma fase aquosa e uma fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (XIII). A fase aquosa pode ser lavada por uma ou mais vezes com um solvente orgânico, tal como o solvente usado para formar uma mistura de reação (por exemplo, duas lavagens, cada uma com um volume do solvente em comparação com o volume da mistura de reação). As fases orgânicas podem ser combinadas e lavadas por uma ou mais vezes com solução salina (por exemplo, duas lavagens com soluções salinas, cada uma com um volume de solução salina em comparação com o volume da mistura de reação). As fases orgânicas lavadas podem então ser combinadas sob agitação com carbono ativado e com um agente de secagem sólido (por exemplo, Na2SO4). Qualquer carbono ativado e agente de secagem sólido pode ser removido por filtração ou centrifugação. Quaisquer sólidos coletados podem então ser opcionalmente lavados com solvente adicional para recuperar composto de fórmula (XIII) a partir do mesmo.

[203] Em um exemplo de realização, a solução de composto de fórmula (XIII) pode ser usado como o material de partida para a etapa 2. Em um exemplo de realização, o composto sólido de fórmula (XIII) pode ser preparado. Em tais exemplos de realização, a solução coletada de composto de fórmula (XIII) em solvente orgânico pode ser concentrada sob vácuo parcial para formar o composto de fórmula (XIII) bruto. Alternativamente, o composto sólido de fórmula (XIII) pode ser precipitado/cristalizado a partir da solução pela adição de um antissolvente, tal como um solvente não polar (por exemplo, 2 volumes de heptano em relação ao volume de solvente na mistura de reação).

Os sólidos podem ser coletados por filtração ou centrifugação e os sólidos coletados podem ser lavados com antissolvente. Os sólidos podem ser secos sob vácuo parcial, em uma temperatura menor do que 40ºC para fornecer o composto de fórmula (XIII) acabado. O rendimento do composto de fórmula (XIII) baseado no composto (XII) é tipicamente de pelo menos 50%, pelo menos 55%, pelo menos 60%, ou pelo menos 65%. A pureza por HPLC (porcentagem de área) é de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99%.

[204] Em alguns exemplos de realização da etapa 1, composto B, um catalisador de metal e um agente alquilante são combinados em um primeiro volume do solvente na temperatura de reação indicada acima. O volume de solvente é adequadamente de cerca de 30% a cerca de 80% do volume total de solvente usado para a etapa 1. Em seguida, uma solução de composto de fórmula (XII) no restante do solvente é adicionada na temperatura de reação ao longo de um tempo para formar uma mistura de reação. A mistura de reação é então mantida em uma temperatura por um período para completar essencialmente a formação do composto de fórmula (XIII), seguido pela interrupção e processamento de uma solução de composto de fórmula (XIII) ou composto de fórmula (XIII) seco.

[205] Na etapa 2, composto de fórmula (XIII) é desprotegido para formar composto de fórmula (III). Em qualquer um dos diversos exemplos de realização, uma solução de composto de fórmula (XIII) é adequadamente desprotegida pela adição de um ácido. Em um exemplo de realização,

composto sólido de fórmula (XIII) é dissolvido em um solvente prótico polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção (tal como metanol, etanol ou i-propanol). A concentração de composto de fórmula (XIII) no solvente é de cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 75 g/L, cerca de 100 g/L, cerca de 125 g/L, cerca de 150 g/L, cerca de 175 g/L, ou cerca de 200 g/L, e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de 50 g/L a cerca de 150 g/L. A temperatura de adição de ácido não é estritamente crítica.

[206] Em alguns exemplos de realização da etapa 2, o ácido é um ácido inorgânico conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Um exemplo não limitante de um ácido inorgânico adequado é HCl.

Em um exemplo de realização, a proporção equivalente de ácido para composto de fórmula (XIII) é cerca de 1,5:1, cerca de 2,5:1, cerca de 5:1, cerca de 7,5:1, cerca de 10:1, cerca de 12,5:1 ou cerca de 15:1 e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de 5:1 a cerca de 15:1. Após a adição de ácido, a solução é mantida na temperatura com agitação até que a desproteção do composto de fórmula (XIII) para formar composto de fórmula (III) esteja essencialmente concluída. Em um exemplo de realização, pode ser feita uma troca de solvente do solvente prótico polar para um solvente não polar (conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção) ou um solvente aprótico polar (conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção). Em tais exemplos de realização, a solução de composto de fórmula (III) pode ser concentrada sob vácuo parcial e extraída com o solvente aprótico não polar ou polar. Em tais exemplos de realização, o solvente de extração é DCM. Após a extração, o pH da fase aquosa pode ser ajustado para fortemente básico (ou seja, pH maior do que pH 11) com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio aquoso. Após a basificação, a fase aquosa pode então ser adicionalmente extraída pelo menos uma vez com o solvente de extração. A(s) fase(s) orgânica(s) pode(m) então ser secas, tal como com solução salina e/ou sobre um dessecante sólido seguido por filtração para remover quaisquer sólidos. Os sólidos coletados podem ser opcionalmente lavados para recuperar mais composto de fórmula (III). O composto sólido pode ser isolado a partir da solução em solvente orgânico por métodos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, a solução pode ser concentrada sob vácuo parcial até a secura. Alternativamente, a solução pode ser concentrada seguida pela adição de um antissolvente para formar o composto (III) sólido que pode ser coletado por filtração ou centrifugação, lavado, e seco. O rendimento do composto de fórmula (III) baseado no composto (XIII) é tipicamente de pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 97%. A pureza por HPLC (porcentagem de área) é de pelo menos 90%, pelo menos 95%, ou pelo menos 96%.

[207] Em outros exemplos de realização da etapa 2, o ácido é um ácido orgânico conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Exemplos não limitantes de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos sulfônico e canforsulfônico (CSA) (por exemplo, L-(-)-CSA). No caso de CSA, a proporção equivalente de CSA para composto de fórmula (XIII) é de cerca de 1,5:1, cerca de 2:1 cerca de 2,5:1, cerca de 5:1, cerca de 7,5:1, ou cerca de 10:1, e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de 2:1 a cerca de 4:1. Após a adição de ácido, a solução pode ser aquecida e mantida na temperatura elevada (por exemplo, cerca de 35ºC a cerca de 60ºC) com agitação para completar a desproteção e formar o sal de ácido do composto de fórmula (XIII). O sal de ácido solução/suspensão pode então ser arrefecida, tal como para uma temperatura inferior a cerca de 5ºC, para formar uma suspensão do sal de ácido do composto de fórmula (XIII). O sal pode ser coletado por filtração ou centrifugação e opcionalmente lavado com solvente. O sal pode então ser seco sob vácuo parcial para formar o sal do composto sólido de fórmula (XIII), tal como o L-(-)-CSA e sal do mesmo. O rendimento de sal do composto de fórmula (III) baseado no composto de fórmula (XIII) é tipicamente de pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 92% ou pelo menos 95%. A pureza por HPLC (porcentagem de área) é de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, ou pelo menos 97%. O sal do composto de fórmula (XIII) pode ser dissolvido em água e o pH ajustado para pH maior do que 13, tal como cerca de 14, com uma base forte formando assim uma suspensão compreendendo o composto sólido de fórmula (III) de base livre. O material sólido pode ser coletado por filtração ou centrifugação e opcionalmente lavado com água fria. Os sólidos podem então ser secos sob vácuo parcial para produzir a base livre do composto de fórmula (III) seco. O rendimento do composto de fórmula (III) baseado no composto (XIII) é tipicamente de pelo menos 80%, pelo menos 85%, ou pelo menos 90%. A pureza por HPLC (porcentagem de área) é de pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, ou pelo menos 97%.

[208] Em um exemplo de realização, um composto de fórmula (VIII) conforme preparado na presente invenção é adicionalmente recristalizado. Em um exemplo de realização a recristalização compreende a recristalização do composto de fórmula (VIII) em um processo de 2 etapas. O processo compreende o aquecimento de uma suspensão semifluida compreendendo um composto de fórmula (VIII) em uma mistura de metanol/etanol, destilando com metanol, e refriando a mistura. Em um exemplo de realização, a mistura de metanol/etanol é uma mistura de metanol/etanol de 95:5, 90:10, 85:15, ou 80:20. Em outro exemplo de realização, a mistura de etanol/metanol é uma mistura de metanol/etanol de 90:10. A mistura pode ser aquecida em uma temperatura de > aproximadamente 50ºC, por exemplo, cerca de 55ºC, 60ºC, ou 65ºC. O resfriamento pode ser para menos do que umà temperatura ambiente. Em um exemplo de realização, o resfriamento é de cerca de 20ºC, 25ºC, ou 30ºC. A solução pode ser filtrada e seca.

[209] Em outro exemplo de realização, a recristalização compreende a recristalização do composto de fórmula (VIII) a partir de MTBE.

Uma base, tal como NaOH ou KOH é adicionada à suspensão semifluida compreendendo o composto de fórmula (VIII) em MTBE. A mistura é agitada, por exemplo, a 15ºC, 20ºC, 25ºC ou 30ºC, e opcionalmente filtrada e destilada com etanol.

[210] Em alguns exemplos de realização do processo de preparação de um composto de fórmula (III) ou um sal do mesmo, o processo compreende ainda preparação do composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo.

[211] O processo de preparação do composto de fórmula (XII) compreende as etapas de reação 3a e 3b ilustradas abaixo: (1) reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XIV), cloreto de tionila, e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (XV) de acordo com a etapa 3a abaixo: ;e (2) reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (XV), um catalisador, um agente oxidante, e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (XII) de acordo com a etapa 3b abaixo:

, - R2a, R2b, R3a, R3b, e o nitrogênio do grupo protetor PG são conforme descrito na presente divulgação.

[212] Na etapa 3a, uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XIV), cloreto de tionila, e um solvente orgânico reagem para formar um composto de fórmula (XV). Em um exemplo de realização, o solvente orgânico é um solvente não polar ou um solvente polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em um exemplo de realização, o solvente é não polar conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Exemplos não limitantes de solventes adequados incluem pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno, 1,4- dioxano, clorofórmio, éter dietílico, DCM, e combinações dos mesmos. Em alguns exemplos de realização específicos, o solvente é DCM. Em um exemplo de realização, a concentração do composto de fórmula (XIV) no solvente pode ser adequadamente de cerca de 10 g/L, cerca de 25 g/L, cerca de 50 g/L, cerca de 75 g/L, cerca de 100 g/L%, cerca de 125 g/L, cerca de 150 g/L, cerca de 175 g/L, ou cerca de 200 g/L, e até uma concentração que se aproxima da saturação na temperatura de reação, e intervalos calculados a partir dessas concentrações, tal como a partir de cerca de 25 g/L a cerca de 125 g/L. A proporção equivalente de cloreto de tionila para composto de fórmula (XIV) é cerca de 1:1, cerca de 1,25:1, cerca de 1.5:1, cerca de 1,75:1, cerca de 2:1, cerca de 2,25:1, ou cerca de 2.5:1, e intervalos dos mesmos, tal como a partir de cerca de 1,25:1 a cerca de 1,75:1. Em um exemplo de realização, uma temperatura de reação é de cerca de 10ºC, cerca de 5ºC, cerca de 0ºC, cerca de -5ºC, ou cerca de -10ºC, e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de -5ºC a cerca de 5ºC. Em um exemplo de realização, a tempo de reação não é estreitamente limitado e a reação é tipicamente continuada até que a conversão de composto de fórmula (XIV) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC). A mistura de reação da etapa 3a pode compreender ainda uma base, um exemplo não limitante desta é imidazol. Em tais exemplos de realização, a proporção equivalente de reagente tiolação para cloreto de tionila pode ser de cerca de 1:1, cerca de 2:1, cerca de 3:1 ou cerca de 4:1. A mistura de reação da etapa 3a pode compreender ainda uma base, tal como uma base orgânica conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em tais exemplos de realização, a base pode ser TEA. Em tais exemplos de realização, a proporção equivalente de base para composto de fórmula (XIV) é de cerca de 1,25:1, cerca de 1,5:1, cerca de 1,75:1, cerca de 2:1, cerca de 2,25:1, cerca de 2,5:1, cerca de 3:1, cerca de 3,5:1 ou cerca de 4:1, e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de 1,5:1 a cerca de 2,5:1.

[213] Em alguns exemplos de realização específicos da etapa 3a, uma solução da base (por exemplo, imidazol) no solvente é formada à qual o cloreto de tionila é adicionado com agitação enquanto uma temperatura de reação é mantida. O composto de fórmula (XIV) no solvente pode ser então adicionado com agitação enquanto uma temperatura de reação é mantida, seguido pela adição de a base com agitação enquanto uma temperatura de reação é mantida. A mistura de reação é mantida na temperatura de reação com agitação até que a conversão de composto de fórmula (XIV) para formar uma mistura do produto da reação compreendendo o composto de fórmula (XV) esteja essencialmente concluída.

[214] Em qualquer um dentre os vários exemplos de realização da etapa 3a, uma mistura do produto da reação pode ser elaborada por métodos conhecidos pelos profissionais versados na técnica. Por exemplo, a mistura de reação da etapa 3a pode ser interrompida/bloqueada com água fria (por exemplo, 0,25 a 2 volumes de água por volume de solvente orgânico na mistura do produto da reação da etapa 3a). Uma fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (XV) em solução pode ser isolada e a fase aquosa isolada pode ser extraída com solvente orgânico para recuperar mais composto de fórmula (XV). As fases orgânicas podem ser combinadas e lavadas com uma solução aquosa de ácido, e solução aquosa de base, e solução salina. Um exemplo não limitante de uma solução aquosa de ácido é uma solução de um ácido fraco, tal como um ácido cítrico. Um exemplo não limitante de uma solução de base é uma solução de uma base fraca, tal como bicarbonato de sódio.

[215] Na etapa 3b, uma mistura de reação compreendendo a fórmula (XV) em solução no solvente orgânico é combinada com um catalisador e um agente oxidante, e reagida para formar uma mistura do produto da reação compreendendo o composto de fórmula (XII). Em um exemplo de realização, o catalisador é um catalisador de metal ativo redox conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Exemplos não limitantes de catalisadores adequados incluem NiCl2, RuCl3, CoCl2, FeCl3, FeCl2, e MnCl2. Exemplos não limitantes de oxidantes adequados incluem NaIO4, NaOCl, e Oxona. Em alguns exemplos de realização uma mistura de reação compreende ainda água. A proporção de volume de água para solvente orgânico é adequadamente de cerca de 0,25:1, cerca de 0,5:1, cerca de 0,75:1, cerca de 1:1, cerca de 1,25:1, cerca de 1,50:1, cerca de 1,75:1, cerca de 2:1 ou cerca de 2,5:1, e intervalos calculados a partir de tais valores, tal como a partir de cerca de 0,5:1 a cerca de 1,5:1. A temperatura de reação é adequadamente de cerca de 5ºC a cerca de 50ºC. A mistura de reação é mantida na temperatura de reação com agitação até que a conversão de composto de fórmula (XV) para formar uma mistura do produto da reação compreendendo o composto de fórmula (XII) esteja essencialmente concluída conforme determinado por cromatografia (por exemplo, TLC, GC ou HPLC).

[216] A mistura do produto da reação da etapa 3b pode ser elaborada por métodos conhecidos pelos profissionais versados na técnica. Por exemplo, a fase orgânica compreendendo o composto de fórmula (XII) em solução pode ser isolada e a fase aquosa pode ser opcionalmente filtrada e então extraída com solvente orgânico para recuperar composto de fórmula (XII). A(s) fase(s) orgânica(s) pode(m) ser opcionalmente lavada(s) com um agente redutor (por exemplo, tiossulfato de sódio) e com solução salina. A(s) fase(s) orgânica(s) pode(m) ser seca(s) com um dessecante sólido (por exemplo, sulfato de sódio) seguido por filtração para remover sólidos e lavagem opcional dos mesmos com solvente orgânico. O composto sólido de fórmula (XII) a partir da solução em solvente orgânico por métodos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, a solução pode ser concentrada sob vácuo parcial até a secura. Alternativamente, a solução pode ser concentrada seguida pela adição de um antissolvente para formar o composto (XII) sólido que pode ser coletado por filtração ou centrifugação, lavado, e seco. O rendimento do composto de fórmula (XII) baseado no composto (XIV) é tipicamente de pelo menos 85%, pelo menos 90%, ou pelo menos 92%. A pureza por HPLC (porcentagem de área) é de pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%.

[217] As aminas primárias quirais podem ser produzidas utilizando uma transaminase estereoespecífica tanto via uma transaminação assimétrica de uma cetona pró-quiral quanto via resolução cinética de uma amina racêmica. A transaminação é um equilíbrio de reação que consiste em um par de aminas e cetonas (doadores e aceptores) e a condições de reação aplicadas em alteram o equilíbrio para a amina alvo quiral. Em um desses aspectos, o doador de amina é alanina ou 2-propilamina. Em um exemplo de realização, a amina aceptora é piruvato ou acetona.

[218] Assim, é fornecido ainda na presente invenção um processo de preparação de um composto de fórmula (XX) ou um sal do mesmo, em que conversão da triptamina quiral compreende o uso de transformação enzimática: . (XX)

[219] O processo de preparação composto de fórmula (XX) compreende o contato de um composto de fórmula (XXI): . (XXI) - com uma proteína transaminase para formar um composto de fórmula (3): . (3)

[220] O processo compreende ainda a presença de um ou mais doadores de amina. Em um exemplo de realização o doador de amina é alanina ou iso-propilamina.

[221] O contato descrito acima pode ser realizado em sistemas mistos de solventes orgânicos aquosos. Por exemplo, a reação de transaminase pode ser realizada em tampão aquoso com um cossolvente orgânico tal como ciclo-hexano, metil-ciclo-hexano, iso-octano, DMSO, acetonitrila, ou acetona. Tais cossolventes podem estar presentes em 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, ou 50% v/v.

[222] O sistema solvente orgânico / aquoso misto (sistema de reação microaquoso) pode, em alguns casos, compreender um ou mais solventes orgânicos compreendendo uma pequena quantidade de tampão aquoso. Em um exemplo de realização, o contato é realizado em TBME, éter dibutílico, CPME, tolueno, acetato de etila, acetato de butila, acetato de iso-propila, butirato de butila, butirato de etila ou acetato de iso-butila compreendendo menos de 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1% v/v de tampão aquoso. Quando realizado em solvente orgânico, a transaminase pode ser imobilizada em um suporte sólido.

[223] Em outro exemplo de realização, a conversão de composto (XXI) em composto (3) está acima de pelo menos 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, ou 99%. Em outro aspecto, a conversão está acima de 90%. Em outro exemplo de realização, a conversão está acima de 95%.

[224] A aminação redutora completa pela transaminase pode produzir o composto de fórmula (3) em um excesso enantiomérico (EE) de pelo menos 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, ou 100%. Em alguns casos, a transaminase converte o composto de fórmula (XXI) em (3) em um EE maior do que 99%.

[225] Em um exemplo de realização, a transaminação assimétrica do composto de fórmula (XXI) é realizada utilizando o esquema abaixo:

.

[226] O composto de fórmula (3) é colocado em contato com um composto de fórmula (II) conforme descrito na presente divulgação: (II) - para formar o composto de fórmula (XX); e - R1a, R1b e n são conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. Em um exemplo de realização, R1a e R1b são independentemente, flúor.

[227] Em um exemplo de realização, composto de fórmula (XX) tem a estrutura: .

[228] A proteína transaminase pode ser selecionada a partir da Tabela 6. Em um desses aspectos, a transaminase é (R)-seletiva. Em um exemplo de realização, a transaminase é TA-P2-A01. Em um exemplo de realização, a proteína transaminase é selecionada a partir de uma transaminase (S)-enantiosseletiva de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, e SEQ ID NO: 4.

[229] Além disso, são fornecidos no presente métodos de sintetizar enzimaticamente um composto de fórmula (3) através da resolução cinética de uma amina racêmica na presença de uma amina aceptora e uma transaminase. A reação pode ser realizada em condições conforme descrito na presente divulgação, por exemplo, em sistemas de solventes orgânico/aquoso mistos conforme descrito na presente divulgação. Em um desses aspectos, a reação é realizada em tampão aquoso compreendendo acetonitrila. Tal resolução cinética pode produzir o composto de fórmula (3) em um EE de pelo menos 99%, exigindo uma taxa de conversão acima de 50%. A resolução cinética compreende o uso de uma transaminase (S)-seletiva conforme descrito na presente divulgação para a realização da resolução cinética. Em um exemplo de realização, a transaminase é selecionada a partir da Tabela 6.

[230] Um exemplo de realização da divulgação diz respeito a um composto de fórmula (XVI): . (XVI) - R4, s, R10, G, e p são conforme definido no presente; - cada R7a, R7b, R8a e R8b é independentemente hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, ou -CN. Em um exemplo de realização, cada R7a, R7b, R8a e R8b é independentemente hidrogênio, flúor, -CH3, ou -CN. Em um exemplo de realização, cada R7a, R7b, R8a e R8b é hidrogênio; - y é um número inteiro de 1 ou 2, x é um número inteiro de 1 ou 2, e o total de x e y é 2 ou 3;

- M é alquila C1-5; - r é 0 ou 1; e - R9 é halogênio ou -CN.

[231] Em um exemplo de realização, M é -CH2CH2CH2-, p é 1, e R9 é flúor.

[232] Em um exemplo de realização, M é -CH2CH2CH2-, p é 1, e R9 é -CN.

[233] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (XVI) é: , , , , , , , , , , , ,

, ou , ou um sal dos mesmos.

[234] Em um exemplo de realização particular, o composto de fórmula (XVI) é: .

[235] Outro aspecto fornecido na presente invenção é um composto possuindo a estrutura: (Composto B).

[236] Outro aspecto fornecido na presente invenção é um processo para produzir um composto possuindo a fórmula: . (B) - em que o processo é realizado conforme estabelecido no Esquema A abaixo e de acordo com os exemplos de realização e exemplos de realização fornecidos na presente invenção.

ESQUEMA A: .

Metanosulfonato de BrettPhos Pd G3 = [(2-di-ciclohexilfosfina-3,6-dimetoxi-2',4',6'- tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II)

[237] Outro exemplo de realização da divulgação é um processo para produzir um composto possuindo a fórmula: , (B) - em que o processo é realizado conforme estabelecido no Esquema B abaixo e de acordo com os exemplos de realização e exemplos de realização fornecidos na presente invenção.

ESQUEMA B: .

[238] Os processos para a síntese de Composto B acima (por exemplo, Esquema A e B) pode compreender ainda a recristalização de acordo com o Esquema C ou D abaixo.

ESQUEMA C: . ESQUEMA D: .

[239] Em um exemplo de realização, compostos (3) e (4) conforme descrito na presente divulgação e fornecidos no Esquema A e Esquema B, e opcionalmente Esquema C ou D, acima são sintetizados de acordo com o Esquema E abaixo e de acordo com os exemplos de realização e exemplos de realização fornecidos na presente invenção.

ESQUEMA E: .

[240] É fornecido ainda na presente invenção um processo de preparação de um composto de fórmula (XXIII) ou um sal do mesmo: .

- B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, J, R4, s, G, R5, v, R6, E, e os asteriscos são conforme definido no presente.

[241] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (XXIII) é um sal de ácido. Em tais exemplos de realização, o composto de fórmula (VIII) é um sal de um ácido. Em um exemplo de realização preferido, o composto de fórmula (XXIII) é um sal de ácido tartárico. Em alguns exemplos de realização, o composto de fórmula (XXIII) é um sal de ácido fumárico.

[242] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (XXIII) é qualquer uma das seguintes estruturas, ou um sal de ácido tartárico dos mesmos: , , , , , , , , ,

, ,

, , , ou

.

[243] Em outro exemplo de realização, os compostos acima são sal de ácido fumárico.

[244] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (XXIII) tem a seguinte estrutura, ou é um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: ou .

[245] O processo de preparação do composto de fórmula (XXIII) compreende duas etapas de reação conforme representado abaixo:

- LG é conforme definido na presente invenção.

[246] As variáveis de fórmulas (IV), (V) e (VI) são conforme descrito na presente divulgação.

[247] Em um exemplo de realização, o composto de fórmula (XXIV) é qualquer uma das seguintes estruturas, ou um sal do mesmo: .

[248] Um exemplo de realização da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (XXIII) ou um sal do mesmo, em que o composto de fórmula (XXIII) está de acordo com o que foi descrito na presente divulgação. O processo de preparação do composto de fórmula (XXIII) de acordo com esse exemplo de realização compreende a reação da etapa 1 conforme representado abaixo:

.

[249] Cada um dentre B, R1a, R1b, n, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, s, J, R5, v, R6, G, p, E e o asterisco são conforme descrito em qualquer outro lugar na presente invenção. A porção CHO e o átomo de nitrogênio ligando J e G estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J.

[250] Em alguns exemplos de realização, composto de fórmula (XXIV) é: , , ou , ou um sal dos mesmos.

[251] Um exemplo de realização da divulgação refere-se a um processo de preparação de um composto de fórmula (XXVII) ou um sal do mesmo.

[252] O processo de preparação composto de fórmula (XXVII) compreende duas etapas de reação conforme representado abaixo:

.

R4, s, LG, R5, v, R6, G, p, E e PG são conforme descrito na presente divulgação.

[253] Além disso, são fornecidas no presente formas sólidas, formulações compreendendo tais formas sólidas, e métodos de utilizando tais formas sólidas de Composto A: . (A) - e possuindo o nome 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[254] Em um exemplo de realização fornecido na presente invenção são formas sólidas de Composto A. O Composto A pode ser uma base livre conforme descrito na presente divulgação existindo em uma forma sólida amorfa. Em outro exemplo de realização, o composto A é um sólido cristalino conforme descrito na presente divulgação. Em outro exemplo de realização, o composto A é um sal tartarato cristalino possuindo a estrutura: . (B).

[255] Outro aspecto fornecido na presente invenção são formas sólidas cristalinas do Composto A como um sal fumarato possuindo a estrutura: . (C)

[256] Em outro aspecto fornecido na presente invenção são formas sólidas do Composto A são sais malonato possuindo a estrutura: . (D)

[257] As formas sólidas descritas na presente invenção podem ser cristalinas. Em outro exemplo de realização, a forma sólida é uma forma sólida de único componente. As formas sólidas descritas na presente invenção podem ser solvatos, hidratos, anidratos, ou sais conforme estabelecido na presente divulgação. Em um exemplo de realização, as formas sólidas descritas na presente invenção compreendem sais de tartarato. Em outro exemplo de realização, as formas sólidas descritas na presente invenção compreendem anidratos de Composto B. Em outro exemplo de realização, as formas sólidas descritas na presente invenção compreendem sais fumarato.

Em outro exemplo de realização, as formas sólidas descritas na presente invenção compreendem sais de fosfato ou outros sais.

[258] Embora não seja pretendido limitar-se a qualquer teoria específica, as formas sólidas podem ser caracterizadas por propriedades físicas, como, por exemplo, estabilidade, solubilidade e velocidade de dissolução, densidade, compressibilidade, dureza, morfologia, clivagem, viscosidade, solubilidade, absorção de água, propriedades elétricas, comportamento térmico, reatividade do estado sólido, estabilidade física e estabilidade química) afetando processos específicos (por exemplo, rendimento, filtração, lavagem, secagem, moagem, mistura, compressão, fluidez, dissolução, formulação e liofilização) que fazem certas formas sólidas adequadas para a fabricação de uma forma de dosagem sólida. Tais propriedades podem ser determinadas usando técnicas químicas analíticas particulares, incluindo técnicas analíticas de estado sólido (por exemplo, difração de raios-X, microscopia, espectroscopia e análise térmica), conforme descrito no presente documento.

[259] As formas sólidas aqui descritas, incluindo formas de sal, formas cristalinas e sólidos amorfos podem ser caracterizados por uma série de métodos, incluindo, por exemplo, difração de raios-X de único cristal, difração de raios-X de pó (XRPD), microscopia (por exemplo, microscopia eletrônica de varredura (SEM)), análise térmica (por exemplo, calorimetria de varredura diferencial (DSC), sorção dinâmica de vapor (DVS), análise gravimétrica térmica (TGA) e microscopia de estágio a quente), espectroscopia (por exemplo, infravermelho, Raman e ressonância magnética nuclear de estado sólido), cromatografia líquida de ultra-alta performance (UHPLC), ressonância magnética nuclear de próton (espectro).

[260] As técnicas para caracterizar formas cristalinas e sólidos amorfos incluem, por exemplo, análise termogravimétrica (TGA), calorimetria de varredura diferencial (DSC), difratometria de raios-X de pó (XRPD), difratometria de raios-X de único cristal, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia infravermelha (IR) e Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear de estado sólido e de solução (NMR) (incluindo 1H NMR e F NMR), microscopia eletrônica de varredura (SEM), cristalografia eletrônica e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.

[261] A pureza das formas sólidas aqui fornecidas pode ser determinada por métodos analíticos padrão, tais como cromatografia em camada fina (TLC), eletroforese em gel, cromatografia gasosa, cromatografia líquida de ultra-alto desempenho (UHPLC) e espectrometria de massa (MS).

COMPOSTO B, FORMA A:

[262] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma A. A Forma A é uma forma sólida cristalina do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma A é um solvato de acetona de Composto B. Em um exemplo de realização, Forma A é um sal tartarato de solvato de acetona cristalino de Composto A.

[263] Em outro exemplo de realização, Forma A do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida (lama/pasta) em acetona seguido por evaporação. A Forma A pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[264] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, é um sal tartarato do Composto A (ou seja, Composto B), e é cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD de uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, é substancialmente como mostrado na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[265] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81, ou 25,96 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[266] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma A. na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos XPRD em aproximadamente 4,64, 8,26, 9,28, 11,18, 11,49, 11,96, 12,54, 13,77, 14,22, 14,61, 15,09, 15,56, 16,01, 17,35, 18,55, 18,84, 19,32, 19,82, 20,26, 21,34, 21,63, 21,92, 22,52, 22,97, 23,28, 23,54, 23,94, 24,81, ou 25,96 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[267] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma A. na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, vinte, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Caracterização de Composto B, Forma A. .

[268] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 12,54, 14,61, 16,01, 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, 23,54, 23,94, ou 24,81 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[269] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma A. na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, ou 24,81 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[270] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma A. na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma A, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, ou 24,81 ±0,05º 2θ, conforme representado, por exemplo, na Os presentes exemplos de realização podem ser compreendidos de maneira mais completa por referência à descrição detalhada e exemplos, que se destinam a exemplificar os exemplos de realização não limitantes do escopo da invenção.

[271] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma A. na presente invenção.

[272] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma A, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na Breve Descrição Das Figuras

[273] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 7,2% da massa total da amostra antes de aproximadamente 125ºC.

[274] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma A, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na Breve Descrição Das Figuras

[275] compreendendo um evento de dessolvatação em cerca de 124ºC e uma temperatura de fusão de possuindo uma temperatura inicial de cerca de 164ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 171ºC.

[276] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma A, com uma imagem por Microscopia de Luz Polarizada conforme ilustrado na A FIG. 1 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[277] .

[278] Em outro exemplo de realização, Forma A é pura. Em certos exemplos de realização, a Forma A pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma A não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA B:

[279] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma B. A Forma B é uma forma sólida cristalina do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma B é um anidrato de Composto B. Em outro exemplo de realização, a Forma B é um sal tartarato anidrato de Composto A.

[280] Em um exemplo de realização, a Forma B do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em acetato de etila à temperatura ambiente por cerca de 24 horas. Em outro exemplo de realização, a Forma B do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em acetona:água (por exemplo, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 99:1 v/v) a cerca de 50ºC por cerca de 6 horas. Em outro exemplo de realização, a Forma B do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em etanol.

[281] Em alguns casos, Forma B do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em um sistema solvente compreendendo ≥ 95% de acetona (por exemplo, ≥95:5 acetona:água). A Forma B do Composto B é então isolada a partir da suspensão semifluida, por exemplo, por centrifugação ou filtração. Em outro exemplo de realização, a Forma B do Composto B é obtida a partir da Forma A ou Forma F conforme descrito na presente divulgação. Em um exemplo de realização, a Forma A do

Composto B é reconvertida em suspensão semifluida espessa em etanol (por exemplo, 100% etanol) por 10, 12, 16, ou 24 horas (por exemplo, durante a noite) para obter a Forma B. Em um exemplo de realização, a Forma F é convertida para formar D conforme descrito na presente divulgação na presença de água. A mistura pode ser transformada em suspensão espessa em etanol puro (por exemplo, a cerca de 50ºC) ou 95:5 ou 97:3 acetona:água (v/v) para formar Forma B. As misturas podem ser opcionalmente semeadas com cristais de Forma B.

[282] A Forma B pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção. Assim, é fornecido na presente invenção um método de preparação da Forma B em que o método compreende a conversão em suspensão semifluida (lama/pasta) do Composto B em um sistema solvente compreendendo acetona ou misturas aquosas de acetona e água (por exemplo, 50%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% e 99% de acetona v/v).

Em um exemplo de realização, o sistema solvente para cristalização da Forma B compreende ≥ 95% de acetona. Em um exemplo de realização, o sistema solvente para Forma B compreende 96:4 acetona:água. As misturas podem ser suspensas em temperatura ambiente por cerca de 120 hrs. As misturas podem ser filtradas e analisadas conforme descrito na presente divulgação (por exemplo, por XRPD). Em um exemplo de realização, a Forma B é preparada de acordo com os métodos e/ou exemplos aqui apresentados.

[283] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, é um sal tartarato de Composto A, e é cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD de uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, é substancialmente como mostrado na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[284] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07, 25,91 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[285] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma B. A Forma B do Composto B foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em EtOAc, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 1). Como mostrado na FIG. 5a e FIG. 5b, foi observada perda de peso de cerca de 1,3% até 140ºC na TGA e os resultados DSC mostraram um pico endotérmico de fusão a 156,7ºC (temperatura de início). A estequiometria foi determinada como sendo 1,08 (ácido/base livre) e 1,4% de EtOAc (uma razão molar de 0,11 para base livre) foi detectado por 1H NMR. Com base nos dados de caracterização coletados, a Forma B do Composto B é um anidrato.

[286] na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XPRD característicos a aproximadamente 7,68, 11,49, 12,54, 14,24, 15,30, 15,55, 16,01, 16,63, 17,37, 18,24, 19,16, 19,42, 19,89, 20,24, 21,81, 22,52, 22,99, 23,25, 23,57, 24,67, 25,07, 25,91 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[287] e conforme encontrado na Caracterização de Composto B, Forma B. A Forma B do Composto B foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em EtOAc, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 1). Como mostrado na FIG. 5a e FIG. 5b, foi observada perda de peso de cerca de 1,3% até 140ºC na TGA e os resultados DSC mostraram um pico endotérmico de fusão a 156,7ºC (temperatura de início). A estequiometria foi determinada como sendo 1,08 (ácido/base livre) e 1,4% de EtOAc (uma razão molar de 0,11 para base livre) foi detectado por 1H NMR. Com base nos dados de caracterização coletados, a Forma B do Composto B é um anidrato.

[288] na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Caracterização de Composto B, Forma B. A Forma B do Composto B foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em EtOAc, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 1). Como mostrado na FIG. 5a e FIG. 5b, foi observada perda de peso de cerca de 1,3% até 140ºC na TGA e os resultados DSC mostraram um pico endotérmico de fusão a 156,7ºC (temperatura de início). A estequiometria foi determinada como sendo 1,08 (ácido/base livre) e 1,4% de EtOAc (uma razão molar de 0,11 para base livre) foi detectado por 1H NMR. Com base nos dados de caracterização coletados, a Forma B do Composto B é um anidrato.

[289] .

[290] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,49, 12,54, 15,30, 15,55, 19,16, 19,42, 20,24, 23,25, 24,67, ou 25,91 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[291] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ou 24,67 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[292] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma B, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ou 24,67 ±0,05º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 2 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma A.

[293] .

[294] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 1 ilustra uma imagem PLM para o Composto B Forma A.

[295] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 3,5% da massa total da amostra.

[296] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 1 ilustra uma imagem PLM para o Composto B Forma A.

[297] compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 171ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 179ºC.

[298] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo um espectro NMR 13C e 19F substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 4 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma B.

[299] e A FIG. 5 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma B.

[300] , respectivamente.

[301] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo um perfil de sorção- dessorção de água conforme ilustrado na A FIG. 6 representa a 13C SSNMR para o Composto B Forma B.

[302] . A forma sólida, por exemplo, Forma B do Composto B, absorve cerca de 1,2% p/p umidade até 90% de umidade relativa (RH) a cerca de 25ºC.

[303] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo uma imagem de Microscópio Eletrônico de Varredura (SEM) e imagem PLM conforme ilustrado na A FIG. 7 representa a 19F SSNMR para o Composto B Forma B.

[304] a e A FIG. 7 representa a 19F SSNMR para o Composto B Forma B.

[305] b, respectivamente. A amostra é composta de agregados esféricos densos.

[306] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma B, possuindo uma distribuição de tamanho de partícula (PSD) conforme ilustrado na A FIG. 7 representa a 19F SSNMR para o Composto B Forma B.

[307] c.

[308] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida, por exemplo, Forma B, permanece substancialmente inalterada após uma compressão conforme descrito na presente divulgação. A FIG. 19 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma G.

[309] , A FIG. 20 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma G.

[310] , e A FIG. 21 representa a sobreposição de padrão XRPD para o Composto B Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma F e Forma

G.

[311] , respectivamente mostrando uma XRPD, 19F SSNMR, e DSC da Forma B do Composto B e comparando o composto antes e após a compressão conforme descrito na presente divulgação.

[312] Em outro exemplo de realização, a Forma B é substancialmente pura. Em certos exemplos de realização, a Forma B pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo.

Em certos exemplos de realização, a Forma B substancialmente pura é substancialmente livre de Forma A, Forma D, ou Forma F. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma B não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA C:

[313] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma C. A Forma C é uma forma sólida cristalina do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma C é um solvato THF de Composto B.

[314] Em um exemplo de realização, a Forma C do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em THF. A mistura pode então ser filtrada. A Forma C pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[315] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma C, é sal tartarato do Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD é substancialmente como mostrado na A FIG. 7 representa a 19F SSNMR para o Composto B Forma B.

[316] .

[317] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma C, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[318] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 6,8% da massa total da amostra.

[319] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma C, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[320] , compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 118ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 125ºC.

[321] Em outro exemplo de realização, a Forma C é pura. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma C não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA D:

[322] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma D.

A Forma D é uma forma sólida cristalina do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma D é um hidrato do Composto B. Em outro exemplo de realização, a Forma D é um mono-hidrato do Composto B.

[323] Em um exemplo de realização, a Forma D do Composto

B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em 100% etanol por cerca de 48 horas. A mistura pode então ser filtrada.

[324] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, é um sal tartarato de Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em outro exemplo de realização, a Forma D é um hidrato do Composto B. Em um exemplo de realização, o XRPD de uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, é substancialmente como mostrado na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[325] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33, ou 23,56 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[326] e conforme encontrado na Preparação de Composto B, Forma D. Amostras da Forma D foram obtidas por meio de evaporação rápida em MeOH/DCM e suspensão em H2O à temperatura ambiente, respectivamente. O padrão de XRPD para a Forma D é mostrado na FIG.

12. Os resultados de TGA e DSC da amostra de Forma D são fornecidos na FIG. 13A e FIG. 13B, respectivamente, e mostram uma perda de peso de 3,5% antes de 150ºC e uma endotermia a 73,0ºC antes da fusão/decomposição a 163,9ºC (temperatura inicial). A alteração de forma para Forma F foi observada após a Forma D ser aquecida a 150ºC, arrefecida a 30ºC sob proteção de nitrogênio, e, em seguida, exposta a condições ambientais. Nenhuma quantidade significativa do processo de solvente MeOH ou DCM foi detectado por 1H NMR e determinou-se ainda a razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo 1,0. A Forma D é um hidrato.

[327] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XRPD característicos a aproximadamente 7,32, 10,99, 11,31, 12,18, 13,23, 13,48, 14,11, 14,66, 15,14, 15,70, 16,03, 16,21, 16,54, 17,24, 17,63, 18,11, 18,34, 19,10, 20,20, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, 23,33, ou 23,56 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[328] e conforme encontrado na Preparação de Composto B, Forma D. Amostras da Forma D foram obtidas por meio de evaporação rápida em MeOH/DCM e suspensão em H2O à temperatura ambiente, respectivamente. O padrão de XRPD para a Forma D é mostrado na FIG.

[329] . Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Preparação de Composto B, Forma D. Amostras da Forma D foram obtidas por meio de evaporação rápida em MeOH/DCM e suspensão em H2O à temperatura ambiente, respectivamente. O padrão de XRPD para a Forma D é mostrado na FIG. 12. Os resultados de TGA e DSC da amostra de Forma D são fornecidos na FIG. 13A e FIG. 13B, respectivamente, e mostram uma perda de peso de 3,5% antes de 150ºC e uma endotermia a 73,0ºC antes da fusão/decomposição a 163,9ºC (temperatura inicial). A alteração de forma para Forma F foi observada após a Forma D ser aquecida a 150ºC, arrefecida a 30ºC sob proteção de nitrogênio, e, em seguida, exposta a condições ambientais. Nenhuma quantidade significativa do processo de solvente MeOH ou DCM foi detectado por 1H NMR e determinou-se ainda a razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo 1,0. A Forma D é um hidrato.

[330] .

[331] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, 20,58, 21,16, 21,47, 21,89, 22,76, ou 23,33 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[332] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, ou 22,76 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[333] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma D, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, ou 22,76 ±0,05º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 8 representa a sorção / dessorção de água para o Composto B Forma B.

[334] .

[335] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma D, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 9A representa a imagem SEM; a FIG. 9B ilustra a imagem PLM para o Composto B Forma B; a FIG. 9C representa a distribuição de tamanho de partícula (PSD) para o Composto B Forma B.

[336] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 1,4% da massa total da amostra antes de aproximadamente 150ºC.

[337] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma D, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 9A representa a imagem SEM; a FIG. 9B ilustra a imagem PLM para o Composto B Forma B; a FIG. 9C representa a distribuição de tamanho de partícula (PSD) para o Composto B Forma B.

[338] compreendendo um evento endotérmico possuindo uma temperatura inicial de cerca de 55ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 82ºC seguido por um segundo evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 165ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 172ºC.

[339] Em outro exemplo de realização, a Forma D é pura. Em certos exemplos de realização, a Forma D é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização, a Forma D é substancialmente livre de Forma A, Forma B, ou Forma F. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma D não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA E:

[340] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma E. A Forma E é uma forma sólida do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma E é um solvato de DMSO do Composto B.

[341] Em um exemplo de realização, a Forma E do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em DMSO e adição de IPAc, por cerca de 24 horas. A mistura pode então ser filtrada. A Forma E pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[342] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma E, é um sal tartarato do Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD é substancialmente como mostrado na A FIG. 10 representa um padrão XRPD comparativo para o Composto B Forma C contra a Forma A e Forma B do Composto B. Verificou-se que a Forma C é uma mistura da Forma A e da Forma B.

[343] .

[344] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma E, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 11 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma C.

[345] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 8,3% da massa total da amostra.

[346] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma E, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 11 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma C.

[347] compreendendo uma primeira endotérmica com uma temperatura de início de cerca de 126ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 134ºC e um segundo evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 143ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 147ºC.

[348] Em outro exemplo de realização, a Forma E é pura. Em certos exemplos de realização, Forma E é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma E não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA F:

[349] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma F. A Forma F é uma forma sólida cristalina do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma F é um anidrato do Composto B. Em outro exemplo de realização, a

Forma F é um anidrato do sal tartarato de Composto A.

[350] Em um exemplo de realização, a Forma F do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em 100% de etanol à temperatura ambiente ou a 50ºC por cerca de 8, 10, 12, 15, 20, ou 25 horas (por exemplo, durante a noite). Em outro exemplo de realização, a Forma F pode ser obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em etanol/água (por exemplo, 65:35 v/v). A suspensão semifluida de Composto B para obter a Forma F pode incluir opcionalmente a semeadura com a Forma B descrita na presente invenção. A suspensão semifluida pode ser filtrada para obter a Forma F. A Forma F também pode ser obtida por conversão em suspensão semifluida à temperatura ambiente em 100% DI água, 1:1 acetona/ água ou 100% de acetona. As suspensões semifluidas de Forma F em solventes puros podem ser mantidas à temperatura ambiente. Em um exemplo de realização, a Forma F pode ser obtida a partir da mistura 1:1 de acetona: água agitada a 5ºC. Em outro exemplo de realização, a Forma F pode ser obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em misturas de 95:5 acetona: água e 97:3 acetona: água a 50ºC por cerca de 2 horas e resfriamento à temperatura ambiente. A Forma F pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[351] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, é um sal tartarato de Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD de uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, é substancialmente como mostrado na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[352] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67, ou 24,99 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[353] e conforme encontrado na Preparação de Composto B, Forma F. A Forma F foi obtida por meio do aquecimento de uma amostra da Forma D a 150ºC, resfriamento a 30ºC sob proteção de nitrogênio e exposta às condições ambientais. O padrão de XRPD para a Forma F é fornecido na FIG.

16. A análise DSC (FIG. 18) indicou que a Forma F era cristalina com um pico endotérmico a 164,2ºC (temperatura de início). O espectro 1H NMR determinou uma razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo de 1,0 e nenhum sinal significativo de solvente foi detectado.

[354] na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XPRD característicos em aproximadamente 3,92, 10,54, 11,72, 12,52, 14,22, 15,40, 15,54, 15,90, 16,48, 16,84, 17,29, 18,26, 18,47, 19,39, 19,66, 20,00, 20,50, 20,65, 21,16, 21,28, 21,95, 22,97, 23,49, 23,70, 23,94, 24,31, 24,67, ou 24,99 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[355] e conforme encontrado na Preparação de Composto B, Forma F. A Forma F foi obtida por meio do aquecimento de uma amostra da Forma D a 150ºC, resfriamento a 30ºC sob proteção de nitrogênio e exposta às condições ambientais. O padrão de XRPD para a Forma F é fornecido na FIG.

16. A análise DSC (FIG. 18) indicou que a Forma F era cristalina com um pico endotérmico a 164,2ºC (temperatura de início). O espectro 1H NMR determinou uma razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo de

1,0 e nenhum sinal significativo de solvente foi detectado.

[356] na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, vinte, vinte e cinco, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Preparação de Composto B, Forma F.

A Forma F foi obtida por meio do aquecimento de uma amostra da Forma D a 150ºC, resfriamento a 30ºC sob proteção de nitrogênio e exposta às condições ambientais. O padrão de XRPD para a Forma F é fornecido na FIG. 16. A análise DSC (FIG. 18) indicou que a Forma F era cristalina com um pico endotérmico a 164,2ºC (temperatura de início). O espectro 1H NMR determinou uma razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo de 1,0 e nenhum sinal significativo de solvente foi detectado.

[357] .

[358] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ou 24,99 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[359] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ou 24,99 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[360] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma F, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 12,52,

15,90, 19,66, 20,65, ou 24,99 ±0,05º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 12 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma D.

[361] .

[362] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma F, possuindo um diagrama de isoterma DVS correspondendo substancialmente ao diagrama de isoterma DVS representativo conforme ilustrado na A FIG. 13 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma D.

[363] .

[364] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma F, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 15 representa a TGA e DSC para o Composto B Forma E.

[365] compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 162ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 167ºC.

[366] Em outro exemplo de realização, a Forma F é pura. Em certos exemplos de realização a Forma F pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma F não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO B, FORMA G

[367] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto B designada de Forma G. A Forma G é uma forma sólida do Composto B. Em um exemplo de realização, a Forma G é um solvato de metanol do Composto B. Em outro exemplo de realização, a

Forma F é um solvato de metanol sal tartarato de Composto A.

[368] Em um exemplo de realização, a Forma G do Composto B é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto B em metanol e lenta evaporação do metanol. A mistura pode ser filtrada. A Forma G pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[369] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, é um sal tartarato do Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD de uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, é substancialmente como mostrada na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[370] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04, ou 25,88 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[371] e conforme encontrado na Para caracterizar ainda mais a Forma F, o XRPD de temperatura variável (VT-XRPD) foi conduzido na Forma D, onde a temperatura aumentou para 150 ºC e de volta para 30 ºC sob proteção de nitrogênio. Sob tais condições, a Forma F foi observada após a desidratação da amostra da Forma D em altas temperaturas, indicando que a Forma F era um anidrato.Para avaliar a estabilidade física da Forma F sob diferentes níveis de umidade, os dados de sorção de vapor dinâmico (DVS) da Forma F foram coletados a 25ºC após a amostra ter sido equilibrada em umidade ambiente (80% UR). Foi observada uma absorção de água de ~ 1,9% até 80% de UR, sugerindo que a Forma F é ligeiramente higroscópica.

[372] na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XPRD característicos em aproximadamente 7,65, 11,46, 12,51, 15,27, 15,51, 16,00, 17,34, 18,21, 19,11, 19,29, 19,42, 19,84, 20,23, 21,31, 21,57, 21,79, 22,49, 22,97, 23,22, 24,65, 25,04, ou 25,88 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[373] e conforme encontrado na Para caracterizar ainda mais a Forma F, o XRPD de temperatura variável (VT-XRPD) foi conduzido na Forma D, onde a temperatura aumentou para 150 ºC e de volta para 30 ºC sob proteção de nitrogênio. Sob tais condições, a Forma F foi observada após a desidratação da amostra da Forma D em altas temperaturas, indicando que a Forma F era um anidrato.Para avaliar a estabilidade física da Forma F sob diferentes níveis de umidade, os dados de sorção de vapor dinâmico (DVS) da Forma F foram coletados a 25ºC após a amostra ter sido equilibrada em umidade ambiente (80% UR). Foi observada uma absorção de água de ~ 1,9% até 80% de UR, sugerindo que a Forma F é ligeiramente higroscópica.

[374] na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, vinte, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Para caracterizar ainda mais a Forma F, o XRPD de temperatura variável (VT-XRPD) foi conduzido na Forma D, onde a temperatura aumentou para 150 ºC e de volta para 30 ºC sob proteção de nitrogênio. Sob tais condições, a Forma F foi observada após a desidratação da amostra da Forma D em altas temperaturas, indicando que a Forma F era um anidrato.Para avaliar a estabilidade física da Forma F sob diferentes níveis de umidade, os dados de sorção de vapor dinâmico (DVS) da Forma F foram coletados a 25ºC após a amostra ter sido equilibrada em umidade ambiente (80% UR). Foi observada uma absorção de água de ~ 1,9% até 80% de UR, sugerindo que a Forma F é ligeiramente higroscópica.

[375] .

[376] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,46, 12,51, 15,27, 16,00, 19,29, 19,42, 20,23, 22,49, 22,97, ou 24,65 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[377] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,46, 12,51, 19,29, 19,42, ou 20,23 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[378] . Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma G, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,46, 12,51, 19,29, 19,42, ou 20,23 ±0,05º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 16 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[379] .

[380] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma G, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 17 representa o padrão XRPD para o Composto B

Forma A.

[381] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 2% da massa total da amostra.

[382] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma G, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 17 representa o padrão XRPD para o Composto B Forma A.

[383] compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 173ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 178ºC.

[384] Em outro exemplo de realização, a Forma G é pura. Em certos exemplos de realização, pura Forma G é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização a Forma G pura é substancialmente livre de Forma B, Forma D, ou Forma E. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma G não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSTO C, FORMA 1

[385] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto C designada de Forma 1. A Forma 1 é uma forma sólida cristalina do Composto C.

[386] Em um exemplo de realização, a Forma 1 de Composto C é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto C em álcool isoamílico/água a uma relação de cerca de 3:1 por cerca de 1,5 horas a aproximadamente de 55ºC. O líquido da mistura é então evaporado sob fluxo de nitrogênio e pressão reduzida. Em outro exemplo de realização, a Forma 1 de composto C é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto C em etanol/heptano em uma proporção de cerca de 3:8 à temperatura ambiente. Em outro exemplo de realização, a Forma 1 de composto C é obtida por conversão em suspensão semifluida do Composto C em etanol/heptano em uma proporção de cerca de 1:1 à temperatura ambiente. A Forma 1 pode ser preparada de acordo com os métodos e exemplos descritos na presente invenção.

[387] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, é sal fumarato do Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD é substancialmente como mostrado na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[388] a. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 7,58, 10,59, 11,44, 11,84, 12.5, 14,44, 15,45, 15,78, 16,09, 17,55, 18,92, 19,69, 19,86, 20,23, 21,35, 22,04, 23,16, 23,89, 24,23, 24,67, 25,23, ou 25,93 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[389] a e conforme encontrado na Preparação da Forma 1 de Fumarato. Cerca de 44,7 mg de ácido fumárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de EtOAc foram adicionados. O ácido permaneceu não dissolvido. Cerca de 2,0 mL de solução de estoque de base livre em EtOAc (~ 100 mg/mL) foram adicionados no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Foram adicionados cerca de 3 mg da Forma 1 fumarato e a solução tornou-se turva. A suspensão foi agitada durante a noite e amostrada para XRPD (FIG. 27) com um padrão confirmado em conformidade para a Forma 1 de fumarato. A suspensão foi agitada a 50ºC por mais 3 dias para aumentar a cristalinidade seguido por centrifugação. O bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 4 horas. Rendimento: 186,6 mg, com um rendimento de ~ 76,2%.

[390] na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XPRD característicos a aproximadamente 7,58, 10,59, 11,44, 11,84, 12.5, 14,44, 15,45, 15,78, 16,09, 17,55, 18,92, 19,69, 19,86, 20,23, 21,35, 22,04, 23,16, 23,89, 24,23, 24,67, 25,23, ou 25,93 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[391] a e conforme encontrado na Preparação da Forma 1 de Fumarato. Cerca de 44,7 mg de ácido fumárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de EtOAc foram adicionados. O ácido permaneceu não dissolvido. Cerca de 2,0 mL de solução de estoque de base livre em EtOAc (~ 100 mg/mL) foram adicionados no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Foram adicionados cerca de 3 mg da Forma 1 fumarato e a solução tornou-se turva. A suspensão foi agitada durante a noite e amostrada para XRPD (FIG. 27) com um padrão confirmado em conformidade para a Forma 1 de fumarato. A suspensão foi agitada a 50ºC por mais 3 dias para aumentar a cristalinidade seguido por centrifugação. O bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 4 horas. Rendimento: 186,6 mg, com um rendimento de ~ 76,2%.

[392] na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze,

treze, catorze, quinze, vinte, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Preparação da Forma 1 de Fumarato. Cerca de 44,7 mg de ácido fumárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de EtOAc foram adicionados. O ácido permaneceu não dissolvido. Cerca de 2,0 mL de solução de estoque de base livre em EtOAc (~ 100 mg/mL) foram adicionados no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Foram adicionados cerca de 3 mg da Forma 1 fumarato e a solução tornou-se turva. A suspensão foi agitada durante a noite e amostrada para XRPD (FIG. 27) com um padrão confirmado em conformidade para a Forma 1 de fumarato. A suspensão foi agitada a 50ºC por mais 3 dias para aumentar a cristalinidade seguido por centrifugação. O bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 4 horas. Rendimento: 186,6 mg, com um rendimento de ~ 76,2%.

[393] .

[394] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 10,59, 15,45, 15,78, 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, 21,35, 23,16, ou 24,23 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[395] a. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, ou 23,16 ±0,1º 2θ conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[396] a. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, ou 23,16 ±0,05º 2θ conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[397] a.

[398] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma 1, possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na A FIG. 25 representa as vias de transformação de fase para as Formas A, B, D e F do Composto B.

[399] . Em certos exemplos de realização, a forma cristalina exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 2% da massa total da amostra.

[400] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma 1, possuindo um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na A FIG. 25 representa as vias de transformação de fase para as Formas A, B, D e F do Composto B.

[401] compreendendo um evento endotérmico com uma temperatura de início de cerca de 167ºC e uma temperatura máxima de pico de cerca de 172ºC.

[402] Em outro exemplo de realização, a Forma 1 é pura. Em certos exemplos de realização a Forma 1 pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólido amorfo. Em certos exemplos de realização, a pureza da Forma 1 não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

[403] Outro exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida, por exemplo, Forma 1, que tem uma imagem PLM conforme ilustrado na A FIG. 27A representa o padrão XRPD para o Composto C Forma 1; a FIG. 27B ilustra o padrão XRPD para o Composto C Forma 2.

[404] .

COMPOSTO C, FORMA 2

[405] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida do Composto C designada de Forma 2. A Forma 2 é uma forma sólida cristalina do Composto C.

[406] Em um exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 2, é sal fumarato do Composto A, e é substancialmente cristalina, conforme indicado pelas medições de padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD é substancialmente como mostrado na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[407] b. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 2, tem um ou mais picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,52, 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 18,36, 19,00, 19,43, 19,87, 20,24, 21,35, 22,03, 23,23, 23,91, 25,43, ou 26,03 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[408] b e conforme encontrado na Erro! Fonte de referência não encontrada. na presente invenção. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 2, tem pelo menos 3, pelo menos 5, pelo menos 7, ou pelo menos 10 picos de XPRD característicos em aproximadamente 11,52, 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 18,36, 19,00, 19,43, 19,87, 20,24, 21,35, 22,03, 23,23, 23,91, 25,43, ou 26,03

±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[409] b e conforme encontrado na Erro! Fonte de referência não encontrada. na presente invenção. Em outro exemplo de realização adicional, uma forma sólida descrita na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, ou todos os picos de XRPD característicos conforme estabelecido na Erro! Fonte de referência não encontrada. na presente invenção.

[410] Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, ou dez picos de XRPD característicos a aproximadamente 11,87, 15,55, 16,04, 16,51, 17,32, 19,43, 19,87, 20,24, 23,23, ou 23,91 ±0,1º 2θ, conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[411] b. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 15,55, 19,43, 19,87, 20,24, ou 23,23 ±0,1º 2θ conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[412] b. Em outro exemplo de realização, uma forma sólida fornecida na presente invenção, por exemplo, Forma 1, tem um, dois, três, quatro, ou cinco picos de XRPD característicos a aproximadamente 15,55, 19,43, 19,87, 20,24, ou 23,23 ±0,05º 2θ conforme representado, por exemplo, na A FIG. 24 representa a DSC para as propriedades de compressibilidade para o Composto B Forma B.

[413] b.

FORMA AMORFA DE BASE LIVRE DO COMPOSTO A

[414] Em certos exemplos de realização, é fornecida na presente invenção uma forma sólida amorfa de base livre do Composto A.

[415] Em um exemplo de realização, é fornecida uma forma sólida amorfa de base livre do Composto A conforme indicado pelas medições do padrão de difração de raios–X de pó (XRPD). Em um exemplo de realização, o XRPD é substancialmente como mostrado na A FIG. 30 representa o padrão XRPD para o Composto D Forma M.

[416] .

[417] Um exemplo de realização descrito na presente invenção é uma forma sólida amorfa de base livre do Composto A possuindo uma termografia TGA correspondendo substancialmente à TGA representativa e termograma DSC conforme ilustrado na A FIG. 31 representa a TGA e DSC para o Composto D Forma M.

[418] . Em certos exemplos de realização, a forma amorfa exibe um termograma TGA compreendendo uma perda de massa total de aproximadamente 9,3% da massa total da amostra.

[419] Em outro exemplo de realização, a forma sólida amorfa do Composto A é pura. Em certos exemplos de realização, a forma sólida amorfa do Composto A pura é substancialmente livre de outras formas sólidas, por exemplo, sólidos cristalinos conforme descrito na presente divulgação. Em certos exemplos de realização, a pureza não é inferior a cerca de 95%, não é inferior a cerca de 96%, não é inferior a cerca de 97%, não é inferior a cerca de 98%, não é inferior a cerca de 98,5%, não é inferior a cerca de 99%, não é inferior a cerca de 99,5%, ou não é inferior a cerca de 99,9%.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[420] Os compostos descrito na presente invenção podem ser administrados, por exemplo, por via oral, intramuscular, subcutânea, intravenosa, intradermicamente, percutânea, intra-arterial, intraperitoneal, intralesional, intracraniana, intra-articular, intraprostática, intrapleural, intratraqueal, intratecal, intranasal, intravaginal, intrarretal, tópica, intratumoral, peritoneal, subconjuntival, intravesicular, mucosal, intrapericardial, intraumbilical, intraocular, intraorbital, intravítrea (por exemplo, por injeção intravítrea), por colírio, administração tópica, transdérmica, por via parenteral, inalação, injeção, implantação, infusão, infusão contínua, perfusão localizada, banhando as células-alvo diretamente, por cateter, por lavagem, ou em cremes ou composições lipídicas. Os compostos descritos na presente invenção podem ser formulados em composições farmacêuticas, conforme fornecidas na presente invenção, adequadas para administração oral. Em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção pode ser administrado por via intramuscular.

[421] Em um exemplo de realização, os compostos descritos no presente documento são administrados como composições farmacêuticas capazes de serem administradas a um sujeito por via oral ou parenteral. As composições farmacêuticas dos compostos descrito na presente invenção podem ser preparadas como formas de dosagem oral, tais como, por exemplo, cápsulas, microcápsulas, comprimidos (comprimidos revestidos e não revestidos), grânulos, pós, pílulas ou supositórios. Os compostos descritos na presente invenção podem ser formulados para uso tópico ou parenteral, onde o composto é dissolvido ou de outra forma suspenso em uma solução adequada para injeções, suspensões, xaropes, cremes, pomadas, géis, sprays, soluções e emulsões.

[422] As composições farmacêuticas descritas na presente invenção incluem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, mas não se limitando a: sacarose, amido, manitol, sorbitol, lactose,

glicose, celulose, talco, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilamido, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol (PEG), amido, bicarbonato de sódio, citrato de cálcio, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, bissulfeto de sódio, ácido cítrico-ácido cítrico, polivinilpirroliclona, estearato de alumínio), água e manteiga de cacau. Os usos, por exemplo, de diluentes, aglutinantes, lubrificantes e desintegrantes de tais excipientes são bem conhecidos no estado da técnica.

[423] As composições farmacêuticas descritas na presente invenção incluem uma quantidade eficaz do composto descrito na presente invenção (por exemplo, Composto A, Composto B, Composto C, Composto D ou uma forma sólida dos mesmos). A dose do composto descrito na presente invenção pode ser uma medida de uma quantidade específica do composto (por exemplo, uma quantidade de dose padrão) ou pode ser medida em função, por exemplo, do peso corporal de um paciente. Em um exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade equivalente a cerca de 0,1, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 50, 75, 100, 200 ou 250 mg/kg. Em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 2 mg/kg; cerca de 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg; cerca de 3 mg/kg a cerca de 10 mg/kg; cerca de 8 mg/kg a cerca de 15 mg/kg; ou cerca de 15 mg/kg a cerca de 30 mg/kg. Ainda em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade inferior a cerca de 100 mg/kg, inferior a cerca de 50 mg/kg, inferior a cerca de 30 mg/kg, inferior a cerca de 10 mg/kg ou inferior a cerca de 1 mg/kg.

[424] Em um exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 90, 100, 120, 150 ou 250 mg. Em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg. Ainda em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 30 mg. Ainda em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 90 mg. Em um exemplo de realização, a composição farmacêutica que compreende o composto descrito na presente invenção é administrada em uma quantidade prescrita acima uma vez por dia (QD). O composto pode ser o Composto B ou uma forma sólida do mesmo (por exemplo, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F ou Forma G). Em outro exemplo de realização, o composto é uma forma sólida do Composto B (por exemplo, Forma B, Forma D ou Forma F).

Em um exemplo de realização, o composto é o Composto C ou o Composto C de Forma 1 ou Forma 2. Em outro exemplo de realização, o composto é o Composto D ou uma forma sólida descrita na presente invenção.

[425] Em outro exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 10 mg; cerca de 10 mg a cerca de 30 mg; cerca de 10 mg a cerca de 90 mg; cerca de 30 mg a cerca de 90 mg; ou cerca de 90 mg a cerca de 250 mg. Em um exemplo de realização, o composto administrado é o Composto B a uma quantidade de cerca de 1, 10, 30, 50, 90, 100, ou 1 a 50 mg. As doses de um composto descrito na presente invenção podem ser fornecidas como uma dose única (por exemplo, um único comprimido ou cápsula da quantidade de dosagem dada) ou podem ser fornecidas como doses múltiplas dadas ao longo de um período de tempo (por exemplo, 2 ou mais comprimidos ou cápsulas equivalentes a quantidade de dosagem). O composto pode ser o Composto B ou uma forma sólida do mesmo (por exemplo, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F ou Forma G). Em outro exemplo de realização, o composto é uma forma sólida do Composto B (por exemplo, Forma B, Forma D ou Forma F).

[426] As composições farmacêuticas descritas na presente invenção podem ser administradas uma vez ao dia (QD); duas vezes ao dia (BID), três vezes ao dia (TID), em dias alternados (Q2D), a cada três dias (Q3D) ou uma vez por semana. Além disso, as doses de composições farmacêuticas fornecidas no presente documento compreendendo um composto aqui descrito podem ser administradas antes da alimentação (ac), após a alimentação (pc) ou juntamente com a alimentação. Em um exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é administrado QD por um período de tratamento (um período de tempo em que a droga é administrada a um paciente descrito na presente invenção) seguido por um período de descanso (um período de tempo em que a droga não é administrada a um paciente descrito na presente invenção).

Os períodos de descanso podem incluir a administração de agentes anticâncer diferentes de um composto descrito na presente invenção. Em um exemplo de realização, um composto descrito na presente invenção é formulado para administração oral conforme fornecido no presente e é administrado QD por 20-28 dias seguido por um período de descanso de 3- 10 dias. Em outro exemplo de realização, o composto é administrado QD sem período de descanso.

[427] Preferencialmente, um composto descrito na presente invenção é formulado para administração oral. A administração oral pode promover a conformidade do paciente ao tomar o composto (por exemplo, formulado como uma composição farmacêutica), aumentando assim a conformidade e eficácia. As composições farmacêuticas orais que compreendem um composto descrito na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, comprimidos (por exemplo, revestidos, não revestidos e mastigáveis) e cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina mole, cápsulas com revestimento entérico e cápsulas de liberação prolongada). Os comprimidos podem ser preparados por compressão direta, por granulação úmida ou por granulação seca. As composições farmacêuticas orais compreendendo um composto descrito na presente invenção podem ser formuladas conforme entendido na técnica para liberação retardada ou prolongada. Em um exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida descrita na presente invenção (por exemplo, Forma B, Forma D ou Forma F) é formulado como um comprimido ou uma cápsula para administração oral em uma quantidade aqui estabelecida.

[428] São adicionalmente proporcionados compostos possuindo as fórmulas:

, , (M1) (M2) , ou . (M3) (M4)

[429] Os compostos M1, M2, M3 e M4 podem ser considerados metabólitos e/ou degradantes do Composto B, incluindo das formas sólidas aqui descritas. Em certos casos, tais compostos podem ser encontrados em composições descritas na presente invenção, onde tais composições foram armazenadas por um determinado período de tempo a uma umidade relativa (RH) de cerca de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75 %, 80% ou mais. Esses compostos também podem ser encontrados em temperaturas elevadas de cerca de 30ºC, 35ºC, 40ºC, 45ºC ou cerca de 50ºC. Em um exemplo de realização, o composto M1, M2, M3 ou M4 é encontrado na composição descrita na presente invenção, onde a composição compreende menos do que cerca de 30 mg do Composto B ou uma forma sólida do mesmo. Em certos casos, tais compostos são encontrados em composições em que a composição compreende um comprimido não revestido, conforme descrito neste documento.

[430] Em certos exemplos de realização, as composições descritas na presente invenção compreendendo o Composto B ou uma forma sólida do Composto B descrita na presente invenção (por exemplo, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F ou Forma G) compreende menos de 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04, 0,05, 0,1, 0,15, 0,75, 0,2, 0,225, 0,25, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 ou 1% p/p de um ou mais dentre M1, M2, M3 ou M4. Em um exemplo de realização, uma composição aqui descrita compreende menos do que cerca de 0,5% p/p de um ou mais de M1, M2, M3 ou M4.

MÉTODOS DE TRATAMENTO DO CÂNCER

[431] Os compostos e formas sólidas descritas na presente invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade descrita na presente invenção) para o tratamento do câncer.

Deve ser entendido que os métodos descritos na presente invenção também incluem o tratamento com uma composição farmacêutica conforme descrito na presente invenção, compreendendo um composto (por exemplo, Composto B ou uma forma sólida do mesmo) descrito na presente invenção e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[432] Um exemplo de realização fornecido no presente documento é um método de tratamento do câncer por meio da administração de uma quantidade eficaz de Composto B, conforme descrito neste documento, a um paciente com câncer. Em um exemplo de realização, o Composto B é uma forma sólida descrita no presente documento (por exemplo, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F ou Forma G).

[433] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma A pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[434] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma B pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[435] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma C pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[436] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma D pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[437] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma E pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[438] Em outro aspecto fornecido no presente documento, o Composto B, Forma F pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer, conforme aqui estabelecido.

[439] Em outro aspecto fornecido na presente invenção, o Composto B, Forma G pode ser administrado conforme aqui descrito para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[440] Em outro aspecto fornecido neste documento, uma forma amorfa não cristalina do Composto A ou Composto B pode ser administrada conforme descrito no presente documento para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[441] Em outro aspecto é fornecido na presente invenção um método de tratamento de câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz do Composto B ou de uma forma sólida, conforme descrito no presente documento a um paciente com o referido câncer. Em um exemplo de realização, o câncer é câncer de ovário ou câncer endometrial. Em um exemplo de realização, o câncer é o câncer de mama. Em um exemplo de realização de tais métodos, o Composto B é uma forma sólida descrita na presente invenção (por exemplo, Forma A, Forma B, Forma C, Forma D, Forma E, Forma F ou Forma G).

[442] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma A pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[443] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma B pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[444] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma C pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[445] Em um aspecto adicional, o Composto D, Forma A pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[446] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma E pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[447] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma F pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[448] Em um aspecto adicional, o Composto B, Forma G pode ser administrado conforme descrito no presente para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[449] Em um aspecto adicional, uma forma amorfa não cristalina do Composto A ou Composto B pode ser administrada conforme descrito no presente documento para tratar um paciente com câncer de pulmão, câncer de ovário, câncer endometrial, câncer de próstata, câncer uterino ou câncer de mama, conforme estabelecido no presente documento.

[450] São proporcionados ainda métodos de tratamento do câncer da mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz do Composto B, ou uma forma sólida do composto B conforme descrito na presente invenção. Um exemplo de realização, é um método de tratamento do câncer de mama em tal paciente por meio da administração de uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto B, conforme descrito no presente documento. Em um exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do

Composto B, Forma B, conforme descrito neste documento.

Em um exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama administrando ao paciente uma quantidade eficaz de Composto B puro (por exemplo, substancialmente livre de outra forma sólida aqui descrita, por exemplo, substancialmente livre da Forma D e/ou

Forma F) Em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto B, Forma D, conforme descrito no presente documento.

Em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto

B, Forma F, conforme descrito no presente documento.

Em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto B, Forma A, conforme descrito no presente documento.

Ainda em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto B, Forma C,

conforme descrito no presente documento.

Ainda em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto B, Forma E, conforme descrito no presente documento.

Ainda em outro exemplo de realização, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz do Composto B, Forma G, conforme descrito no presente documento.

Ainda em outro aspecto, o método compreende o tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração ao paciente de uma quantidade eficaz de uma forma amorfa não cristalina do Composto B conforme descrito na presente invenção.

[451] Os compostos descritos na presente invenção (por exemplo, Composto B ou uma forma sólida do mesmo conforme descrito na presente invenção) podem ser usados na fabricação de um medicamento para uso no tratamento do câncer de mama conforme descrito na presente invenção.

[452] Os métodos de tratamento do câncer de mama fornecidos na presente invenção compreendem o tratamento em que o câncer de mama pode ser câncer de mama positivo para receptor de hormônio (por exemplo, câncer de mama ER+), câncer de mama HER2-positivo, câncer de mama HER2-negativo ou câncer de mama triplo negativo (TNBC).

[453] Em um exemplo, o câncer de mama é câncer de mama HER2 negativo. O câncer de mama HER2-negativo pode ser definido neste documento como, por exemplo, uma pontuação (escore) imuno-histoquímico (IHQ) para HER2 de 0 ou 1+, ou um escore IHQ de 2+ acompanhado por um teste de fluorescência negativo, cromogênico ou hibridização in situ de prata indicando a ausência de amplificação do gene HER2, ou uma razão HER2/CEP17 < 2,0, ou diretrizes clínicas locais. Em um exemplo de realização, o câncer de mama é câncer de mama ER+/HER2-. O câncer de mama pode estar em estágio 0, I, II, III ou IV conforme compreendido no estado da técnica.

[454] Em outro exemplo de realização, o câncer de mama é câncer de mama localmente avançado ou metastático (mBC).

[455] Em um exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida do mesmo (por exemplo, Forma B, Forma D ou Forma F) pode ser administrado como um componente da terapia adjuvante. Em outro exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida do mesmo (por exemplo, Forma B, Forma D ou Forma F) pode ser administrado como um componente da terapia neoadjuvante.

[456] Os pacientes com câncer de mama descritos na presente invenção podem ser pré-menopáusicos, antes do tratamento com um composto ou uma forma sólida, conforme descrito na presente invenção. Pacientes com câncer de mama descritos na presente invenção podem estar na pós- menopausa antes do tratamento com um composto ou sólido conforme descrito na presente invenção.

[457] Os métodos fornecidos na presente invenção incluem a administração de uma quantidade eficaz do Composto B, ou uma forma sólida, conforme descrito na presente invenção para o paciente em uma quantidade como estabelecido no presente. A quantidade eficaz pode ser, por exemplo, uma quantidade de cerca de 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg ou 250 mg. Em um exemplo de realização dos métodos fornecidos no presente documento, o Composto B ou uma forma sólida aqui descrita é administrado por via oral. Em um exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida do mesmo é administrada como um comprimido (por exemplo, um comprimido revestido ou não revestido). Em outro exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida do mesmo é administrada como uma cápsula. Assim, são fornecidas composições adequadas para administração a um paciente com câncer de mama, em que tais composições compreendem uma quantidade de Composto B ou uma forma sólida aqui descrita de cerca de 10 mg, 30 mg, 50 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg ou 250 mg em um comprimido ou cápsula conforme estabelecido na presente invenção. Quando administrado de acordo com os métodos fornecidos no presente documento, o Composto B ou uma forma sólida do mesmo pode ser puro conforme descrito no presente documento.

[458] Os pacientes dos métodos descritos acima podem pode ter tido tratamento anterior com um ou mais agentes anticâncer ou radioterapia.

Por exemplo, em um exemplo de realização, um paciente pode ter sido previamente tratado (por exemplo, com um 1L, 2L, 3L ou mais linhas de terapia) com doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, epirubicina, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, docetaxel, 5-fluorouracila, ciclofosfamida, cisplatina, carboplatina, vinorelbina, capecitabina, gencitabina, ixabepilona, eribulina, olaparibe, metotrexato, anastrozol, exemestano, toremifeno, letrozol, tamoxifeno, 4-hidroxiamida, tamoxifeno, raloxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifoxamida, trioxifoxamida, ftoloxamida, nifoxamida, nifoxamida, trioxifoxamida, bioxifoxamida, nifoxamida, nifoxilamida, trioxifoxamida, 4-hidroxiloxifeno, cifoxamoxifeno, cifoxamida, 4-hidroxiloxifeno. lapatinibe, vimblastina, goserelina, leuprolida, pegfilgrastim, filgrastim ou venetoclax.

[459] Em outro exemplo de realização, um paciente pode ter sido tratado anteriormente (por exemplo, com 1L, 2L, 3L ou mais linhas de terapia) com um inibidor de AKT, um inibidor de CDK4/6, um inibidor de PARP ou um inibidor de aromatase. Em um exemplo de realização, o inibidor de AKT é ipatasertibe (GDC-0068). Em um exemplo de realização, o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, ribociclibe ou palbociclibe. Em alguns casos, um paciente pode ter sido tratado anteriormente com: (1) abemaciclibe, ribociclibe ou palbociclibe; (2) ipatasertibe; (3) everolimus ou fulvestrant; (4)-trastuzumabe emtansina, trastuzumabe, pertuzumabe ou atezolizumabe; ou (5) alemtuzumabe, bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe ou uma combinação dos mesmos. Os pacientes descrito na presente invenção podem ter sido submetidos a cirurgia antes do tratamento com o Composto B ou sua forma sólida.

[460] Em outro exemplo de realização, um paciente pode ser refratário a uma ou mais terapias anticâncer. Por exemplo, um paciente na presente invenção pode ser refratário aos inibidores da aromatase. Em outro exemplo, um paciente na presente invenção pode ser refratário a um degradador de receptor de estrogênio seletivo (SERD), como, por exemplo, fulvestrant. Ainda em outro exemplo, um paciente pode ser refratário a uma ou mais terapias endócrinas, tais como clomifeno, toremifeno, raloxifeno, anordrina, bazedoxifeno, broparestrol, ciclofenila, lasofoxifeno, ormeloxifeno, acolbifeno, elacestrante, briloxanestrante, clomacolifenoxida, ou ospemifeno.

Em outro exemplo de realização, um paciente pode ser refratário a abemaciclibe, anastrozol, exemestano, fulvestrant, goserelina, letrozol, leuprorelina, megestrol, palbociclib, tamoxifeno ou toremifeno. Em outro exemplo, um paciente pode ser refratário ao tratamento com trastuzumabe, emtansina, trastuzumabe, pertuzumabe, atezolizumabe, pembrolizumabe, durvalumabe, avelumabe ou nivolumabe.

[461] Os compostos descritos no presente documento também podem ser usados em métodos que compreendem a inibição de ERalpha em um paciente. Tais métodos compreendem a administração de uma quantidade de um composto descrito na presente invenção (por exemplo, Composto A ou Composto B, incluindo suas formas sólidas conforme descrito na presente invenção) ao paciente.

TERAPIAS COMBINADAS

[462] Os compostos e formas sólidas descritos na presente invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anticâncer. A administração “combinada”, conforme estabelecido neste documento, inclui a administração sequencial (em qualquer ordem) de um composto descrito na presente invenção e uma ou mais terapias anticâncer, bem como a administração simultânea. Consequentemente, são fornecidos no presente documento métodos de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama, tais métodos compreendendo a administração do Composto B ou uma forma sólida conforme descrito na presente invenção em combinação com uma ou mais terapias anticâncer adicionais. Em um exemplo de realização, a terapia anticâncer compreende doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, epirubicina, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, docetaxel, 5-fluorouracila, ciclofosfamida, cisplatina, carboplatina, vinorelbina, capecitabina, gencitabina, ixabepilona, eribulina, olaparibe, metotrexato, anastrozol, exemestano, toremifeno, letrozol, tamoxifeno, 4- hidroxiamida, tamoxifeno, raloxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifoxamida, trioxifoxamida, ftoloxamida, nifoxamida, nifoxamida, trioxifoxamida, bioxifoxamida, nifoxamida, nifoxilamida, trioxifoxamida, 4- hidroxiloxifeno, cifoxamoxifeno, cifoxamida, 4-hidroxiloxifeno. lapatinibe, vimblastina, goserelina, leuprolida, pegfilgrastim, filgrastim ou venetoclax.

[463] Um exemplo de realização fornecido na presente invenção é um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida descritos na presente invenção em combinação com doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, epirubicina, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, docetaxel, 5-fluorouracila, ciclofosfamida, cisplatina, carboplatina, vinorelbina, capecitabina, gencitabina, ixabepilona, eribulina, olaparibe, metotrexato, anastrozol, exemestano, toremifeno, letrozol, tamoxifeno, 4-hidroxiamida, tamoxifeno, raloxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifeno, trioxifeno, bioxifeno, trioxifoxamida, trioxifoxamida, ftoloxamida, nifoxamida, nifoxamida, trioxifoxamida, bioxifoxamida, nifoxamida, nifoxilamida, trioxifoxamida, 4-hidroxiloxifeno, cifoxamoxifeno, cifoxamida, 4-hidroxiloxifeno.

lapatinibe, vimblastina, goserelina, leuprolida, pegfilgrastim, filgrastim ou venetoclax.

[464] Em outro aspecto é fornecido na presente invenção um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz do Composto B ou uma forma sólida do mesmo, como descrito neste documento em combinação com paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, metotrexato, anastrozol, exemestano, toremifeno, letrozol, tamoxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, raloxifeno, droloxifeno, trioxifeno, keoxifeno ou venetoclax. Em outro aspecto fornecido no presente documento é um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, em combinação com fulvestrant, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, clomifeno, toremifeno, raloxifeno, anordrina, bazedoxifeno, broparestrol, ciclofenila, lasofoxifeno, ormeloxifeno, acolbifeno, elacestrante, brilanestrante, clomifenóxido, droloxifeno, etacstil ou ospemifeno.

[465] Ainda em outro aspecto é fornecido na presente invenção um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, em combinação com um inibidor de CDK4/6, um inibidor de PARP ou um inibidor de aromatase.

[466] Em um aspecto adicional é fornecido no presente documento um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama, conforme descrito no presente documento, em que o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, em combinação com um inibidor de CDK4/6, onde o inibidor de CDK4/6 é abemaciclibe, ribociclibe ou palbociclibe. Em um exemplo de realização preferido, o método compreende a administração do Composto B ou uma forma sólida conforme descrito na presente invenção em combinação com palbociclibe. Ainda em outro exemplo de realização, o método compreende a administração do Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito na presente invenção, em combinação com abemaciclibe ou ribociclibe. Em outro aspecto é fornecido na presente invenção um kit compreendendo (i) o Composto B ou uma forma sólida do mesmo em uma forma de dosagem unitária; (ii) um inibidor de CDK4/6 (por exemplo, palbociclibe) em uma segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente contendo cada forma de dosagem.

[467] A dose de abemaciclibe pode ser de 50 mg a 500 mg por dia, ou 150 mg a 450 mg por dia e a dosagem pode ser diária em ciclos de 28 dias ou menos de 28 dias, tal como 21 dias por ciclo de 28 dias ou 14 dias por ciclo de 28 dias ou 7 dias por ciclos de 28 dias. Em um exemplo de realização, o abemaciclibe é administrado uma vez ao dia ou, de preferência, em um cronograma de bid, onde a dosagem é oral. No caso de dosagem bid, as doses podem ser separadas por 4 horas. 8 horas ou 12 horas. Em certos exemplos de realização o abemaciclibe é administrado em doses de 150 mg por via oral duas vezes ao dia, sendo cada dose administrada com cerca de 12 horas de intervalo. Em determinados exemplos de realização, a dose de abemaciclibe é administrada de acordo com uma bula.

[468] A dose de ribociclibe pode ser de 200 mg a 1.000 mg por dia, ou 250 mg a 750 mg por dia e a dosagem pode ser diária em ciclos de 28 dias ou menos de 28 dias, tal como 21 dias por ciclo de 28 dias ou 14 dias por ciclo de 28 dias ou 7 dias por ciclos de 28 dias. Em um exemplo de realização, o ribociclibe é administrado uma vez ao dia, onde a dosagem é oral. Em determinados exemplos de realização, a dose de ribociclibe é administrada de acordo com uma bula.

[469] A dose de palbociclibe pode bc 25 mg a 250 mg por dia ou 50 mg a 125 mg por dia ou de 75 mg a 125 mg por dia ou 75 mg por dia a 100 mg por dia ou 125 mg por dia. A dosagem pode ser diária em ciclos de 28 dias ou menos de 28 dias por ciclos de 28 dias, como 21 dias por ciclo de 28 dias ou 14 dias por ciclo de 28 dias ou 7 dias por ciclos de 28 dias. Em um exemplo de realização, o palbociclibe é administrado uma vez ao dia, onde a dosagem é oral. Em determinados exemplos de realização, a dose de palbociclibe é administrada de acordo com uma bula.

[470] Em outro aspecto fornecido neste documento, os métodos descritos neste documento compreendem a administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, em combinação com um inibidor de aromatase (AI), onde o AI é letrozol, anastrozol, exemestano ou testolactona.

[471] Ainda em outro aspecto é fornecido na presente invenção um método de tratamento do câncer de mama em um paciente com câncer de mama pela administração de uma quantidade eficaz de Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, com uma imunoterapia contra câncer (por exemplo, anticorpo). Em um exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida conforme descrito na presente invenção é administrado em combinação com trastuzumabe emtansina, trastuzumabe, pertuzumabe, atezolizumabe, pembrolizumabe, durvalumabe, avelumabe ou nivolumabe, ou uma combinação dos mesmos. Em um exemplo de realização, o Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito na presente invenção é administrado em combinação com uma imunoterapia contra o câncer compreendendo PD-1 ou inibidor de PD-L1, em que a imunoterapia contra o câncer é atezolizumabe, pembrolizumabe ou nivolumabe.

[472] A administração de um composto descrito na presente invenção (por exemplo, Composto B ou uma forma sólida conforme descrito na presente invenção) resulta em pacientes com efeitos adversos (AEs) caracterizados como de Grau 2 ou menor. Em um exemplo de realização, um paciente ao qual foi administrado o Composto B ou uma forma sólida, conforme descrito neste documento, tem AEs de Grau 2 ou inferior.

EXEMPLOS

[473] Os seguintes exemplos são apresentados a título de ilustração, não de limitação do escopo da invenção.

[474] Síntese dos compostos descritos na presente invenção.

Todos os reagentes e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Foi utilizado solvente anidro (diclorometano).

Os solventes comercialmente disponíveis não foram adicionalmente purificados.

[475] Todas as reações foram realizadas em tubos com tampa de rosca equipados com um septo de teflon, sob uma atmosfera de nitrogênio.

[476] A cromatografia em coluna Flash foi realizada usando um instrumento teledyne Isco CombiFlash® Rf com cartuchos de sílica RediSepRf Gold pré-embalados.

[477] A menos que indicado de outra forma, são divulgados os rendimentos para o material isolado e corrigidos para os solventes residuais.

[478] Os compostos foram caracterizados por um ou mais espectros de 1H NMR, 13C NMR, ponto de fusão e HRMS, e análise de HPLC (por exemplo, para confirmação de pureza).

[479] Os espectros de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C foram registrados em um instrumento Bruker 400 MHz à temperatura ambiente. Todos os espectros de 1H RMN foram medidos em partes por milhão (ppm) em relação ao sinal de clorofórmio residual (7,26 ppm) ou dimetilsulfóxido (2,50 ppm) no solvente deuterado, a menos que indicado de outra forma. Os dados para 1H RMN são divulgados da seguinte forma: deslocamento químico, multiplicidade (br = sinal amplo, overlap = sobreposição, s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, p = penteto, m = multipleto), acoplamento constantes e integração. Todos os espectros de 13C NMR são apresentados em ppm em relação a clorofórmio deuterado (77,06 ppm) ou sulfóxido de dimetila deuterado (39,53 ppm), e foram obtidos com completo desacoplamento 1H, a menos que indicado de outra forma. As análises por HPLC foram realizadas em um sistema Agilent 1260 Infinity HPLC com um detector de UV a 220 nm usando uma coluna Ace Super C18. Os pontos de fusão foram obtidos usando um aparelho de ponto de fusão Buchi B- 540 e não estão corrigidos. Dados de espectrometria de massa de alta resolução (HRMS) foram adquiridos em um espectrômetro de massa Thermo Scientific Orbitrap Fusion.

EXEMPLOS 1-3

ALQUILAÇÃO DE INDOL

[480] A alquilação de indol foi feita pela sequência de proteção Boc (Exemplo 1), a formação de sulfamida (Exemplo 2), e alquilação de indol (Exemplo 3).

EXEMPLO 1

PROTEÇÃO BOC EXEMPLO 1 ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL DA PROTEÇÃO BOC.

[481] A proteção Boc foi realizada de acordo com o esquema de reação geral a seguir onde RA e RB correspondem aos vários grupos funcionais nas seguintes reações de proteção do Exemplo 1, e em que os asteriscos representam um centro quiral: EXEMPLO 1A

PREPARAÇÃO DE (S)-(2-HIDROXI-1-(4-METOXIFENIL)ETIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[482] O esquema de reação geral 1 acima foi realizado da seguinte forma. Em um suspensão semifluida de cloridrato de (S)-2-amino-2-(4- metoxifenil)etan-1-ol (1,04 g, 5,10 mmol, 100 mol%) em THF (4,4 mL) foi adicionado Boc2O (1,21 mL, 5,61 mmol, 110 mol%), NaHCO3 (451 mg, 5,10 mmol, 100 mol%), e água (4,4 mL) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, e extraída com iPrOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto sem purificação adicional. O rendimento do Exemplo 1A é divulgado e corrigido com base no solvente residual a partir de 1H NMR. A reação rendeu (S)-(2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etil)carbamato de terc-butila (1,36 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. mp: 139,0- 139,9ºC; FTIR (puro, cm-1) 3370, 2984, 2837, 1681, 1613, 1512, 1461; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,20 (m, 2H), 6,92-6,86 (m, 2H), 5,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 (br, 1H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,35 (br, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159,1, 156,2, 131,6, 127,7, 114,2, 80.0, 66.8, 56.4, 55.3,

28.4.

EXEMPLO 1B PREPARAÇÃO DE (R)-(1-CICLOPROPIL-2-HIDROXIETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[483] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 1A acima foi realizado com (R)-2-amino-2-ciclopropiletan-1-ol (1,16 g, 11,5 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila

(2,31 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. mp: 70,0-70,8ºC; FTIR (puro, cm-1) 3358, 2974, 2937, 1682, 1521, 1366; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,80 (br, 1H), 3,80 (ddd, J = 10,8, 6,8, 3,2 Hz, 1H), 3,67 (ddd, J = 10,8, 6,0, 4,8 Hz, 1H), 2,94 (dtd, J = 9,6, 6,4, 3,2 Hz, 1H), 2,81 (br, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,85 (dtt, J = 9,6, 8,0, 4,8 Hz, 1H), 0,60-0,47 (m, 2H), 0,44–,0,25 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,6, 79,7, 66,3, 57,9, 28,4, 13,0, 3,3, 2,9.

EXEMPLO 1C PREPARAÇÃO DE ((1R,2S)-2-HIDROXI-2,3-DI-HIDRO-1H-INDEN-1-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[484] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 1A acima foi realizado com (1R,2S)-1-amino-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ol (5,15 g, 34,5 mmol, 100 mol%) para produzir ((1R,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc- butila (8,61 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. mp: 67,3-68,4ºC; FTIR (puro, cm-1) 3428, 3350, 2983, 2933, 1688, 1509; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,26 (m, 1H), 7,26-7,18 (m, 3H), 5,17 (br, 1H), 5,05 (br, 1H), 4,57 (ddd, J = 7,2, 4,8, 2,0 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 16,8, 5,2 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,8, 2,4 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,50 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,3, 140,9, 139,9, 128,2, 127,1, 125,3, 124,5, 79,9, 73,6, 58,9, 39,4, 28,4.

EXEMPLO 1D PREPARAÇÃO DE (S)-(1-(3-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIETIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[485] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 1A acima foi realizado com (S)-2-amino-2-(3-fluorofenil)etan-1-ol (1,36 g, 8,73 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(1-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (2,23 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. mp: 106,5-107,9ºC; FTIR (puro, cm-1) 3251, 3059, 2977, 2901, 1671, 1587, 1543; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33 (ddd, J = 7,6, 7,6, 6,0 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,05- 6,95 (m, 2H), 5,24 (br, 1H), 4,77 (br, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 2,02 (br, 1H), 1,44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 163,0 (d, 1JCF = 246 Hz), 156,0, 142,5, 130,2 (d, 3JCF = 9 Hz), 122,2 (d, 4JCF = 3 Hz), 114,5 (d, 2JCF = 21 Hz), 113,6 (d, 2J CF = 21 Hz), 80,2, 66,2, 56,3, 28,3; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -112,4.

EXEMPLO 1E PREPARAÇÃO DE (S)-(1-(3-FLUOROFENIL)-2-HIDROXIETIL)CARBAMATO

[486] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 1A acima foi realizado com (S)-cloridrato de 2-amino-2-(3-(trifluorometil)fenil)etan-1-ol (1,00 g, 4,12 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(1-(3-fluorofenil)-2- hidroxietil)carbamato (1,26 g, 100% de rendimento) como um sólido branco.

mp: 50,3-52,5ºC; FTIR (puro, cm-1) 3368, 3254, 2979, 2939, 1691, 1510, 1453, 1333; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53-7,45 (m, 2H), 5,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,83 (br, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,2, 6,8, 4,0 Hz, 1H), 3,88- 3,79 (m, 1H), 1,94 (br, 1H), 1,43 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156,1, 141,1, 130,9 (q, 2JCF = 32 Hz), 130,1, 129,0, 124,3 (q, 3JCF = 4 Hz), 124,1 (q, 1J = 270 Hz), 123,4 (q, 3JCF = 4 Hz), 80,3, 65,8, 56,3, 28,2; 19F NMR (CDCl3,

CF 376 MHz): δ -62,6.

EXEMPLO 2

FORMAÇÃO DE SULFAMIDATO EXEMPLO 2

ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL DA FORMAÇÃO DE SULFAMIDATO

[487] A formação de sulfamidato foi realizada de acordo com o esquema de reação geral a seguir onde RA e RB correspondem aos vários grupos funcionais nas seguintes reações do Exemplo 2, e em que os asteriscos representam um centro quiral: .

EXEMPLO 2A PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (R)-4-BENZIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[488] O esquema de reação geral 2 acima foi realizado da seguinte forma. Em uma solução fria (-40ºC) de SOCl2 (10,9 mL, 149 mmol, 250 mol%) em CH2Cl2 (60,0 mL) foi adicionada uma solução de (R)-(1-hidroxi- 3-fenilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (15,0 g, 59,7 mmol, 100 mol%) em CH2Cl2 (60,0 mL) durante 60 min a -40ºC. Piridina (25,3 mL, 313 mmol, 525 mol%) foi então adicionada a uma mistura de reação durante 30 min a -40ºC. A mistura de reação foi agitada a -40ºC por 2 h, solvente foi trocado pela mistura CH2Cl2/iPrOAc (1:1), e filtrado. O filtrado foi lavado com solução salina saturada (20 mL), seco (Na2SO4), filtrado, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH3CN (60,0 mL) a 0ºC. NaIO4 (14,0 g, 65,7 mmol, 110 mol%), RuCl3 (61,9 mg, 0,298 mmol, 0,5 mol%), e água (60,0 mL) foram adicionados em uma mistura de reação a 0ºC e agitados por 15 min. A mistura de reação foi então aquecida em temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente por 2 h, extraída com iPrOAc (20 mL), lavada com solução saturada de NaHCO3 (15 mL), solução salina saturada (15 mL), seca (Na2SO4), filtrada, purificada por cromatografia em SiO2, O gradiente específico usado para cada amostra está incluído nos dados de caracterização. Todos os rendimentos divulgados são corrigidos com base no solvente residual a partir de 1H NMR. A reação 2A rendeu 2,2-dióxido (R)-4-benzil-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato de terc-butila (18,7 g, 56% de rendimento) como um sólido branco.

Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 134,4-135,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 3261, 2979, 2903, 1712, 1673, 1540; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,38-7,20 (m, 5H), 4,49-4,40 (m, 2H), 4,35-4,28 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 14,0, 4,0 Hz, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H), 1,56 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,5, 135,2, 129,5, 129,1, 127,5, 85,6, 68,8, 58,6, 37,9, 28,0.

EXEMPLO 2B PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (S)-4-FENIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[489] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(2-hidroxi-1-feniletil)carbamato de terc-butila (10,0 g, 42,1 mmol, 100 mol%) para produzir o composto 2,2-dióxido (S)-4-fenil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (5,23 g, 42% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 144,3- 145,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 2976, 1722, 1458, 1377; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,44-7,35 (m, 5H), 5,28 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ

148,3, 137,0, 129,2, 129,1, 126,2, 85,5, 71,8, 60,8, 27,8.

EXEMPLO 2C PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (S)-4-(4-METOXIFENIL)-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[490] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(2-hidroxi-1-(4-metoxifenil)etil) carbamato de terc-butila (1,45 g, 5,42 mmol, 100 mol%) para produzir o composto 2,2-dióxido (S)-4-(4- metoxifenil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (1,05 g, 59% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 151,6-153,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 2979, 2933, 2838, 1721, 1636, 1510, 1457; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,37-7,32 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 2H), 5,24 (dd, J = 6,8, 4,4 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160,2, 148,3, 128,9, 127,7, 114,6, 85,5, 72,0, 60,5, 55,4, 27,9.

EXEMPLO 2D PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (R)-4-METIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[491] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (R)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc-butila (5,00 g, 28,5 mmol, 100 mol%) para produzir o composto 2,2-dióxido (R)-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (3,85 g, 57% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, FTIR (puro, cm-1) 3245, 2982, 1719, 1402, 1329; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,66 (dd, J =

9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,41 (qdd, J = 6,4, 6,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,5, 85,4, 71,4, 53,8, 28,0, 18,3.

EXEMPLO 2E PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO DE (R)-4-ISOPROPIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[492] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (R)-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)carbamato de terc-butila (5,00 g, 24,6 mmol, 100 mol%) para produzir o composto 2,2-dióxido de (R)-4- isopropil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (3,93 g, 60% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 104,8-105,8ºC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,55 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 4,17 (ddd, J = 6,4, 5,2, 1,6 Hz, 1H), 2,24 (qqd, J = 6,8, 6,8, 5,2 Hz, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149,1, 85,3, 67,0, 62,0, 30,0, 27,9, 18,0, 16,4.

EXEMPLO 2F PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO DE (R)-4-CICLOPROPIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[493] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (R)-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (2,31 g, 11,5 mmol, 100 mol%) para produzir 2,2-dióxido de (R)-4-ciclopropil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (1,36 g, 45% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 52,7- 55,7ºC; FTIR (puro, cm-1) 2977, 1734, 1460, 1363; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,64 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J = 9,2, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,35-1,23 (m,1 H), 0,74-0,65 (m, 2H), 0,63- 0,54 (m, 1H), 0,29-0,20 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,9, 85,3, 71,1, 61,6, 27,9, 14,3, 4,4, 1,7.

EXEMPLO 2G PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (3AR,8AS)-8,8A-DI-HIDROINDENO[1,2- D][1,2,3]OXATIAZOL-3(3AH)-CARBOXILATO TERC-BUTILA:

[494] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com ((1R,2S)-2-hidroxi-2,3-di-hidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (9,12 g, 36,6 mmol, 100 mol%) para produzir 2,2-dióxido (3aR,8aS)- 8,8a-di-hidroindeno[1,2-d][1,2,3]oxatiazol-3(3aH)-carboxilato terc-butila (7,50 g, 66% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 134,2-135,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 2988, 2937, 1732, 1462, 1375; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,62-7,57 (m, 1H), 7,39-7,24 (m, 3H), 5,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,50 (dt, J = 6,0, 3,2 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 1,62 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 149,6, 138,4, 137,9, 129,9, 128,4, 126,2, 125,2, 85,7, 82,2, 65,0, 36,5, 28,0.

EXEMPLO 2H PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (S)-5-METIL-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3-CARBOXILATO TERC-BUTILA:

[495] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(2-hidroxipropil)carbamato de terc-butila (6,25 g, 35,7 mmol, 100 mol%) para produzir o composto 2,2-dióxido (S)-5-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato terc-butila (6,10 g, 72% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 5% CH3OH em CH2Cl2, mp: 116,9- 118,2ºC; FTIR (puro, cm-1) 3370, 2956, 2938, 2837, 1681, 1512, 1461, 1366; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,00-4,90 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 9,6, 9,2 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,53 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,6, 85,3, 76,2, 51,7, 27,9, 18,0.

EXEMPLO 2I PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO (S)-4-(3-FLUOROFENIL)-1,2,3-OXATIAZOLIDINA-3- CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[496] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(1-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (1,45 g, 5,68 mmol, 100 mol%) para produzir 2,2-dióxido (S)-4- (3-fluorofenil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (0,702 g, 39% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 112,9-114,3ºC; FTIR (puro, cm -1) 2976, 1722, 1636, 1594, 1458; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7,44-7,36 (m, 1H), 7,24- 7,18 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 7,11-7,05 (m, 1H), 5,28 (dd, J = 6,8, 3,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ 163,2 (d, 1JCF = 246 Hz), 148,2, 139,6 (d, 3JCF = 7 Hz), 131,1 (d, 3J CF = 8 Hz), 121,8 (d, 4JCF = 3 Hz), 116,2 (d, 2JCF = 21 Hz), 113,4 (d, 2J CF = 22 Hz), 86,0, 71,6, 60,2 (d, 4J CF = 3 Hz), 27,9; 19 F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ -111,0.

EXEMPLO 2J PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO DE (S)-4-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)-1,2,3- OXATIAZOLIDINA-3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[497] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(1-(3-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (1,00 g, 3,28 mmol, 100 mol%) para produzir 2,2-dióxido de (S)-4-(3- (trifluorometil)fenil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (0,528 g, 44% de rendimento) como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 92,0-92,6ºC; FTIR (puro, cm-1) 2989, 1720, 1463, 1373, 1325; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,70-7,61 (m, 3H), 7,61-7,55 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 6,8, 4,0 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 148,2, 138,2, 131,8 (q, 2J = 32 Hz), 130,1, 129,4, 126,1 (q, 3JCF = 4 Hz), 123,7 (q, 1JCF = 270 Hz),

CF 123,4 (q, 3JCF = 4 Hz), 86,2, 71,4, 60,2, 27,8; 19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ - 62,8.

EXEMPLO 2K PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO DE (S)-4-FENIL-1,2,3-OXATIAZINANO-3-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA:

[498] O esquema de reação geral conforme o Exemplo 2A acima foi realizado com (S)-(3-hidroxi-1-fenilpropil)carbamato de terc-butila (2,00 g, 7,96 mmol, 100 mol%) para produzir 2,2-dióxido de (S)-4-fenil- 1,2,3-oxatiazinano-3-carboxilato de terc-butila (1,26 g, 51% de rendimento)

como um sólido branco. Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc. mp: 128,6- 129,9ºC; FTIR (puro, cm -1) 2986, 1727, 1449, 1367; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (94:6 mistura de rotâmeros): δ 7,48-7,35 (m, 4H), 7,35-7,23 (m, 1H), 5,65 (dd, J = 4,4, 4,4 Hz, 0,94H), 5,53 (dd, J = 11,2, 4,4 Hz, 0,06H), 4,70 (ddd, J = 10,4, 7,2, 2,8 Hz, 0,94H), 4,51 (ddd, J = 8,8, 4,4, 4,4 Hz, 0,06H), 4,40 (ddd, J = 10,4, 10,4, 6,8 Hz, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 1,41 (s, 8,46H), 1,12 (s, 0,54H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (rotâmeros): δ 155,1, 143,0, 128,4(128,6), 127,0(127,3), 126,3(125,4), 78,1(84,3), 73,6(70,9), 50,5(60,0), 36,0, 28,2(27,4).

EXEMPLO 3

ALQUILAÇÃO DE INDOL

[499] As triptaminas quirais são frequentemente encontradas na farmacologia, devido às suas atividades biológicas significativas no sistema nervoso central. Além disso, a porção triptamina quiral serve como precursor sintético de muitos alcaloides indólicos importantes para fins medicinais e é encontrada em vários produtos naturais e farmacêuticos biologicamente ativos.

[500] Em particular, a síntese estereocontrolada de compostos contendo tetrahidro-βcarbolina tais como os descritos aqui, baseia-se na reação diaestereosseletiva de Pictet-Spengler, que por sua vez requer triptaminas enantiomericamente puras como material de partida.

O último é tipicamente preparado de uma maneira não estereosseletiva por meio de uma sequência de várias etapas envolvendo reagentes nitroalcanos perigosos. Portanto, o desenvolvimento de uma abordagem de alquilação regiosseletiva simples que envolve indóis não protegidos prontamente disponíveis como nucleófilos e eletrófilos derivados de amina quirais, tais como aziridinas quirais e sulfamidatos cíclicos, forneceu um acesso conveniente a essas valiosas estruturas quirais.

[501] Os eletrófilos aziridina foram aplicados para proporcionar alquilação seletiva em C3 em condições ácidas de Lewis; no entanto, este método só é aplicável para a síntese de triptaminas β - substituídas, pois o deslocamento ocorre preferencialmente no átomo de carbono mais substituído. Foi descoberto na presente invenção que cuprato de baixa ordem de indóis em combinação com sulfamidatos cíclicos quirais fornecem com sucesso um acesso prático para ambas triptaminas quirais, α e β-substituídas, com alta regiosseletividade.

[502] Foi descoberto ainda que a reação com aziridinas quirais como o eletrófilo sempre conduz a uma mistura de triptaminas quirais α e β-substituídas, enquanto que a reação com sulfamidatos cíclicos como o eletrófilo inequivocamente reage para deslocar a ligação C–O.

[503] Ao contrário da literatura anterior que sugere alquilação preferencial na posição C3 quando os reagentes de Grignard foram utilizados como base, as tentativas iniciais resultaram em rendimentos inferiores ao esperado e em uma fraca seletividade do local. Sem esta r ligado por qualquer teoria específica, nucleófilos indol mais suaves foram experimentados, pois provavelmente exibiriam uma preferência de reação como nucleófilos centrados no carbono. Vários aditivos, incluindo sais de Cu e Zn, foram pesquisados. Curiosamente, um sistema haleto misto como o MeMgCl em combinação com CuBr ou CuI, ou MeMgBr em combinação com CuCl foram muito menos eficiente do que o sistema apenas com cloreto. Outros sais de cobre, tais como CuCl 2, CuCN, CuTC, ou Cu(SCN) também foram inferiores ao CuCl.

[504] Uma quantidade catalítica de CuCl não foi tolerada e resultou em uma diminuição significativa no rendimento e seletividade.

Notavelmente, observou-se uma inversão da regiosseletividade quando foram utilizados halogenatos de zinco em vez de CuCl (consulte acima). O mesmo foi verdade quando MeLi foi utilizado como base em vez de MeMgCl, enquanto o uso de outro reagente Grignard foi bem tolerado. O efeito da temperatura de reação foi avaliado e foi estabelecido que a reação de deslocamento foi realizada de forma ótima a cerca de -20 ºC. Em temperaturas inferiores a -30 ºC, observou-se uma queda significativa da regiosseletividade, presumivelmente devido à formação incompleta do cuprato.

[505] A alquilação de indol mediada pelo Cu tolerou uma variedade de substituições tanto no nucleófilo indol como no sulfamidato cíclico, fornecendo os produtos indol alquilados em C3 em rendimento moderado a bom e excelente regiosseletividade. Por exemplo, os indóis com substituintes doadores de elétrons ou sequestradores de elétrons participaram bem da reação (compostos dos exemplos 6B-6G acima), e os substratos estericamente exigentes também funcionaram razoavelmente bem (compostos dos exemplos 6H e 6I acima).

[506] Por outro lado, os azaindóis parecem ser possíveis substratos pobres. Em condições de reação padrão, o 6-azaindol forneceu apenas 8% do produto de alquilação, embora com regiosseletividade comparável (vide, por exemplo, o composto exemplar 6J acima). Outros azaindoles, como o indazol e o 7-azaindol, não produziram qualquer produto alquilado desejado.

[507] Uma variedade de sulfamidatos foi testada na reação com sucesso. Sulfamidatos aril e alquil-substituídos, preparados em duas etapas a partir dos aminoalcoóis correspondentes, foram convertidos suavemente para as respectivas triptaminas quirais α-substituídas. Da mesma forma, o sulfamidato cíclico de 6 membros também participou bem da alquilação produzindo uma triptamina homologada em bom rendimento e regiosseletividade. Este processo de alquilação também pode ser aplicado para se obter acesso às triptaminas α-substituídas, e α,β-substituídas (veja os compostos exemplares 6S e 6T acima). Nestes casos, o nucleófilo indol é adicionado ao sulfamidato cíclico correspondente com a inversão da estereoquímica no oxigênio que carrega o carbono com estereoespecificidade completa. A utilidade deste processo de alquilação foi demonstrada conforme previsto no presente documento.

EXEMPLO 3

ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL DE ALQUILAÇÃO DO INDOL

[508] A alquilação de indol foi feita de acordo com o seguinte esquema de reação geral, em que RA e RB correspondem aos vários grupos funcionais nas reações do Exemplo 3 a seguir, e em que os asteriscos representam um centro quiral:

.

EXEMPLO 3A PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(1H-INDOL-3-IL)-3-FENILPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[509] O esquema de reação geral 3 acima foi realizado da seguinte forma. Em uma solução fria (0ºC) de mistura de indol (280 mg, 2,39 mmol, 150 mol%) , e CuCl (193 mg, 1,95 mmol, 130 mol%) em CH2Cl2 (3,0 mL) foi adicionado MeMgCl (3,0 M em THF, 0,65 mL, 1,95 mmol, 130 mol%) durante 10 min a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 1 h e arrefecida a -20ºC. Uma solução de 2,2-dióxido (R)-4-benzil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,60 mmol, 100 mol%) em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionada em uma mistura de reação durante 30 min a - 20ºC. A mistura de reação foi então agitada a -20ºC por 18 h, interrompida/bloqueada com ácido cítrico aquoso a 10% (5,0 mL) a 0ºC, filtrada, extraída com CH2Cl2 (10,0 mL x 2), lavada com solução salina saturada (20,0 mL x 2), seca (Na2SO4), filtrada, purificada por cromatografia em SiO2, O gradiente específico usado para cada amostra está incluído nos dados de caracterização. Todos os rendimentos divulgados são corrigidos com base no solvente residual a partir de 1H NMR. A reação 3A rendeu (R)-(1-(1H-indol-3-il)- 3-fenilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (424 mg, 76% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 97:3, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 152,1-153,2ºC; FTIR (puro, cm-1) 3418, 3402, 3376, 2974, 2911, 1684, 1522; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros) : δ 10,78 (br, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,10 (m, 4H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,97-3,83 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 4H), 1,29 (s, 7,65H), 1,12 (s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,1, 139,6, 136,1, 129,0, 128,0, 127,5, 125,8, 123,2, 120,8, 118,3, 118,1, 111,4, 111,3, 77,3, 52,6, 39,9, 30,4, 28,2(27,8).

EXEMPLO 3B PREPARAÇÃO DE (S)-(2-(1H-INDOL-3-IL)-1-FENILETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[510] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (294 mg, 2,51 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,67 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-feniletil)carbamato de terc-butila (398 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 97:3, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 134,6-135,2ºC; FTIR (puro, cm-1) 3416, 3401, 3371, 2980, 2909, 1683, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,74 (br, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,20 (dd, J = 6,8, 7,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 1H), 4,89-

4,74 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,4, 6,0 Hz, 1H), 1,31 (s, 7,65H), 1,08 (s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,0, 144,5, 136,0, 128,0, 127,3, 126,5, 126,4, 123,2, 120,8, 118,3, 118,2, 111,3, 111,3, 77,6, 55,0, 32,8, 28,2.

EXEMPLO 3C PREPARAÇÃO DE (S)-(2-(1H-INDOL-3-IL)-1-(4-METOXIFENIL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[511] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (S)-4-(4-metoxifenil)-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (495 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(4-metoxifenil)etil)carbamato de terc-butila (378 mg, 69% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 98:2, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 173,3-176,5ºC; FTIR (puro, cm-1) 3402, 3326, 2979, 2925, 2904, 1690, 1611, 1506; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,72 (br, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,28 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,88-4,57 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 14,8, 8,4 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 1,31 (s, 7,65H), 1,11 (s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157,9, 154,9, 136,4, 136,0, 127,5, 127,3, 123,2, 120,7, 118,3, 118,1, 113,4, 111,4, 111,2, 77,5, 55,0, 54,4, 32,8, 28,2.

EXEMPLO 3D PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(1H-INDOL-3-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[512] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (370 mg, 3,16 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (500mg, 2,11 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (406 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 99:1, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 82,2-84,3ºC; FTIR (puro, cm-1) 3416, 3401, 3366, 2974, 2963, 1684, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,77 (br, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,82-3,66 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 14,0, 6,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,0, 136,1, 127,5, 123,1, 120,7, 118,4, 118,1, 111,6, 111,2, 77,3, 46,8, 32,2, 28,3, 20,1.

EXEMPLO 3E PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(1H-INDOL-3-IL)-3-METILBUTAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[513] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (331 mg, 2,83 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido de (R)-4-isopropil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (500 mg, 1,88 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(1H-indol-3-il)-3-metilbutan-2-il)carbamato de terc-butila (335 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 94:6, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 145,1-146,9ºC; FTIR (puro, cm-1) 3417, 3402, 3362, 2978, 1686, 1526; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,72 (br, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 9,2 Hz, 0,85H), 6,15 (d, J = 10,0 Hz, 0,15H), 3,64-3,53 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 14,8, 5,2 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 1H), 1,77-1,65 (m, 1H), 1,32 (s, 7,65H), 1,12 (s, 1,35H), 0,95-0,82 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,6, 136,1, 127,5, 122,7, 120,7, 118,3, 118,0, 112,0, 111,2, 77,1, 55,6, 31,4, 28,3, 27,1, 19,4, 17,7.

EXEMPLO 3F PREPARAÇÃO DE (S)-(1-CICLOPROPIL-2-(1H-INDOL-3-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[514] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido de (R)-4- ciclopropil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (395 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(1-ciclopropil-2-(1H-indol-3- il)etil)carbamato de terc-butila (292 mg, 65% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 99:1, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 128,8-130,5ºC; FTIR (puro, cm-1) 3414, 3400, 3362, 2981, 2937, 1683, 1525; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (9:1 mistura de rotâmeros): δ 10,73 (br, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz,

1H), 7,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 0,9H), 6,26 (s, 0,1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1H), 1,33 (s, 8,1H), 1,17(s, 0,9H), 0,96-0,83 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 1H), 0,32-0,24 (m, 2H), 0,15-0,01 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 155,3, 136,0, 127,7, 122,9, 120,6, 118,4, 118,0, 111,6, 111,2, 77,2, 54,2, 30,4, 28,2, 16,0, 3,0, 1,9.

EXEMPLO 3G PREPARAÇÃO DE ((1S,2S)-2-(1H-INDOL-3-IL)-2,3-DI-HIDRO-1H-INDEN-1- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA :

[515] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (282 mg, 2,41 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (3aR,8aS)-8,8a-di- hidroindeno[1,2-d][1,2,3]oxatiazol-3(3aH)-carboxilato terc-butila (500 mg, 1,61 mmol, 100 mol%) para produzir ((1S,2S)-2-(1H-indol-3-il)-2,3-di-hidro- 1H-inden-1-il)carbamato de terc-butila (304 mg, 54% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 95:5, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 155,7-157,1ºC; FTIR (puro, cm-1) 3387, 3351, 2980, 2938, 1691, 1500; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (87:13 mistura de rotâmeros): 10,85 (br, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,30- 7,20 (m, 4H), 7,17 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,07 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 18,4, 9,6 Hz, 0,87H), 3,64-3,53 (m, 0,13H), 3,37 (dd, J = 15,2, 8,0

Hz, 0,87H), 3,30-3,23 (m, 0,13H), 3,13-3,04 (m, 0,13H), 2,99 (dd, J = 15,2, 10,4 Hz, 0,87H), 1,38 (s, 7,83H), 1,12 (s, 1,17H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,9, 144,5, 141,3, 136,6, 127,2, 127,1, 126,4, 124,4, 123,3, 121,7, 120,9, 119,1, 118,2, 115,5, 111,4, 77,7, 60,8, 44,0, 37,2, 28,2 (27,7).

EXEMPLO 3H PREPARAÇÃO DE (S)-(2-(1H-INDOL-3-IL)PROPIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[516] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (S)-5-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato terc-butila (356 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(2-(1H-indol-3-il)propil)carbamato de terc-butila (319 mg, 78% de rendimento) como um líquido incolor. A proporção C3/N1 foi de 93:7, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. FTIR (puro, cm-1) 3412, 3327, 2971, 2930, 1685, 1508, 1456; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (9:1 mistura de rotâmeros): δ 10,78 (br, 1H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,0, 1,2, 0,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,8, 1,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 6,0, 6,0 Hz, 0,9H), 6,51 (s, 0,1H), 3,29 (ddd, J = 13,2, 5,6, 5,6 Hz, 1H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,97 (ddd, J = 13,2, 8,8, 6,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 0,9H), 1,38 (s, 8,1H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,7, 136,4, 126,6, 121,0, 120,8, 118,6, 118,1, 117,9, 111,4, 77,4, 46,8, 30,9, 28,3(28,2),

18,4(18,2).

EXEMPLO 3I PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(3-FLUOROFENIL)-2-(1H-INDOL-3-IL)ETIL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[517] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (263 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (S)-4-(3- fluorofenil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (475 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(3-fluorofenil)-2-(1H-indol-3- il)etil)carbamato de terc-butila (382 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 99:1, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 148,6-151,2ºC; FTIR (puro, cm -1) 3414, 3398, 3363, 3055, 2981, 1682, 1591, 1527; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (9:1 mistura de rotâmeros): δ 10,75 (br, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,26 (m, 2H), 7,20-7,11 (m, 2H), 7,08-6,93 (m, 4H), 4,85-4,65 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 8,1H), 1,08 (s, 0,9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 162,2 (d, 1JCF = 243 Hz), 155,0, 147,5 (d, 3J CF = 7 Hz), 136,0, 129,9 (d, 3J CF = 8 Hz), 127,2, 123,3, 122,6, 120,8, 118,3, 118,2, 113,3 (d, 2JCF = 21 Hz), 113,0 (d, 2JCF = 21 Hz), 111,3, 111,0, 77,8, 54,7, 32,5, 28,2; 19 F NMR

(DMSO-d6, 376 MHz): δ -113,6.

EXEMPLO 3J PREPARAÇÃO DE (R)-(2-(1H-INDOL-3-IL)-1-(3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)ETIL) CARBA- MATO DE TERC-BUTILA:

[518] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (176 mg, 1,50 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido de (S)-4-(3- (trifluorometil)fenil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (368 mg, 1,00 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(2-(1H-indol-3-il)-1-(3- (trifluorometil)fenil)etil) carbamato de terc-butila (320 mg, 79% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 98:2, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 99,3-101,4ºC; FTIR (puro, cm -1) 3414, 3399, 3361, 2982, 2936, 1683, 1523; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (88:12 mistura de rotâmeros): δ 10,76 (br, 1H), 7,80-7,45 (m, 6H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 5,11-4,69 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 1,30 (s, 7,9H), 1,07 (s, 1,1H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 155,1, 145,8, 136,1, 130,8, 129,0, 128,9 (q, 2J CF = 32 Hz), 127,3, 124,4 (q, 1JCF = 270 Hz), 123,3 (q, 3J CF = 4 Hz), 123,0, 122,8 (q, 3J CF = 4 Hz), 120,8, 118,3, 118,2, 111,3, 110,8, 77,9, 55,0, 32,5, 28,2; 19 F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ -61,0.

EXEMPLO 3K PREPARAÇÃO DE (S)-(3-(1H-INDOL-3-IL)-1-FENILPROPIL)CARBAMATO DE TERC- BUTILA:

[519] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre indol (264 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido de (S)-4-fenil-1,2,3- oxatiazinano-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (S)-(3-(1H-indol-3-il)-1-fenilpropil)carbamato de terc-butila (401 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 98:2, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 121,7-123,2ºC; FTIR (puro, cm-1) 3390, 2979, 2929, 2859, 1681, 1507, 1457, 1364; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (80:20 mistura de rotâmeros): δ 8,04 (br, 0,2H), 7,96 (br, 0,8H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 0,2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 0,8H), 7,40-7,22 (m, 6H), 7,22- 7,15 (m, 1H), 7,15-7,06 (m, 1H), 7,00 (br, 1H), 4,88 (br, 0,8H), 4,75 (br, 1H), 4,53 (br, 0,2H), 3,52-3,35 (m, 0,4H), 3,32-3,20 (m, 0,4H), 2,87-2,67 (m, 1,6H), 2,16 (d, J = 8,8 Hz, 1,6 H), 1,42 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,4(156,2), 143,0, 136,4(136,6), 128,6, 127,3, 127,2, 126,4, 121,8(122,0), 121,5(120,8), 119,0(119,2), 118,7, 115,3, 111,2(111,3), 79,5, 54,7(46,7), 37,2(31,6), 28,4(29,7), 21,9(18,7).

EXEMPLO 3L PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(5-METIL-1H-INDOL-3-IL)-3-FENILPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[520] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 5-metil-1H-indol (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-benzil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(5-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)carbamato de terc- butila (401 mg, 73% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 92:8, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 123,0- 123,8ºC; FTIR (puro, cm-1) 3413, 3368, 2974, 2927, 1685, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,63 (br, 1H), 7,30-7,13 (m, 7H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 0,15H), 3,96-3,80 (m, 1H), 2,86-2,64 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,30 (s, 7,65H), 1,16(s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,1, 139,6, 134,5, 129,1, 128,0, 127,7, 126,4, 125,8, 123,2, 122,3, 117,9, 111,0, 110,9, 77,2, 52,7, 40,0, 30,2, 28,2(27,8), 21,3.

EXEMPLO 3M PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(7-METIL-1H-INDOL-3-IL)-3-FENILPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[521] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 7-metil-1H-indol (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4- benzil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(7-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2- il)carbamato de terc-butila (371 mg, 68% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 97:3, Gradiente de coluna: 0 a 50%

iPrOAc em Heptano. mp: 124,4-125,9ºC; FTIR (puro, cm -1) 3417, 3407, 3370, 2974, 2926, 1683, 1524; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,75 (br d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 7,21-7,09 (m, 4H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 7,6 Hz, 0,15H), 3,98-3,84 (m, 1H), 2,91-2,65 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (s, 7,65H), 1,14 (s, 1,35H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (rotâmeros): δ 155,2, 139,6, 135,7, 129,0, 128,0, 127,2, 125,8, 122,9, 121,3, 120,3, 118,4, 115,9, 111,9, 77,3, 52,6, 39,9, 30,5, 28,2(27,8), 16,7.

E XEMPLO 3N P REPARAÇÃO DE (R)-(1-(5-CLORO -1H-INDOL -3-IL)-3-FENILPROPAN -2- IL ) CARBAMATO DE TERC - BUTILA :

[522] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 5-cloro-1H-indol (341 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4- benzil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2- il)carbamato de terc-butila (345 mg, 60% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 96:4, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 70,5-73,9ºC; FTIR (puro, cm -1) 3417, 3368, 2980, 2928, 1684, 1518; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,99 (br, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,22-7,13 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,34 (d, J = 8,8 Hz, 0,15H), 3,90-3,76 (m, 1H),

2,83-2,62 (m, 4H), 1,27 (s, 7,65H), 1,10 (s, 1,35H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (rotâmeros): δ 155,1, 139,5, 134,6, 129,0, 128,8, 128,0, 125,8, 125,2, 122,9, 120,6, 117,7, 112,8, 111,5, 77,2, 52,9, 40,0, 30,1, 28,2(27,7).

E XEMPLO 3O P REPARAÇÃO DE (R)-(1-FENIL -3-(5-(TRIFLUOROMETIL )-1H-INDOL -3-IL)PROPAN - 2-IL)CARBAMATO DE TERC -BUTILA :

[523] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 5-(trifluorometil)-1H-indol (417 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2- dióxido (R)-4-benzil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-fenil-3-(5-(trifluorometil)- 1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (297 mg, 47% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C 3/N1 foi de 96:4, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 130,9-131,8ºC; FTIR (puro, cm -1) 3417, 3368, 2980, 2929, 1684, 1519; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (85:15 mistura de rotâmeros): 11,26 (br, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 4H), 7,22-7,10 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,36 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,99-3,77 (m, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,22 (s, 7,65H), 1,04 (s, 1,35H); 13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) (rotâmeros): δ 155,1(154,6), 139,5, 137,6(137,7), 129,1, 128,0, 126,9, 125,8, 125,7 (q, 1J CF = 269 Hz), 125,6, 119,1 (q, 2J CF = 32 Hz), 117,1 (q, 3J CF = 4 Hz), 116,1 (q, 3J CF = 4 Hz), 112,9, 111,9, 77,2, 53,0(53,7), 40,3(41,0), 29,9(30,9), 28,1(27,6); 19 F NMR (DMSO-d 6, 376

MHz): δ -58,1.

E XEMPLO 3P PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(5-METOXI-1H-INDOL-3-IL)-3-FENILPROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[524] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 5-metoxi-1H-indol (331 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-benzil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)carbamato de terc-butila (523 mg, 92% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 97:3, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 123,2-123,9ºC; FTIR (puro, cm-1) 3368, 2975, 2933, 1692, 1680, 1516; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,60 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 4H), 7,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 0,85H), 6,83 (br, 0,15H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,85-2,65 (m, 4H), 1,29 (s, 7,65H), 1,13 (s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,2, 152,9, 139,6, 131,3, 129,1, 128,0, 127,8, 125,8, 123,8, 111,9, 111,3, 110,8, 100,3, 77,3, 55,3, 52,8, 40,2, 30,2, 28,2(27,8).

EXEMPLO 3Q PREPARAÇÃO DE (R)-(1-FENIL-3-(5-FENIL-1H-INDOL-3-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[525] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 5-fenil-1H-indol (435 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-benzil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-fenil-3-(5-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila (523 mg, 82% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 97:3, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 68,9- 70,8ºC; FTIR (puro, cm-1) 3427, 3411, 3392, 3310, 2977, 2929, 1715, 1696, 1506; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (85:15 mistura de rotâmeros): δ 10,85 (br, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,48-7,33 (m, 4H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,23- 7,15 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 0,85H), 6,39 (d, J = 9,2 Hz, 0,15H), 4,03-3,84 (m, 1H), 2,87 (d, J =6,8 Hz, 2H), 2,77 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,24 (s, 7,65H), 1,09 (s, 1,35H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ 155,1, 142,0, 139,6, 135,8, 130,7, 129,1, 128,6, 128,1, 128,0, 126,6, 126,0, 125,8, 124,0, 120,1, 116,6, 112,2, 111,6, 77,2, 53,1, 40,4, 30,1, 28,2(27,8).

EXEMPLO 3R PREPARAÇÃO DE (R)-(1-(2-METIL-1H-INDOL-3-IL)-3-FENILPROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[526] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 2-metil-1H-indol (295 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-benzil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-(2-metil-1H-indol-3-il)-3-fenilpropan-2-il)carbamato de terc- butila (386 mg, 71% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 99:1, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 117,6- 119,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 3440, 3385, 2984, 2930, 1684, 1524; 1H NMR (400

MHz, DMSO-d6) (83:17 mistura de rotâmeros): δ 10,67 (br, 1H), 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 0,83H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 0,17H), 7,28-7,18 (m, 3H), 7,18-7,07 (m, 3H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,0, 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 0,83H), 6,30 (d, J = 8,8 Hz, 0,17H), 3,94-3,74 (m, 1H), 2,85 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 2,75-2,62 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,27 (s, 7,47H), 1,04 (s, 1,53H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): 155,1, 139,8, 135,2, 132,4, 128,9, 128,7, 128,0, 125,7, 119,8, 118,0, 117,5, 110,2, 107,4, 77,2, 53,4, 39,4, 29,9, 28,2(27,7), 11,4.

EXEMPLO 3S PREPARAÇÃO DE (R)-(1-FENIL-3-(2-FENIL-1H-INDOL-3-IL)PROPAN-2-IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[527] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 2-fenil-1H-indol (435 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4-benzil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-fenil-3-(2-fenil-1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc- butila (324 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. A proporção C3/N1 foi de 98:2, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 178,5- 178,8ºC; FTIR (puro, cm-1) 3380, 3354, 3376, 2981, 2932, 1683, 1508; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (82:18 mistura de rotâmeros) : δ 11,14 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 2H), 7,17-6,97 (m, 5H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 0,82H), 6,38 (d, J = 9,6 Hz, 0,18H), 4,15-3,90 (m, 1H), 3,06 (dd, J =14,0, 6,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 14,4, 7,2 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,21 (s, 7,40H), 0,97 (s, 1,60H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (rotâmeros): δ

155,0, 139,5, 136,0, 134,7, 133,0, 129,2, 128,9, 128,6, 128,0, 127,8, 127,1, 125,8, 121,3, 119,2, 118,5, 111,0, 109,2, 77,2, 53,4, 40,2, 28,1(27,6).

EXEMPLO 3T PREPARAÇÃO DE (R)-(1-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-3-IL)PROPAN-2- IL)CARBAMATO DE TERC-BUTILA:

[528] A reação geral conforme o Exemplo 3A foi realizada entre 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (266 mg, 2,25 mmol, 150 mol%) e 2,2-dióxido (R)-4- benzil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (470 mg, 1,50 mmol, 100 mol%) para produzir (R)-(1-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)propan-2- il)carbamato de terc-butila (40 mg, 8% de rendimento) como um sólido branco.

A proporção C3/N1 foi de 98:2, Gradiente de coluna: 0 a 50% iPrOAc em Heptano. mp: 196,2-197,0ºC; FTIR (puro, cm-1) 3360, 2978, 2931, 1685, 1625, 1524; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (90:10 mistura de rotâmeros): δ 8,56 (br, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,70 (br, 1H), 5,44 (br, 0,10H), 5,24 (d, J = 5,6 Hz, 0,90H), 4,52 (dd, J = 13,2, 8,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 3,00 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14,0, 6,8 Hz, 1H), 1,27 (s, 8,10H), 1,11 (s, 0,90H).

EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE AZETIDINIL-AMINAS

[529] Preparação de compostos de fórmula (VII) foi realizada de acordo com o esquema geral abaixo:

.

- R5, v, R6, e R10 são conforme descrito na presente divulgação.

EXEMPLO 4A: PREPARAÇÃO DE ETANO-1,2-DISSULFONATO DE 1-(3-FLUOROPROPIL)AZETIDIN-3-

AMINA

[530] O etano-1,2-dissulfonato de 1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina foi preparado de acordo com o seguinte esquema de reação: .

[531] Cloridrato de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butila (109,7kg, 1,0 eq.) foi dissolvido em MTBE (793,4kg), e 1-bromo-3-fluoropropano (82,3kg) foi adicionado. MTBE (14kg) e água (530kg) foram adicionados seguido por LiOH•H2O (66,0kg) a 15-25ºC seguido por agitação a 50-60ºC. Após o término da reação, uma fase orgânica foi separada e então combinada com solução aquosa di-hidrato de ácido 1,2-etanodissulfônico (247,8 kg) a 0-5ºC. A mistura resultante foi agitada por 30 min a 15-20ºC. Uma fase aquosa foi separada, e ácido 1,2-etanodissulfônico di-hidratado (56,85 kg) foi adicionado à fase orgânica. A mistura resultante foi agitada por 5h a 35-40ºC até que desproteção estivesse concluída. MeOH (884,1kg) foi então adicionado a 35- 40ºC, e a mistura foi agitada por 2H a 35-40ºC. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, uma mistura de reação foi agitada por 4h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com MeOH aq.. O sólido lavado foi seco a 35- 42ºC sob pressão reduzida para fornecer 106,8 kg de etano-1,2-dissulfonato de 1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (63% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,92 (s, 0,7H), 9,63 (s, 0,3H), 8,35 (s, 3H), 4,52 (dt, J = 47,1, 5,6 Hz, 2H), 4,43-4,08 (m, 5H), 3,36 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 2,06 – 1,77 (m, 2H).

EXEMPLO 4B: PREPARAÇÃO DE ETANO-1,2-DISSULFONATO DE 1-(3-FLUOROPROPIL)AZETIDIN-3-

AMINA VIA QUÍMICA DE LIBERAÇÃO DE TENSÃO PREPARAÇÃO DE BROMIDRATO DE 2,3-DIBROMOPROPAN-1-AMINA (3)

[532] Ao 1 (20,0 g, 1,0 equiv, 50 % em peso em água) foi adicionada uma solução de K 2CO3 (29,55 g, 1,0 equiv) em água (100 mL) e uma solução de Boc2O (93,32 g, 2,0 equiv) em EtOAc (100 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 15 h. A camada orgânica foi separada e solvente foi trocado por EtOH (100 mL) para fornecer uma solução de 2 em EtOH. Esta foi então adicionada em uma solução gelada (0ºC) de Br2 (71,74 g, 2,1 equiv) em EtOH (60 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 16 h, filtrada, lavada com MTBE (60 mL), seca em vácuo a 40ºC por 15 h para fornecer 3 como um sólido incolor (43,01 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 4,55 - 4,47 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 10,9, 8,7 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 13,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 – 3,33 (m, 1H).

[533] Preparação de 1dissulfonato de N,N-dibenzileazetidin-3- amina etano-1.

[534] Em uma solução de Bn2NH (33,12 g, 1,0 equiv) em THF

(330 mL) foi adicionado iPrMgCl•LiCl (1,3 M em THF, 130 mL, 1,0 equiv) a

20ºC e a solução foi agitada a 20ºC por 5 h para fornecer uma solução de

Bn2NMgCl•LiCl em THF.

Em um reator separado foi carregado 3 (50,0 g, 1,0 equiv) em THF (500 mL), resfriado a -60ºC.

Uma solução de n-BuLi (201 mL,

2,5 M em n-hexano, 3,0 equiv) foi adicionada na suspensão a -60ºC e agitada a

-60ºC por 2 h para fornecer uma solução de 4 em THF.

A solução de

Bn2NMgCl•LiCl foi adicionada no 4 a -60ºC, aquecida até 20ºC e agitada a

20ºC por 12 h para fornecer uma solução de 5 em THF.

A mistura de reação foi resfriada a 0ºC, uma solução de Boc2O (73,28 g, 2,0 equiv) em THF (200 mL)

foi adicionada a 0ºC, agitada a 20ºC por 2 h, refraida a 0ºC,

interrompida/bloqueada com uma solução de AcOH (20,16 g, 2,0 equiv) in H2O

(383 mL). A camada orgânica foi lavada 5% Na2SO4 (150 mL). A camada aquosa combinada foi extraída de volta com MTBE (100 mL x 2) para fornecer uma solução de 6, e uma solução de ácido etanodissulfônico (40,0 g, 1,5 equiv)

em MeOH (225 mL) foi adicionada na solução a 20ºC e agitada a 40ºC por 20 h.

A suspensão semifluida foi filtrada, lavada com THF (100 mL), seca em vácuo (40ºC) por 20 h para fornecer 7 (69,21 g, 75% de rendimento) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7,57 - 7,44 (m, 10H), 4,66 (t, J = 8,2

Hz, 1H), 4,36 (s, 4H), 4,10 - 3,95 (m, 4H), 3,22 (s, 4H). MS ([M+H]+) calculado para C17H21N2 253,17, encontrado 253,00.

[535] Preparação de N,N-dibenzil-1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina (8):

[536] Em uma solução de 7 (40,0 g, 1,0 equiv) em MTBE (200 mL) e H2O (200 mL) foram adicionados 1-bromo-3-fluoropropano (17,20 g, 1,5 equiv) e LiOH•H2O (15,18 g, 4,0 equiv). A mistura de reação foi aquecida a 55ºC e agitada a 55ºC por 20 h, e resfriada até 20ºC. A camada orgânica foi separada e lavada com 5% Na2SO4 (120 mL x 2). O 8 pôde ser obtido por concentração da solução em MTBE em vácuo como um sólido branco (22,3 g, 83% de rendimento): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 - 7,22 (m, 10H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,45 - 3,39 (m, 4H), 3,28 - 3,17 (m, 3H), 2,67 - 2,56 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 2H). MS ([M+H]+) calculado para C20H26FN2 313,21, encontrado 313,10.

[537] Preparação de etano-1,2-dissulfonato de 1-(3- fluoropropil)azetidin-3-amina:

[538] Em uma solução de 8 (2,00 g, 1,0 equiv) em MeOH (20,0 mL) foi adicionado uma solução de ácido etanodissulfônico di-hidratado (1,23 g, 1,0 equiv) em H2O (10,0 mL) a 0ºC. A mistura de reação foi aquecida até 30ºC, passada através de um cartucho de carvão. Pd/C (0,40 g, 0,20 equiv) foi então carregado em uma mistura de reação, agitada a 45ºC com 40 psi H2, filtrado, concentrado a 5 mL, carregado com MeOH (20,0 mL), agitado a 20ºC por 3 h, filtrado, lavado com MeOH (2 mL) para fornecer o composto título (1,36 g, 93% de rendimento) como um sólido branco: 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4,70 - 4,57 (m, 3H), 4,57 - 4,31 (m, 4H), 3,51 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 4H), 2,11 - 1,97 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -219,59.

EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE (R)-1-(1H-INDOL-3-IL)PROPAN-2-AMINA .

[539] Em uma solução de imidazol (102,8 g, 1,51 mol, 1,5 equiv.) em DCM (1,33 L) foi adicionado SOCl2 (179,3 g, 1,51 mol, 1,5 equiv.) gota a gota em temperatura de -5 a 0oC sob N2 durante 30 min. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h a -5 a 0oC. e (R)-(1-hidroxipropan-2-il)carbamato de terc- butila (Boc-alaninol) (177,7 g, 1,01 mol, 1,0 equiv.) em DCM (1,33 L, 7,5 vol.) foi adicionado gota a gota a -5 a 0oC durante 1 h. A mistura de reação foi agitada por 0,5 h a -2 a 0oC seguido pela adição de trietilamina (204 g, 2,02 mol, 2 equiv.) gota a gota a -5 a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 0,5 h ou até que N-Boc-alaninol fosse completamente consumido conforme determinado por análise por GC. Foi adicionada água na mistura de reação (1,3 L) a 0~20oC. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com

DCM (1,3 L). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com 10% em peso de ácido cítrico (1,3 L), NaHCO3 aq. (1,3 L), e solução salina (1 L) sucessivamente. A fase orgânica foi arrefecida a 0~10oC, seguida pela adição de água (3,1 L) e RuCl3•xH2O (2,66 g), e então seguida pela adição de Oxona (927,1 g, 1,51 mol, 1,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até 22oC de maneira gradual, e mantida por 3,5 h ou até que o intermediário sulfamidita fosse completamente consumido conforme determinado por análise por GC. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi filtrada através de um pad de Celite (50 g) seguido pela lavagem com DCM (1,3 L). O filtrado foi extraído com DCM (1,3 L), e as fases orgânicas foram combinadas e, em seguida, lavadas com Na2S2O3 sat. (1,3 L) e solução salina (1 L x 2). A fase orgânica foi seca com Na2SO4 (50 g) e, em seguida, filtrada com lavagem com DCM (200 mL). O filtrado combinado e o lavado foram concentrados em vácuo a 30oC por 1 h, e então adicionalmente secos sob alto vácuo para fornecer 220 g de 2,2-dióxido (R)-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila com >99% em peso em 91,8% rend. isolado (corrigido) em 2 etapas. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4,66 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 4,41 (qdd, J = 6,4, 6,0, 2,8 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[540] Outras reações de oxidação foram executadas geralmente de acordo com o procedimento imediatamente acima onde o oxidante, catalisador, solvente variaram. Os resultados são relatados na Tabela 1 abaixo, onde “Exp.” refere-se ao número do experimento, “Produto” refere-se ao 2,2- dióxido de (R)-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila e “SM” refere-se ao material de partida Boc-alaninol, “LC A%” refere-se à pureza percentual da área por cromatografia líquida e “ND” refere-se a não detectado.

A temperatura de reação para os experimentos 1 e 3-9 foi de 0-25ºC e a temperatura de reação para o experimento 2 foi de 0-40ºC. O tempo de reação para os experimentos 1-4 e 7 foi de 4 horas, o tempo de reação para os experimentos 5 e 6 foi de 8 horas e o tempo de reação para os experimentos 8 e 9 foi de 18 horas.

TABELA 1

CONDIÇÕES DO CATALISADOR OXIDANTE E RENDIMENTOS Produto SM Exp. Oxidante/Catalisador Solvente (LC A%) (LC A%) 6B mCPBA (1,3 eq) DCM (10 vol) 3,2 94,4 6C Oxone (1,5 eq) MeCN/H2O (1/1, 10 vol) 4,1 46,6 NaClO (5,26 eq)/NiCl2 (2,6 6D DCM/H2O (1/1, 10 vol) 0,5 94,6 mol%) 6E H2O2 (1,3 eq)/FeCl3 (5 mol%) H2O (10 vol) ND 93,2 NaClO (5,26 eq)/FeCl2(2,6 6F DCM/H2O (1/1, 10 vol) ND >95 mol%) NaClO (5,26 eq)/FeCl3(2,6 6G DCM/H2O (1/1, 10 vol) ND >95 mol%) NaClO (5,26 eq)/RuCl3(1,3% 6H DCM/H2O (1/1, 10 vol) 83,1 ND em peso) Oxone (2,0 eq)/RuCl3(1,3% 6I DCM/H2O (1/1, 10 vol) 83,8 ND em peso) Oxone (2,0 eq)/RuCl3(1,3% 6J MeCN/H2O (1/1, 10 vol) 70,7 ND em peso)

[541] Em uma mistura de indol (7,4 g, 63,2 mmol, 1,5 equiv.) e CuCl (5,4 g, 54,7 mmol, 1,3 equiv.) em DCM (60 ml) foi adicionado MeMgCl (3,0 M em THF, 18,7 mL, 56 mmol, 1,33 equiv.) a -15ºC sob N2 durante 10 min. A mistura amarelo clara resultante foi agitada a -20ºC por 10 min., e então uma solução de 2,2-dióxido (R)-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (10,0 g, 42,1 mmol, 1,0 equiv.) em DCM (40 ml) foi adicionada gota a gota a -10ºC sob N 2 durante 30 min.

A mistura foi agitada a -10ºC por 2 horas ou até que a reação estivesse concluída conforme avaliado por TLC (PE/EA = 5/1, pelo desaparecimento de 2,2-dióxido (R)-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato de terc-butila) ou por GC. A reação foi interrompida/bloqueada pela adição de 10% ácido cítrico (100 mL) enquanto a temperatura interna era mantida < 5ºC. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (100 mL x 2), seguido pela adição à fase orgânica de carbono ativado (5 g) e Na 2SO 4 (10 g). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, filtrada. O bolo de filtração foi lavado com DCM (50 mL x 2). O filtrado e o lavado foram combinados e concentrados em vácuo a 30ºC para fornecer (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila bruto (16,9 g, 40,9 LCA%). Heptano (200 ml) foi adicionado ao (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila bruto, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora, e durante esse tempo um sólido esbranquiçado foi precipitado de maneira gradual. O sólido foi coletado por filtração, e o bolo de filtração foi lavado com heptano (17 mL x 3). O sólido foi seco sob alto vácuo a 25 ºC para fornecer 7,0 g de (R)-(1- (1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila (25,5 mmol, 97 A%, 99 % em peso). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10,76 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 1H), 2,86 (dd, J = 13,9, 5,8 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 14,1, 7,7 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[542] Outras reações de alquilação de indol foram executadas geralmente de acordo com o procedimento imediatamente acima em que a espécie de catalisador de cobre e a estequiometria do reagente de Grignard foram variadas. Os resultados são relatados na Tabela 2 abaixo, onde “Exp.” refere-se ao número do experimento, “CuX” refere-se à espécie de catalisador de cobre, “eq.” refere-se a equivalentes, “Prod”

refere-se a (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila, “N1” refere-se a um subproduto em que o indol amina é alquilado, “BA” refere-se a um subproduto bisalquila e “AY” refere-se ao rendimento do ensaio LC, “A%” refere-se à pureza percentual da área por cromatografia líquida e “ND” designa: não detectado.

TABELA 2

CONDIÇÕES DE REAÇÃO DA ALQUILAÇÃO INDOL E RENDIMENTOS MgMeCI Prod Entrada CuX indol (eq.) N1 (A %) BA (A %) AY (%) (eq.) (A%) 6K CuCI 1,1 1,2 82,9 1,2 6,5 72,2 6L CuCI 2,2 2,4 87,4 3,0 2,8 84,7 6M Cul 1,1 1,2 66,4 2,3 1,4 27,7 6N Cul 2,2 2,4 52,1 6,7 nil 12,8 60 CuTC 1,1 1,2 68,0 0,8 0,9 34,8 6P CuTC 2,2 2,4 59,3 16,2 0,4 28,1 6Q CuCN 1,1 1,2 70,2 16,7 1,6 22,3 6R CuCN 2,2 2,4 58,9 31,3 1,1 46,8 6S CuSCN 1,1 1,2 57,4 30,1 1,8 40,9 6T CuSCN 2,2 2,4 61,9 29,4 1,0 54,3

[543] Outras reações de alquilação de indol foram executadas geralmente de acordo com o procedimento imediatamente acima em que a temperatura da reação variou. Os resultados são relatados na Tabela 3 abaixo, onde “Exp.” refere-se ao número do experimento, “G temp” refere-se à temperatura de adição do reagente de Grignard em ºC, “S temp” refere-se à temperatura de adição de sulfamidato em ºC, “Prod” refere-se ao (R)-(1- (1H-indol-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butila, “N1” refere-se a um subproduto em que a amina indol é alquilada, “BA” refere-se a um subproduto bisalquila e “AY” refere-se ao rendimento do ensaio LC, “A%” refere-se à pureza percentual da área por cromatografia líquida.

TABELA 3

EXPERIMENTOS DE ALQUILAÇÃO DE INDOL EM TEMPERATURAS VARIÁVEIS

[544] Em uma solução de (R)-(1-(1H-indol-3-il)propan-2- il)carbamato de terc-butila (0,5 g, 1,8 mmol, 92 A%) em MeOH (5 mL, 10 vol.) foi adicionado HCl em MeOH (10 M, 1,8 mL, 18 mmol) gota a gota a 0oC sob atmosfera de N2 por um período de 10 min. A solução resultante foi agitada a 0oC por 2 hrs, e então a 25-30oC por 1 h. A solução foi concentrada em vácuo a 30oC, diluída com água (10 mL), e extraída com DCM (10 mL x 2). O pH da fase aquosa foi ajustado para pH ~13 com NaOH aq. 1 M a 0 -10oC e, em seguida, a fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL x 4). A fase orgânica foi seca em Na2SO4 (10 g). O dessecante foi filtrado, e o bolo de filtração foi lavado com DCM (10 mL). O filtrado e o lavado foram combinados e concentrados em vácuo a 30ºC para produzir 0,31 g de (R)-1-(1H-indol-3- il)propan-2-amina bruta com 95,8 LCA% e ee de 99,2% e pureza em 97% de rendimento isolado. 1H NMR: 400 MHz (CDCl3): δ 1,20 (d, J = 6, 3H), 1,56 (s, br, 2H), 2,69 (dd, J = 14, 8, 1H), 2,91 (dd, J = 14, 4, 1H), 3,30-3,33 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,14 (t, J = 7, 1H), 7,22 (t, J = 7, 1H), 7,38 (d, J = 8, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H), 8,27 (s, 1H).

EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE (R)-3-((1-(1H-INDOL-3-IL)PROPAN-2-IL)AMINO)-2,2- DIFLUOROPROPAN-1-OL .

[545] Em uma solução de 2,2-difluoropropano-1,3-diol (51 kg, 90% em peso, 409,5 mol, 1 eq.) em DCM (332 kg, 5 vol.) foi adicionado cloreto de tionila (58,4 kg, 491,4 mol, 1,2 eq.) a 20-25oC durante 2 h. A mistura de reação foi aquecida a 30-35oC, agitada por 2 h, e água em gelo (255 kg) foi adicionada para interromper a reação. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água. Foram adicionados água (255 kg) e FeCl3 (1,6 kg) na fase orgânica bruta, e a mistura bifásica foi arrefecida a -3oC. Alvejante [NaClO (8,1 % em peso), 680 kg, 1556 mol, 3,8 equiv.] foi então adicionado gota a gota por um período de 5 h a -5 a 1oC, e uma mistura de reação foi agitada por 1 h a 0oC. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aq. de Na2SO3 e solução salina, então secas em Na2SO4, O dessecante foi retirado por filtragem, e o filtrado foi concentrado para cerca de 100 L. Heptano (80 kg) foi adicionado à suspensão resultante, e a mistura foi adicionalmente concentrada para cerca de 100 L. Os sólidos foram coletados por filtração e secos em vácuo para produzir 52,01 kg de 2,2-dióxido de 5,5-difluoro-1,3,2-dioxatiano como um cristal esbranquiçado (72% de rendimento, duas etapas de 2,2-difluoropropano-1,3-diol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,14 (t, J = 10,8 Hz, 1H).

[546] Diversos outros catalisadores foram avaliados para a preparação de 2,2-dióxido de 5,5-difluoro-1,3,2-dioxatiano de modo geral de acordo com o procedimento imediatamente acima. Os resultados são divulgados na Tabela 4 abaixo, onde “Exp.” refere-se ao número do experimento, “diol” refere-se a 2,2-difluoropropano-1,3-diol, “Prod” refere-se a 90% em peso de 2,2-dióxido de 5,5-difluoro-1,3,2-dioxatiano e “Rendimento” refere-se ao rendimento do ensaio. Cada reação foi extinta com 5 volumes de água.

TABELA 4 CONDIÇÕES PARA A PREPARAÇÃO DE 2,2-DIÓXIDO DE 5,5-DIFLUORO-1,3,2-

DIOXATIANO Exp Diol NaClO (eq.) Catalisador (mol%) Prod (Rend.) 7B 50 g 5,26 NiCl2 (2,8) 78,6% 7C 50 g 5,26 RuCl3 (2,8) 67,1% 7D 10 g 5,26 RuCl3 (2,0) 57,1% 7E 10 g 5,26 RuCl3 (2,8) 64,3% 7F 10 g 5,26 CoCl2 (2,8) 65,7% 7G 10 g 5,26 FeCl3 (2,8) 71,4% 7H 10 g 5,26 FeCl2 (2,8) 75,7% 7I 10 g 5,26 MnCl2 (2,8) 60,7% 7J 100 g 5,26 NiCl2 (2,8) 78,3% 7K 100 g 5,26 FeCl3 (2,8) 79,5% 7L 500 g 5,26 FeCl3 (2,8) 76% 7M 50 g 5,26 NiCl2 (2,8) 78% 7N 32 g 5,26 FeCl3 (2,8) 76% 7O 32 g 5,26 nenhum 63%

[547] Em um balão de 2L foram colocados (R)-1-(1H-indol-3-

il)propan-2-amina (99 % em peso, 100 g, 568,2 mmol, 1 equiv.), 2,2-dióxido de 5,5-difluoro-1,3,2-dioxatiano (97,9 % em peso, 108 g, 608 mmol, 1,07 equiv.), K 2CO 3 (55 g, 398 mmol, 0,7 equiv.), e acetonitrila (1 L, 10 vol.). A mistura resultante foi aquecida a 80ºC e agitada por 4 hrs.

A reação foi resfriada a 35ºC e filtrada.

O bolo de filtração foi lavado com acetonitrila

(100 mL x 2), e p-TsOH monohidratado (119 g, 625,6 mmol, 1,1 equiv.) e água (100 mL, 1 vol) foram adicionados ao filtrado combinado.

A mistura bifásica resultante foi aquecida a 80ºC e agitada por 3 hrs.

A mistura foi então vertida em 1 L de gelo-água, e o pH da mistura foi ajustado para 9 com sol. saturada de Na2CO 3 (350 mL) a < 5ºC.

As fases foram separadas,

e a fase aquosa foi extraída com i-PrOAc (500 mL x 2). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (500 mL) e solução salina (500 mL x 2), em seguida, secas em Na 2SO 4 (30 g). O dessecante foi retirado por filtragem, e o bolo de filtração foi lavado com i-PrOAc (100 mL x 2). O filtrado e o lavado foram combinados e concentrados em vácuo a 40 ºC.

O resíduo foi dissolvido em i-PrOAc (200 mL) e aquecido a 60ºC.

Heptano

(800 mL) foi adicionado gota a gota a 60ºC, e então a mistura resultante foi agitada por 10 min.

A mistura foi arrefecida até 30-35ºC vagarosamente durante 2 hrs, e então adicionalmente arrefecida a 0ºC.

Após agitação por

10 min., os sólidos foram coletados por filtração, e o bolo de filtração foi lavado com heptano (100 mL x 2). O sólido assim obtido foi seco em vácuo a 45ºC para produzir (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-

difluoropropan-1-ol (155 g, 99,2 LCA%, 96% em peso, 97,6% rendimento isolado). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10,79 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 7,9,

1,2 Hz, 1H), 7,33 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,05

(ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,96 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 5,35 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,61 (td, J = 13,8, 5,2 Hz, 2H), 3,03-2,91 (m, 3H), 2,83 (dd,

J = 14,0, 5,7 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 0,96 (d,

J = 6,2 Hz, 3H).

EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE (2R,3R)-2,3-DI-HIDROXISUCINATO DE 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO- 4-((1-(3-FLUOROPROPIL)AZETIDIN-3-IL)AMINO)FENIL)-3-METIL-1,3,4,9-TETRAHIDRO- 2H-PIRIDO[3,4-B]INDOL-2-IL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL

[548] Na etapa 1, foram combinados em um balão colocado em um aparelho de agitação: 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (131,79 g, 596,35 mmol), (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol (160 g, 596,35 mmol), ácido acético (51,26 mL, 894,52 mmol), e tolueno. A reação foi aquecida a 75ºC e mantida durante a noite, arrefecida, e então diluída com tolueno. A solução resultante foi então interrompida/bloqueada com uma solução aquosa de carbonato de potássio, lavada com solução salina e água, e tratada com carvão ativado. Após a filtração, a solução foi concentrada e cristalizada a partir de tolueno/heptano para produzir 3-((1R,3R)-1-(4-bromo- 2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-

difluoropropan-1-ol com 81% de rendimento com um sólido amarelo palha. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1H), 7,45 – 7,36 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05 – 6,92 (m, 2H), 5,29 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,71 – 3,55 (m, 1H), 3,53 – 3,38 (m, 2H), 3,17 (q, J = 15,2 Hz, 1H), 2,89 (ddd, J = 15,3, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 2,71 – 2,55 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS ([M+H]+ ) calculado para C21H19BrF4N2O 470,06, encontrado 470,80.

[549] Alternativamente, 4-bromo-2,6-difluorobenzaldeído (67,2 g, 304 mmol), (R)-3-((1-(1H-indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol (80,0 g, 298 mmol), ácido acético (25,6 mL, 447 mmol), e metanol foram combinados em um balão agitado. A mistura foi submetida ao refluxo por 24 horas e então arrefecida. Os sólidos foram precipitados a partir da solução resultante pela adição de uma solução aquosa de carbonato de potássio. A suspensão semifluida resultante foi filtrada e lavada para produzir 3-((1R,3R)-1- (4-bromo-2,6-difluorofenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)- 2,2-difluoropropan-1-ol em 97% de rendimento como um sólido amarelo palha.

[550] Nas etapas 2 e 3, 3-((1R,3R)-1-(4-bromo-2,6-difluorofenil)- 3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol (100 g, 212,2 mmol), etano-1,2-dissulfonato de 1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (82,09 g, 254,6 mmol), acetonitrila, DBU (1061 mmol 161,5 g 159,4 mL) foram combinados em um balão agitado seguido pela adição de Pd-175 (5,304 mmol 4,144 g). A reação foi aquecida a 75ºC por 2 horas, resfriada, concentrada, e então diluída com metil terc-butil éter. Essa solução resultante foi processada com uma solução aquosa de cloreto de amônio, solução salina, e água, depois sequestrada com SiliaMetS Tiol. Após a filtração, a solução foi concentrada, diluída com etanol, e cristalizado com ácido tartárico para produzir 3-((1R,3R)- 1-(2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9- tetrahidro-2H-pirido[3,4-b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol (2R,3R)-2,3-di- hidroxisucinato em um rendimento de 90% como um sólido amarelo após filtração e lavagem. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,52 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,21 – 7,16 (m, 1H), 7,02 – 6,90 (m, 2H), 6,82 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,18 – 6,08 (m, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,53 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,14 – 4,05 (m, 1H), 3,93 (ddt, J = 9,1, 7,0, 3,5 Hz, 2H), 3,74 – 3,60 (m, 1H), 3,51 – 3,32 (m, 2H), 3,21 – 3,02 (m, 3H), 2,88 – 2,73 (m, 3H), 2,70 – 2,51 (m, 2H), 1,83 – 1,66 (m, 2H), 1,09 – 1,05 (m, 3H). MS ([M+H]+ ) calculado para C27H31F5N4O 522,24, encontrado 523,00.

EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DE (2R,3R)-2,3-DI-HIDROXISUCINATO DE 3-((1R,3R)-1-(2,6-DIFLUORO- 4-((1-(3-FLUOROPROPIL)AZETIDIN-3-IL)AMINO)FENIL)-3-METIL-1,3,4,9-TETRAHIDRO- 2H-PIRIDO[3,4-B]INDOL-2-IL)-2,2-DIFLUOROPROPAN-1-OL

[551] Nas etapas 1-4, um reator foi carregado com 4-bromo-2,6- difluorobenzaldeído (75,0 g, 0,339 mol, 100 mol%), ácido p-toluenosulfônico monohidratado (162 mg, 0,000849 mol, 0,250 mol%), e tolueno (225 mL). Trietil ortoformato (55,4 g, 62,1 mL, 0,373 mol, 110 mol%) foi carregado durante 15 min à temperatura ambiente, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, e a mistura foi destilada para fornecer uma solução em tolueno de 5-bromo-2-(dietoximetil)-1,3-difluorobenzeno. Outro reator foi carregado com 2- (trioxidaniltio)etano-1-sulfonato de 1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina (131,3 g, 0,407 mol, 120 mol%), e acetonitrila (656 mL). DBU (124,0 g, 122,8 mL, 0,814 mol, 240 mol%) foi carregado durante 15 min à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, destilada com tolueno, e filtrada para fornecer uma solução em tolueno de 1-(3-fluoropropil)azetidin-3- amina que foi carregada, juntamente com com NaOtBu (39,14 g, 0,407 mol, 120 mol%), para a solução em tolueno de 5-bromo-2-(dietoximetil)-1,3- difluorobenzeno. A mistura foi poupada, carregada com BrettPhos Pd G3 (3,076 g, 0,00309 mol, 1,00 mol%), aspergida, aquecida a 60ºC por 18 h, arrefecida, interrompida/bloqueada com água, e lavada com água por duas vezes. SiliaMets Tiol (20,0 g) foi carregado e a mistura foi aquecida a 50ºC por 2 h, arrefecida, e filtrada para fornecer uma solução em tolueno de N-(4- (dietoximetil)-3,5-difluorofenil)-1-(3-fluoropropil)azetidin-3-amina. Ácido acético (21,4 mL, 0,373 mol, 110 mol%) e água (300 mL) foram adicionados e a mistura foi mantida à temperatura ambiente durante 2 h. Uma fase aquosa foi separada, tratada com NaOH aquoso (50% em peso, 21,5 mL, 0,407 mol, 120 mol%), e semeada com 2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino) benzaldeído (923 mg, 0,00339 mol, 1,00 mol%). Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com água, e secos para fornecer 2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)benzaldeído (77,9 g, 84,3 % de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,05 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 6,05-5,97 (m, 2H), 5,03 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,70 (td, J = 6,8, 1,6 Hz, 2H), 2,99-2,93 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,66 (m, 2H). MS: calc. para C13H15F3N2O [M+H]+ = 273,1, observado = 273,0.

[552] Na etapa 5, um reator foi carregado com (R)-3-((1-(1H-

indol-3-il)propan-2-il)amino)-2,2-difluoropropan-1-ol (6,60 kg, 24,60 mol, 100 mol%), 2,6-difluoro-4-((1-(3-fluoropropil) azetidin-3-il)amino)benzaldeído (6,70 kg, 24,60 mol, 100 mol%), ácido L-tartárico (5,54 kg, 36,90 mol, 150 mol%), e etanol (39,6 L). A mistura de reação foi aquecida a 70ºC por 2 h, semeada com (2R,3R)-2,3-di-hidroxisucinato de 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1-(3- fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol (0,0827 kg, 0,123 mol, 0,5 mol%), agitada a 70ºC por 2 dias, interrompida/bloqueada com etanol (26,4 L), arrefecida, e filtrada para coletar os sólidos. O sólido foi lavado com etanol e seco em vácuo para fornecer (2R,3R)-2,3-di-hidroxisucinato de 3-((1R,3R)-1-(2,6-difluoro-4-((1- (3-fluoropropil)azetidin-3-il)amino)fenil)-3-metil-1,3,4,9-tetrahidro-2H-pirido[3,4- b]indol-2-il)-2,2-difluoropropan-1-ol (12,7 kg, 78% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

[553] Vários ácidos além do ácido tartárico, bem como um exemplo comparativo com o ácido tartárico, foram avaliados para a reação de fecho do anel da etapa 5 geralmente de acordo com o procedimento imediatamente acima. Os resultados são apresentados na Tabela 5 abaixo, onde “Exp.” refere-se ao número do experimento, e “Conv” refere-se à conversão para a estrutura do anel tricíclico fundido. O sal ácido tartárico resultou em um aumento substancial no rendimento final. Além disso, o sal de ácido tartárico minimizou a presença de oligômeros derivados formados durante a síntese, resultando em um produto mais puro com menos epimerização do produto composto final.

TABELA 5

ÁCIDOS TESTADOS PARA O FECHO DO ANEL PARA O COMPOSTO A Exp. Ácido Conv. Comentários 9B Acético 95% 20% de subproduto de abertura do anel 9C Trifluoroacético 20% ---- 9D Metanossulfônico 43% ---- 9E Benzóico 17% ----

Exp. Ácido Conv. Comentários 9F Piválico 77% 12% de subproduto de abertura do anel 9G Difenilfosfórico 97% Rendimento de 61% de isolado e 6% de oligômeros 9H Tríflico 60% ---- 9I Fórmico 29% ---- 9J Tartárico 97% Rendimento de 89% de isolado e 0,3% de oligômeros 9K Fumárico 92% Rendimento de 70% de isolado e 6% de oligômeros EXEMPLO 9

RECRISTALIZAÇÃO DE COMPOSTO B

[554] Em um reator de 250 mL foi carregada a mistura com Composto B bruto (4,00 g, 5,95 mmol) em MeOH (90,0 mL) e EtOH (10,0 mL) .

A suspensão semifluida foi aquecida a 60ºC e se tornou homogênea.

Sementes de composto B (200 mg, 0,297 mmol, 5 mol%) foram adicionadas na solução. A suspensão semifluida foi destilada com EtOH, resfriada a 25ºC durante 1 h, mantida a 25ºC por 1 h, filtrada e seca para fornecer o Composto B (3,83 g, 91% de rendimento) como um sólido esbranquiçado.

EXEMPLO 10: RECRISTALIZAÇÃO DO COMPOSTO B: EXEMPLO 10A

[555] Um reator de 30 L foi carregado com Composto B bruto (1,26 kg, 1,88 mol, 100 mol%) e MTBE (6,30 L, 5,00 mL/g). Uma solução de

NaOH (154 g, 3,85 mol, 205 mol%) em água (6,30 L, 5,00 mL/g) foi adicionada na suspensão semifluida. A mistura de reação foi agitada a 20ºC por 30 min. A camada orgânica superior foi lavada com água (2,53 L, 2,00 mL/g) por duas vezes, passada através cartucho de carvão, destilada com EtOH para fornecer a solução de Composto B de base livre em EtOH.

EXEMPLO 10B

[556] Um reator de 20 L foi carregado com ácido L-tartárico (296 g, 1,97 mol, 105 mol%), EtOH (2,52 L, 2,00 mL/g) e aquecido a 70ºC. 20% da solução de Composto B de base livre foi transferida para o reator de 20 L. As sementes de Composto B (25,2 g, 0,0375 mol, 2 mol%) foram adicionadas na solução. O restante da solução de Composto B de base livre foi transferido no reator de 20 L durante 1 h, maturado a 70ºC por 30 min., arrefecido a 20ºC durante 5 h, maturado a 20ºC por no mínio 2 h, filtrado, lavado cm EtOH (2,52 L, 2,00 mL/g) por três vezes, seco para fornecer o Composto B (1,12 kg, 89%) como um sólido esbranquiçado.

EXEMPLO 11

[557] Os compostos aqui fornecidos foram caracterizados por espectrometria de massa e/ou técnicas de RMN, tal como compreendido no estado da técnica. Os compostos deste exemplo, salvo quando indicado de outra forma, tiveram a estereoquímica verificada.

[558] Composto (M1):

- m/z determinado: 672,64.

[559] Composto (M2): - m/z determinado: 672,64.

[560] Composto (M3): - m/z determinado: 652,63.

[561] Composto (M4): - m/z determinado: 540,57 (mistura estereomérica).

EXEMPLO 12 TRANSFORMAÇÕES ENZIMÁTICAS :

[562] A triagem de transaminases no modo de resolução cinética de rac. alfa-metiltriptamina revelou enzimas possuindo (R)-enantiosseletividade suficiente para a abordagem de aminação redutiva assimétrica e (S)- enantiosseletividade suficiente para a abordagem de resolução cinética.

Transaminases exemplares estão listadas na Tabela 6.

TABELA 6 TRANSAMINASES ENANTIOSSELETIVAS (TA): TAs (R)-enantiosseletivas TAs (S)-enantiosseletivas TA-P2-A01 (Codexis) TA-P1-F03 [Codexis] ESC-ATA01 (Libragen) TA-P1-G05 [Codexis] TA-P2-A07 (Codexis) ATA47 [c-LEcta] ATA117 (Codexis) 3FCR_59F_87F_231G* ESC-ATA03 (Libragen) 3FCR_59W_87F_231A* 3FCR_59F_86A_87F_152F_231A_234M_382M* 3HMU_264V* ATA12

[563] Uma redução simétrica aplicando transaminase TA-P2-A07 foi realizada em tampão; isopropil amina e cosolventes orgânicos, como DMSO ou acetonitrila na escala de 5 g. O Composto (XXI) foi convertido em composto (3) conforme descrito na presente invenção a um grau superior a 95% com um excesso enantiomérico (ee) superior a 99% após 1 dia.A aminação redutiva também foi realizada em solventes orgânicos contendo pequenas quantidades de tampão e isopropil amina onde a transaminase TA-P2-A07 foi imobilizada no suporte sólido. O composto (XXI) foi convertido no composto (3) com um grau de conversão acima de 95% e um EE acima de 99% após 4 semanas. O solvente orgânico permitiu cargas mais elevadas de substratos de até 5% [p/p].

[564] A resolução cinética foi realizada na presença da transaminase ATA12 em (1) células inteiras; (2) lisado livre de células ou (3) liofilizado bruto em tampão contendo piruvato e cosolvente orgânico, como acetonitrila. O excesso enantiomérico de > 99% foi alcançado. A conversão para o composto (3) foi alcançada em um grau igual ou superior a 50%. O enantiômero indesejado foi depletado por desaminação oxidativa em direção à cetona.

[565] Identificação de sequências de TAs selecionadas: 3FCR Y59F/Y87F/T231G: aminoácido (SEQ ID NO:1)

MLKNDQLDQW DRDNFFHPST HLAQHARGES ANRVIKTASG VFIEDRDGTK LLDAFAGLFC 60

VNVGYGRQEI AEAIADQARE LAYYHSFVGH GTEASITLAK MILDRAPKNM SKVYFGLGGS 120

DANETNVKLI WYYNNILGRP EKKKIISRWR GYHGSGLVTG SLTGLELFHK KFDLPVEQVI 180

HTEAPYYFRR EDLNQTEEQF VAHCVAELEA LIEREGADTI AAFIGEPILG GGGIVPPPAG 240

YWEAIQTVLN KHDILLVADE VVTGFGRLGT MFGSDHYGLE PDIITIAKGL TSAYAPLSGS 300

IVSDKVWKVL EQGTDENGPI GHGWTYSAHP IGAAAGVANL KLLDELNLVS NAGEVGAYLN 360

ATMAEALSQH ANVGDVRGEG LLCAVEFVKD RDSRTFFDAA DKIGPQISAK LLEQDKIIAR 420 AMPQGDILGF APPFCLTRAE ADQVVEGTLR AVKAVLG 457; 3FCR Y59W/Y87F/T231A: aminoácido (SEQ ID NO:2)

MLKNDQLDQW DRDNFFHPST HLAQHARGES ANRVIKTASG VFIEDRDGTK LLDAFAGLWC 60

VNVGYGRQEI AEAIADQARE LAYYHSFVGH GTEASITLAK MILDRAPKNM SKVYFGLGGS 120

DANETNVKLI WYYNNILGRP EKKKIISRWR GYHGSGLVTG SLTGLELFHK KFDLPVEQVI 180

HTEAPYYFRR EDLNQTEEQF VAHCVAELEA LIEREGADTI AAFIGEPILG AGGIVPPPAG 240

YWEAIQTVLN KHDILLVADE VVTGFGRLGT MFGSDHYGLE PDIITIAKGL TSAYAPLSGS 300

IVSDKVWKVL EQGTDENGPI GHGWTYSAHP IGAAAGVANL KLLDELNLVS NAGEVGAYLN 360

ATMAEALSQH ANVGDVRGEG LLCAVEFVKD RDSRTFFDAA DKIGPQISAK LLEQDKIIAR 420 AMPQGDILGF APPFCLTRAE ADQVVEGTLR AVKAVLG 457; 3FCR Y59F/S86A/Y87F/Y152F/T231A/I234M/L382M: aminoácido (SEQ ID NO:3)

MLKNDQLDQW DRDNFFHPST HLAQHARGES ANRVIKTASG VFIEDRDGTK LLDAFAGLFC 60

VNVGYGRQEI AEAIADQARE LAYYHAFVGH GTEASITLAK MILDRAPKNM SKVYFGLGGS 120

DANETNVKLI WYYNNILGRP EKKKIISRWR GFHGSGLVTG SLTGLELFHK KFDLPVEQVI 180

HTEAPYYFRR EDLNQTEEQF VAHCVAELEA LIEREGADTI AAFIGEPILG AGGMVPPPAG 240

YWEAIQTVLN KHDILLVADE VVTGFGRLGT MFGSDHYGLE PDIITIAKGL TSAYAPLSGS 300

IVSDKVWKVL EQGTDENGPI GHGWTYSAHP IGAAAGVANL KLLDELNLVS NAGEVGAYLN 360

ATMAEALSQH ANVGDVRGEG LMCAVEFVKD RDSRTFFDAA DKIGPQISAK LLEQDKIIAR 420 AMPQGDILGF APPFCLTRAE ADQVVEGTLR AVKAVLG 457 e

3HMU I264V: aminoácido (SEQ ID NO: 4)

MATITNHMPT AELQALDAAH HLHPFSANNA LGEEGTRVIT RARGVWLNDS ALAQKLAELA 60

GLWCVNIGYG RDELAEVAAR QMRELPYYNT FFKTTHVPAI ALAQKLAELA PGDLNHVFFA 120

GGGSEANDTN IRMVRTYWQN KGQPEKTVII SRKNAYHGST VASSALGGMA GMHAQSGLIP 180

DVHHINQPNW WAEGGDMDPE EFGLARAREL EEAILELGEN RVAAFIAEPV QGAGGVIVAP 240

DSYWPEIQRI CDKYDILLIA DEVVCGFGRT GNWFGTQTMG IRPHIMTIAK GLSSGYAPIG 300

GSIVCDEVAH VIGKDEFNHG YTYSGHPVAA AVALENLRIL EEENILDHVR NVAAPYLKEK 360

WEALTDHPLV GEAKIVGMMA SIALTPNKAS RAKFASEPGT IGYICRERCF ANNLIMRHVG 420 DRMIISPPLV ITPAEIDEMF VRIRKSLDEA QAEIEKQGLM KSAA 464.

[566] Os resíduos em negrito e sublinhados correspondem as mutações na sequência natural.

EXEMPLO 13 CARACTERIZAÇÃO DE BASE LIVRE, SAL E POLIMORFO DO COMPOSTO A

[567] Abreviaturas: MIBK Metil Isobutil Cetona ACN Acetonitrila EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol MTBE Éter metil-terc-butílico IPAc Acetato de isopropila MeTHF Metil Tetrahidrofurano CPME Éter Ciclopentilmetílico

MIBK Metil Isobutil Cetona MeOH Metanol THF Tetrahidrofurano IPA Álcool Isopropílico DMSO Dimetilsufóxido DMC Carbonato de dimetila MEK Metil Etilcetona DCM Diclorometano

[568] Triagem de polimorfos de base livre. A triagem automatizada de alta produção em placas de 96 poços (HTS) utilizando o sistema Symyx CM2 (Freeslate Inc., CA) foi conduzida para identificar potenciais formas polimórficas para um Composto A de base livre. O composto A foi distribuído em cada poço (8 mg/poço) utilizando um acessório de distribuição automática de pó, e em seguida foram adicionados 800 µL de solvente (puro ou mistura) e a suspensão semifluida foi agitada durante 2 horas a 50ºC. O composto A foi inicialmente dispensado na placa de suspensão semifluida utilizando acetato de etila (para tartarato) ou MIBK (para fumarato) para manter a forma sólida. A partir desta placa principal, o sobrenadante foi filtrado e distribuído em três placas separadas para evaporação, precipitação por adição de antissolventes e arrefecimento controlado durante 8-10 horas a partir de 50-20 ºC. Em todos os casos, os solventes residuais foram evaporados ou desviados, e o sólido foi examinado utilizando microscopia de luz polarizada e XRPD.

EXEMPLO 14

[569] Triagem de sal. De acordo com dados aproximados de solubilidade de base livre e lista de ácidos desejados, foram utilizados cinco sistemas de solventes na triagem. Aproximadamente 20 mg de composto amorfo de base livre foram primeiro dispersos em 0,5 mL de solvente selecionado em um frasco de vidro e o ácido correspondente foi depois adicionado com uma proporção de 1:1 de carga molar. Foi tentada uma razão molar extra de 2:1 (ácido/base livre) para o HCl, devido aos dois grupos funcionais básicos. As misturas foram agitadas à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos resultantes foram analisados por XRPD. As soluções claras obtidas após agitação foram agitadas a 5ºC durante 2 dias, depois foi adicionado 0,5 mL de H2O a cada uma das soluções claras em ACN/H2O (19:1, v/v) enquanto que 0,5 mL de n-heptano foi adicionado a cada uma das soluções claras nos outros sistemas solventes, seguido de agitação a 5ºC durante cerca de 3 dias, e as soluções claras finais foram transferidas para evaporação lenta em temperatura ambiente, a fim de identificar o maior número possível de êxitos cristalinos.

[570] O primeiro ciclo de triagem identificou os hits de forma cristalina, como previsto na Tabela 7. O tartarato e o fumarato foram posteriormente escalonados para uma escala de 50 mg - 1,5 g para posterior caracterização. O teste em diferentes sistemas de solventes e condições permitiram a) caracterização em profundidade das diferentes formas polimórficas obtidas como êxitos (hits) na triagem; e b) identificação de condições para inibir e controlar a formação de cis-epímero. O teor de epímero variou de < 1%–22% em diferentes lotes de base livre.

TABELA 7 HITS DA TRIAGEM DE SAL E DE FORMA CRISTALINA PARA O COMPOSTO A.

A B C D E ACN/H2O Ácido/Solvente Acetona IPA EtOAc THF (19:1 v/v) Gel Amarelo branco Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo claro Ácido acético Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido Benzeno Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Sulfônico Ácido cítrico Óleo amarelo Gel Amarelo Amorfo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido etanossulfô- Óleo amarelo Gel Amarelo Amorfo Gel Amarelo Gel Amarelo nico 1,2-Acido 1,2- Amorfo Amorfo Amorfo Amorfo Gel azul escu-

A B C D E ACN/H2O Ácido/Solvente Acetona IPA EtOAc THF (19:1 v/v) Etanodissulfônico ro Forma A fu- Forma A fu- Ácido fumárico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo marato marato Ácido fórmico Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido gentísico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido glutâ- Ácido glutâ- Ácido glutâ- Ácido glutâ- Ácido glutâmico Gel Amarelo mico mico mico mico Ácido clorídrico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo (1:1) Ácido clorídrico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo (2:1) Ácido metanossul- Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo fônico Forma A Ma- Ácido malônico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo lonato Ácido maleico Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido fosfôrico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido p-Tolueno Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo sulfônico Ácido succínico Óleo amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Gel Amarelo Ácido sulfúrico Gel Amarelo Amorfo Amorfo Gel Amarelo Gel Amarelo Forma A Tar- Forma B Tar- Forma C Tar- Ácido L-tartárico Gel Amarelo Gel Amarelo tarato tarato tarato

MÉTODOS

[571] Difratometria de raios X de pó ambiente (XRPD). Os padrões de XRPD foram coletados usando o difratômetro de raios-X de pó PANalytical Empyrean (PANalytical Inc., Lelyweg, Holanda). A amostra de pó foi embalada em um suporte de silício de fundo zero e executada no modo de reflexão (configuração Bragg Brentano). O instrumento foi equipado com uma fonte de Cu Kα com tensão e corrente do tubo de 45 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados à temperatura ambiente de 3,0 a 40,0º 2θ usando um tamanho de etapa de 0,0263º, com uma velocidade de revolução de 8 seg. O caminho do feixe incidente foi equipado com uma fenda de 0,02º soller, uma fenda antidispersão fixa de 1º, uma máscara de feixe incidente fixa de 10 mm e uma fenda de divergência programável no modo automático. Uma faca de feixe para detectores lineares foi usada. O feixe difratado foi equipado com uma fenda de 0,02º soller, uma fenda anti-dispersão programável em modo automático e um filtro de níquel K-β. Um detector PIXcel 1D foi usado no modo detector de linha de varredura (1D). Os dados foram analisados usando um software comercial (JADE®, versão 9, Materials Data Inc., Livermore, CA).

[572] Análise de sorção de água. Cerca de 5-6 mg de amostra de pó foram colocados no prato de amostra de um analisador automático de sorção de água (Q5000SA, TA Instruments, New Castle, DE) a 25ºC e uma taxa de fluxo de nitrogênio de 200 mL/min. A amostra foi inicialmente “seca” a 0% UR por um total de 400 minutos (a 60 seguido por 25ºC), e em seguida foi submetida a um aumento progressivo na UR de 0-90%, em incrementos de 10% com um tempo de permanência de 200 minutos a cada UR. Isto foi seguido por uma diminuição progressiva na UR em decréscimos de 10% de volta para 0% UR, usando o mesmo protocolo.

[573] Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC).

Aproximadamente 3-8 mg de amostra de pó foram analisados usando um DSC Q2000® (TA instruments, New Castle, DE) equipado com um acessório de refrigeração. As amostras foram embaladas em recipientes de forma não hermética (TzeroTM, recipientes de alumínio) e aquecida, tipicamente 0-200ºC a 10ºC/minuto sob purga de nitrogênio seco. O instrumento foi calibrado com safira (linha basal) e índio (temperatura e constante celular). Os dados foram analisados usando o software comercial (Universal Analysis 2000, versão 4.7A, TA Instruments).

[574] Termogravimetria (TGA). Em um analisador termogravimétrico (Discovery TGA, TA instruments), 3-5 mg de amostras do Composto A foram aquecidas em um recipiente de alumínio aberto da temperatura ambiente até 350ºC a uma taxa de aquecimento de 10ºC/min sob purga de nitrogênio seco. A calibração de temperatura foi realizada usando

Alumel® e Níquel. Pesos padrão de 100mg e 1gm foram usados para calibração de peso.

[575] Microscopia de Luz Polarizada (PLM). As amostras foram dispersas em óleo de silício e observadas sob polarizadores cruzados de um microscópio Leica DM 4000B aprimorado por vídeo equipado com uma câmera CCD de alta resolução e estágio motorizado (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canadá) com ampliação de 200X. As fotomicrografias foram adquiridas usando o software Clemex Vision PE (Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canadá).

[576] Microscopia Eletrônica de Varredura (SEM). Um pulverizador de amostra em pó revestiu uma base SEM que então foi examinado usando um Phenom SEM de bancada (Nanoscience Instruments, Inc., AZ). As micrografias foram adquiridas em diferentes ampliações.

[577] Distribuição do tamanho de partícula (PSD). A análise do tamanho de partícula foi realizada usando um instrumento Malvern Mastersizer 2000 equipado com um acessório de dispersão úmida Hydros 2000SM (Malvern Instruments Ltd., Malvern, Reino Unido). ~40 mg de API foram pesados em um frasco e 1 mL de Span 85 a 0,1% em heptano adicionado. O frasco foi sonicado por 10 segundos, cerca de 0,5 mL foi adicionado ao amostrador a uma velocidade de agitação de 1500 rpm, e uma PSD foi realizada a um obscurecimento de 10-20%. Devido à presença de grandes aglomerados na amostra que estavam se assentando rapidamente da suspensão, o dispersante foi alterado para Span 85 de 0,2% em heptano para estabilizar a suspensão. A sonicação externa de 2 seguida por duas de 5 minutos de duração foi aplicada para quebrar os aglomerados e as imagens de PLM foram adquiridas antes e depois da sonicação. A alíquota foi misturada no amostrador por 2 minutos antes da coleta de dados para garantir a homogeneidade. O instrumento foi enxaguado duas vezes com álcool isopropílico (IPA) e uma vez com heptano antes de ser preenchido com Span 85 a 0,1% em heptano para cada amostra. Após a execução da última amostra, o instrumento foi enxaguado com IPA uma vez. Dados para as replicatas com sonicação de 5 minutos foram divulgados.

[578] Análise de área superficial BET. A medição da área de superfície foi conduzida usando um Micromeritics ASAP 2460 com um acessório Micromeritics Smart VacPrep (Micromeritics Instrument Corp., GA).

Uma amostra de 500 mg-1 g foi pesada em um tubo vazio ASAP 2460 e colocada no Smart VacPrep, desgaseificada por 24 horas em condições ambientais e, em seguida, exposta à adsorção de gás criptônio a 25ºC e mantida a pressão de 100 mm Hg. Uma medição de 11 pontos foi feita na faixa de pressão relativa de 0,050-0,300 e os dados foram analisados usando o software MicroActive fornecido pelo fornecedor.

[579] Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear em estado sólido (SSNMR). Todos os experimentos de SSNMR 13C (@ 8 kHz de velocidade de spinning) foram conduzidos usando o instrumento Bruker de 500 MHz (Bruker BioSpin GmbH, Karlsruhe, Alemanha). Os dados de 13C foram adquiridos usando uma sequência CP/TOSS. As varreduras de 1-2 K foram coletadas para a média do sinal. Foi utilizado um tempo de contato de 2 ms e um retardo de reciclagem de 5 segundos. A sequência espinhal 64 foi usada para desacoplamento com um comprimento de pulso de 5,3 microssegundos.

Foi empregado um comprimento de pulso de 1H 90 graus de 2,9 microssegundos. Todos os experimentos de SSNMR 19F (@ 14 kHz de velocidade de spinnnig) foram conduzidos usando o instrumento Bruker de 500 MHz. Os dados de 19F foram adquiridos usando um CP e sequências de polarização direta. As varreduras de 64-256 K foram coletadas para a média do sinal. Foi utilizado um tempo de contato de 750 ms e um retardo de reciclagem de 7 segundos. Foi empregado um comprimento de pulso de 1H 90 graus de

3,54 microssegundos.

EXEMPLO 15 CARACTERIZAÇÃO PRELIMINAR DO COMPOSTO A DE BASE LIVRE.

[580] Verificou-se que a base livre do Composto A é amorfa. O material de partida do composto A de base livre foi caracterizado por XRPD, TGA e mDSC antes da triagem). Conforme mostrado pelos resultados de caracterização na FIG. 33 e FIG. 34, o material de partida do Composto A era amorfo com uma perda de peso de 9,3% até 220 ºC em TGA e nenhum sinal de transição vítrea substancial por mDSC. Os sólidos brancos do Composto A de base livre foram obtidos pela adição de antissolvente em MeOH/H2O (3:20, v/v) com agitação e secos ao ar durante ~ 7 dias.

[581] Triagem de polimorfos. A solubilidade do Composto A de base livre foi estimada em 16 solventes à TA. (Tabela 8). Os experimentos de triagem polimórfica foram realizados usando diferentes métodos de cristalização de solução ou de transição de fase sólida. Os métodos de uso e formas cristalinas identificadas estão resumidos na Tabela 9.

TABELA 8

SOLUBILIDADE APROXIMADA DO COMPOSTO A DE BASE LIVRE Solvente Solubilidade(mg/mL) Solvente Solubilidade (mg/mL) Acetona S>60.0 MIBK S>60.0 2-propanol S>60.0 MIBE S>60.0 EtOAc S>60.0 IPAc S>60.0 ACN S>60.0 MeTHF S>60.0 H2O S>1,9* CPME S>44.0* 1,4-Dioxano S>60.0 n-Heptano S<2,1* EtOH S>60.0 Ciclohexanos S<1,9* Tolueno S>60.0 Iso-butanol S>40.0*

TABELA 9

RESUMO DA TRIAGEM POLIMÓRFICA DO COMPOSTO A DE BASE LIVRE Método nº de experimentos Resultados finais Difusão de Vapor Sólido 13 Amorfo Susp. Espessa à TA 25 Amorfo Adição de antissolvente 15 Amorfo Difusão de Vapor Líquido 14 Amorfo Evaporação lenta 12 Gel Total 19 Amorfo

[582] Difusão Vapor / Sólido. Os experimentos de difusão de vapor - sólido foram conduzidos usando 13 tipos diferentes de solventes. Para cada experimento, cerca de 15 mg do material de partida foram pesados em um frasco de 3 mL, que foi colocado em um frasco de 20 mL com 2 mL do solvente volátil correspondente. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por 11 dias para permitir que o vapor do solvente interaja com a amostra sólida. Os sólidos isolados foram testados por XRPD. Conforme resumido na Tabela 10, apenas óleo ou amorfo foi obtido. TABELA 10 RESUMO DE EXPERIMENTOS DE DIFUSÃO DE VAPOR - SÓLIDO Solvente Resultados finais H2O Amorfo DCM N/A EtOH Óleo Me OH Óleo ACN Óleo THF N/A CHCI3 Óleo Acetona N/A DMF Óleo EtOAc N/A

Solvente Resultados finais

1.4-Dioxano N/A IPA Óleo DM SO Óleo

[583] Conversão de suspensão semifluida em temperatura ambiente. Foram realizados experimentos de conversão de suspensão semifluida em temperatura ambiente em diferentes sistemas de solventes.

Cerca de 40 mg de material de base foram suspensos em 0,3 mL de solvente em um frasco de vidro de 1,5 mL. Após agitação, todas as soluções claras foram transferidas para 5ºC, seguidas de evaporação lenta à temperatura ambiente após 3 dias. Os resultados resumidos na Tabela 11 indicaram que foram obtidos apenas amorfo, gel ou óleo.

TABELA 11

RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE CONVERSÃO DE SUSPENSÃO SEMIFLUIDA PARA O

COMPOSTO A DE BASE LIVRE Solvente, v:v Resultado final MeOH Gel EtOH Gel PA Gel ACN Gel Acetone Gel THE Gel EtOAc Gel 2-MeTHF Gel DCM Gel CPME Gel Ácido acético Gel DMC Gel Trietilamina N/A

Solvente, v:v Resultado final MIBK Gel MTBE Gel Iso-butanol Gel Acetona H2O (1:1) Óleo ACN H2O (1:1) Óleo EtOH H2O(1:1) Gel EtOH n-heptano (1:1) Gel Xileno N/A* Cumeno N/A* Ciclohexano Amorfo** N-heptano Amorfo** H2O Amorfo** * nenhuma evaporação lenta foi aplicada.

** sólidos foram centrifugados e analisados por XRPD.

após agitação à temperatura ambiente por 4 dias.

N/A: nenhum sólido obtido.

[584] Adição de um antissolvente. Um total de 15 experimentos de adição de antissolvente foi realizado. Cerca de 30 mg do material de partida foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL e dissolvidos em 0,15 mL do solvente correspondente à temperatura ambiente. Um antissolvente foi adicionado passo a passo até a precipitação aparecer ou a quantidade total de antissolvente atingir 12 mL, com a amostra sendo agitada magneticamente. O precipitado foi isolado para análise XRPD. Se nenhum sólido foi observado, as soluções claras foram agitadas magneticamente a 5ºC durante a noite e, em seguida, evaporadas à temperatura ambiente. Os resultados na Tabela 12 mostraram que apenas amorfo ou gel foi gerado.

TABELA 12

RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE ADIÇÕES DE ANTISSOLVENTE AO COMPOSTO A DE

BASE LIVRE Solvente Antissolvente (v:v) Resultado final MeOH Amorfo EtOH Amorfo Acetona H2O Gel THF Gel ACN Gel EtOH Gel Acetona Gel Ciclohexano EtOAc Gel THF Gel EtOH Gel Acetona Gel n-Heptano EtOAc Gel THF Gel MeOH MeOH H2O (1:8) Amorfo EtOH EtOH H2O (1:8) Amorfo

[585] Difusão Líquido - Vapor. Os experimentos de difusão líquido - vapor foram conduzidos em 14 condições (Tabela 13). Cerca de 30 mg de material de partida foram pesados em cada frasco de vidro de 3 mL. O solvente correspondente foi adicionado para obter uma solução. O frasco foi selado dentro do frasco de vidro de 20 mL com 3 mL de antissolvente correspondente e mantido à temperatura ambiente, deixado por cerca de 11 dias para o vapor para interagir com a solução. Os precipitados foram isolados para análise por XRPD. As soluções claras (límpidas) foram transferidas para evaporação à temperatura ambiente.

TABELA 13

RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE DIFUSÃO LÍQUIDO VAPOR PARA O COMPOSTO A

DE BASE LIVRE Solvente Antissolvente Resultado final Ciclohexano Gel n-Butanol n-Heptano Gel Ciclohexano Amorfo Xileno n-Heptano Amorfo Ciclohexano Amorfo Cumeno n-Heptano Amorfo Ciclohexano Gel

MEK n-Heptano Gel Ciclohexano Gel IPAc n-Heptano Gel H2O Amorfo Ciclohexano Amorfo

THF n-Heptano Amorfo ACN H2O Gel

[586] Evaporação Lenta. Os experimentos de evaporação lenta foram realizados em 12 condições. Para cada experimento, cerca de 20 mg do material de partida foram pesados em um frasco de vidro de 3 mL, seguido pela adição do solvente correspondente ou mistura de solventes para obter uma solução límpida. Posteriormente, o frasco foi coberto com parafilme com 3 ~ 4 furos de alfinetes e mantido a 4 ºC para permitir que a solução evaporasse lentamente. Apenas gel foi obtido, conforme resumido na Tabela 14.

TABELA 14

RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE EVAPORAÇÃO LENTA PARA O COMPOSTO A DE

BASE LIVRE Solvente (v/v) Resultado final Xileno Gel Cumneo Gel IPAc Gel MEBK Gel MTBE Gel Gel DCM/n-heptano (1:1) THF/n-heptano (1:1) Gel Acetona/HO (1:1) Gel IPAc/ciclohexano (1:1) Gel MTBE/ciclohexano (1:1) Gel EtOH/H20 (1:1) Gel EtOH/ n-heptano (1:1) Gel

[587] A Tabela 15 resume as formas que foram obtidas por meio de triagem manual, conforme descrito no presente documento.

TABELA 15

FORMAS POLIMÓRFICAS DO COMPOSTO A Triagem de polimorfos: base livre do Composto A Forma Tipo N/D Nenhum hit cristalino identificado Triagem de sal: base livre do Composto A Forma Tipo A-tartarato Solvato de acetona B-tartarato Anidrato C-tartarato Solvato de THF A-malonato Solvato de THF A-fumarato Anidrato Triagem de polimorfos: tartarato do Composto A Forma Tipo D Hidrato E Solvato DMSO F Anidrato G Solvato de metanol

EXEMPLO 16

[588] Caracterização de Composto B, Forma A. A Forma A do Composto B foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em acetona, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 1).

Como mostrado na FIG. 2a e FIG. 2b, foi observada perda de peso de cerca de 7,2% até 125ºC na TGA e os resultados DSC mostraram uma endotermia a 124,3ºC (temperatura de início). O 1H NMR mostrou que sua razão molar era de 0,98 (ácido/base livre) e 5,6% de acetona (uma razão molar de 0,69 para base livre) foi detectada. Experimentos de aquecimento foram realizados para identificar mais Forma A. Nenhuma mudança de forma foi observada após a Forma A ser aquecida a 90ºC, mas a amostra tornou-se amorfa após de ter sido aquecida a 140ºC. Uma quantidade considerável de acetona (4,5%) ainda foi observada após o aquecimento da amostra da Forma A a 90ºC. A amostra da Forma A era composta principalmente de partículas finas e alguns agregados (FIG. 3). Com base nos dados coletados, o Composto B Forma A é um solvato de acetona e que a perda de solvente é concomitante com a fusão.

TABELA 16 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA O COMPOSTO B, FORMA A 2-Teta (º2θ) d(Å) 4,643 19,0147 8,263 10,6916 9,286 9,5157 11,183 7,9057 11,495 7,6916 11,969 7,3884 12,543 7,0515 13,776 6,4228

2-Teta (º2θ) d(Å) 14,226 6,2207 14,619 6,0545 15,092 5,8656 15,564 5,689 16,013 5,5302 17,354 5,1058 18,559 4,777 18,847 4,7046 19,321 4,5903 19,821 4,4757 20,265 4,3785 21,343 4,1597 21,631 4,105 21,92 4,0515 22,524 3,9443 22,97 3,8686 23,285 3,8171 23,549 3,7748 23,942 3,7138 24,81 3,5858 25,964 3,4289

[589] Preparação de Composto B, Forma A. Cerca de 57,5 mg de ácido tartárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de acetona foram adicionados para obter uma solução límpida. A solução de ácido límpida foi adicionada a 2,0 mL de solução estoque de base livre em acetona (~ 100 mg/mL) no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e agitada à temperatura ambiente. Foi adicionado cerca de 1 mg da Forma A do Composto B e a solução tornou-se turva. A amostra foi agitada de um dia para o outro antes de as medidas XRPD serem tomadas conforme descrito na presente invenção. O padrão estava de acordo para o composto B Forma A. A suspensão foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante mais 24 horas e o bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 1,5 horas. Rendimento: 170,4 mg, com um rendimento de ~ 65,3%.

EXEMPLO 17

[590] Caracterização de Composto B, Forma B. A Forma B do Composto B foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em EtOAc, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 1). Como mostrado na FIG. 5a e FIG. 5b, foi observada perda de peso de cerca de 1,3% até 140ºC na TGA e os resultados DSC mostraram um pico endotérmico de fusão a 156,7ºC (temperatura de início). A estequiometria foi determinada como sendo 1,08 (ácido/base livre) e 1,4% de EtOAc (uma razão molar de 0,11 para base livre) foi detectado por 1H NMR. Com base nos dados de caracterização coletados, a Forma B do Composto B é um anidrato.

[591] Os dados de caracterização do estado sólido indicam que a Forma B é substancialmente cristalina (XRPD), e a TGA indica a presença de algum solvente de superfície de ~ 2% por um aparecimento precoce da perda de peso a partir da TA-100ºC) com um início de fusão de ~ 163ºC. O início da fusão, após uma endotérmica rasa (vaporização do solvente residual) é de 163ºC. Com base na curva de perda de peso derivada, um início muito precoce de perda de peso (2,4% p/p) foi detectado até 100ºC, que pode ser atribuído ao solvente de superfície. A perda de peso total, incluindo aquela na fusão, é de 3,5% p/p. A Forma B foi encontrada como sendo um pouco higroscópica com uma captação de umidade de 1,2% p/p, a 90% UR, 25ºC como mostrado pelo perfil de sorção- dessorção de água na FIG. 8. Os espectros SSNMR 13C (Fig. 6) e 19F (FIG. 7) indicaram formação adicional de Forma B. As imagens SEM (Fig. 9A, ampliação 500X) e PLM (Fig. 9B, ampliações de 200X) do Composto B mostram que a Forma B é composta por agregados esféricos densos.

TABELA 17 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA O COMPOSTO B, FORMA B 2-Teta (º2θ) d(Å) 7,684 11,4966 11,491 7,6942 12,54 7,053 14,245 6,2123 15,303 5,7851 15,557 5,6912 16,014 5,5301 16,634 5,3252 17,371 5,1009 18,242 4,8593 19,163 4,6278 19,424 4,5662 19,892 4,4597 20,243 4,3833 21,817 4,0705 22,524 3,9442 22,996 3,8644 23,253 3,8223 23,573 3,7711 24,676 3,6049 25,073 3,5487 25,915 3,4353

[592] Análise preliminar da estabilidade de estresse da Forma B do Composto B. Os padrões XRPD de sais do composto A (fumarato e tartarato) expostos a 40ºC/75% de umidade relativa (UR) durante um mês sob condições abertas. A forma sólida não mudou nessas condições.

[593] Embora nenhuma correlação foi observada entre o teor de epímero variando 0,56-0,72% e as propriedades de estado sólido das diferentes formas de sal, a SSNMR, dados de XRPD e DSC indicam que a possibilidade de obtenção de uma mistura de formas existiu entre os sais de fumarato e que controle da forma nas formas de sal exigem uma quantidade substancial de esforço a jusante, devido a variabilidade em dados estruturais e os pontos de fusão com alteração das condições de cristalização. O sal tartarato carecia das impurezas encontradas na amostra de sal fumarato em 0,18% após exposição a 40ºC/75% de UR durante um mês.

[594] Análise de compressão da Forma B do Composto B. As FIG. 22, FIG. 23 e FIG. 24 demonstram o efeito de compressão no Composto B tartarato, Forma B. Foram analisados compactos de 250 mg da Forma B do Composto B puro. Ambos ensaios, SSNMR e XRPD, (FIG. 23 e FIG. 22, respectivamente) mostram que a forma permanece inalterada após a compressão. Uma redução do tempo de relaxamento 19F T1 foi observada durante a compressão que é atribuível a geração de desordem, embora muito menor, como é evidente a partir dos espectros 19F SSNMR do Composto B Forma B comprimido na FIG. 23. Os valores de relaxamento 19F T1 estão incluídos na Tabela 18, para o Composto B Forma B comprimido e não comprimido. A compressão não afetou o ponto de fusão do Composto B Forma B, como visto no termograma DSC (FIG. 24). A XRPD comparativa coletada antes e após a exposição a condições de estabilidade acelerada de 30ºC/65% UR e 40ºC/75% de UR para até 6 meses (aberto) demonstraram que o Composto A Forma B permanece inalterado após a exposição a estas condições.

TABELA 18 TEMPO DE RELAXAMENTO 19F T1 PARA O COMPOSTO B, FORMA B T1 (S) para picos a T1 (S) para picos Amostra -96 a -125 ppm -214 a -230 ppm Não comprimida (como está) 12,5 11 Comprimida 10,2 9

[595] XRPD da amostra de estabilidade de um mês. A XRPD do Composto B Forma B exposto a 40ºC/75% de UR durante um mês mostra que o Composto B Forma B permanece em condições de estabilidade sob estresse inalteradas, incluindo a temperatura elevada e umidade.

[596] Preparação de Composto B, Forma B. Cerca de 58,0 mg de ácido tartárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de EtOAc foram adicionados. O ácido permaneceu não dissolvido. Cerca de 2,0 mL de solução de estoque de base livre em EtOAc (~ 100 mg/mL) foram adicionados no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Cerca de 1 mg de semente de Forma B foi adicionado e a solução permaneceu límpida. A solução foi agitada durante a noite e amostrada por XRPD. O padrão estava de acordo com o composto B Forma B. A suspensão foi agitada a 50 ºC durante mais 2 dias. A suspensão foi centrifugada e o bolo de filtração foi seco a 50ºC por 2 horas. Rendimento: 144,5 mg, com um rendimento de ~ 56,1%.

EXEMPLO 18

[597] Preparação de Composto B, Forma C. A Forma C foi preparada na escala de 200 mg por meio de cristalização reativa de solução em THF, conforme evidenciado por XRPD (FIG. 10). Como mostrado na FIG. 11a e FIG. 11b, foi observada perda de peso de cerca de 6,8% até 130ºC na TGA e os resultados DSC mostraram uma endotermia a 118,1ºC (temperatura de início). A razão estequiométrica foi determinada como sendo 1,02 (ácido/base livre) e 9,7%.

[598] Preparação de Composto B, Forma C. Cerca de 56,9 mg de ácido tartárico foram adicionados em um frasco de vidro de 3 mL e 1,0 mL de THF foram adicionados para obter uma solução límpida. A solução de ácido límpida foi adicionada a 2,0 mL de solução estoque de base livre em THF (~ 100 mg/mL) a uma razão molar de 1:1 e agitada à temperatura ambiente. Foi adicionado cerca de 1 mg de semente da Forma C e a solução ficou um pouco turva. A suspensão foi agitada durante a noite e amostrada por XRPD. O padrão estava em conformidade com a Forma C. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante mais 24 horas e o bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 1,5 horas. A suspensão foi centrifugada para coletar os sólidos. Rendimento: 161,4 mg, com um rendimento de ~ 62,7%.

EXEMPLO 19

[599] Preparação de Composto B, Forma D. Amostras da Forma D foram obtidas por meio de evaporação rápida em MeOH/DCM e suspensão em H 2O à temperatura ambiente, respectivamente. O padrão de XRPD para a Forma D é mostrado na FIG. 12. Os resultados de TGA e DSC da amostra de Forma D são fornecidos na FIG. 13A e FIG. 13B, respectivamente, e mostram uma perda de peso de 3,5% antes de 150ºC e uma endotermia a 73,0ºC antes da fusão/decomposição a 163,9ºC (temperatura inicial). A alteração de forma para Forma F foi observada após a Forma D ser aquecida a 150ºC, arrefecida a 30ºC sob proteção de nitrogênio, e, em seguida, exposta a condições ambientais. Nenhuma quantidade significativa do processo de solvente MeOH ou DCM foi detectado por 1H NMR e determinou-se ainda a razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo 1,0. A Forma D é um hidrato.

[600] Para avaliar a estabilidade física da Forma D sob umidade diferente, os dados de DVS da amostra da Forma D foram coletados a 25ºC após a amostra ter sido equilibrada na umidade ambiente (80% UR). Uma plataforma de 20% de UR (2,25% de absorção de água) a 80% de UR (2,72% de absorção de água) foi observada durante a dessorção no teste DVS da Forma D, sugerindo que a desidratação da Forma D hidratada ocorreu quando o valor de umidade relevante era inferior a 20%. Além disso, como o teor teórico de água de um mono-hidrato é de 2,6%. A Forma D é, portanto, provavelmente um mono-hidrato.

TABELA 19 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA O COMPOSTO B, FORMA D 2-Teta (º2θ) d(Å) 7,322 12,0634 10,992 8,0426 11,312 7,8161 12,182 7,2597 13,234 6,6847 13,487 6,5601 14,114 6,2697 14,668 6,0342 15,145 5,8453 15,702 5,6393 16,036 5,5225 16,217 5,4611 16,542 5,3546 17,249 5,1369 17,637 5,0246 18,113 4,8935 18,349 4,8311 19,108 4,641 20,209 4,3905 20,583 4,3115 21,163 4,1948 21,472 4,135 21,891 4,0569 22,762 3,9036 23,334 3,8091 23,569 3,7717 EXEMPLO 20

[601] Preparação de Composto B, Forma E. A Forma E foi obtida por meio de cristalização mediada por DMSO por adição de IPAc em solução de DMSO, e seu XRPD é mostrado na FIG. 14. Curvas TGA e DSC (Fig. 15A e Fig. 15B, respectivamente) mostraram uma perda de peso considerável de

8,3% antes de 140ºC e uma endotermia a 126,3ºC antes de fusão/decomposição a 142,6ºC (temperatura inicial). O espectro 1H NMR indicou que 0,7 equivalente de DMSO (~ 9,4% em peso) e nenhuma quantidade significativa de IPAc foram detectados. A razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre foi determinada como sendo 1,0. A Forma E é um solvato de DMSO.

EXEMPLO 21

[602] Preparação de Composto B, Forma F. A Forma F foi obtida por meio do aquecimento de uma amostra da Forma D a 150ºC, resfriamento a 30ºC sob proteção de nitrogênio e exposta às condições ambientais. O padrão de XRPD para a Forma F é fornecido na FIG. 16. A análise DSC (FIG. 18) indicou que a Forma F era cristalina com um pico endotérmico a 164,2ºC (temperatura de início). O espectro 1H NMR determinou uma razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre como sendo de 1,0 e nenhum sinal significativo de solvente foi detectado.

TABELA 20: PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA O COMPOSTO B, FORMA F 2-Teta (º2θ) d(Å) 3,925 22,4935 10,54 8,3864 11,724 7,5419 12,52 7,0646 14,227 6,2205 15,407 5,7466 15,54 5,6976 15,902 5,5687 16,488 5,3721 16,844 5,2594 17,294 5,1235 18,267 4,8526 18,473 4,799

2-Teta (º2θ) d(Å) 19,399 4,572 19,661 4,5117 20,005 4,4348 20,501 4,3286 20,655 4,2968 21,161 4,1952 21,287 4,1706 21,951 4,0458 22,972 3,8683 23,498 3,783 23,708 3,7499 23,943 3,7137 24,31 3,6584 24,679 3,6044 24,997 3,5594

[603] Para caracterizar ainda mais a Forma F, o XRPD de temperatura variável (VT-XRPD) foi conduzido na Forma D, onde a temperatura aumentou para 150 ºC e de volta para 30 ºC sob proteção de nitrogênio. Sob tais condições, a Forma F foi observada após a desidratação da amostra da Forma D em altas temperaturas, indicando que a Forma F era um anidrato.Para avaliar a estabilidade física da Forma F sob diferentes níveis de umidade, os dados de sorção de vapor dinâmico (DVS) da Forma F foram coletados a 25ºC após a amostra ter sido equilibrada em umidade ambiente (80% UR). Foi observada uma absorção de água de ~ 1,9% até 80% de UR, sugerindo que a Forma F é ligeiramente higroscópica.

[604] Preparação de Composto B, Forma G. A Forma G foi obtida por evaporação lenta em MeOH à temperatura ambiente. A Forma G XRPD é fornecida na FIG. 19. Os resultados de TGA e DSC são fornecidos na FIG. 20A e FIG. 20B, respectivamente, e demonstrou uma perda de peso de 3,3% antes de 150ºC e um pico de fusão/decomposição a 170,4ºC

(temperatura de início). O espectro 1H RMN apresentou 0,49 equivalente de MeOH (igual a ~ 3,0% em peso). A razão estequiométrica de ácido L-tartárico para base livre foi determinada como sendo 1,0. A Forma G é um solvato de MeOH.

TABELA 21 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA O COMPOSTO B, FORMA G 2-Teta (º2θ) d(Å) 7,654 11,5416 11,462 7,7139 12,517 7,0663 15,275 5,796 15,514 5,7072 16,007 5,5323 17,349 5,1072 18,217 4,8658 19,114 4,6395 19,294 4,5966 19,424 4,5661 19,845 4,4702 20,236 4,3846 21,317 4,1647 21,577 4,1152 21,791 4,0752 22,497 3,9489 22,971 3,8685 23,228 3,8263 24,651 3,6085 25,046 3,5525 25,888 3,4388 EXEMPLO 22

[605] Triagem de polimorfos de L-Tartarato. A solubilidade do material do Composto B Forma B foi estimada em 20 solventes à temperatura ambiente. (Tabela 22). Aproximadamente 2 mg de sólidos foram adicionados a um frasco de vidro de 3 mL. Os solventes na Tabela 6-7 foram então adicionados aos frascos em etapas até que os sólidos foram dissolvidos ou um volume total de 1 mL foi alcançado. Os resultados da Tabela 22 foram usados para orientar a seleção do solvente na triagem de polimorfo. Os experimentos de triagem polimórfica foram realizados usando diferentes métodos de cristalização de solução ou de transição de fase sólida. Os métodos utilizados e as formas cristalinas identificadas estão resumidos na Tabela 23.

TABELA 22

SOLUBILIDADES DO COMPOSTO B Solvente Solubilidade (mg/mL) Solvente Solubilidade (mg/mL) DMSO S>38,0 Anisol S<1,9 Me OH 6,7<S<20,0 MTBE S<2,1 THF 2.1<S<7,0 2-MeTHF S<1,9 Acetona 2.1<S<7,0 1,4-Dioxano S<2,2 EtOH S<1,9 CPME S<2,1 IPA S<2,1 ACN S<2,1 MEK S<2,0 n-Heptano S<2,0 MEBK S<1,9 Tolueno S<1,9 ErOAc S<1,9 H2O S<1,9 IPAc S<1,9 DCM S<2,0 TABELA 23

RESUMO DAS TRIAGENS POLIMÓRFICAS Método Nº. de Experimentos Forma sólidas isoladas Adição de antissolvente 14 Forma B, D, E Conv. de suspensão 34 Forma B. D7 G Evaporação lenta 9 Forma G Dif. vapor sólido 11 Forma B Forma B. Forma B+G. Forma Dif. vapor liquido 12 B+D Resfriamento lento 10 N/A Total 84 Forma B, D; E. G. B-G, B+D

EXEMPLO 23

[606] Adição de Antissolvente. Um total de 14 experimentos de adição de antissolvente foi realizado. Para cada experimento, cerca de 15 mg do Composto B Forma B foram pesados em um frasco de vidro de 20 mL, seguido pela adição de 0,3-1,0 mL do solvente correspondente. A mistura foi então agitada magneticamente à velocidade de 500 RPM para obter uma solução límpida à Temperatura Ambiente. Posteriormente, o antissolvente correspondente foi adicionado à solução para induzir a precipitação ou até a quantidade total de antissolvente atingir 10,0 mL. As soluções límpidas foram transferidas para suspensão semifluida a 5ºC. Se não ocorresse a precipitação, a solução era então transferida para evaporação rápida em temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados para análise XRPD. Resultados resumidos na Tabela 24 demonstraram que foram obtidos os Compostos B nas Formas B, D e E.

TABELA 24

RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE ADIÇÃO DE ANTISSOLVENTE Solvente Antissolvente Resultado final MIBK Forma D* EtOAc Forma D** DCM MeOH Forma D** IPA Forma D** 1,4-Dioxano Amorfo ACN Amorfo THF Forma B* Tolueno Forma E MEK N/A IPAc Forma E 2-MeTHF DMSO N/A CPME Óleo amarelo H20 N/A EtOH N/A

* sólido foi obtido por agitação a 5ºC.

** sólido foi obtido por evaporação rápida em Temperatura Ambiente.

N/A: nenhum sólido foi obtido.

EXEMPLO 24

[607] Conversão de suspensão semifluida em temperatura ambiente. Foram realizados experimentos de conversão de suspensão semifluida em temperatura ambiente em diferentes sistemas de solventes. Para cada experimento, cerca de 20 mg do Composto B Forma B foram suspensos em 0,3 mL do solvente correspondente em um frasco de vidro de 1,5 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 17 dias à temperatura ambiente, os sólidos remanescentes foram isolados para análise XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 25 demonstraram que foram obtidos os Compostos B nas Formas B, D e G.

TABELA 25 RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE CONVERSÃO DE SUSPENSÃO SEMIFLUIDA À TEM-

PERATURA AMBIENTE Solvente (v:v) Res u lt a do f i na l MeOH Forma G EtOAc Forma B Acetona Forma B Anisol Forma B MTBE Forma B CPME Forma B 2-MeTHF Forma B ACN Forma B Tolueno Forma B DCM Forma B H2O Forma D* EtOH Forma B

Solvente (v:v) Res u lt a do f i na l IPAc/DMSO, 9:1 Forma E MIBK/MeOH, 9:1 Forma B EtOH/H2O, 97:3, aw=0,2 Forma B EtOH/H2O, 92.7:7-3, aw=0,4 Forma B EtOH/H2O, 86:14, aw=0,6 Forma B EtOH/H2O, 71:29, aw=0,8 Forma D * aquecimento-resfriamento foi realizado na amostra após ser agitada por 17 dias.

EXEMPLO 25

[608] Conversão de suspensão semifluida em temperaturas elevadas. Foram realizados experimentos de conversão de suspensão semifluida a 50ºC e 70ºC em diferentes sistemas de solventes. Para cada experimento, cerca de 20 mg do Composto B Forma B foram suspensos em 0,3 mL do solvente correspondente em um frasco de vidro de 1,5 mL. Após a suspensão ter sido agitada magneticamente durante 17 dias a 50ºC e 70ºC, os sólidos remanescentes foram isolados para análise XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 26 indicaram que o Composto B Forma B foi obtido.

TABELA 26 RESUMO DOS EXPERIMENTOS DE CONVERSÃO DE SUSPENSÃO SEMIFLUIDA EM TEM-

PERATURAS ELEVADAS Solvente, v:v Temperatura, ºC Resultado final H2O Forma B MeOH Forma B Acetona Forma B THF Forma B MEK Forma B 50 EtOAc Forma B CHCl3 Forma B ACN Forma B EtOH Forma B

Solvente, v:v Temperatura, ºC Resultado final MTBE Forma B IPA Forma B 1-Butanol Forma B MEBK Forma B 70 IPAc Forma B Anisol Forma B Tolueno Forma B EXEMPLO 26

[609] Evaporação Lenta. Os experimentos de evaporação lenta foram realizados em 9 condições. Para cada experimento, cerca de 15 mg de Composto B, Forma B foram pesados em um frasco de vidro de 3 mL, seguido pela adição do solvente correspondente ou mistura de solventes para obter uma solução límpida. Posteriormente, o frasco foi coberto com parafilme com 3 ~ 4 furos de alfinetes e mantido à temperatura ambiente para permitir que a solução evaporasse lentamente. Os sólidos isolados foram testados por XRPD.

Conforme resumido na Tabela 27, o Composto B Forma G foi gerado.

TABELA 27

RESUMO DE EXPERIMENTOS DE EVAPORAÇÃO LENTA Solvente (v:v) Resultado final MeOH Forma G Acetona gel amarelo EtOH gel amarelo 2-MeTHF gel amarelo THF gel amarelo ACN/MeOH, 1:3 gel amarelo EtOAcTMeOH, 1:3 Forma G DCM/MeOH. 1:3 Forma G Anisol/MeOH, 1:3 gel amarelo

EXEMPLO 27

[610] Difusão Vapor / Sólido. Os experimentos de difusão de vapor sólido foram conduzidos usando 11 solventes. Para cada experimento, cerca de 15 mg de Composto B Forma B foram pesados em um frasco de 3 mL, que foi colocado em um frasco de 20 mL com 4 mL do solvente correspondente. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por 14 dias para permitir que o vapor do solvente interaja com a amostra sólida. Os sólidos isolados foram testados por XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 28 indicaram que o Composto B Forma B foi obtido.

TABELA 28 RESUMO DE EXPERIMENTOS DE DIFUSÃO VAPOR - SÓLIDO Solvente Resultado Final H2O Forma B DCM Forma B EtOH Forma B MeOH Forma B ACN Forma B THF Forma B CHCl3 Forma B Acetona Forma B EtOAc Forma B 1,4-Dioxano Forma B IPA Forma B EXEMPLO 28

[611] Difusão Líquido - Vapor. Doze experimentos de difusão de líquido vapor foram conduzidos. Para cada experiência, cerca de 15 mg do Composto B Forma B foram dissolvidos em 0,5-1,0 mL do solvente correspondente para obter uma solução límpida em um frasco de 3 mL.

Posteriormente, a solução foi colocada em um frasco de 20 mL com 4 mL do antissolvente correspondente. O frasco de 20 mL foi selado com uma tampa e mantido em temperatura ambiente por tempo suficiente para permitir que o vapor do solvente interagisse com a solução. Os sólidos foram isolados para análise XRPD. Os resultados resumidos na Tabela 29 mostraram que foram obtidos Compostos B na Forma B e uma mistura de Forma B+G/B+D.

TABELA 29

RESUMO DE EXPERIMENTOS DE DIFUSÃO LÍQUIDO VAPOR Antissolvente Solvente Resultado final

1.4-Dioxano Forma B MeOH Forma B+G Acetona MeOH Forma B+G ACN Forma B+G THF Forma B+D ETOAC Forma B+G CHClj N/A MTBE N/A 2-MeTHF DMSO N/A DMC N/A IPAc N/A Anisol N/A N/A: nenhum sólido foi obtido.

EXEMPLO 29

[612] Resfriamento lento. Experimentos de resfriamento lento foram conduzidos em 10 sistemas de solventes. Para cada experimento, cerca de 20 mg do Composto B Forma B foram suspensos em 1,0 mL do solvente correspondente em um frasco de vidro de 3 mL à temperatura ambiente. A suspensão foi transferida para a suspensão semifluida a 50ºC com um agitador magnético na velocidade de 500 RPM. A amostra foi equilibrada a 50ºC por 2 horas e filtrada usando uma membrana de náilon de 0,45 μm. Posteriormente, o filtrado foi lentamente resfriado de 50ºC para 5ºC a uma taxa de 0,1ºC/min.

Os resultados resumidos na Tabela 30 indicaram que nenhum sólido foi observado.

TABELA 30

RESUMO DE EXPERIMENTOS DE RESFRIAMENTO LENTO Solvente, v:v Resultado Final MeOH N/A EtOH N/A Acetona N/A MEK N/A THF N/A 2-MeTHF N/A H2O N/A ACN/DMSO, 4:1 N/A Tolueno/MeOH, 3:1 N/A EtOAc/MeOH, 3:1 N/A EXEMPLO 30

[613] Transformação de fase. A cristalização do Composto B a partir de solventes, tais como acetato de etila, etanol, acetona ou uma mistura aquosa destes pode resultar na formação de uma mais das seguintes formas: Forma B anidra, Forma F anidra, Forma D mono-hidratada e Forma A de solvato de acetona. Os padrões de XRPD dessas quatro formas sólidas são mostrados na FIG. 21. Portanto, era importante saber a estabilidade física dessas formas para determinar o panorama de transformação de fase completa e controlar a cristalização para obter a Forma B desejada. Devido à proximidade dos pontos de fusão das Formas F e B (160-164ºC de início para Forma F vs 166-175ºC para a Forma B), a conversão da forma foi lenta em experimentos de formação de pontes de lama fluida competitivos em temperatura ambiente e uma mistura de ambas as formas foi obtida. Como resultado, estudos de solubilidade de equilíbrio foram conduzidos para ambas formas em etanol ao longo de 17 horas a 25, 35 e 50ºC para determinar sua relação de estabilidade termodinâmica.

[614] Constatou-se que a Forma F tem maior solubilidade nessas três temperaturas, confirmando que a Forma B é a forma termodinamicamente estável a partir de 25-50ºC. O diagrama de van't Hoff da solubilidade das Formas B e F versus temperatura mostrou que os dois anidratos eram enantiotropicamente relacionados com uma temperatura de transição a ~ 19ºC.

No caso de estabilidade do hidrato-anidrato, verificou-se que a Forma B permaneceu estável na atividade de água (aw) aw <0,2 (TA), acima do qual o hidrato da Forma D era estável. Entretanto, a Forma B foi encontrada como sendo cineticamente estável até uma aw de 0,4 (TA) em experimentos de ligação em lama por até 36 dias. Isso sugere que, embora o valor de a w crítico para a conversão da forma em hidrato seja baixo, há uma grande barreira cinética para a conversão da Forma B em Forma D.

[615] Amostras de suspensão semifluida (lama) e cristalização.

FORMA B + FORMA A

[616] Misturas 1:1 de lotes de Composto B compreendendo (1) mistura de Forma A/solvato de acetona e Forma B e (2) Forma B foram feitas e adicionadas a 100% de acetona e misturas aquosas de acetona-água (90% de acetona, 95, 96,97, 98 e 99% de acetona v/v). As amostras foram empastadas à Temperatura Ambiente durante 120 horas, filtradas e depois analisadas por XRPD.

FORMA F

[617] A Forma F foi transformada em suspensão espessa com etanol a 100% em temperatura ambiente e 50ºC durante a noite. Uma das suspensões foi semeada à Temperatura Ambiente com a Forma B enquanto a outra foi deixada sem semente. A suspensão agitada a 50ºC foi semeada com Forma B. As amostras foram filtradas e analisadas por XRPD. As amostras da Forma F foram transformadas em suspensões espessa separadamente à Temperatura Ambiente em 100% de água DI, 1:1 de acetona/água e 100% de acetona. As suspensões espessas (lamas) de Forma F em solventes puros foram mantidas à temperatura ambiente ao passo que uma solução da Forma F foi obtida com 1:1 acetona:mistura de água que foi, portanto, agitada a 5ºC para cristalização por arrefecimento/precipitação. Após 24 horas, todas as amostras foram filtradas e analisadas por XRPD. A Forma F também foi transformada em suspensão espessa com misturas de 95:5 acetona:água e 97:3 de acetona:água durante 2 horas, e após esse tempo as misturas foram resfriadas até à temperatura ambiente, filtradas e analisadas por XRPD.

Finalmente, a Forma F foi recristalizada a partir de 95:5 acetona:água e semeada com a Forma B a 50ºC.

FORMA D

[618] A forma D foi transformada em suspensão espessa em TA por 48 horas em 100% de etanol. A amostra foi posteriormente filtrada e analisada por XRPD.

RESULTADOS

[619] Desenvolvimento de um método calorimétrico para estimar a pureza. A mudança do etanol para acetona/água como solvente de cristalização constatou uma expressiva redução média de 5% p/p no teor de oligômeros, com um rendimento aceitável. A alteração do teor de oligômero, bem como o rendimento, foi uma função da composição do solvente da suspensão semifluida. Um aumento no teor de água melhorou a pureza, mas reduziu o rendimento. Para uma determinada composição de solvente, o início do ponto de fusão e a % de oligômero mostraram resultados consistentemente opostos, indicando que a pureza é susceptível de afetar o ponto de fusão, com uma maior % de oligômeros diminuindo o ponto de fusão e vice-versa. Com base nesta observação, vários lotes de suspensões semifluidas (lamas) obtidas de acetona/água foram analisados usando DSC e testados quanto ao teor de oligômero por SEC, e uma curva de correlação foi desenvolvida. Os dados XRPD foram coletados para todas estas amostras para garantir a sua conformidade com a Forma B do Composto B. Utilizando o ajuste exponencial aos dados, foram feitas estimativas de pureza para vários lotes, incluindo uma escala acima de 20 gm e uma amostra IPC. Foi obtido um valor R 2 de 0,96 para o ajuste linear entre o teor de oligômero experimental e previsto. Dado que se tratava de amostras sólidas/pó com questões inerentes de homogeneidade da amostra, este elevado valor R2 proporcionou confiança na robustez da correlação determinada entre o início do ponto de fusão e a pureza.

[620] O Composto B Forma B foi consistentemente obtido a partir de 100% de etanol (em suspensão ou cristalização). Outras condições foram realizadas incluindo suspensão semifluida ou cristalizações a partir de etanol/água e lama em acetona/água (≥95% de acetona). Dependendo da suspensão semifluida e dos parâmetros de cristalização, várias outras formas sólidas do Composto B foram obtidas, nomeadamente Forma F (etanol/água) Forma A/solvente de acetona (≥95% de acetona) e misturas de Forma A e B ou Forma A e F. Nas condições em que a Forma F foi obtida, a formação de um hidrato intermediário (Forma D) foi postulada uma vez que os valores de a w das misturas etanol/água empregadas para essas amostras estavam bem acima de 0,2 (TA), onde o hidrato é termodinamicamente estável. A Tabela 31 mostra as condições de cristalização com a forma obtida. Uma vez que misturas de formas foram obtidas em vários casos, uma estratégia de controle de forma foi implementada para obter a Forma B na fase sólida final.

TABELA 31

CONDIÇÕES DE CRISTALIZAÇÃO E FORMAS SÓLIDAS CORRESPONDENTES Condições de cristalização Forma identificada (XRPD) Acetona/água(96:4), 5 vol, 50C por 6 h Forma A + Forma B Acetona/água(95:5) Forma A + Forma B Acetona/água(99:1), 5 vol, 50C for 2 h Forma A + Forma B Lote GMP crist.: 4 vol acetona/água 90:10, acetona 8 vol antis- Forma A + Forma F solvente com 1% sementes de Forma B Cristalização semeada em etanol/água 65:35 Forma F

[621] Uma vez que o sistema de acetona/água foi o mais eficaz na purga de oligômeros do Composto B, um experimento de ligação de suspensão semifluida competitiva foi conduzido usando misturas 1:1 de dois lotes separados de Composto B: um que estava predominantemente na Forma A com alguma Forma B e um segundo que foi transformado em suspensão espessa em misturas de acetona/água de várias composições à temperatura ambiente durante 120 horas. Solvato de acetona foi obtido como a forma estável a ≥95% de acetona, enquanto uma mistura de hidrato da Forma B e Forma D foi obtida em 90% de acetona. Como o nível de acetona desejado estava entre 96 e 95% (para níveis de oligômero), havia a possibilidade de se obter qualquer uma das Formas A, B ou D a partir da cristalização final.

[622] Estratégia de controle da Forma: Conversão das formas A e F para a forma B. A FIG. 2b mostra os termogramas de DSC da Forma A de solvato de acetona. A primeira endotérmica a 124ºC indica a perda de solvente e vaporização, enquanto a segunda endotérmica a 164ºC indica a fusão do anidrato correspondente. A XRPD confirmou este anidrato como sendo da Forma B quando a Forma A foi aquecida a 152ºC. A Forma A foi resuspensa em etanol a 100% ao longo da noite para conversão em Forma B. Assim, um processo de suspensão semifluida em duas etapas foi proposto para auxiliar o controle da forma para o Composto B para obter a Forma B no caso da primeira suspensão semifluida em acetona/água produzir a Forma A ou uma mistura de Forma A e B, dependendo das condições da suspensão semifluida.

Isso garantiria que, independentemente de uma mudança na forma durante a primeira suspensão semifluida, a Forma B seria a forma final do Composto B que é isolada após a segunda etapa da suspensão semifluida.

[623] Ao contrário do solvato de acetona, a Forma F obtida a partir de uma cristalização 65:35 etanol:água semeada com a Forma B mostrou apenas uma endotérmica de fusão a 162ºC. Devido a valores quase idênticos de solubilidade das formas F e B em etanol a 25ºC (0,23 mg/mL para a forma B vs 0,26 mg/mL para a forma F), a força motriz termodinâmica para a conversão da forma F metaestável para a forma B estável é menor e, assim, a taxa de conversão da forma F → Forma B seria lenta, mesmo na presença da Forma B como sementes. Independentemente da semeadura e da temperatura, a conversão da forma Forma F → Forma B é lenta e uma mistura de ambas as formas é obtida após 12 horas.

[624] Para facilitar a conversão da Forma F → Forma B em prazos mais curtos, foi adotada uma via de solvato em que a Forma F seria convertida para a Forma B através de solvato de acetona ou formação de hidrato, que posteriormente seria dessolvatada para a Forma B. A Forma F foi transformada em suspensão espessa durante a noite em água pura, acetona e mistura 1:1 de acetona:água, sem qualquer semeadura. A forma F permanece inalterada em 100% de acetona, mas converte-se em hidrato (forma D) na presença de água. Quando o hidrato é transformado em suspensão espessa com etanol puro, ele resulta uma mistura de forma D e forma F, indicando assim a propensão do hidrato a dessolvatar-se para a forma anidra metaestável. A forma F transformada em suspensão espessa com 95:5 acetona:água e 97:3 acetona:água a 50ºC demonstrou que a Forma B surge,

mas a conversão é incompleta. A recristalização da Forma F a partir de 95:5 acetona:água utilizando sementes da Forma B a 50ºC resultou na conversão completa de Forma F → Forma B. As figuras FIG. 25 e FIG. 26 fornecem esquemas de conversão de formas entre as Formas A, B, D e F.

[625] A relação termodinâmica entre a Forma B anidra e a Forma F por competição de suspensão semifluida entre a Forma B e F anidra. Para determinar a estabilidade termodinâmica entre as Formas B e F, experimentos de suspensão semifluida competitivos foram conduzidos em sistemas de solventes de acetona/EtOH/EtOAc à temperatura ambiente (25 ± 3ºC) e 50ºC, conforme listado na Tabela 32. Uma mistura da Forma B e F com proporção de massa igual foi suspensa em soluções saturadas de acetona/EtOH/EtOAc da Forma B e, em seguida, agitada magneticamente na temperatura desejada.

Após a suspensão semifluida por cerca de 4-11 dias, os sólidos restantes foram isolados para caracterização por XRPD. Uma mistura das Formas B e F foi observada, indicando uma transição lenta entre as Formas B e F.

TABELA 32 CONDIÇÕES DA COMPETIÇÃO DE SUSPENSÃO SEMIFLUIDA PARA RELAÇÃO TERMO- DINÂMICA ENTRE O COMPOSTO B FORMA B E FORMA F.

Forma de partida Solvente Temperatura (°C} Forma sólida Forma B +F Acetona 50 (Amostrada após 5 dias) Forma B + F

TA (Amostrada após 4 dias) Forma B + F EtOH Forma B + F 50 (Amostrada após 11 dias) Forma B + F EtOAc TA (Amostrada após S dias)

[626] A relação de estabilidade termodinâmica entre as Formas B e F anidras foi determinada através de competição de suspensão semifluida e medição do equilíbrio de solubilidade. Como resultado, foi observada uma mistura de Forma B e F em todas os experimentos de competição de suspensão semifluida, indicando lenta transição entre a Forma B e F. Sem estar limitado por qualquer teoria específica, a baixa solubilidade da Forma B e da Forma F pode ser causada por sua baixa solubilidade em solventes testados (acetona/EtOH/EtOAc). Portanto, a solubilidade de equilíbrio (17 horas) foi medida em EtOH a 25ºC, 35ºC e 50ºC, respectivamente, para determinar suas relações de estabilidade termodinâmica. Em comparação com a Forma B, a Forma F mostrou maior solubilidade em todas as três temperaturas testadas em EtOH, indicando que a Forma B é termodinamicamente mais estável do que a Forma F em temperaturas de 25ºC a 50ºC.

[627] A aw entre a Forma B anidra e A Forma D hidratada foi determinada através de competição de suspensão semifluida sob várias condições de atividade de água à temperatura ambiente. A Forma D foi observada em aw de 0,6 e 0,8 após uma semana e em água após 36 dias. A Forma B foi observada em EtOH (aw < 0,2) após uma semana. Uma mistura das Formas D e B foi observada em sistemas aw de 0,2 e 0,4 após agitação à temperatura ambiente por 36 dias. Para confirmar ainda mais a relação de estabilidade termodinâmica entre a Forma B e a Forma D em sistemas aw de 0,2 e 0,4 à temperatura ambiente, sua solubilidade de equilíbrio (24 horas) nas condições correspondentes foi coletada. Em comparação com as amostras que começaram com a Forma B, foi observada uma menor solubilidade em amostras que começaram com a Forma D (formas cristalinas dos sólidos limitados finais não foram verificadas) em ambas aw de 0,2 e 0,4.

[628] Medição da Solubilidade de Equilíbrio da Forma Anidra B e F. Para determinar melhor a estabilidade termodinâmica entre a Forma B e F, foram realizados experimentos de medição da solubilidade de equilíbrio em EtOH a 25ºC, 35ºC e 50ºC, respectivamente. Os procedimentos detalhados são resumidos da seguinte forma: os sólidos de forma B e F foram suspensos em 0,4 mL de EtOH a temperaturas alvo e agitados magneticamente durante 17 hrs (750 rpm). Após a centrifugação, a concentração e a pureza HPLC da base livre no filtrado foi testada. A forma cristalina dos sólidos restantes foi verificada por XRPD.

[629] Em comparação com a Forma B, a Forma F apresentou maior solubilidade a 25ºC, 35ºC e 50ºC em EtOH (Tabela 33). Com base nos resultados de XRPD, nenhuma mudança de forma foi observada após o teste de solubilidade, indicando que a Forma B é provavelmente termodinamicamente mais estável do que a Forma F em temperaturas de 25ºC a 50ºC.

TABELA 33

RESUMO DAS MEDIÇÕES DE SOLUBILIDADE DE EQUILÍBRIO DA FORMA B E DA FORMA

F EM ETOH Solubilidade Forma de partida Temperatura (°C) Forma final (mg'mL}’ Forma B Forma B 0,23 25 Forma F Forma F 0,26 Forma B Forma B 0,30 35 Forma F Forma F 0,36 Forma B Forma B 0,49 50 Forma F Forma F 0,82

[630] Determinação da atividade crítica da água entre as formas B e D. Para determinar a atividade crítica da água entre a forma B anidra e a forma D hidratada, foi realizada uma competição de suspensão semifluida em várias condições de atividade da água em temperatura ambiente, tal como indicado na Tabela 34. Uma mistura da Forma B e D com proporção de massa igual foi suspensa em soluções saturadas de EtOH-água (com aw variadas) da Forma B e, em seguida, agitada magneticamente em temperatura ambiente.

Após a suspensão semifluida por cerca de 7~36 dias, os sólidos restantes foram isolados para caracterização por XRPD.

TABELA 34

SÍNTESE DE COMPETIÇÃO DE SUSPENSÃO SEMIFLUIDA DE FORMA B E FORMA D

SOB CONDIÇÕES DE AW VARIADAS Forma de parti- Tempo amostra Solvente (v:v, aw) Forma sólida da <d) EtOH 7 Forma B EtOH:H2O (97:3, 0 2) 36 Forma D+-B Forma B+D EtOH:H2O (92,7:7,3, 0,4) 36 Forma D+B EtOH:H2O (86:14, 0,6) 7 Forma D EtOH:H2O (71:29, 0,8) 7 Forma D H2O 36 Forma D

[631] A Forma D foi observada em aw de 0,6 e 0,8 após suspensão semifluida durante uma semana e em água após 36 dias. A Forma B foi observada em EtOH após suspensão semifluida por uma semana. Uma mistura das Formas D e B foi observada em sistemas com aw de 0,2 e 0,4 após agitação à temperatura ambiente por 36 dias.

[632] Medição da solubilidade das Formas B e D. Para confirmar ainda mais a relação de estabilidade termodinâmica entre a Forma B e a Forma D sob condições de aw de 0,2 e 0,4 à temperatura ambiente, a solubilidade de equilíbrio nas condições estabelecidas na Tabela 35 foi coletada.

TABELA 35

RESUMO DE MEDIDA DE EQUILÍBRIO DE SOLUBILIDADE DA FORMA B E D EM SISTEMAS AW = 0,2/0,4 Forma de partida Sistema solvente Solubilidade (mg/mL) Forma B 0,2 24,4 EtOH:H2O Forma D (97:3, v/v) 21,7 Forma B 0,4 27,5 EtOH:H2O Forma D (92,7:7,3, v/v) 18,6

[633] Os sólidos de Forma B anidra e Forma D hidratada foram suspensos em 0,5 mL de sistema solvente alvo (aw=0,2/0,4), respectivamente, e agitados magneticamente durante 24 hrs (750 rpm). A suspensão foi filtrada e a concentração de base livre no filtrado foi testada. Observou-se menor solubilidade em amostras que começaram com a Forma D. A forma D de hidrato parece termodinamicamente mais estável que a Forma B anidra quando a aw ≥ 0,2 à temperatura ambiente (25±3ºC).

EXEMPLO 31

FORMA M DE MALONATO

[634] Um malonato com baixa cristalinidade, Forma M malonato, foi obtido a partir da triagem. O seu padrão XRPD é mostrado na FIG. 31. Foi observada uma perda de peso de 4,1% até 110ºC em TGA e o resultado da DSC mostrou endotérmicas múltiplas (FIG. 32). A estequiometria foi determinada como sendo 0,50 (ácido/base livre) e 6,2% de THF (uma razão molar de 0,58 para base livre) foi detectado por 1H NMR. Uma vez que são observadas endotérmicas múltiplas e uma quantidade considerável de THF, a Forma M malonato é um solvato de THF, mas nenhuma outra caracterização foi realizada devido à sua baixa cristalinidade.

EXEMPLO 32 FORMA 1 FUMARATO

[635] Um acerto de fumarato cristalino, Forma 1 de fumarato, foi obtido a partir da triagem. Observou-se uma perda de peso de 0,9% até 150ºC na TGA e o resultado DSC (FIG. 28 ilustra a TGA e DSC para o Composto C Forma 1. FIG. 29) mostrou um pico endotérmico de fusão a 164,3 ºC (temperatura de início). A estequiometria foi determinada como sendo 0,88 (ácido/base livre) e 1,5% de EtOAc (uma razão molar de 0,11 para base livre) foi detectado por 1H NMR.

[636] Preparação da Forma 1 de Fumarato. Cerca de 44,7 mg de ácido fumárico foram pesados em um frasco de vidro de 5 mL e 2,0 mL de EtOAc foram adicionados. O ácido permaneceu não dissolvido. Cerca de 2,0 mL de solução de estoque de base livre em EtOAc (~ 100 mg/mL) foram adicionados no frasco de 5 mL com uma razão molar de 1:1 e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Foram adicionados cerca de 3 mg da Forma 1 fumarato e a solução tornou-se turva. A suspensão foi agitada durante a noite e amostrada para XRPD (FIG. 27) com um padrão confirmado em conformidade para a Forma 1 de fumarato. A suspensão foi agitada a 50ºC por mais 3 dias para aumentar a cristalinidade seguido por centrifugação. O bolo de filtração foi seco a 50ºC durante 4 horas. Rendimento: 186,6 mg, com um rendimento de ~ 76,2%.

TABELA 36 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA COMPOSTO B, FORMA 1 2-Teta (º2θ) d(Å) 7,589 11,6401 10,596 8,3423 11,449 7,7224 11,844 7,4662 12,5 7,0758 14,444 6,1275 15,454 5,729 15,782 5,6107 16,097 5,5017 17,555 5,0479 18,921 4,6865 19,696 4,5038 19,866 4,4657 20,233 4,3853 21,35 4,1585 22,046 4,0288 23,162 3,837 23,897 3,7206

2-Teta (º2θ) d(Å) 24,238 3,669 24,672 3,6055 25,236 3,5261 25,932 3,4331 TABELA 37 PICOS DE XRPD REPRESENTATIVOS PARA COMPOSTO B, FORMA 2 2-Teta (º2θ) d(Å) 11,521 7,6744 11,879 7,4439 15,558 5,691 16,04 5,5211 16,515 5,3633 17,324 5,1146 18,361 4,8281 19,004 4,6662 19,439 4,5628 19,876 4,4634 20,244 4,383 21,355 4,1574 22,035 4,0306 23,238 3,8246 23,917 3,7175 25,439 3,4985 26,039 3,4193

[637] Resumo. A base livre do Composto A foi identificada como uma forma sólida amorfa com <0,5% de perda de peso antes da decomposição e um ponto de fusão de cerca de 87ºC. Sua higroscopicidade a 95% UR foi <1% e tinha um teor de epímero de <1%. Sua solubilidade a 37ºC foi de cerca de 6,6 mg/mL. O padrão de XRPD para a Forma amorfa é fornecido na FIG.

33. A Forma 1 do Composto C era um sólido cristalino com <0,5% de perda de peso antes da decomposição e um ponto de fusão de cerca de 165-174ºC.

Múltiplas formas do Composto C foram obtidas dependendo do solvente. Sua higroscopicidade a 95% UR era <1,5% e um teor de epímero de <1%. Sua solubilidade a 37ºC foi de cerca de 6,6 mg/mL. A Forma B do Composto B era um sólido cristalino com <0,5% de perda de peso antes da decomposição e um ponto de fusão de cerca de 168ºC. Uma única forma estava presente na Forma B anidra. Sua higroscopicidade a 95% UR foi <1% e tinha um teor de epímero de <2,5%. Sua solubilidade a 37ºC foi de cerca de 5,9 mg/mL. Verificou-se que a forma anidra da Forma B do Composto B é uma forma cristalina pura estável com propriedades mais favoráveis do que as Formas D, E e F conforme descrito no presente documento.

EXEMPLO 33

[638] Avaliação da segurança, farmacocinética e atividade do Composto B. O câncer de mama é o câncer mais frequente diagnosticado em mulheres, com uma incidência global estimada de 1,67 milhões de novos casos relatados em 2012 (Ferlay et al. 2013). O câncer de mama é responsável por aproximadamente 15% (aproximadamente 522.000 casos) de todas as mortes por câncer. Aproximadamente 80% de todos os cânceres de mama expressam o fator receptor de estrogênio (ER), e a grande maioria destes cânceres é dependente de ER para o crescimento e progressão do tumor. A modulação da atividade e/ou síntese do estrogênio é a base das abordagens terapêuticas em mulheres com câncer de mama ER-positivo. No entanto, apesar da eficácia das terapias endócrinas disponíveis, como antagonistas de ER (por exemplo, tamoxifeno), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol e exemestano) e antagonistas/degradadores completos de ER (por exemplo, fulvestrant), muitos pacientes acabam apresentando recaída ou desenvolvendo resistência a esses agentes e, portanto, necessitam de tratamento adicional para o controle ideal da doença.

[639] Apesar de se tornarem refratários aos inibidores da aromatase ou tamoxifeno, o crescimento e a sobrevivência de células tumorais resistentes permanecem dependentes da sinalização de ER; consequentemente, os pacientes com câncer de mama positivo para ER ainda podem responder ao tratamento endócrino de segunda ou terceira linha após a progressão da terapia prévia (Di Leo et al. 2010; Baselga et al. 2012). Há evidencias crescentes de que, no estado de resistência endócrina, o ER pode sinalizar de forma independente do ligante através da entrada a partir de outras vias de sinalização (Miller et al. 2010; Van Tine et al. 2011). Sem estar vinculado a qualquer teoria específica, um agente com um duplo mecanismo de ação (antagonismo ER mais degradação) tem o potencial de visar tanto a sinalização ER ligante-dependente quanto a sinalização ER ligante- independente e, consequentemente, melhorar os resultados do tratamento no câncer de mama com ER positivo em fase tardia. Além disso, estudos recentes identificaram mutações no ESR1 (ou seja, o gene que codifica o ERα) que afetam o domínio de ligação ao ligante (LBD) do ER (Segal e Dowsett 2014).

Em modelos não clínicos, os ER mutantes podem conduzir à transcrição e proliferação na ausência de estrogênio, sugerindo que as formas LBD- mutantes de ER podem estar envolvidas na mediação da resistência clínica a algumas terapias endócrinas (Li et al. 2013; Robinson et al. 2013; Toy et al.

2013). Os antagonistas de ER que são eficazes contra estes receptores de ER mutantes, independentes e constitutivamente ativos, podem possuir um benefício terapêutico substancial.

[640] Assim, há necessidade de novas terapias direcionada a ER com maior atividade antitumoral para atrasar ainda mais a progressão da doença e/ou ultrapassar a resistência às terapias endócrinas atualmente disponíveis e, em última análise, prolongar a sobrevida de mulheres com câncer de mama ER-positivo.

[641] O composto B é um potente agente terapêutico de pequena molécula, oralmente biodisponível, que está sendo desenvolvido para o tratamento de pacientes com câncer da mama positivo para ER. Tal como previsto na presente invenção, o Composto B, incluindo as suas formas sólidas (por exemplo, Forma B) são compostos estáveis com propriedades favoráveis para o desenvolvimento farmacêutico contínuo. Sem estar ligado por qualquer teoria específica, o Composto B parece antagonizar os efeitos dos estrogênios pela ligação competitiva ao LBD tanto do ER tipo selvagem como do ER mutante com potência nanomolar. Ao ligar-se, e sem estar ligado por qualquer teoria em específica, o Composto B induz uma conformação inativa ao LBD do ER, tal como evidenciado pela medição do deslocamento de peptídeos coativadores. Além de suas propriedades antagonistas diretas, sem estar ligado por qualquer teoria específica, o mecanismo de ação do Composto B inclui a redução dos níveis de proteína ERα pela degradação mediada por proteossomos. A degradação de ER é hipotética para permitir a supressão total da sinalização de ER, o que não é alcançado por terapêuticos que visam ER de primeira geração como o tamoxifeno, que exibem agonismo parcial. O composto B inibe potentemente a proliferação in vitro de múltiplas linhagens de células de câncer de mama positivas para ER, incluindo células concebidas para expressar mutações no ER clinicamente relevantes.

[642] Em ensaio in vivo, o Composto B exibiu atividade antitumoral dependente da dose (dose-dependente) em modelos de xenoenxerto de câncer de mama ER-positivo, incluindo um modelo de xenoenxerto derivado de pacientes que possuíam a mutação ESR1 (ER.Y537S). Verificou-se que o intervalo de doses eficazes foi de 0,110 mg/kg/dia, e todas as doses foram bem toleradas. Fulvestrant, quando administrado de acordo com um esquema de dosagem clinicamente relevante, foi menos eficaz do que o Composto B nos modelos de xenoenxertos avaliados. Assim, o Composto B demonstrou uma forte atividade não clínica nos modelos de câncer de mama ER-positivos ESR1 tipo selvagem e com mutação em ESR1.

EXEMPLO 34

[643] Análise de eficácia in vitro e in vivo do Composto B. O Composto B apresenta degradação superior do ER e supressão das vias do ER quando comparado com GDC-0927 e GDC-0810. Além disso, o Composto B tem melhores propriedades DMPK do que o GDC-0927 e GDC-0810, resultando na mesma eficácia in vivo que o terapêutico GDC-0927, porém em doses 100x mais baixas (por exemplo, 1 mg ou 10 mg de dose). (Consulte a FIG. 34 e FIG. 35).

[644] Farmacocinética e Metabolismo. Após uma única administração IV em ratos, cães e macacos, verificou-se que o Composto B tinha uma depuração baixa a moderada, um grande volume de distribuição, e uma meia-vida de eliminação terminal de 7 a 24 horas. A biodisponibilidade oral foi moderada em ratos e cães (41%55%) e baixa (17%) em macacos. Dados in vitro mostraram que a ligação de proteínas plasmáticas do Composto B foi elevada em todas as espécies, variando de 98% a 99% de ligação.

[645] Experimentos in vitro de identificação de metabolitos mostraram que a glucuronidação mediada por UGT1A4 foi a principal via metabólica in vitro do Composto B. A contribuição de isoformas de CYP450 foi menor e incluiu tanto CYP3A4 como CYP2C9. Estudos in vitro de inibição do CYP em microssomas humanos do fígado e estudos de indução em hepatócitos humanos sugeriram um potencial baixo a moderado para interações medicamentosas. O composto B inibiu diretamente CYP3A4 com 50% de concentração inibitória (IC50) de 6,5 μM (1'-hidroxilação de midazolam) e 26 µM (6β-hidroxilação testosterona); A IC50 para inibição de CYP2B6 e CYP2C8 foi de 13 μM e 21 μM, respectivamente. O composto B mostrou uma fraca inibição do metabolismo dependente de CYP2C9.

[646] Toxicologia. Foram realizados estudos de toxicidade oral seguindo as Boas Práticas Laboratoriais (BPL) em doses repetidas de quatro semanas em ratos e macacos fêmeas com avaliações integradas das funções neurológicas (ratos, macacos), respiratórias (macacos) e cardiovasculares (macacos) para caracterizar o perfil de segurança não clínica do Composto B.

[647] No estudo com ratos, o Composto B foi tolerado aos níveis de dose exemplares (10, 30, e 100 mg/kg) com efeitos adversos predominantemente nos rins e no fígado a 100 mg/kg. No estudo com macacos (20, 60, e 200 mg/kg), a dose máxima tolerada (MTD) foi considerada como 60 mg/kg, uma vez que a dose elevada de 200 mg/kg não foi tolerada. Foram observados efeitos adversos principalmente na dose elevada de 200 mg/kg, e a falta de tolerância foi atribuída a lesão e inanição renal e hepática.

[648] Tanto em ratos como em macacos, observou-se uma PLD dose-dependente em numerosos órgãos em exposições superiores às previstas na dose inicial humana na Fase I (pelo menos 44 vezes e 6 vezes com base na área sob a curva do tempo de concentração [AUC], respectivamente), com efeitos adversos nos órgãos em grande parte confinados ao rim e fígado. Em ratos, a PLD não foi notada a 10 mg/kg (fator de exposição de 18 vezes), mas aumentou na incidência e gravidade de 30 para 100 mg/kg. Nos macacos, a dose-resposta de PLD estava presente em todas as doses, mas estava limitada a alterações mínimas no pulmão a 20 mg/kg (fator de exposição 6 vezes). Estas exposições múltiplas fornecem evidencias de que o risco de toxicidade associada à PLD para os seres humanos na dose inicial da Fase I é baixo.

[649] A traduzibilidade da PLD a partir de espécies não clínicas para os pacientes não é certa, mas pode ser fundamentada (Reasor et al. 2006).

Fármacos como o tamoxifeno e o palbociclibe não demonstraram qualquer preocupação clínica, apesar dos seus achados de PLD em estudos não clínicos.

Embora o Composto B tenha sido associado à PLD em múltiplos tecidos, tanto em ratos como em macacos, não houveram evidencias microscópicas de envolvimento de órgãos críticos como o coração, olhos ou neurônios nestes estudos (Chatman et al. 2009).

[650] Após 28 dias de administração oral a ratos e macacos, os aumentos na exposição sistêmica do Composto B foram proporcionais à dose.

Com base na natureza e reversibilidade dos sinais clínicos, patologia clínica e resultados histopatológicos, a dose severamente tóxica para 10% dos animais (STD10) para ratos foi definida como 100 mg/kg, com a correspondente concentração plasmática máxima (Cmax) e valores de AUC de 0 a 24 horas (AUC0- 24) de 6560 ng/mL e 143.000 ng - hr/mL, respectivamente. Nos macacos, a dose não tóxica mais elevada foi definida como 60 mg/kg/dia, com os correspondentes valores de Cmax e AUC0-24 de 841 ng/mL e 16.200 ng - hr/mL, respectivamente, devido aos sinais clínicos e morbidades presentes a 200 mg/kg/dia.

[651] Em resumo, os resultados dos estudos farmacológicos não clínicos de toxicidade e segurança concluídos até o momento fornecem uma caracterização robusta do perfil de toxicidade do Composto B e apoiam a administração a pacientes com câncer em um estudo clínico de Fase I.

[652] Administração do Composto B como Monoterapia de Agente Único. O Composto B demonstrou uma forte atividade não clínica nos modelos de câncer de mama ER-positivos ESR1 tipo selvagem e com mutação em ESR1. A segurança, farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e atividade antitumoral preliminar do Composto B como agente único foi analisada em um estudo de Fase Ia/Ib, multicêntrico, aberto em pacientes com câncer de mama ER-positivo localmente avançado ou metastático. As pacientes foram inscritas em uma fase de escalonamento de dose com fase de expansão de seguimento. Durante o escalonamento da dose de agente único, as coortes foram avaliadas em níveis de dose crescentes para determinar a MTD ou a dose máxima administrada (MAD).

[653] Uma vez estabelecida a MTD ou MAD do agente único, os pacientes puderam ser inscritos em uma coorte de escalonamento tratada com o Composto B (na MTD ou MAD ou abaixo dela) ou Composto B em combinação com palbociclibe. Além disso, os pacientes serão inscritos na fase de expansão e tratados como Agente Único na MTD / MAD ou abaixo com o Composto B sozinho ou em combinação com palbociclibe e/ou agonista LHRH. As expansões de dose de agente único podem avaliar dois níveis de dose do Composto B, com e sem agonista de LHRH.

[654] Os pacientes foram monitorados quanto a eventos adversos durante uma janela de avaliação da toxicidade limitante da dose (DLT), definida como Dias 7 a 28 do Ciclo 1 (coortes de agente único). Para a avaliação da DLT, a toxicidade foi classificada de acordo com o critérios de terminologia comum para eventos adversos, versão 4.0, desenvolvidos pelo. Instituto Nacional do Câncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, (NCI CTCAE v4.0)).

[655] Os pacientes inscritos na fase de escalonamento de dose do composto B de agente único, que consiste em um período de triagem, um período de lead-in PK, um período de tratamento, e um período de acompanhamento de segurança. Uma vez iniciada a dosagem contínua diária durante o período de tratamento que começa no Ciclo 1 Dia 1. A dose inicial do Composto B de agente único foi de 10 mg, administrada por via oral aos pacientes na primeira coorte continuamente em ciclos de 28 dias. A dose será aumentada até 200% da dose anterior para cada coorte sucessiva, até ser observada uma constatação de segurança preocupante (ou seja, uma DLT, qualquer pacientes com grau 2 de toxicidade clinicamente significativa ou perfil geral de eventos adversos inadequado para incrementos de 200%). Uma vez observadas as constatações de segurança preocupantes, o aumento da dose não excederá incrementos de 100%.

[656] O Composto B tem uma meia-vida de cerca de 40 horas. Como referido acima, a exposição do Composto B aumentou proporcionalmente de 10 para 30 mg com variabilidade normal.

[657] Seis pacientes foram iniciados na dose inicial de 10 mg QD em ciclos de 28 dias, tal como descrito na presente invenção. Como observado na Tabela 38 abaixo, todos os pacientes tratados com FES-PET tiveram respostas qualitativas quase completas (NC) ou completas (CR). Não foram observadas DLTs, SAEs, AESIs, ou anomalias laboratoriais clinicamente significativas nos pacientes tratados. Todos os EAs relacionados eram eventos de Grau 1 ou Grau

2.

TABELA 38 A RESPOSTA DE PACIENTES AO TRATAMENTO COM O COMPOSTO B: Coorte Paciente Dias (estado) Doença BL (SLD) Resposta (Dose) C3 3 (90 mg) 15 (ativo) Apenas osso (NM) NA C2 3 (90 mg) 36 (ativo) Pulm., Fíg., LN, osso (>100 mm) NA C1 3 (90 mg) 57 (ativo) Apenas osso (NM) NA B6 2-BF (30 mg) 2 (ativo) LN, Osso (87 mm) NA B5 2-BF (30 mg) 28 (ativo) LN, Osso (35 mm) NA B4 2-BF (30 mg) 29 (ativo) Apenas osso (NM) NA B3 2 (30 mg) 62 (PD) Fíg. (30 mm) PD B2 2 (30 mg) 119 (ativo) Pulm./hilar (38 mm) SD (-9%) B1 2 (30 mg) 127 (ativo) Apenas osso (NM) SD (NM) A6 1-BF (10 mg) 64 (PD clínica) Fíg., LN, Osso (62 mm) SD (NM) A5 1-BF (10 mg) 21 (PD clínica) Fíg., LN, Osso (13 mm) cPD A4 1-BF (10 mg) 45 (PD clínica) Apenas osso (NM) cPD A3 1 (10 mg) 183 (ativo) mama (50 mm) uPR (-40%) A2 1 (10 mg) 183 (ativo) Pulmonar (36mm) SD (-27%) A1 1 (10 mg) 64 (PD) Apenas osso (NM) PD

[658] Um paciente tratado foi diagnosticado com câncer de mama ER+PR+. O paciente tinha sido submetido à cirurgia prévia e tratamento prévio com agentes anticâncer, incluindo terapia SERM e terapia AI antes da inscrição no estudo e tratamento. O paciente foi tratado com Composto B a 10 mg e mostrou resposta ao tratamento após 3 ciclos, como indicado na FIG. 36a e FIG. 36b.

[659] Outro paciente foi diagnosticado com câncer de mama HR+ em fase inicial e tinha recebido cirurgia e tratamento prévios com agentes anticâncer, incluindo citotóxicos, inibidores CDK4/6, e IAs. O paciente foi tratado com Composto B a 10 mg e mostrou resposta ao tratamento após 3 ciclos como indicado nas figuras FIG. 37a e FIG. 37b. e foi inscrita no estudo na coorte de 10 mg em Março de 2018.

[660] Os pacientes tratados até o momento demonstram que a administração do Composto B é bem tolerada nas doses de 10 mg e 30 mg, com AEs apenas de Grau 1 e 2. Em geral, a exposição ao plasma do Composto B aumentou proporcionalmente com doses de 10 a 30 mg após dose única. As exposições de estado estacionário pareciam aumentar de forma superior à dose proporcional de 10 mg para 30 mg. A meia-vida estimada de cerca de 40 horas suporta o uso de dose única diária.

[661] Esta descrição escrita utiliza exemplos para divulgar a invenção, incluindo o melhor modo, e também permite que qualquer pessoa versada na técnica pratique a presente invenção, incluindo a fabricação e utilização de quaisquer dispositivos ou sistemas e a execução de quaisquer métodos incorporados. O escopo patenteável da invenção é definido pelas reivindicações, e pode incluir outros exemplos que venham a ocorrer àqueles versados na técnica. Tais outros exemplos destinam-se a ser abrangidos pelo escopo das reivindicações se tiverem elementos estruturais que não sejam diferentes da linguagem literal das reivindicações, ou caso incluam elementos estruturais equivalentes com diferenças insubstanciais em relação às linguagens literais das reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSTO, caracterizado por possuir a estrutura: B.

2. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 19,32, 20,26, 21,63, 23,28, ou 24,81 ±0,1º 2θ (± 0.1 °2θ).

3. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte, picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Caracterização de Composto B, Forma A. .

4. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 1.

5. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 4, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na FIG. 2.

6. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2 a 5, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na FIG. 3.

7. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 11,49, 12,54, 19,16, 19,42, ou 24,67 ±0,1º 2θ (± 0.1 °2θ).

8. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Tabela 11.

9. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pela forma cristalina do Composto A ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 4.

10. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, caracterizada pela forma cristalina do Composto A ter uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na FIG. 5.

11. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 10, caracterizada pela forma cristalina do Composto A ter um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na FIG. 5.

12. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 10.

13. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 11,31, 15,70, 16,54, 19,10, ou 22,76 ±0,1º 2θ.

14. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Tabela 13.

15. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 12.

16. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 15, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na FIG. 13.

17. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 13 a 16, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na FIG. 13.

18. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 14.

19. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 12,52, 15,90, 19,66, 20,65, ou 24,99 ±0,1º 2θ.

20. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Tabela 14.

21. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 16.

22. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 19 a 21, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na FIG. 17.

23. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 19 a 22, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na FIG. 18.

24. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o

Composto B:

B possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 11,46, 12,51, 19,29, 19,42, ou 20,23 ±0,1º 2θ.

25. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Tabela 15.

26. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 25, caracterizada pela forma cristalina do Composto B ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 19.

27. FORMA CRISTALINA, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 24 a 26, caracterizada pela forma cristalina do Composto A ter uma termografia TGA correspondendo substancialmente ao termograma TGA representativo conforme ilustrado na FIG. 20.

28. FORMA CRISTALINA, caracterizada por compreender o Composto C:

A possuindo um padrão de difração de raios–X de pó compreendendo picos em 16,09, 18,92, 19,69, 19,86, ou 23,16 ±0,1º 2θ θ.

29. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pela forma cristalina do Composto C ter um padrão de difração de raios–X de pó com um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, catorze, quinze, dezesseis, dezessete, dezoito, dezenove, ou vinte picos de difração de raios-x de pó característicos conforme estabelecido na Tabela 30.

30. FORMA CRISTALINA, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pela forma cristalina do Composto C ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 27.

31. SÓLIDO AMORFO, caracterizado por compreender o Composto A: .

A

32. SÓLIDO AMORFO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo sólido amorfo do Composto A ter um padrão de difração de raios–X de pó substancialmente como mostrado na FIG. 32.

33. SÓLIDO AMORFO, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo sólido amorfo do Composto A ter uma TGA e um termograma DSC substancialmente conforme ilustrado na FIG. 33.

34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender a forma sólida de qualquer uma das reivindicações de 1 a 33 e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

35. MÉTODO DE TRATAR O CÂNCER de pulmão, de ovário, endometrial, de próstata, uterino, ou de mama em um paciente possuindo o referido câncer, caracterizado pelo método compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 33 ou a composição farmacêutica da reivindicação 34 ao paciente com câncer.

36. MÉTODO DE TRATAR O CÂNCER DE MAMA em um paciente com câncer de mama, caracterizado pelo método compreender a administração de uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ou a composição farmacêutica da reivindicação 34 ao paciente com câncer.

37. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo referido câncer de mama ser um câncer de mama positivo para receptor hormonal, câncer de mama HER2-positivo, câncer de mama triplo negativo,

38. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo câncer de mama ser câncer de mama metastático.

39. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 38, caracterizado pelo composto ou composição farmacêutica ser administrado como um componente de terapia adjuvante.

40. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 38, caracterizado pelo composto ou composição farmacêutica ser administrado como um componente de terapia neoadjuvante.

41. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 40, caracterizado pelo câncer de mama ser de estádio 0, I, II, III ou IV.

42. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo câncer de mama positivo para receptor hormonal ser HER2 negativo.

43. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 42, caracterizado pelo paciente ter tido tratamento prévio com um ou mais agentes anticâncer ou radioterapia.

44. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 43, caracterizado pelo paciente ter sido submetido a cirurgia antes do tratamento com um composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 33.

45. MÉTODO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 36 a 44, caracterizado pelo composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 33 ser administrado em combinação com um ou mais dentre radioterapia, terapia hormonal, ou agente anticâncer.

46. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pela terapia com agente anticâncer compreender a administração de um ou mais dentre doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal peguilada, epirubicina, paclitaxel, paclitaxel ligado à albumina, docetaxel, 5-fluorouracila, ciclofosfamida, cisplatina, carboplatina, vinorelbina, capecitabina, gencitabina, ixabepilona, eribulina, olaparibe, metotrexato, anastrozol, exemestano, toremifeno, letrozol, tamoxifeno, 4-hidroxi tamoxifeno, raloxifeno, droloxifeno, trioxifeno, keoxifenp, ftutamida, nilutamida, bicalutamida, lapatinibe, vinblastina, goserelina, leuprolida, pegfilgrastim, filgrastim, venetoclax.

47. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer compreender um ou mais dentre um inibidor de AKT, inibidor de CDK4/6, inibidor de PARP, ou inibidor de aromatase.

48. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer ser abemaciclibe, ribociclibe ou palbociclibe.

49. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer ser ipatasertibe.

50. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer ser everolimus ou fulvestrant.

51. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer ser ado-trastuzumabe emtansina, trastuzumabe, pertuzumabe, atezolizumabe

52. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo agente anticâncer ser alemtuzumabe, bevacizumabe, cetuximabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, ou uma combinação dos mesmos.

53. COMPOSTO OU FORMA SÓLIDA, de acordo qualquer uma das reivindicações de 1 a 33 para uso em um método de tratar o câncer de mama, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade eficaz do composto ou forma sólida a um paciente com câncer de mama.

54. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IV) ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (a) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (I), um solvente orgânico e cloreto de tionila para formar um composto de fórmula (IIa) de acordo com a etapa 1 abaixo, e reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (IIa), um catalisador, um oxidante e um solvente para formar um composto de fórmula (II) de acordo com a etapa 2 abaixo:

- em que:

- cada R1a e R1b é independentemente hidrogênio, halogênio,

alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- n é um número inteiro de 2 ou 3; e

(b) a reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (II) e um composto de fórmula (III) em um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo de acordo com a etapa 3 abaixo:

- em que:

- B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, indazolila, aza-indolila,

pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila,

tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinila substituídas ou não substituídas;

- cada R2a e R2b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- R3a e R3b são independentemente, hidrogênio, alquila C1-3,

fenila, heteroarila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6, e - o asterisco representa um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes.

55. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por B ser uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída ou não substituída.

56. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por B ser uma indolila substituída ou não substituída.

57. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por B ser uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída ou não substituída.

58. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 57, caracterizado por B ser substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir de flúor, cloro, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3, ou hidroxialquila C1-3.

59. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 58, caracterizado por cada R1a e R1b ser independentemente hidrogênio, F, -Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, ou espirociclopropila.

60. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 59, caracterizado por n ser 3.

61. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 60, caracterizado por:

62. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 61, caracterizado por cada R2a e R2b ser hidrogênio.

63. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 62, caracterizado por R3a e R3b serem, independentemente, hidrogênio ou -CH3.

64. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 63, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 1 e etapa 2 ser um solvente não polar.

65. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 64, caracterizado pelo catalisador da etapa 2 ser um catalisador de metal ativo redox .

66. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 65, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 3 ser um solvente aprótico polar.

67. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 66, caracterizado pela etapa 3 compreender ainda um catalisador ácido.

68. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 67, caracterizado pelo composto de fórmula (I) ser: , , , , , , , , , , , , , , , , , ou , incluindo seus estereoisômeros.

69. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54a 68, caracterizado pelo composto de fórmula (II) ser:

, , , , , , , , , , , , , , , , , ou , incluindo seus estereoisômeros.

70. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 69, caracterizado pelo composto de fórmula (III) ser: em que X é -NH-, -N- alquila C1-C3 não substituída, -O- ou -S- .

71. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo composto de fórmula (III) ser: .

72. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 71, caracterizado pelo composto de fórmula (IV) ser: , , , , , ,

, , , , , , , , , , ou , ou sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros.

73. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 54 a 72, caracterizado: - pelo composto de fórmula (I) ser : - pelo composto de fórmula (II) ser - pelo composto de fórmula (III) ser e - pelo composto de fórmula (IV) ser

74. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII) ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (a) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IV), um composto de fórmula (V) ou um composto de fórmula (X), e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (VI)

de acordo com a etapa 1 abaixo:

- em que:

- B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, aza-indolila, indazolila,

pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila,

tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, ou furopirazinila, substituídas ou não substituídas;

- cada R1a e R1b é independentemente hidrogênio, flúor, cloro, -

OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, e –CN,

cicloalquila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- n é um número inteiro de 2 ou 3;

- cada R2a e R2b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

C3-6, ou espirocicloalquila C3-6;

- R3a e R3b são, independentemente, hidrogênio, alquila C1-3,

heteroarila C3-6, ou espirocicloalquila C3-6; - J é fenila ou piridinila;

- R4 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila C1-3,

- s é um número inteiro de 0 a 2;

- LG é um grupo de saída;

- PG é um grupo protetor aldeído;

- LG e CH-PG estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J no composto de fórmula (X), e

(b) a reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (VI), um solvente orgânico, e um composto de fórmula

- em que:

- G é alquila C1-3;

- p é 0 ou 1;

- E é azetidinila ou pirrolidinila substituída ou não substituída;

- cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alcoxi C1-5, ou hidroxialquila C1-5;

- v é um número inteiro de 1 a 5; - R6 é halogênio ou -CN; e - R10 é hidrogênio ou alquila C1-3.

75. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado por B ser uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída ou não substituída.

76. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado por B ser uma indolila substituída ou não substituída.

77. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado por B ser uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída ou não substituída.

78. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 77, caracterizado por B ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3, ou hidroxialquila C1-3.

79. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 78, caracterizado por cada R 1a e R1b ser independentemente hidrogênio, -F, -Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, ou espirociclopropila.

80. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 79, caracterizado por n ser 3.

81. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 80, caracterizado pelo fato de que:

82. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 81, caracterizado por cada R2a e R2b ser hidrogênio.

83. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 82, caracterizado por R3a e R3b serem, independentemente, hidrogênio ou -CH3.

84. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 83, caracterizado por cada R4 ser flúor.

85. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 84, caracterizado por s ser 2.

86. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 85, caracterizado pelo grupo de saída ser bromo.

87. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 86, caracterizado por p ser 0.

88. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 87, caracterizado por E ser azetidinila da seguinte estrutura: .

89. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 88, caracterizado por cada R5 ser hidrogênio.

90. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 89, caracterizado por v ser 3.

91. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 90, caracterizado por R6 ser flúor.

92. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 91, caracterizado pelo composto de fórmula (VII) ser um sal de um ácido.

93. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 92, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 1 ser um solvente prótico polar, um solvente não polar, ou uma combinação dos mesmos.

94. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 93, caracterizado pela etapa 1 compreender ainda um catalisador ácido.

95. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 94, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 2 ser um solvente aprótico polar.

96. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 95, caracterizado pela etapa 2 compreender ainda um catalisador de metal de transição.

97. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 96, caracterizado pelo composto de fórmula (IV) ser: , , , , , , , , , , , , , , , ,

ou , ou um sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros.

98. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 97, caracterizado pelo composto de fórmula (V) ser: , , , , , , , , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos.

99. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 98, caracterizado pelo composto de fórmula (X) ser:

100. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 99, caracterizado pelo composto de fórmula (VI) ser:

, ,

, , , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros.

101. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 100, caracterizado pelo composto de fórmula (VII) ser: , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos.

102. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 101, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser: , , , , , ,

, ,

, , , , ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluindo seus estereoisômeros.

103. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 102, caracterizado por compreender ainda o contato do composto de fórmula (VIII) com ácido (2R-3R)-tartárico na presença de um solvente orgânico.

104. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a 103, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser:

, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

105. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 104, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser: .

106. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 74 a105, caracterizado por compreender ainda a cristalização do composto de fórmula (VIII) com o seu sal de ácido tartárico.

107. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (VIII) ou um sal do mesmo, caracterizado pelo processo compreender a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (IX) ou um composto de fórmula (XI), um composto de fórmula (IV) e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo de acordo com a etapa 1 abaixo:

- em que:

- B é indolila, benzofuranila, benzotiofenila, aza-indolila, indazolila,

pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila,

- cada R1a e R1b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, e –CN,

cicloalquila C3-6, ou C3-6 espirocicloalquila;

- n é um número inteiro de 2 ou 3;

- cada R2a e R2b é independentemente hidrogênio, halogênio, -

C3-6, ou C3-6 espirocicloalquila;

- R3a e R3b são independentemente, hidrogênio, halogênio, -OH,

alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-

6, ou C3-6 espirocicloalquila; - J é fenila ou piridinila;

- cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila C1-3; - s é um número inteiro de 0 a 2; - G é alquila C1-3; - p é 0 ou 1; - E é azetidinila ou pirrolidinila substituída ou não substituída; - cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, alcoxi C1-5 ou hidroxialquila C1-5; - v é um número inteiro de 1 a 5; - R6 é halogênio ou -CN; - R10 é H ou alquila C1-3; - a porção CHO e o átomo de nitrogênio ligando J e G estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J no composto de fórmula (IX); - PG é um grupo protetor aldeído; - CH-PG e o átomo de nitrogênio ligando J e G estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J no composto de fórmula (XI); e - cada asterisco representa independentemente um centro quiral em que o carbono que carrega R3a e R3b é um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes.

108. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado por B ser uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída ou não substituída.

109. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado por B ser uma indolila substituída ou não substituída.

110. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado por B ser uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída ou não substituída.

111. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 110, caracterizado por B ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3 ou hidroxialquila C1-3.

112. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 111, caracterizado por cada R1a e R1b ser independentemente hidrogênio, F, -Cl, -OH, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F, ou espirociclopropila.

113. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 112, caracterizado por n ser 3.

114. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 113, caracterizado pelo fato de que:

115. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 114, caracterizado por cada R2a e R2b ser hidrogênio.

116. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 115, caracterizado por R3a e R3b serem, independentemente, hidrogênio ou -CH3.

117. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 116, caracterizado por J ser fenila.

118. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 117, caracterizado por E ser azetidinila com a seguinte estrutura:

.

119. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 118, caracterizado por cada R4 ser flúor.

120. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 119 caracterizado por s ser 2.

121. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 120, caracterizado por p ser 0.

122. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 121, caracterizado por cada R5 ser hidrogênio.

123. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 122, caracterizado por v ser 3.

124. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 123, caracterizado por R6 ser flúor.

125. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 124, caracterizado pelo solvente orgânico ser um solvente prótico polar.

126. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 125, caracterizado pelo composto de fórmula (IV) ser: , , , , , , , , ,

, , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos, incluindo seus estereoisômeros.

127. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 126, caracterizado pelo composto de fórmula (IX) ser: , , ou , ou um sal dos mesmos.

128. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 127, caracterizado pelo composto de fórmula (XI) ser: ou um sal dos mesmos.

129. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 128, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser:

, ,

, , ou

, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos incluindo seus estereoisômeros.

130. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 129, caracterizado por compreender ainda o contato do composto de fórmula (VIII) com ácido (2R-3R)-tartárico na presença de um solvente orgânico.

131. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 130, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser: , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

132. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo composto de fórmula (VIII) ser: .

133. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 107 a 132, caracterizado por compreender ainda a cristalização do composto de fórmula (VIII) com o seu sal de ácido tartárico.

134. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (IX) ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (1) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (X), um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo, um solvente orgânico e um catalisador para formar um composto de fórmula (XI) de acordo com a etapa 1 abaixo: - em que: - J é fenila ou piridinila; - cada R4 é independentemente hidrogênio, halogênio ou alquila C1-3; - s é um número inteiro de 0 a 2; - LG é um grupo de saída; - PG é um grupo protetor aldeído; - LG e CH-PG estão localizados na posição para em relação de um com o outro em J; - G é alquila C1-3; - p é 0 ou 1; - E é azetidinila ou pirrolidinila substituída ou não substituída; - cada R5 é independentemente hidrogênio, halogênio, -OH, -CN,

alcoxi C1-5 ou hidroxialquila C1-5; - v é um número inteiro de 1 a 5; - R6 é halogênio ou –CN; - R10 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e (2) desproteção do composto de fórmula (XI) para formar o composto de fórmula (IX) de acordo com a etapa 2 abaixo:

135. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 134, caracterizado por J ser fenila.

136. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 134 ou 135, caracterizado por cada R4 ser flúor.

137. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 136, caracterizado por s ser 2.

138. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 137 a 137, caracterizado pelo grupo de saída ser bromo.

139. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 138, caracterizado por p ser 0.

140. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 139, caracterizado por E ser azetidinila com a seguinte estrutura: .

141. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 140, caracterizado por cada R5 ser hidrogênio.

142. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 141, caracterizado por v ser 3.

143. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 142, caracterizado por R6 ser flúor.

144. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 143, caracterizado pelo composto de fórmula (VII) ser um sal de um ácido.

145. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 144, caracterizado pelo grupo protetor aldeído ser um ortoformato de trialquila.

146. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 145, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 1 ser um solvente não polar.

147. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 146, caracterizado pelo catalisador da etapa 1 ser um catalisador de metal de transição.

148. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 147, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 2 ser um solvente não polar.

149. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 148, caracterizado pelo composto de fórmula (XI) ser desprotegido pelo contato com um ácido.

150. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 134 a 149, caracterizado pelo composto de fórmula (IX) ser:

, , ou ou um sal dos mesmos.

151. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (III) ou um sal do mesmo, caracterizado por compreender: (1) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XII), um composto B e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (XIII) de acordo com a etapa 1 abaixo: - em que: - B é selecionada a partir de indolila, benzofuranila, benzotiofenila, aza-indolila, indazolila, benzimidazolila, pirrolopiridinila, furopiridinila, tienopiridinila, pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, pirrolopirazinila, tienopiridazinila, tienopirimidinila, tienopirazinila, furopiridazinila, furopirimidinila, e furopirazinila substituídas ou não substituída; - cada R2a e R2b é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, e espirocicloalquila C3-6; - R3a e R3b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, -OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, e espirocicloalquila C3-6; - PG é um grupo protetor amina; - cada asterisco representa um centro quiral quando R3a e R3b são diferentes; e (2) a desproteção do composto de fórmula (XIII) para formar o composto de fórmula (III) de acordo com a etapa 2 abaixo: .

152. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado por B ser uma indolila, benzofuranila, ou benzotiofenila substituída ou não substituída.

153. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 152, caracterizado por B ser uma indolila substituída ou não substituída.

154. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 151, caracterizado por B ser uma pirrolopiridazinila, pirrolopirimidinila, ou pirrolopirazinila substituída ou não substituída.

155. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 154, caracterizado por B ser substituído por um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de flúor, cloro, alquila C1-3, haloalquila C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3 e hidroxialquila C1-3.

156. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 155, caracterizado por cada R2a e R2b ser hidrogênio.

157. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 156, caracterizado por R3a e R3b serem independentemente selecionados a partir de hidrogênio e -CH3.

158. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 157, caracterizado pelo solvente orgânico da etapa 1 ser um solvente não polar.

159. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 158, caracterizado pela mistura de reação da etapa 1 compreender ainda um catalisador.

160. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 159, caracterizado por compreender ainda a preparação do composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo, compreendendo: (1) a reação de uma mistura de reação compreendendo um composto de fórmula (XIV), cloreto de tionila, e um solvente orgânico para formar um composto de fórmula (XV) de acordo com a etapa 3a abaixo: ;e (2) a reação de uma mistura de reação compreendendo o composto de fórmula (XV), um catalisador, um agente oxidante, e um solvente orgânico para formar o composto de fórmula (XII) de acordo com a etapa 3a abaixo: .

161. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 160, caracterizado pelo composto de fórmula (III) ser:

em que X é selecionado a partir -NH-, -N-alquila C1-C3 não substituída, -O- e –S-.

162. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 151 a 161, caracterizado pelo composto de fórmula (III) ter a estrutura: (3).

163. COMPOSTO DE FÓRMULA (XVI): caracterizado pelo fato de que: - cada R4 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio e alquila C1-3; - s é um número inteiro de 0 a 2; - G é alquila C1-3; - p é 0 ou 1; - cada R7a e R7b é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, e –CN; - cada R8a e R8b é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, alquila C1-3, haloalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, e –CN;

- R10 é hidrogênio ou alquila C1-3; - y é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2, x é um número inteiro selecionado a partir de 1 e 2, e o total de x e y é 2 ou 3; - M é alquila C1-5 substituída ou não substituída; - r é 0 ou 1; e - R9 é halogênio ou -CN.

164. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 163, caracterizado por cada R4 ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor e -CH3.

165. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 163 ou 164, caracterizado por cada R4 ser flúor.

166. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 165, caracterizado por s ser 1 ou 2.

167. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 166, caracterizado por p ser 0.

168. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 167, caracterizado por cada R7a, R7b, R8a e R8b ser independentemente selecionado a partir de hidrogênio, flúor, -CH3, e -CN.

169. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 168, caracterizado por cada R 7a, R7b, R8a e R8b ser hidrogênio.

170. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 169, caracterizado por M ser -CH2CH2CH2-, p ser 1, e R9 ser flúor.

171. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 163 a 170, caracterizado pelo composto de fórmula (XVI) ser selecionado a partir de:

, , , , , , , , , , , , , ou , ou um sal dos mesmos.

172. PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA (XX): caracterizado por compreender: - o contato de um composto de fórmula (XXI):

(XXI) - com uma proteína transaminase para formar um composto de fórmula (3): (3); e - o contato do composto de fórmula (3) com um composto de fórmula (II) para formar composto de fórmula (XX): , - em que: - n é 3; e - cada R1a e R1b é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, -OH, alquila C1-3, haloalquila C1-3, alcoxi C1-3, hidroxialquila C1-3, -CN, cicloalquila C3-6, e C3-6 espirocicloalquila.

173. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 172, caracterizado pela proteína transaminase ser selecionada a partir de uma transaminase (S)-enantiosseletiva de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, e SEQ ID NO: 4.

174. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 171 ou 172, caracterizado pelo composto de fórmula (XX) ter a estrutura: .

175. PROCESSO PARA PREPARAR O COMPOSTO B: (B), caracterizado por compreender as etapas de:

176. PROCESSO PARA PREPARAR O COMPOSTO B: (B), caracterizado por compreender as etapas de:

.

177. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 175 ou 176, caracterizado por compreender ainda a recristalização do Composto B em metanol e etanol: .

178. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 175 ou 176, caracterizado por compreender ainda a recristalização do Composto B em MTBE, água, NaOH e etanol: .

179. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 175 a 178, caracterizado pelos intermediários indolil serem sintetizados de acordo com as etapas:

.