SE455604B - Sett att framstella fenetylaminer medelst elektrokemisk reduktion - Google Patents

Description

l0 15 20 25 30 35 455 604 -N (R3 och R4 är lika eller olika och representerar vardera väte eller en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer, -N/,_\\(CH ) (n = 4 5 6) och -NO R1 är väte och R2 är väte eller en V I I~ 2! alkylgrupp med l-4 kolatomer, i närvaro av hydroxylamin eller ett salt därav och med en stark negativ katodpotential under hela förfarandet, till bildning av en fenetylamin med formeln Y-Ar-CH I R1 eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, i vilken formel Ar, R] och R2 har ovan angiven betydelse och Y har sanma betydelse som X med det hndantaget att det inte representerar -N02.

Fenetylaminerna har den allmänna formeln där Ar är fenyl, naftyl eller indolyl, Y är en eller flera substituenter på den aromatiska gruppen valda ur gruppen bestående av väte, en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer, en grupp -0-alkyl där alkyldelen är en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer, hydroxy, l0 15 20 25 3 455 604 -N (R3 och R4 är lika eller olika och representerar vardera väte eller en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer eller /"*\ -Ndcnyn (n = 4, s, s), nl är väte een R? är väte eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer.

Exempel på en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer är metyl, etyl, n-propyl och isopropyl.

Också farmaceutiskt acceptabla salter av föreningarna med formeln I omfattas av metoden enligt uppfinningen. Sådana salter kan t ex vara hydrobromid, hydroklorid, fosfat, sulfat, citrat och tartrat.

Föreningarna med formeln I är användbara som läkemedel.

Nitrostyrenerna som användes som utgångsmaterial vid processen enligt uppfinningen har formeln 2 II där Ar, R] och R2 har den ovan angivna betydelsen och X har samma betydelse som Y med det undantaget att det också representerar -N02. 1G ß.) (3 FJ l H 35 455 604 Katolyten kan bestå av en utspädd vattenhaltíg lösning av enbart en stark syra eller av en blandning av en stark syra, vatten och ett organiskt lösningsmedel. Som stark syra användes t ex svavelsyra, klorvätesyra, bromvätesyra. fosforsyra eller en sulïonsyra. Konoentrationen av syra och organiskt lösningsmedel. om det senare har syra-bas- egenskaper, skall vara sådan att hydroniumjonkoncentrationen 3 M.

De relativa mängderna av vatten ooh organiskt lösninsmedel är mellan 1o°5 M och zo M, sareträaesvis mer än 10" kan varieras över ett vidsträckt område. Det organiska lösningsmedlet kan vara en alkohol. karboxylsyra, eter, amid eller nitrit. Förhållandet mellan katolytvolymen och katodytan skall vara så liten som möjligt.

Anolyten kan bestå av utspädda, vattenhaltiga mineralsyror, företrädesvis svavelsyra eller klorvätesyra. Koncentratíonen ligger mellan 2 och 10 volymsprocent.

Anoden är normalt en DSN@-anod (metallanod överdragen med ädelmetalloxider] men kan också bestå av bly, blydioxid, gratít eller platínametaller. ästcdmaterialet måste väljas,omsorgs¥ullï, Get måste ha en elektrodyta med hög väteöverspänning. Detta uppnås genom att göra katoden av ett material med hög väteöverspänníng eller genom elektrodeposition av en metall med hög väte- ïverspänníng på katoden före eller under processen. Katod- materialet kan vara zink, bly, kadmium, kvicksilver, tenn eller ledande material (t ex grafít, bly, nickel, koppar. aluminium, titan) på vilka deposition av t ex zink, bly, kadmium, tenn eller kvicksilver kan göras.

Elektrolyscellen skall vara en delad cell med goda mass- transportegenskaper. Uiafragman kan vara av jonbytartyp eller en plastväv. 1D 15 20 25 30 35 455 604 LH Temperaturen skall vara så låg som möjligt. Förfarandet utföres vanligen vid temperaturer under ZDOC.

Katodpotential, strömtäthet, koncentration av nitrostyren och masstransportegenskaper till katodytan är funktioner av varandra. I enlighet med uppfinningen har det befunnits att en hög negativ potential är viktig ¥ör att uttöra reduktionen ¥ramgàngsrikt. Därför skall reduktionen ut- ïöras antingen som en kontrollerad potentialelektrolys vid hög negativ potential eller som en konstant ström- elektrolys där värdena för strömtäthet. koncentration av nitrostyren och masstransportegenskaper till katodytan är sådana att potentialen har ett högt negativt värde.

Potentialen skall vara mera negativ än -1.0 V i törhållande till en SCE- (mättad kalomelelektrod) re¥erense1ektrod.

Referenselektroden placeras i kontakt med katoden med en vinkel på omkring 450 mot katodytan.

Dessutom har det enligt uppfinningen visat sig att ett Framgângsrikt genom¥örande av reduktionen involverar till- sats av en hydroxylamin eller ett salt därav till katolyten, företrädesvis hydroxylamin. Konoentrationen kan variera från spårmä'gder till mättad lösning.

Den kemiska verkningsgraden ökar med ökande koncentration av hydroxylamin. Övre gränsen För hydroxylaminkcncenzra- tionen bestämmas av lösligheten i katoiyten. Vi Föredrar en koncentration högre än 0.1 M.

Lämpliga salter av hydroxylamin är hydroxylammoniumväte- sulfat. hydroxylammoniumsulfat, hydroxylammoniumklorid och hydroxylammoniumfosïat.

Isoleringen av produkten åstadkommas i enlighet med väl- kända metoder. Etter det att katolytens pH är passande inställt (pH 4 i de flesta fall) extraheras med t ex toluen eller diklormetan. Därefter ökas pH í vattenfasen 10 15 20 25 30 35ïš 455 604 till omkring pH 9-10 när fenetylamínen innehåller en fenolísk grupp och till omkring pH 12 i andra Fall och sedan extraheras flera gånger med t ex toluen eller di- klormetan. Lösníngsmedlet avdrives och Fri amín med hög renhet erhålles.

Enligt en föredragen utföringsform av-uppfinningen redu- ceras en Förening med formeln H3c\ N till Reduktionen utföres med tillsats av hyaroxylamín till katolyten och med en starkt negativ potential unoer hela processen [< -1.2 V).

Bästa utföringsform av uppfinningen Det ¥öljande belyser principen och tillämpningen av upp- ¥inníngen, emellertid utan att begränsa den härtill.

Exempel l Den använda elektrolysutrustningen var av ¥ílterpresstyp _med DSA®-anoder och blykatoder. Den exponerade ytan hos 2 såväl anod som katod var 20 cmz. Utrustningen hade en reterenselektrod, placerad i kontakt med katoden med en vinkel på 450 mot katodytan. Anod- och katodkammare 10 _455 604 ® 390).

Såväl anolyt som katolyt pumpades genom cellen med centrí- àtskildes av en stark katjonbytardíafragma (Nation ¥ugalpumpar. Substratet placerades i en behållare gjord av plastnät. Behållaren nedsänktes i katolytlösníngen.

Analyserna utfördes med HPLC. De använda betíngelserna och resultaten redovisas i tabell 1. Ûmsättningen av substratet var i samtliga exempel 100 %.

Katolytens pH vídmakthölls konstant under elektrdlysen genom tillsats av syra.

Anolyten bestod av 1 N HZSD4. 455 604 ^.u_uowv wom~= Om. N-Q Nä-fll TGN-w! __ ._ __ I __ __ ._ IO Om. __ I DW ._ .ha .. E: Oß __ NQ.fl| Alfiflvfil m-Ofl __ I __ _. _. __ _. I M0 . ._ Od NN ._ NQ-fll Å||O#.Hl m-ßfl åk Nm __ __ _. _. ._ _. ._ .I _. __ 0 en NJ nnZ-t Almwå.. æ.o« ”Émuo o." _. Oofl ._ æfloé ._ _. I mo." 959.0 m flh fi.n§ Om.fl| ßl Nß.fil nn : n~ 1 OON : om0.0 : NH = I Oflw m0.0 ß :_ S 3.7 mini? 92 ._ 2 _. ._ ._ 2.0... _. ._ _. f _. Seed . .__ Oß ON Oß-.nl T fifl .nl _. _. __ ._ _. ._ ._ ._ __ _. I ._ Qïn-O .n GQ 9.» Omf-.l A..I-OO.HI. _. __ _. ._ __ _. 00.0 ._ __ ._ I _. ._ _? Ow __ Oflffll Aul Owfnl mn ._ MN ._ _. ._ ._ _. _. ._ | ._ _. fi «om~= Ofi __ ._ ._ _.. ._ ._ __ _. mfln-.O N :O _. _. I __ ._ N _ . .| =z_ _ . 00 w.fie OO.Nl Å||mn.fll nn Jm wa N.O 0O~ MOOGN | 0 eOwNI I nOfi fi0.0 a ~oE ~E #5 .

N Ev\< u :Q mß u~u.:.Ea . H: nanm ~ . o - Pšm _25 m ...__ d.. ufio... -âå5_ä> .äsfi nä; 35.: .EQ uïääåu: zcöäš.. 2 Lä. 93.... ~ _32 E..

...Jaaa .Imani Ûïåucouom :Emuuw v33. ._ u _. _ u m _. _ u w n _. a _ o u _. v. o x :nam ...æz _ 38 nä. __ ~=zz ~ m5 ~oz / . \ .ö _ _ E- .ö zá .II _ u-šï 2/ , ä ä =u\. nä . ~ -0&IF 455 604 .:wa>_ouu4u_u »uvcz unnnwswuvcmunu uww«> ununflwm fmuuüuv _ __unwH A0 . .mæ~ouusu_ul_nflucwuoß uceuncøz 2... .næflouuxuflu ounw cueæfloacuxm ^o .~>~m_ao< uuucmuqm axmnuaafi uw«~cu uoafiomcfluøm ^ø .Eau unwm cocomaxsvouucopauuohuflc :nanm =uu>no~ux mm novnuucomuvouuxudo scan Ao S .lä 24-78.? 02 _. _. f e. - 2 :___ NE. B .så Z SQQSB .nfl ._ | _. Z ._ Z Z I Z 2 2 .. .. :OHNIM 2 2 MD : I ha 3 _. _. _. _. _. ._ 0 .. 00 :Oufl WQ _. áfl å ÜS ñTa n mood ~ . ._ -n n. .v n. o .r ~..~ nu..- 12212 ä 2 <6 2: Juâ 1 m ö.. .. 2: 286 2 uq-OE . E f: N Ev\< U :ß un. aAa-cin: fl . w ~ . o . _ »Jfilm .E »ins .ä Jßauv. uumnå nufllmunuuom lëmugw vouwx w u m _ w m : M .__ u A . a _ c u m x c I unsm now. 455 604 10 .cuufiouuxoï unna: øcuuwcmuucauæu mami, usuufim 2 .ušouuxoflo uuæw :unrfioïwuæm Au . 5:a..

.EQ _. mn al Å|m»~. fil _. ._ ._ : _. Nfi0.0 Nøëflïzv _. ._ .. _. I 2 N Oc ,m.nfl ant-lalonå.. nåd .É o.- oofl oss a - 5: ßm . :Out ßu wofloé. fl .SÅcE . _ wE 1: 1: n mum\> Ev\< o :nu f En nanm ~ . o .å d: 220... .É u-mcficxufl; »asså :wucuuoa 993m» 95... uT-:øuøz .Éxoïšz hu f? .Fmf .Efiw :än E: xnwšuz owman? An xnoumx |Em~um 353. n w m _ u w : W u w n u z ~ o u n v. GN: .bam »wa N Sena... Å flvnëøxu w Eon ...una :Ena ma nuchæufi: cvÉøET-vnxv :uo wuwza>um æficuwäu: mEEøw w ÉmEoxm 455 604 H OR 2 m-wll : : z : ln ll _. z ._ x : 2 G äß 8 PQwOA-Öorl E S 3 3 3 .- = I S S ._ 2 3 N . «°m~= _ am m.- ~m._-a m.fl_ nå W. oo. .°=~ ~_°.° ~.=°~==v- FU: hm =°@= - @°.°.° _ u ne Line E :__ N uum\> ~Eu\< ° @_.m m FE Lmføe :_ v-Iuwacwc fâëfi. Épfucuuoa uwfm» aaah. »zu :Sax :E3.§xo._øæ: ÛPšw waxflewflvfi N »fun ...LC LIS, åïeux .Eå vari: -sæåm 2:33. L o w _ 0 m c __» o n u a _ o u q V. o x ...Em 5.3. m :aaah ._. PUOEOXO w EOm Häwm Q-Écmm mn VICLCMGB Cwfhwëwßflflxw r-UO mflvvflm>cfl OCwCUm-.CUJ fl-Écnfi .omzu o: °m=u A|||||||| o: No m Fäswå :A65 604 12 3 3.» . Jmf 2 _15 3.7 2.7 mf å 2 9: 05 :öá Ncaäš - ö: .S .så ä 38.0 u 9.. ...los E. :__ ä .be u wow; ~=É< n. Så ...aa s. :__ »_23 ...__ Eraïär. äë: :zfiäuøa 85.3 95:. 33:94: foâhå: Ûfsm 2: Pffiü °~= .âm 9:..

...Lä xmES ...å neta. -E33 vofiš. ._ w m _ w m = w u ... ._ u. > _ c u ß x :ax |||||||| Q _~øoø~ á Fwnauxu P so... .Zww 2:53 ...a wwvgfu: :ficwsföuxw .Bo mwøššå mfifimsgp: mäøm ä e. __ .wså 455 604 i m 22.2. . _ så? . mæ mv °.<- Q..- m.~, på NN Qom «°m=~ ~°.° ~^=°~Izv Q. .UI m~. =°«= m_ m~.° u 9.. »ice ...__ E ärva w Häš 52 o 23 . .m E .ä Q ~ . ášz. .zæmzßvz šxowmwc: S 2.3 Wwwwawwchfi. ~ »få mFE 3 uønmwmc-c .SEP-u Pßàcuuo uøfimu . _ . _ m o x :nam Lax 1 ...så 125V. ...å 2:33. -..sbm .äfiï ._ ß v _ _. _.. = . ä _. »_ ä > . c _ v. .ugxmpmš-Ém vP-oßuëwnëo.. no» .En Pocfiw aom å. 9335 :mun-oem .Su ...f møfiâuc: vw... _ fwgewxw _» som 3.3 QÉ-å nu wwwkrš: fixïvevgvnxw ._ :z c n=U Å\ o: °~=U o: m _mmE@~w 455 604 . _ Jm? . ._ m mm 3 må- nå- . må? å å con wowfi ~o.o Nïoßz: 2 S: m2 zon: 3 36 _ W u ae bios E :__ .Eros n u HE; New? o ïfi :tå íl.. wlan ...__ »nån KE 4 _ ufaåcz. .SES Zßucfiøa 352 .êaš »Émzßuz šxoäš: ÛPšm fiwwswgmwm ow: .på "EMM .l +23 xïëox .ae< uofiøx -enfiw v05: L w .w F w c c _. Q w p g > _ o u ._ V. .. .u Iwfiê. .m Zäewxw ._ som fiww 22.3 i. wmugnwfi.. uøwcwefßwnxw m onzu .xu o: h.|||||.|| ~ o: Nxz oz w .Heea 455 604 15 . _ 5%.. ._ Oø E. O-nu o-Na m.N~ nu om 02. eomcN po-o wñxouxzv mN Ü: Om Ica! mm F-o \ u ms ._22 E c.. kina w Ha; Nå < O i: få ä., E 2:: .é ufumccfc .äEšu wøflcuvøn. -uwfmn usch »Føwløuuz Tfixoåš: ÜPšw -map fin.. u: -nnw ...ä åta* .så vete. _ -Så v22; L _.. m . m. _.. ._ v v U n. H >. . 0 u v. o _. _ n :MnuH . ._. .Eëoxv w EOm uuwm ß-Fcmn flfi müvu-ßßw! COuEOEwLUDKU :OO MUUEN>EQ GC-.CUMJLHD UÉQW :z N _wmEm Xm 455 604 16 m :mnf _ ...omâ . _ S .äw E ..._ 3 »REN ...C06 ~ï°~=š w .âä .S k: 3 306 _ a mum\> E@\< ua ms .@pM%~, =_E~ FE .E .E .oroa .L= _ vøgmwmcfln »~es+u Pnwucwuon wugumu .aaah »Pam-Fnuvz ~>xoLv>x Au auzm |u:%sw»%»u cwx flíwíw wmwm |JLU> æmfEUx .Gcz UOSuQx _ :Emf-um UO-Üuz ._ w m F 0 O C _. u w n m >. ~ O u n x ._ .vowwz z _ wow :ur mm» now >@ uovmmn =~»>_o=ø puß gm» uøucfluzn øws _ _wQswx~ @.som uvmw ~=š@m mn mwußwwua ~uu:ws~Lmaxu ./\.T.||||| âëå m -Heoxu 455 604 17 1 _ , _ . 00%: . . 00 0 - S å ä 00 0005 000.0 fšwæ: 0 _0000 00 M_E 00 000.0 u m: ._w_.oe :__ :__ ._23 u wuwš 062 o 200 Se» L. :__ :E . ~ á > n. 2.50 0 020005.. äë: _3230.. 00,03 08 022300 .šsë _0220 a... ...ha 0~= -..å än .fä _2000. ._02 0053. _ -.._03 0000.; .. ._ w _ ._ 0 _. _ _ 0 ._ 0 > _ 0 _ 0 __ à .. m Iwan... ~ .m 209038 _. som up? 2:03. m0 020.53: vwfiäewßwnxw ~ ~ Iz oz . m -wäwxm

Claims (6)

1. l0 15 20 25 30 35 455 604 _ is

2. Krav l. Ett sätt att framställa en fentylamin med formeln l

3. :H-NH2 I eller ett farmaceutiskt acceptabelt salt därav, i vilken formel Ar är fenyl, naftyl eller indolyl, Y är en eller flera substituenter på den aromatiska gruppen valda ur gruppen bestående av väte, en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer, en grupp -O-alkyl där alkyldšßen är en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer, hydroxy. -N

4. \\R4

5. (R3 och R är lika eller olika och representerar vardera väte eller en rak eller grenad alkylgrupp med l-5 kolatomer), -N<::>(CH¿)n (n = 4, 5,

6. ), R] är väte och R2 är väte eller en alkylgrupp med l-4 kolatomer k ä n n e t e c k n a t av att man elektrokemiskt reducerar en nitrostyren med formeln 4 _ II Ä-År-C' där Ar, R] och R2 har ovan angivna betydelse och X har sanma betydelse som Y med det undantaget att det också representerar -N02, i en elektrolyscell med en katodpotential som under hela förfarandet är mera negativ än 1,0 V i förhållande till en mättad kalomelreferenselektrod och där katoden har en elektrodyta med hög väteöverspänning, i närvaro av hydroxylamin eller ett salt därav i en koncentration från spårmängder till mättad lösning. 10 15 455 604 19 2. Sätt enligt kravet 1- k ä n n e t e c k n a t av att man reducerar en nítrostyren med Formeln CH CH 3 3 ;:>N CH==C CH _\N0 3 2 CH3 till-en Fenetylamin med ïormeln CH CH \3 I 3 N CH2-CH / flm :H3 2 CH3