TW202016098A - ３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）氮雜環丁－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ]吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇之固體形式及用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程，包括其使用方法 - Google Patents

３－（（１ｒ，３ｒ）－１－（２，６－二氟－４－（（１－（３－氟丙基）氮雜環丁－３－基）胺基）苯基）－３－甲基－１，３，４，９－四氫－２ｈ－吡啶并［３，４－ｂ]吲哚－２－基）－２，２－二氟丙－１－醇之固體形式及用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程，包括其使用方法 Download PDF

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吉雅普 奇 林姆
安祖 麥克格羅瑞
海明 張
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Abstract

本文提供3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇之固體形式、鹽及調配物、其製程及合成以及其在治療癌症中之使用方法。

Description

3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-B]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇之固體形式及用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程，包括其使用方法
本文提供3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇之固體形式，及其在治療癌症中之使用方法。本文進一步闡述用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之製程。
本揭示案範圍內之包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物可用作雌激素受體(「ER」)靶向劑。
ER係配位體活化之轉錄調控蛋白，其經由其與內源性雌激素之相互作用來調介多種生物效應之誘導。內源性雌激素包括17β (β)-雌二醇及雌酮。已發現ER具有兩種同種型，亦即ER-α (α)及ER-β (β)。雌激素及雌激素受體與多種疾病或病狀有關，諸如乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮癌以及其他疾病或病狀。ER-α靶向劑在轉移性疾病及獲得性抗性背景中具有特定活性。ER-α靶向劑揭示於美國公開案第2016/0175289號中。
用於製備包含經取代苯基或吡啶基部分之稠合三環化合物之可用製程揭示於美國公開案第2016/0175289號中。然而，業內需要改良之用於製備ER-α靶向劑之製程。
圍繞醫藥化合物之固體形式之鑑別及選擇存在顯著複雜性。此等化合物之固體形式之差異影響物理及化學性質兩者，且可改變醫藥化合物之處理、穩定性、生體可用率、調配及儲存。對固體形式及其作為結晶固體或非晶形固體之有用性無可靠的可預測性。結晶固體可認為對於(例如)物理或化學穩定性係有用的，而非晶形固體可認為對於(例如)增強溶解及增加生體可用率係有用的。
結晶材料之混合物源自多型性。不可能先驗地預測化合物之結晶形式是否存在，更不用說是否可製備或分離出結晶形式。Jones等人，2006, Pharmaceutical Cocrystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement,MRS Bulletin 31 :875-879 (目前，通常無法以計算方式預測甚至最簡單分子之可觀察到的多晶型物之數量)。可能的固體形式之數量導致醫藥化合物之化學及物理性質差異，且可極大地影響產品之開發、穩定性及銷售。
雌激素受體(「ER」)係配位體活化之轉錄調控蛋白，其經由其與內源性雌激素之相互作用來調介多種生物效應之誘導。內源性雌激素包括17β (β)-雌二醇及雌酮。已發現ER具有兩種同種型，亦即ER-α (α)及ER-β (β)。雌激素及雌激素受體與多種疾病或病狀有關，諸如乳癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、前列腺癌、子宮內膜癌、子宮癌以及其他疾病或病狀。業內需要在轉移性疾病及獲得性抗性之背景中具有活性之新穎ER-α靶向劑。因此，業內仍需要具有特定固體形式之癌症療法。
本文提供對以上問題及此項技術中之其他問題之解決方案。
在一態樣中，本文提供如本文所闡述之化合物(化合物B)，其名稱為3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇酒石酸鹽。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有包含在以下各處之峰之X射線粉末繞射圖案：19.32、20.26、21.63、23.28或24.81 ±0.1º 2θ (± 0.1 °2θ)。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有包含在以下各處之峰之X射線粉末繞射圖案：11.49、12.54、19.16、19.42或24.67 ±0.1º 2θ (± 0.1 °2θ)。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有實質上如圖10或圖14中所示之X射線粉末繞射圖案。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有包含在以下各處之峰之X射線粉末繞射圖案：11.31、15.70、16.54、19.10或22.76 ±0.1º 2θ。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有包含在以下各處之峰之X射線粉末繞射圖案：12.52、15.90、19.66、20.65或24.99 ±0.1º 2θ。
在另一態樣中，本文提供化合物B之晶體形式，其具有包含在以下各處之峰之X射線粉末繞射圖案：11.46、12.51、19.29、19.42或20.23 ±0.1º 2θ。
在另一態樣中，本文提供包含化合物A之非晶形固體。
本文進一步提供包含化合物B或其晶體鹽之醫藥組合物。此等化合物及醫藥組合物可用於如本文所述治療癌症之方法中。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所述之式(IV)化合物或其鹽之製程。該製程包含(1) 使包含如本文所闡述之式(I)化合物、有機溶劑及亞硫醯氯之反應混合物反應以形成如本文所闡述之式(IIa)化合物，及(2) 使包含該式(IIa)化合物、觸媒、氧化劑及溶劑之反應混合物反應以形成如本文所闡述之式(II)化合物。該製程進一步包含使包含該式(II)化合物及如本文所闡述之式(III)化合物之反應混合物於有機溶劑中反應以形成如本文所闡述之式(IV)化合物或其鹽。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程。該製程包含使包含如本文所闡述之式(IV)化合物、如本文所闡述之式(V)化合物或如本文所闡述之式(X)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成如本文所闡述之式(VI)化合物。該製程進一步包含使包含該式(VI)化合物、有機溶劑及如本文所闡述之式(VII)化合物或其鹽之反應混合物反應以形成式(VIII)化合物或其鹽。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之製程。該製程包含使包含如本文所闡述之式(IX)化合物或如本文所闡述之式(X)化合物、如本文所闡述之式(IV)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成如本文所闡述之該式(VIII)化合物或其鹽。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之式(IX)化合物或其鹽之製程。該製程包含使包含如本文所闡述之式(X)化合物、如本文所闡述之式(VII)化合物或其鹽、有機溶劑及觸媒之反應混合物反應以形成如本文所闡述之式(XI)化合物或其鹽。
在另一態樣中，本文提供用於製備如本文所闡述之式(III)化合物或其鹽之製程。該製程包含使包含如本文所闡述之式(XII)化合物、化合物B及有機溶劑之反應混合物反應以形成如本文所闡述之該式(XIII)化合物。
在另一態樣中，本文提供如本文所闡述之式(XVI)化合物。
本文進一步提供用於製備具有式(XX)之化合物之製程，其中該製程包含使如本文所闡述之式(XXI)化合物與蛋白質胺基轉移酶接觸以形成式(3)化合物。使該式(3)化合物與如本文所闡述之式(II)化合物接觸以形成式(XX)化合物。
藉由參考詳細說明及實例可更全面地理解本發明實施例，其意欲例示非限制性實施例。
相關申請案之交叉參考
此非臨時專利申請案主張於2018年6月21日提出申請之美國臨時專利申請案第62/687,930號及於2018年8月20日提出申請之美國臨時專利申請案第62/719,896號之權益，其各自以其全文且出於所有目的以引用方式併入本文中。 序列表
本申請案以引用方式併入序列表，該序列表作為於2019年6月12日創建之標題為P34807-WO_SL.txt之文本檔案與本申請案一起提交，且具有16.4個千位元組之大小。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域技術者所通常理解之相同意義。例如，參見Singleton等人，DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY第2版，J. Wiley & Sons (New York, NY 1994)；Sambrook等人，MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989)。與本文所闡述之方法、裝置及材料類似或等效之任何彼等方法、裝置及材料均可用於實踐本發明。
提供以下定義以促進理解本文中所頻繁使用之某些術語，且不意欲限制本揭示案之範圍。本文中所提及之所有參考文獻均係以全文引用的方式併入。
如本文所用且除非另有指定，否則術語「約」及「大約」在提及組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比時意指熟習此項技術者所公認之提供與自指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學效應等效之劑量、量或重量百分比。等效劑量、量或重量百分比可在指定劑量、量或重量百分比之30%、20%、15%、10%、5%、1%或更少內。
如本文所用且除非另有指定，否則術語「約」及「大約」在提及用於表徵本文所闡述之特定固體形式之數值或值範圍(例如，XRPD峰值)時指示，該值或值範圍可在熟習此項技術者認為合理且同時仍闡述該固體形式之程度上偏離給定值。在一個實施例中，XRPD峰位置之值可變化高達±0.1º 2θ (或±0.05度2θ)，同時仍闡述該特定XRPD峰。
如本文所用且除非另有指定，否則「純」結晶亦即實質上不含其他結晶或非晶形固體或其他化合物，且以重量計含有少於約10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%或0.01%之一或多種其他固體形式。其他固體形式之偵測可藉由(例如)繞射分析、熱分析、元素燃燒分析及/或光譜分析來完成。其他化合物之偵測可藉由(例如)質譜分析、光譜分析、熱分析、元素燃燒分析及/或層析分析來完成。
除非另有指定，否則如本文所用之術語「溶劑合物」及「溶劑化」係指物質之固體形式，其含有溶劑。術語「水合物」及「水合」係指其中溶劑係水之溶劑合物。如本文所用，術語「溶劑合物」及「溶劑化」亦可指鹽、共晶體或分子複合物之溶劑合物。如本文所用，術語「水合物」及「水合」亦可指鹽、共晶體或分子複合物之水合物。
術語「醫藥學上可接受」係指調配物中之稀釋劑、賦形劑或載劑與該調配物之其他成分相容且不對其接受者有害。
化合物A係指如下化合物，其具有以下結構：
Figure 02_image003
且具有名稱3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇，包括其醫藥學上可接受之鹽。化合物A可係如本文所闡述之酒石酸鹽(例如化合物B)。化合物A可係如本文所闡述之富馬酸鹽(例如化合物C)。化合物A可係如本文所闡述之丙二酸鹽(例如化合物D)。
術語「固體形式」係指並非主要呈液態或氣態之物理形式。固體形式可係結晶形式或其混合物。在某些實施例中，固體形式可係液晶。在某些實施例中，化合物A之固體形式係形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F、形式G、形式1或形式2、非晶形固體或其混合物。在一個實施例中，化合物A之固體形式係酒石酸鹽。在另一實施例中，化合物A之固體形式係富馬酸鹽或其混合物。固體形式可係如本文所定義之晶體形式。
術語「晶體形式」或「結晶形式」係指為結晶之固體形式。在某些實施例中，本文所闡述化合物之晶體形式可實質上不含非晶形固體及/或其他晶體形式。在某些實施例中，本文所闡述化合物之晶體形式可含有少於約1重量%、少於約2重量%、少於約3重量%、少於約4重量%、少於約5重量%、少於約6重量%、少於約7重量%、少於約8重量%、少於約9重量%、少於約10重量%、少於約15重量%、少於約20重量%、少於約25重量%、少於約30重量%、少於約35重量%、少於約40重量%、少於約45重量%或少於約50重量%之一或多種非晶形固體及/或其他晶體形式。在某些實施例中，本文所闡述之晶體形式係純的。在某些實施例中，本文所闡述化合物之晶體形式可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%純。
術語「非晶形」或「非晶形固體」係指如藉由X射線繞射所測定實質上不為結晶之固體形式。特定而言，術語「非晶形固體」描述無序固體形式，亦即缺乏長程結晶有序之固體形式。在某些實施例中，本文所闡述化合物之非晶形固體可實質上不含其他非晶形固體及/或晶體形式。在某些實施例中，非晶形固體可係純的。在某些實施例中，本文所闡述化合物之非晶形固體可為約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%或90%純。
如本文所用，「治療」意指整體或部分地緩和病症、疾病或病狀、或與病症、疾病或病狀相關之一或多種症狀、或減緩或停止彼等症狀之進一步進展或惡化、或緩和或根除病症、疾病或病狀自身之原因。在一個實施例中，病症係癌症。
術語「有效量」或「治療有效量」係指能夠治療或預防本文所揭示病症、疾病或病狀或其症狀之本文所闡述化合物之量。
「患者」或「個體」在本文中定義為包括動物(諸如哺乳動物)，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、猴、雞、火雞、鵪鶉或天竺鼠及諸如此類，在一個實施例中為哺乳動物，在另一實施例中為人類。在一個實施例中，個體係患有癌症或處於癌症風險下之人類。
如本文所用，術語「部分」及「取代基」係指藉由一或多個化學鍵連接至另一原子或分子，藉此形成分子之一部分的原子或化學鍵結原子群。
如本文所用，術語「烷基」係指具有1至20個碳原子之脂肪族直鏈或具支鏈飽和烴部分。在特定實施例中，烷基具有1至10個碳原子。在特定實施例中，烷基具有1至6個碳原子。烷基可視情況獨立地經一或多個本文所闡述之取代基取代。
如本文所用，術語「經取代」係指化合物或部分之至少一個氫原子經另一取代基或部分置換。此等取代基之實例包括(但不限於)鹵素、-OH、-CN、側氧基、烷氧基、烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基及雜環。舉例而言，術語「鹵代烷基」係指烷基(如下文所定義)之一或多個氫原子由一或多個鹵素原子置換之事實(例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。在一個實施例中，如本文所用之經取代可指本文所闡述化合物或部分之至少一個氫原子經鹵素或烷基置換。
如本文所用，如本文所用之術語「伸烷基」係指具有1至12個碳原子且在另一態樣中1至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和二價烴基，其中該伸烷基可視情況獨立地經一或多個本文所闡述之取代基取代。實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸戊基及諸如此類。
如本文所用，術語「烷氧基」係指式-O-R’之基團，其中R’係烷基。烷氧基可視情況獨立地經一或多個本文所闡述之取代基取代。烷氧基部分之實例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基及第三丁氧基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有5至16個環碳原子之單環、二環或三環芳香族環之環狀芳香族烴部分。二環芳基環系統包括具有兩個稠合5員芳基環(表示為5-5)、具有一個5員芳基環及一個稠合6員芳基環(表示為5-6及6-5)及具有兩個稠合6員芳基環(表示為6-6)之稠合二環。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、并環戊二烯基、薁基及諸如此類。術語「芳基」亦包括環狀芳香族烴部分之經部分氫化之衍生物，條件係該環狀芳香族烴部分之至少一個環為芳香族，其各自視情況經取代。
如本文所用，術語「雜芳基」係指具有5至16個環原子之芳香族雜環單環、二環或三環系統，其包含1個、2個、3個或4個選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。在一些實施例中，單環雜芳基環可係5員至6員環。二環雜芳基環系統包括具有兩個稠合5員雜芳基環(表示為5-5)、具有一個5員雜芳基環及一個稠合6員雜芳基環(表示為5-6及6-5)及具有兩個稠合6員雜芳基環(表示為6-6)之稠合二環。雜芳基可視情況如本文所定義經取代。雜芳基部分之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嗒嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基(benzothienyl、benzothiophenyl)、吲哚基、氮雜-吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基及呋喃并吡嗪基。
如本文所用，術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」可互換使用，其係指取代基氟、氯、溴或碘。
如本文所用，術語「鹵代烷基」係指烷基，其中該烷基之一或多個氫原子已由相同或不同的鹵素原子、具體而言氟及/或氯原子置換。鹵代烷基之實例包括單氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
如本文所用，術語「羥基烷基」係指烷基，其中該烷基之一或多個氫原子已由羥基部分置換。實例包括醇及二醇。
如本文所用，術語「雜烷基」係指在鏈中具有2至14個碳、2至10個碳或2至6個碳之如本文所定義之直鏈或具支鏈烷基，該等碳中之一或多者已由選自S、O、P及N之雜原子置換。雜烷基之非限制性實例包括烷基醚、第二及第三烷基胺、醯胺及烷基硫化物。
如本文所用，術語「環烷基」意指具有單環、二環(包括橋接二環)或三環且在環中具有3至10個碳原子之飽和或部分不飽和碳環部分。環烷基部分可視情況經一或多個取代基取代。在特定實施例中，環烷基含有3至8個碳原子(亦即，(C3 -C8 )環烷基)。在其他特定實施例中，環烷基含有3至6個碳原子(亦即，(C3 -C6 )環烷基)。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其部分不飽和之(環烯基)衍生物(例如環戊烯基、環己烯基及環庚烯基)、二環[3.1.0]己基、二環[3.1.0]己烯基、二環[3.1.1]庚基及二環[3.1.1]庚烯基。環烷基部分可以「螺環烷基」方式連接，諸如「螺環丙基」：
Figure 02_image005
。
如本文所用，術語「雜環」或「雜環基」係指飽和或部分不飽和之4員、5員、6員及7員單環、7員、8員、9員及10員二環(包括橋接二環)或10員、11員、12員、13員、14員及15員二環雜環部分，且在環中具有一或多個(例如1個、2個、3個或4個)選自氧、氮及硫之雜原子，其中其餘環原子為碳。在一些實施例中，雜環係雜環烷基。在特定實施例中，雜環或雜環基係指4員、5員、6員或7員雜環。在關於雜環之環原子使用時，氮或硫亦可呈氧化形式，且氮可經一或多個(C1 -C6 )烷基或基團取代。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構。雜環環原子中之任一者可視情況經一或多個本文所闡述之取代基取代。此等飽和或部分不飽和雜環之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧戊環基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基及奎寧環基。術語雜環亦包括其中雜環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環烷基環之基團，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、苯并二氫吡喃基、氮雜二環[2.2.1]庚基、氮雜二環[3.1.0]己基、氮雜二環[3.1.1]庚基、八氫吲哚基或四氫喹啉基。
除非另有指示，否則術語「氫(hydrogen或hydro)」係指氫原子(-H)部分且不係指H2 。
如本文所用，術語「有機溶劑」係指任何非水性極性非質子溶劑、極性質子溶劑及非極性溶劑。
如本文所用，術語「極性有機溶劑」係指極性非質子溶劑及極性質子溶劑二者，不包括水。
如本文所用，術語「極性非質子溶劑」係指不具有供質子能力之任何極性溶劑。實例包括(但不限於) 2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯(例如，乙酸異丙酯)、丙酮、二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、六甲基磷醯胺及碳酸伸丙酯。
如本文所用，術語「極性質子溶劑」係指具有供質子能力之任何極性溶劑。實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、甲酸、硝基甲烷及乙酸。有機極性質子溶劑不包括任何有效量之水。
如本文所用，術語「非極性溶劑」係指在具有類似電負性之原子(諸如碳及氫)之間含有鍵之溶劑，從而使得分子上之電荷均勻分佈。非極性溶劑之特徵在於具有較低之介電常數。實例包括(但不限於)戊烷、己烷、庚烷、環戊烷、甲基第三丁基醚(MTBE)、二乙醚、甲苯、苯、1,4-二噁烷、四氯化碳、氯仿及二氯甲烷(DCM)。在一些實施例中，非極性溶劑之介電常數小於2，其實例包括(但不限於)戊烷、己烷及庚烷。如與其他非極性溶劑相比，DCM在鍵層面(亦即在碳與氯之間)上展現一定程度之極性，但由於基於對稱之極性消除，因此在分子層面上僅展現輕度之極性。
如本文所用，術語「反溶劑」係指所提及之化合物難溶於其中且其誘導該化合物自溶液沈澱或結晶之溶劑。
如本文所用，術語「酸觸媒」係指諸如(但不限於)布朗斯特酸(Brönsted acid)、路易斯酸(Lewis acid)或布朗斯特-勞里觸媒(Brönsted-Lowry catalyst)等酸觸媒。酸觸媒之非限制性實例包括乙酸、冰乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、特戊酸、二苯基磷酸、三氟甲磺酸、甲酸、酒石酸、富馬酸、丙二酸、柳酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、磷酸、甲磺酸、樟腦磺酸、萘磺酸、基於黏土之蒙脫石K-10及基於樹脂之amberlyst及其組合。
如本文所用，術語「胺保護基團」係指阻斷或保護胺官能基之任何已知之保護基團。在本揭示案之範圍內之胺保護基團包括(但不限於)胺基甲酸1-氯乙基酯(ACD)；4-甲氧基苯磺醯胺；乙醯胺(Ac)；苄基胺(Bn)；胺基甲酸苄基氧基酯(CBz)；甲醯胺；胺基甲酸甲基酯；三氟乙醯胺；胺基甲酸第三丁氧基酯(Boc)；對甲氧基苄基羰基(MeOZ)；9-茀基甲氧基羰基(FMOC)；苯甲醯基(Bz)；對甲氧基苄基(PMB)；3,4-二甲氧基苄基(DMPM)；對甲氧基苯基(PMP)；甲苯磺醯基(Ts)；及氯甲酸三氯乙基酯(Troc)。關於胺保護基團及其使用之闡述，參見P. G. M. Wuts及T. W. Greene，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience, New York, 2006。
如本文所用，術語「醛保護基團」係指連接至醛基之任何已知取代基，其阻斷或保護醛官能基之羰基。醛官能基之適宜保護基團包括(但不限於) (a) 環狀縮醛及縮酮，(b) 環狀單硫或二硫縮醛或縮酮或其他衍生物，諸如亞胺、腙、氰醇、肟或縮胺基脲，例如二烷基或二芳基縮醛或1,3二噻烷，(c) 環狀亞胺，諸如經取代之亞甲基衍生物或N,N'-二甲基咪唑啶。醛保護基團之一些非限制性實例包括1,3-二噻烷、1,3-二硫雜環戊烷、二乙基縮醛、二甲基縮醛、乙二醇縮醛、新戊二醇縮醛、三甲基矽基氰醇及原甲酸三烷基酯(諸如原甲酸三乙酯)。關於醛保護基團及其使用之闡述，參見Wuts及Greene。
如本文所用，「脫離基」係指在化學反應中作為穩定物質經置換之原子或原子群。適宜脫離基為此項技術中所熟知，參見(例如) March's Advanced Organic Chemistry，第5版增刊，編輯：Smith, M. B.及March, J.，John Wiley & Sons, New York: 2001及T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, New York, 1991，其各自之全部內容係以引用的方式併入本文中。此等脫離基包括(但不限於)鹵素、烷氧基、磺醯基氧基、視情況經取代之烷基磺醯基、視情況經取代之烯基磺醯基、視情況經取代之芳基磺醯基及重氮部分。一些脫離基之實例包括氯、碘、溴、氟、甲烷磺醯基(甲磺醯基)、甲苯磺醯基、三氟甲磺酸酯基、硝基-苯基磺醯基(硝基苯磺醯基)及溴-苯基磺醯基(溴苯磺醯基)。
在本揭示案之範圍內之「過渡金屬觸媒」包括(但不限於)鈀、鉑、金、釕、銠及銥觸媒。適宜觸媒之非限制性實例包括：(2-聯苯)二-第三丁基膦氯化金(I) (「JohnPhos」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯氯化金(I) (「XPhos AuCl」)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯金(I) 雙(三氟甲烷磺醯基)醯亞胺(「XPhos AuNTf2」)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II) (「XPhos環鈀」)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)-甲基-第三丁基醚加合物(「SPhos環鈀」)、氯化t-BuXPhos鈀(II)苯乙胺(「tBuXPhos Pd G1」)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (「Xphos Pd G2」)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (「SPhos Pd G2」)、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (「RuPhos Pd G2」)、氯[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲基胺基)-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II) (「CPhos-Pd-G2」)、[(2-二環己基膦基-2',6'-雙(N,N-二甲基胺基)-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「CPhos-Pd-G3」)、[(2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「tBuXPhos-Pd-G3」)、(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「RuPhos-Pd-G3」)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「XPhos-Pd-G3」)、[(2-二-環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「BrettPhos-Pd-G3」)、[(2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II) (「JackiePhos-Pd-G3」)、第三丁基BrettPhos-Pd-G3、[第三丁基BrettPhos-Pd (烯丙基)]OTf)及其組合。
如本文所用，「無機酸」係指諸如(但不限於)以下各項之酸：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺胺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其組合。
如本文所用，「有機酸」係指諸如(但不限於)以下各項之酸：乙酸；三氟乙酸；苯基乙酸；丙酸；硬脂酸；乳酸；抗壞血酸；馬來酸；羥基馬來酸；羥乙磺酸；琥珀酸；戊酸；富馬酸；丙二酸；丙酮酸；草酸；乙醇酸；柳酸；油酸；棕櫚酸；月桂酸；吡喃醣苷酸，諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羥基酸、諸如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸；半胱亞磺酸；胺基酸，諸如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸；芳香族酸，諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸；磺酸，諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸或乙磺酸；半胱磺酸；及其組合。
如本文所用，「無機鹼」係指諸如(但不限於)以下各項之鹼：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銨、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀及其組合。
如本文所用，術語「有機鹼」係指含有一或多個氮原子之有機化合物，且其用作鹼。有機鹼之實例包括(但不限於)三級胺鹼。有機鹼之實例包括(但不限於) 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(「DBU」)、N-甲基-嗎啉(NMM)、二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、第三丁醇鹽(例如第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、第三丁醇鈣或第三丁醇鎂)。
本揭示案之化合物可以鹽形式呈現，其涵蓋醫藥學上可接受之鹽及非醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其不會在生物學上或其他方面不合意。除醫藥學上可接受之鹽以外，本揭示案之化合物可呈非醫藥學上可接受之鹽之形式，其可用作用於分離或純化該等化合物之中間體。
本揭示案之化合物之例示性酸式鹽包括(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽「甲磺酸鹽」、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。醫藥學上可接受之鹽可涉及納入另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為穩定母體化合物上之電荷之任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受之鹽可在其結構中具有一個以上之帶電原子。其中多個帶電原子為醫藥學上可接受之鹽之一部分的實例可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
本揭示案之化合物之例示性鹼式鹽包括(但不限於)自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁陽離子形成之無機鹽。自陽離子形成之有機鹽包括一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺；環狀胺；鹼性離子交換樹脂；異丙基胺；三甲基胺；二乙基胺；三甲基胺；三丙基胺；乙醇胺；2-二乙基胺基乙醇；三甲胺；二環己基胺；離胺酸；精胺酸；組胺酸；咖啡因；普魯卡因(procaine)；哈胺(hydrabamine)；膽鹼；甜菜鹼；乙二胺；葡糖胺；甲基葡萄糖胺；可可鹼；嘌呤；六氫吡嗪；六氫吡啶；N-乙基六氫吡啶；及多胺樹脂。
本揭示案之化合物亦可經溶劑化，亦即水合。溶劑化可在製程之過程中實現或可因(例如)最初無水的化合物之吸濕性質而發生。如在本文中，「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合或複合。形成溶劑合物之溶劑之非限制性實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸(AcOH)及乙醇胺。
具有相同分子式但其原子之鍵結的性質或順序不同或其原子空間排列不同之化合物稱為「異構物」。其原子之空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。非鏡像異構物係在一或多個手性中心具有相反構形而不係鏡像異構物之立體異構物。具有一或多個不對稱中心且彼此為不可疊合鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心(例如若碳原子與4個不同基團鍵結)時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物之特徵可在於其一或多個不對稱中心之絕對構形且由Cahn、Ingold及Prelog之R及S排序規則或由分子旋轉偏振光平面之方式來描述且指定為右旋或左旋(亦即，分別指定為(+)或(-)異構物)。手性化合物可作為個別鏡像異構物或作為其混合物存在。含有相同比例之鏡像異構物之混合物稱為「外消旋混合物」。在某些實施例中，化合物富含至少約90重量%之單一非鏡像異構物或鏡像異構物。在其他實施例中，化合物富含至少約95重量%、98重量%或99重量%之單一非鏡像異構物或鏡像異構物。
本揭示案之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非鏡像異構物、區域異構物及個別異構物(例如單獨鏡像異構物)均意欲涵蓋在本揭示案之範圍內。
本發明之化合物可含有不對稱或手性中心，且因此以不同的立體異構形式存在。本發明化合物之所有立體異構形式、包括(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及阻轉異構物以及其混合物(諸如外消旋混合物)均意欲形成本發明之一部分。在一些情況下，已確定或已臨時指派立體化學。許多有機化合物係以光學活性形式存在，亦即其能夠旋轉平面偏振光之平面。在闡述光學活性化合物時，使用前綴D及L或R及S穩定示分子關於其手性中心之絕對構形。採用前綴d及l或(+)及(-)來指定化合物之平面偏振光之旋轉符號，其中(-)或l意指該化合物係左旋的。具(+)或d前綴之化合物係右旋的。對於給定化學結構而言，該等立體異構物係相同的，唯其彼此為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此等異構物之混合物通常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可發生於在化學反應或製程中無立體選擇性或立體特異性時。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種無光學活性之鏡像異構物質之等莫耳混合物。可藉由手性分離方法(諸如超臨界流體層析(SFC))自外消旋混合物分離鏡像異構物。在經分離之鏡像異構物中，手性中心處構形之指派可係暫定的，而立體化學確定地確立，諸如自x射線晶體學數據確立。
如本文所用，「基本上」係指至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。
在本文之闡述中，若在所繪示之結構與針對該結構所給出之名稱之間存在矛盾，則以所繪示之結構為準。另外，若結構或結構之一部分的立體化學未以(例如)粗體楔形或虛線表示出來，則應將該結構或該結構之一部分解釋為涵蓋其所有立體異構物。然而在一些情形下，當存在一個以上之手性中心時，結構及名稱可表示為單一鏡像異構物以幫助描述相對立體化學。
除非另有指示，否則術語「式......化合物(a compound of the formula或a compound of formula或compounds of the formula或compounds of formula)」係指選自由該式所定義之化合物種類之任一化合物(若未另外註明，則包括任一此化合物之任一醫藥學上可接受之鹽)。
在一態樣中，本文提供用於製備式(IV)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image006
式(IV)， 其中該製程包含以下步驟： (a)  根據以下步驟1使包含式(I)化合物、有機溶劑及亞硫醯氯之反應混合物反應以形成式(IIa)化合物，且根據以下步驟2使包含該式(IIa)化合物、觸媒、氧化劑及溶劑之反應混合物反應以形成式(II)化合物
Figure 02_image007
其中 R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基，且 n係2或3之整數；且 (b)  根據以下步驟3使包含該式(II)化合物及式(III)化合物之反應混合物於有機溶劑中反應以形成式(IV)化合物或其鹽
Figure 02_image009
其中B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮雜-吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基， R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， R3a 及R3b 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基、C3-6 雜芳基或C3-6 螺環烷基，且 當R3a 及R3b 不同時，星號代表手性中心。
在一個實施例中，B係經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮雜-吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基。
在另一實施例中，B係未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮雜-吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基。
在一個實施例中，B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。在另一實施例中，B係吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，其經一或多個如本文所闡述之鹵素或C1-3 烷基取代。在另一實施例中，B係經取代或未經取代之吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。在另一實施例中，B係吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基，其經一或多個如本文所闡述之鹵素或C1-3 烷基取代。在另一實施例中，B係經取代或未經取代之吲哚基。在一個較佳實施例中，B係未經取代之吲哚基。在一個實施例中，B係經取代之吲哚基(例如經一或多個如本文所闡述之鹵素或C1-3 烷基取代)。在另一較佳實施例中，B係經取代之吲哚基，其包含用至少一個選自由甲基、Cl及F組成之群之部分取代。在另一實施例中，B係苯并呋喃基或經取代之苯并呋喃基，其包含用至少一個選自包含甲基、Cl及Fl之群之部分取代。
B可適宜地經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、-CN、-OH、C1-3 烷氧基及C1-3 羥基烷基。在一個實施例中，B係經鹵素(例如F或Cl)取代之吲哚基。
在一個實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、-CN或C3-6 環烷基。在另一實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或螺環丙基。在一個實施例中，R1a 及R1b 獨立地係F或氫。在較佳實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、-F或-CH3 。在另一較佳實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係氫、-F或環丙基。在一個實施例中，n係3。
在一個實施例中：
Figure 02_image011
。
R2a 及R2b 各自獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN或C3-6 環烷基。在一些實施例中，R2a 及R2b 各自係氫。在一個實施例中，R1a 及R1b 各自獨立地係-F或CH3 ，且R2a 及R2b 各自獨立地係氫。在一個實施例中，B係吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，R1a 及R1b 各自獨立地係-F或CH3 ，且R2a 及R2b 各自獨立地係氫。
R3a 及R3b 各自獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基或C3-6 雜芳基。在一個實施例中，R3a 及R3b 各自獨立地係氫或-CH3 。
當R3a 及R3b 不同時，式(IV)中之星號代表手性中心。因此，在一些實施例中，R3a 及R3b 係不同的且係氫或-CH3 。
在一個實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
或
Figure 02_image047
，包括其立體異構物。
在特定實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image049
(1)
在另一實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image015
或
Figure 02_image027
， 包括其立體異構物。
在一個實施例中，式(II)化合物係：
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
或
Figure 02_image085
，包括其立體異構物。
在特定實施例中，式(II)係：
Figure 02_image087
。 (2)
在一些特定實施例中，式(II)化合物係：
Figure 02_image089
或
Figure 02_image091
， 包括其立體異構物。
在一個實施例中，式(III)化合物係：
Figure 02_image093
， 包括其立體異構物，其中X係-NH-、-N-C1 -C3 未取代烷基、-O-或-S-。
在特定實施例中，式(III)化合物係：
Figure 02_image095
。
在另一特定實施例中，式(III)化合物係：
Figure 02_image097
。 (3)
在一個實施例中，式(IV)化合物係：
Figure 02_image099
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image104
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image106
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image108
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image110
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image112
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image114
、
Figure 02_image115
或
Figure 02_image116
或其鹽，包括其立體異構物；且其中星號表示手性中心。
在特定實施例中，式(IV)係：
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。
在另一特定實施例中，式(IV)係：
Figure 02_image121
。 (4)
在特定實施例中，式(I)化合物係：
Figure 02_image122
； (1) 式(II)化合物係
Figure 02_image124
； (2) 式(III)化合物係
Figure 02_image097
；且 (3) 式(IV)化合物係
Figure 02_image127
。 (4)
在步驟1中，使包含式(I)化合物、有機溶劑及亞硫醯氯之反應混合物反應以形成式(IIa)化合物。在一個實施例中，式(I)化合物係化合物1。在一個實施例中，有機溶劑係非極性溶劑或極性溶劑。在一個實施例中，溶劑係非極性的。適宜非極性溶劑之非限制性實例包括戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷(「DCM」)及其組合。在一個實施例中，溶劑係DCM。在一個實施例中，式(I)於溶劑中之濃度可適宜地為約25 g/L、約50 g/L、約100 g/L、約150 g/L、約200 g/L、約250 g/L及高達在反應溫度下接近飽和之濃度，以及自彼等濃度構成之範圍，諸如約100 g/L至約250 g/L。亞硫醯氯對式(I)化合物之當量比適宜地為約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.5:1或約2:1，以及自彼等比率構成之範圍，諸如約1.1:1至約1.5:1。在一個實施例中，反應溫度低於反應混合物回流溫度。在一個實施例中，反應係在回流下運行。舉例而言，在溶劑係DCM之情形下，反應溫度可適宜地為約25℃至約40℃。反應時間並不嚴格受限制，且反應通常繼續直至式(I)至式(IIa)之轉化基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。
在反應完成後，可將反應混合物淬滅。在一些此等實施例中，可利用冷水將反應混合物淬滅。在此等實施例中，可將各相分離成水相及包含式(IIa)化合物之有機相。可利用有機溶劑將水相萃取一或多次以回收額外之式(IIa)化合物。
在步驟2中，使包含式(IIa)化合物、觸媒、氧化劑及溶劑之反應混合物反應以形成式(II)化合物。在一個實施例中，使用來自步驟1之包含式(IIa)之有機相或合併有機相作為式(IIa)之來源以用於步驟2。在一個實施例中，觸媒係氧化還原活性金屬觸媒。適宜觸媒之非限制性實例包括NiCl2 、RuCl3 、CoCl2 、FeCl3 、FeCl2 及MnCl2 。適宜氧化劑之非限制性實例包括NaIO4 、NaOCl及過硫酸氫鉀複合鹽。適宜有機溶劑包括如本文中別處所論述之非極性及極性溶劑。一般而言，氧化劑之當量超過式(IIa)化合物，例如氧化劑對式(IIa)化合物之比率可為1.1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1或5:1。步驟2反應混合物可進一步包含水。在此等實施例中，步驟1反應混合物中所用之水對有機溶劑之體積比可為約9:1、約5:1、約3:1、約2:1、約1:1、約1:2、約1:3、約1:5或約1:9，以及自其構成之範圍，諸如約2:1至約1:2。步驟2反應溫度可適宜地為約25℃、約15℃、約5℃、約0℃、約-5℃或約-10℃，以及自其構成之範圍，諸如約-10℃至約10℃。在一個實施例中，將包含式(IIa)、觸媒及水之有機相合併且冷卻至反應溫度。接著經一段時間添加氧化劑，同時將溫度維持在反應溫度附近。
在反應完成後，可將步驟2反應混合物分離成水相及包含式(II)化合物(於溶液中)之有機相。在一些視情況選用之實施例中，可諸如經由助濾劑(例如，矽藻土)將反應混合物過濾，之後進行相分離。可利用有機溶劑將水相萃取一或多次以回收額外之式(II)化合物。
在另一實施例中，步驟2有機相可藉由熟習此項技術者已知之方法進行後處理。舉例而言，可將有機相用鹼(諸如用Na2 SO3 水溶液)洗滌。可進一步視情況乾燥有機相，諸如利用鹽水溶液及/或藉由添加諸如CaCl2 、MgSO4 或Na2 SO4 等固體乾燥劑。可適宜地藉由過濾去除固體乾燥劑。在一個實施例中，式(II)化合物溶液可用於後續反應。在一個實施例中，式(II)化合物可藉由此項技術中已知之方法自溶液分離，諸如藉由蒸餾、濃縮、沈澱(諸如藉由添加反溶劑或pH調整)及/或結晶。在一些此等實施例中，可藉由蒸餾或汽提來濃縮有機相以將體積降低諸如至少25%、50%、100%或更多。接著可藉由添加反溶劑、之後視情況進一步濃縮而自溶液沈澱/結晶式(II)化合物。在一個實施例中，反溶劑係C4-8 非離子溶劑，諸如戊烷、己烷或庚烷。可藉由此項技術中已知之方法(諸如過濾或離心)收集式(II)化合物固體。可諸如在部分真空下乾燥固體，以產生固體式(II)化合物。對於步驟1及2，自式(I)化合物至式(II)化合物之產率為至少60%、至少70%或至少75%。在一個實施例中，式(II)化合物係化合物2。
在步驟3中，使包含式(II)化合物、式(III)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(IV)化合物。在一個實施例中，有機溶劑係極性非質子溶劑。適宜溶劑之非限制性實例包括四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲醯胺、乙腈(「ACN」)、二甲亞碸、硝基甲烷及碳酸伸丙酯。在一個實施例中，溶劑係ACN。式(II)化合物對式(III)化合物之莫耳比適宜地為約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1或更大，以及自彼等比率構成之範圍，諸如介於1:1與1.3:1之間。式(II)化合物於溶劑中之濃度適宜地為約10 g/L、約25 g/L、約50 g/L、約75 g/L、約100 g/L、約125 g/L、約150 g/L及高達在反應溫度下接近飽和之濃度，以及自彼等濃度構成之範圍，諸如約50 g/L至約150 g/L。酸觸媒可係如本文中別處所闡述之酸觸媒。在一些實施例中，酸觸媒係硫酸、對甲苯磺酸(p -TsOH)或甲烷磺酸或其組合。在一個實施例中，酸觸媒係對甲苯磺酸。酸觸媒對式(II)化合物之當量比適宜地為約0.75:1、約0.9:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1或更大，以及自其構成之範圍，諸如約1:1至約1.2:1。在一個實施例中，式(III)化合物係化合物3。
在一些步驟3實施例中，將式(II)化合物、式(III)化合物、有機溶劑及鹼合併以形成混合物。鹼可適宜地係溫和鹼，其非限制性實例包括第三丁醇鉀、三甲胺、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨及其組合。可在攪動下將混合物加熱至反應溫度，通常低於回流溫度2℃至約30℃直至回流溫度之溫度，且保持足以基本上完成形成包含式(III)化合物之反應產物之時間。在ACN溶劑之情形下，反應溫度適宜地為約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。接著可使反應產物混合物冷卻，諸如冷卻至低於50℃、低於40℃或低於30℃，且視情況過濾以去除固體雜質。可視情況利用溶劑洗滌固體以回收額外之反應產物。接著添加酸(例如，p -TsOH)及水。有機溶劑對水之體積比可為25:1、15:1、10:1、5:1、2:1或1:1，以及自其構成之範圍，諸如約15:1至約5:1。可在攪動下將混合物加熱至反應溫度，通常在低於回流溫度2℃至約20℃至回流溫度之溫度下，且保持足以基本上完成式(IV)化合物之形成之時間，該形成之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。在反應完成後，可將反應混合物淬滅，諸如利用冷水(例如，低於10℃或低於5℃)。接著可利用鹼將經淬滅反應混合物之pH調整至大於7，諸如約pH 8、約pH 9、約pH 10或約pH 11。在一個實施例中，鹼係水性鹼，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化銨。
在反應完成後，可將步驟3反應混合物分離成水相及包含式(IV)化合物(於溶液中)之有機相。在一些視情況選用之實施例中，可諸如經由助濾劑(例如，矽藻土)將反應混合物過濾，之後進行相分離。可利用有機溶劑將水相萃取一或多次以回收額外之式(IV)化合物。在一個實施例中，溶劑係非質子的。在特定實施例中，萃取溶劑適宜地係乙酸異丙酯(「i -PrOAc」)。
在一些實施例中，步驟3有機相可藉由(例如)用水洗滌有機相進行後處理。可視情況乾燥有機相，諸如利用鹽水溶液及/或藉由添加諸如CaCl2 、MgSO4 或Na2 SO4 等固體乾燥劑。可適宜地藉由過濾去除固體乾燥劑，且可視情況利用溶劑洗滌所收集之乾燥劑以自其回收式(IV)化合物。在此等實施例中，可藉由在部分真空下蒸餾或汽提來濃縮有機相以形成式(IV)化合物殘餘物。接著可在低於回流溫度之溫度下將式(IV)化合物殘餘物溶解於有機溶劑中。接著可將反溶劑(諸如如本文中別處所闡述之非極性有機溶劑)添加至式(IV)化合物溶液，同時冷卻(諸如冷卻至低於約10℃)以自溶液沈澱/結晶式(IV)化合物。可藉由此項技術中已知之方法(諸如過濾或離心)收集式(IV)化合物固體，且視情況利用反溶劑洗滌。可諸如在部分真空下乾燥固體，以產生固體式(IV)化合物。對於步驟3，自式(II)化合物至式(IV)化合物之產率為至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%或至少97%。式(IV)化合物純度為至少95%、至少98%或至少99%。
本揭示案之一態樣係關於用於製備式(VIII)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image129
。 其中該製程包含以下步驟： (a)  根據以下步驟1使包含式(IV)化合物、式(V)化合物或式(X)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(VI)化合物
Figure 02_image131
其中 B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜-吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基； R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、氟、氯、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基及-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， n係2或3之整數， R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， R3a 及R3b 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、-CN、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基、C3-6 雜芳基或C3-6 螺環烷基， J係苯基或吡啶基； 每一R4 獨立地係氫、鹵素或C1-3 烷基， s係0至2之整數， LG係脫離基， LG與CHO在式(V)化合物之J上相對於彼此位於對位， PG係醛保護基團， LG與CH-PG在式(X)化合物之J上相對於彼此位於對位，且 每一星號獨立地代表手性中心，其中當R3a 及R3b 不同時，具有R3a 及R3b 之碳係手性中心；且 (b)  根據以下步驟2使包含該式(VI)化合物、有機溶劑及式(VII)化合物或其鹽之反應混合物反應以形成式(VIII)化合物或其鹽
Figure 02_image133
其中 G係C1-3 烷基， p係0或1， E係經取代或未經取代之氮雜環丁基或吡咯啶基， 每一R5 獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、C1-5 烷氧基或C1-5 羥基烷基， v係1至5之整數， R6 係鹵素或-CN；且 R10 係氫或C1-3 烷基。
B、R1a 、R1b 、n、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 及星號(*)係如本文所定義。
在一個較佳實施例中，J係苯基。在另一實施例中，J係吡啶基。
在一個實施例中，每一R4 獨立地係氫或鹵素。在較佳實施例中，每一R4 係氟。在一個實施例中，s係1或2。在一個實施例中，s係2。在一個較佳實施例中，每一R4 係氟且s係2。
在一個實施例中，G係亞甲基或伸乙基。
在一個實施例中，p係0。
在一個實施例中，每一R5 獨立地係氫、鹵素、-OH或-CN。在一個較佳實施例中，每一R5 係氫。在一個實施例中，v係2。在另一實施例中，v係3。在另一實施例中，v係5。在較佳實施例中，每一R5 係氫且v係3。
在一個較佳實施例中，R6 係鹵素。在一個實施例中，R6 係F。在另一實施例中，R6 係-CN。
在一個實施例中，R10 係氫或甲基。在較佳實施例中，R10 係氫。
在一個實施例中，E係氮雜環丁基。在另一實施例中，E係吡咯啶基。
在一個實施例中，E具有以下結構：
Figure 02_image135
或
Figure 02_image137
。
在一個實施例中，E係具有以下結構之氮雜環丁基：
Figure 02_image139
。
在一個實施例中，E具有以下結構：
Figure 02_image141
或
Figure 02_image143
， 其中R5 係H，v係2或3，且R6 係鹵素。
在一個實施例中，E係具有以下結構之氮雜環丁基：
Figure 02_image145
。
在一個實施例中，式(VIII)係酸式鹽。此酸式鹽可係醫藥學上可接受之鹽。在一些此等實施例中，式(VIII)係醫藥學上可接受之酸之鹽。在一些特定實施例中，式(VIII)係醫藥學上可接受之有機酸之鹽。在較佳實施例中，式(VIII)係酒石酸之醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，式(VIII)化合物係如本文所闡述之化合物A。在另一實施例中，式(VIII)化合物係本文所闡述之化合物A之化合物A (酒石酸鹽)。在另一實施例中，式(VIII)係富馬酸之醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，式(VIII)化合物係如本文所闡述之化合物A之化合物B (富馬酸鹽)。
在一個實施例中，式(VIII)具有以下結構中之任一者或係其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
或
Figure 02_image203
或其醫藥學上可接受之鹽且包括其立體異構物。
在一個實施例中，式(VIII)具有以下結構或係其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image205
(化合物A)。
在一個實施例中，式(VIII)具有以下結構：
Figure 02_image001
(化合物B)。
在一個實施例中，式(VIII)具有以下結構：
Figure 02_image207
(化合物C)。
合成式(VIII)化合物之製程之步驟1包含使包含式(IV)化合物、式(V)化合物或式(X)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成如本文所述之式(VI)化合物。在一個實施例中，LG係溴。在較佳實施例中，當與式(IV)及式(V)之化合物反應時，LG與CHO在J上相對於彼此位於對位。在較佳實施例中，當與式(IV)及式(X)之化合物反應時，LG與CH-PG在J上相對於彼此位於對位。
式(IV)化合物係如本文所闡述。
在一個實施例中，式(V)化合物係以下化合物中之任一者或其鹽：
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
或
Figure 02_image237
或其鹽。
在一些實施例中，式(X)對應於上文式(V)結構中之任一者或其鹽，但其中醛(-CHO)係結構-CH-PG (其中PG係如本文中別處所定義之醛保護基團)之經保護部分。
在一些實施例中，式(VI)具有以下結構中之任一者：
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
、
Figure 02_image245
、
Figure 02_image247
、
Figure 02_image249
、
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
或
Figure 02_image301
或其鹽，包括其立體異構物。
在本文所述式(VIII)化合物之合成之步驟2中，式(VII)化合物可具有以下結構中之任一者：
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
或
Figure 02_image317
或其鹽。
在一個實施例中，鹽係乙烷-二磺酸鹽(例如乙烷-1,2-二磺酸鹽)。
在一個實施例中，式(VII)化合物具有結構
Figure 02_image307
。 (7)
化合物(7)可根據本文所提供之實例(例如實例4或實例4a)來製備。
在一個實施例中，根據以下方案來製備化合物7：
Figure 02_image320
。
在步驟1中，使包含式(IV)化合物、式(V)化合物或式(X)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(VI)化合物。在一個實施例中，有機溶劑係如本文中別處所闡述之極性質子溶劑、非極性溶劑、極性非質子溶劑或其組合。在一些非限制性實施例中，溶劑係甲苯。在一個實施例中，溶劑係乙腈、甲基乙基酮或甲基四氫呋喃。在一個實施例中，步驟1反應混合物進一步包含如本文中別處所闡述之酸觸媒。在一些此等非限制性實施例中，酸觸媒係乙酸。化合物(IV)對化合物(V)或化合物(X)之莫耳比為約0.95:1至約1.05:1化學計算量，或在一些實施例中，化合物(V)或化合物(X)略微莫耳過量。酸觸媒通常以化學計量過量存在，諸如其對式(IV)化合物之當量比為約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1、約1.7:1、約1.8:1、約2:1或更大，以及自其構成之範圍，諸如約1.2:1至約1.8:1。
在一些步驟1實施例中，可在攪動下將反應混合物加熱至反應溫度，自低於回流溫度2℃至約30℃加熱至回流溫度，且保持足以基本上完成至式(VI)化合物之反應之時間，該反應之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。在甲苯溶劑之情形下，反應溫度適宜地為約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。接著可使反應產物混合物冷卻，且視情況利用額外溶劑進行稀釋。接著可利用鹼(諸如如本文中別處所闡述之鹼之水溶液)將反應產物混合物淬滅。接著可將包含式(VI)化合物之步驟1反應產物混合物有機相分離，且在一些實施例中，藉由此項技術中已知之方法進行後處理(諸如如本文中別處所闡述用水及/或鹽水溶液洗滌)，之後產物分離為固體。在一個實施例中，可利用活性木炭處理反應產物混合物，之後過濾且視情況用溶劑洗滌活性木炭濾餅。如本文中別處所闡述：(i) 可藉由蒸餾或汽提來濃縮含有式(VI)化合物之有機相以將體積降低諸如至少25%、50%、100%或更多；及(ii) 接著可藉由添加反溶劑、之後視情況進一步濃縮而自溶液沈澱/結晶式(IV)化合物。
在一些其他步驟1實施例中，將步驟1反應混合物在回流下加熱一定時間以使反應基本上完成，該反應之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。接著可使反應混合物冷卻且利用鹼(諸如鹼之水溶液) pH調整至式(VI)化合物自溶液沈澱之pH。
在各個步驟1實施例中之任一者中，可藉由此項技術中已知之方法(諸如過濾或離心)收集式(VI)化合物固體。可諸如在部分真空下乾燥固體，以產生固體式(VI)化合物。對於步驟1及2，自式(V)化合物至式(VI)化合物之產率為至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。
在步驟2中，使包含式(VI)化合物、式(VII)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(VIII)化合物。在一些實施例中，有機溶劑係如本文中別處所闡述之極性非質子溶劑。在一些非限制性實施例中，溶劑係ACN。步驟2反應混合物可進一步包含鹼，諸如有機鹼。有機鹼之非限制性實例包括DBU、NMM、DIPEA及TEA。在一些此等實施例中，鹼係DBU。步驟2反應混合物可進一步包含觸媒，諸如過渡金屬觸媒。在一些實施例中，觸媒係Pd觸媒。化合物(VII)對化合物(VI)之莫耳比為約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1或約1.5:1，以及自其構成之範圍，諸如約1:1至約1.4:1。鹼通常以化學計量過量存在，諸如其對式(VI)化合物之當量比為約1.1:1、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1或約8:1，以及自其構成之範圍，諸如約3:1至約7:1。可在攪動下將反應混合物加熱至反應溫度，通常自低於回流溫度2℃至約30℃之溫度加熱直至回流溫度，且保持足以使反應基本上完成之時間，該反應之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。在ACN溶劑之情形下，反應溫度適宜地為約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。
在完成後，可適宜地使反應產物混合物冷卻且視情況利用有機溶劑稀釋。在一個實施例中，利用如本文中別處所闡述之非極性溶劑稀釋反應產物混合物。適宜非極性溶劑之一個非限制性實例係MTBE。步驟2反應產物混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法(包括水洗滌及鹽水洗滌)進行後處理。在一些此等非限制性實施例中，後處理可包括利用氯化銨水溶液、鹽水及水洗滌。在一些實施例中，可使步驟2反應產物混合物與此項技術中已知之金屬清除劑(諸如且不限於SiliaMetS硫醇)接觸。接著可將反應產物混合物過濾以去除固體，之後自其分離式(VIII)化合物。
在一些實施例中，可諸如藉由真空蒸餾或汽提將步驟2反應產物混合物濃縮，且在諸如溶劑交換步驟中用諸如醇(例如，乙醇)等有機溶劑稀釋。接著可將酸添加至式(VIII)化合物之經稀釋溶液，之後冷卻以將式(VIII)化合物結晶為酸式鹽。在一些特定實施例中，酸係酒石酸且式(VIII)化合物係酒石酸鹽。在一些此等實施例中，酸係(2R-3R )-酒石酸(L-(+)-酒石酸)。在另一態樣中，酸係(2S -3S )-酒石酸(D-(-)-酒石酸)。在一些此等實施例中，溶劑包含有機溶劑。可藉由離心或過濾收集結晶材料，視情況用溶劑洗滌，且視情況乾燥。
在一些其他實施例中，可使用本文中別處所闡述之方法自步驟2反應產物混合物分離式(VIII)化合物，該等方法包括：(i) 蒸餾、濃縮、沈澱(諸如藉由添加反溶劑或pH調整)及/或結晶；(ii) 藉由離心或過濾收集固體；(iii) 視情況洗滌所收集之固體；(iv) 及乾燥。
作為游離鹼或酸式鹽之式(VIII)化合物之步驟2產率係至少80%、至少85%或至少90%。
本揭示案之另一態樣係關於用於製備式(VIII)化合物或其鹽之製程，其中式(VIII)化合物係如本文中別處所闡述。根據此實施例之用於製備式(VIII)之製程包含如下所繪示之反應步驟1：
Figure 02_image322
。
B、R1a 、R1b 、n、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4 、s、J、R5 、v、R6 、R10 、G、p、E、PG及星號中之每一者係如本文中別處所闡述。CHO部分與連接J與G之氮原子在J上相對於彼此位於對位。CH-PG部分與連接J與G之氮原子在J上相對於彼此位於對位。
在一個實施例中，式(IX)化合物係：
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
或
Figure 02_image328
或其鹽。 (8a)                                (8b)                                 (8c)
在一個較佳實施例中，式(IX)化合物係化合物(8a)。在一些實施例中，式(XI)對應於上文式(IX)結構中之任一者或其鹽，但其中醛(-CHO)係結構-CH-PG (其中PG係如本文中別處所定義之醛保護基團)之經保護部分。
在步驟1中，使包含式(IX)化合物或式(XI)化合物、式(IV)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(VIII)化合物或其鹽。在一個實施例中，有機溶劑係極性溶劑，或係極性質子溶劑。步驟1反應混合物進一步包含如本文中別處所闡述之酸觸媒。在特定實施例中，酸觸媒係酒石酸或富馬酸。在一個實施例中，酸觸媒係酒石酸。在另一實施例中，酸觸媒係富馬酸。適宜溶劑之非限制性實例包括正丁醇、異丙醇、正丙醇、異丙醇、乙醇、甲醇及其組合。在一些特定實施例中，溶劑係乙醇。在一個實施例中，式(IX)於溶劑中之濃度可適宜地為約25 g/L、約50 g/L、約100 g/L%、約150 g/L、約200 g/L、約250 g/L及高達在反應溫度下接近飽和之濃度，以及自彼等濃度構成之範圍，諸如約100 g/L至約250 g/L。式(IX)或式(XI)對式(IV)之莫耳比適宜地為約0.25:1、約0.3:1、約0.4:1、約0.5:1、約0.6:1、約0.7:1、約0.8:1、約0.9:1、約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1或約1.2:1，以及自彼等比率構成之範圍，諸如約0.95:1至約1.05:1。在一個實施例中，式(IX)或式(XI)及式(IV)係以近似化學計算量存在。在一個實施例中，反應溫度低於反應混合物回流溫度。在一些其他實施例中，反應係在回流下運行。舉例而言，在溶劑係乙醇之情形下，反應溫度可適宜地為約50℃至約75℃。反應時間並不嚴格受限制，且反應通常繼續直至式(IX)或式(XI)至式(VIII)之轉化基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。
在一個實施例中，式(VIII)可形成為酸之鹽。適宜酸包括如本文中別處所闡述之無機酸及無機酸。在一個實施例中，酸係有機酸。在較佳實施例中，酸係酒石酸。在另一實施例中，酸係富馬酸。在一個實施例中，可在升高溫度下將式(VIII)游離鹼溶解於諸如極性質子溶劑(例如醇，諸如甲醇或乙醇)等適宜溶劑中，之後添加酸。一般而言，與式(VIII)化合物相比，酸之化學計量過量。在一些此等實施例中，調整式(VIII)之溶液溫度及/或濃度以保持濃度低於飽和，且藉此避免式(VIII)沈澱及/或結晶。在酸添加後，可視情況用酸之式(VIII)結晶鹽對溶液加晶種。在各個實施例中之任一者中，在攪拌下使溶液冷卻以形成式(VIII)結晶鹽。接著可藉由此項技術中已知之方法(諸如藉由過濾或離心)收集鹽。在一個實施例中，藉由過濾收集鹽。可視情況諸如利用溶解溶劑洗滌所收集之式(VIII)鹽，且接著諸如在部分真空下乾燥。
在特定實施例中，如上文所述用於合成式(VIII)化合物之步驟1反應混合物包含作為酸觸媒之酒石酸、式(VIII)結晶酒石酸及醇溶劑(例如乙醇)；利用該醇溶劑稀釋步驟1反應產物混合物；且在攪拌下冷卻所得漿液以形成式(VIII)結晶酒石酸。在另一實施例中，步驟1反應混合物包含作為酸觸媒之富馬酸、式(VIII)結晶富馬酸及溶劑。式(VIII)化合物作為酒石酸鹽之步驟1產率為至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在此等實施例中，步驟1反應方案如下：
Figure 02_image330
。
本揭示案之另一態樣係關於用於製備式(IX)化合物或其鹽之製程。用於製備式(IX)化合物之該製程包含如下所繪示之兩個反應步驟：
Figure 02_image332
。
R4 、s、LG、PG、R5 、v、R6 、R10 、G、p、J及E係如本文中別處所闡述。
醛保護基團定義於本文中且非限制性實例包括1,3-二噻烷、1,3-二硫雜環戊烷、二乙基縮醛、二甲基縮醛、乙二醇縮醛、新戊二醇縮醛、三甲基矽基氰醇及原甲酸三乙酯。
在步驟1中，使包含式(X)化合物、式(VII)化合物或其鹽、有機溶劑及觸媒之反應混合物反應以形成式(XI)化合物。在一個實施例中，溶劑係如本文中別處所闡述之非極性溶劑。適宜溶劑之非限制性實例包括戊烷、己烷、庚烷、環戊烷、MTBE、二乙醚、甲苯、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)、苯、1,4-二噁烷、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷及其組合。在一些實例中，溶劑係甲苯。在一個實施例中，觸媒係如本文所闡述之過渡金屬觸媒。在一個實施例中，過渡金屬觸媒之非限制性實例包括鈀、鉑、金、釕、銠及銥觸媒。適宜觸媒之非限制性實例包括JohnPhos、XPhos AuCl、XPhos AuNTf2、XPhos環鈀、SPhos環鈀、tBuXPhos Pd G1、Xphos Pd G2、SPhos Pd G2、RuPhos Pd G2、CPhos-Pd-G2、CPhos-Pd-G3、tBuXPhos-Pd-G3、RuPhos-Pd-G3、XPhos-Pd-G3、BrettPhos-Pd-G3、JackiePhos-Pd-G3、第三丁基BrettPhos-Pd-G3、[第三丁基BrettPhos-Pd (烯丙基)]OTf)及其組合。在一些實施例中，觸媒係BrettPhos-Pd-G3。在一些實施例中，步驟1反應混合物進一步包含如本文中別處所闡述之有機鹼。在一些此等實施例中，鹼係第三丁醇鹽，諸如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀。式(VII)化合物對式(X)化合物之莫耳比適宜地為約1:1、約1.1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.5:1或約2:1，以及自彼等比率構成之範圍，諸如約1.1:1至約1.5:1。
在一些步驟1實施例中，可在攪動下將反應混合物加熱至反應溫度，自低於回流溫度2℃至約30℃加熱至回流溫度，且保持足以基本上完成至式(XI)化合物之反應之時間，該反應之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。在甲苯溶劑之情形下，反應溫度適宜地為約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。反應時間並不嚴格受限制，且反應通常繼續直至式(VII)及(X)至式(XI)之轉化基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。反應完成後，可適宜地將反應產物混合物淬滅。在一些實施例中，可用水將步驟1反應淬滅。在用水將反應淬滅之情形下，可將包含式(XI)化合物(於溶液中)之有機相分離且視情況用水洗滌至少一次。在一些實施例中，可使步驟1反應產物混合物與此項技術中已知之金屬清除劑接觸，該金屬清除劑諸如且不限於SiliaMetS硫醇。接著可將反應產物混合物過濾以去除固體。
在步驟2中，藉由將化合物(XI)於有機溶劑(例如，甲苯)中之溶液與酸及水組合使式(XI)化合物去保護以形成式(IX)化合物。酸通常以當量過量存在，諸如酸對化合物(XI)之當量比為1.01:1、1.05:1、1.1:1、1.15:1、1.2:1或更大。在一個實施例中，去保護溫度並不嚴格苛求，且可適宜地為室溫。在去保護後，分離有機相及水相(包含式(IX)化合物)。可視情況用水洗滌有機相。可利用鹼(諸如無機鹼(例如，NaOH或KOH))與式(IX)化合物晶種之組合處理水相。可適宜地以當量過量添加鹼。在視情況冷卻下形成結晶式(IX)化合物之漿液。可藉由此項技術中已知之方法(諸如過濾或離心)收集式(IX)化合物固體。可諸如在部分真空下乾燥固體，以產生固體式(IX)化合物。對於步驟1及2，自式(XI)化合物至式(IX)化合物之產率為至少65%、至少70%、至少75%、至少80%或至少85%。
本揭示案之一態樣係關於用於製備式(III)化合物或其鹽之製程。用於製備式(III)化合物之該製程包含如下所繪示之兩個反應步驟： (1)  根據以下步驟1使包含式(XII)化合物、化合物B及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XIII)化合物
Figure 02_image334
， 其中PG係胺保護基團；及 (2)  根據以下步驟2使該式(XIII)化合物去保護以形成式(III)化合物
Figure 02_image336
。 其中R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、B及星號係如本文中別處所闡述。
胺保護基團之非限制性實例包括ACD、Ac、Bn、CBz、三氟乙醯胺、Boc、MeOZ、FMOC、Bz、PMB、DMPM、PMP、Ts及Troc。在一個實施例中，PG係Boc。
在一個實施例中，式(III)化合物具有結構
Figure 02_image093
， 或係如本文所闡述之其鹽。
在一些其他實施例中，式(III)化合物具有結構
Figure 02_image097
(3) 或係如本文中別處所闡述之其鹽。
在步驟1中，使包含式(XII)化合物、B及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XIII)化合物。在一個實施例中，有機溶劑係非極性溶劑或極性溶劑。在一個實施例中，溶劑係非極性的。適宜溶劑之非限制性實例包括戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、二乙醚、DCM及其組合。在一個實施例中，溶劑係DCM。在一些實施例中，B於溶劑中之濃度可適宜地為約10 g/L、約25 g/L、約50 g/L、約75 g/L、約100 g/L%、約125 g/L、約150 g/L、約175 g/L或約200 g/L，及高達在反應溫度下接近飽和之濃度，以及自彼等濃度構成之範圍，諸如約25 g/L至約125 g/L。B對式(XII)化合物之當量比為約0.75:1、約0.9:1、約1:1、約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1或約2:1及其範圍，諸如約1.25:1至約1.75:1。步驟1反應混合物可進一步包含適宜烷基化劑。烷基化試劑之非限制性實例包括(例如)烷基鋰(例如，甲基鋰)及有機鎂鹵化物化合物，諸如甲基氯化鎂(例如，於THF中)。B對烷基化試劑之當量比適宜地為約0.75:1、約0.8:1、約0.85:1、約0.9:1、約0.95:1、約1:1、約1.05:1、約1.1:1、約1.15:2、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1或更大，以及自其構成之範圍，諸如約1.1至約1.3:1。在一個實施例中，反應混合物進一步包含烷基化觸媒。在一些此等實施例中，觸媒係過渡金屬觸媒。在一些此等實施例中，過渡金屬係銅。在特定實施例中，觸媒適宜地係過渡金屬鹵化物，諸如鹵化銅(I) (例如，CuCl)。在一個實施例中，反應溫度為約25℃、約20℃、約15℃、約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃、約-10℃、約-15℃、約-20℃、約-25℃、約-30℃、約-35℃、約-40℃、約-45℃或約-50℃，以及自其構成之範圍，諸如約-20℃至約0℃。在一個實施例中，反應時間並不嚴格受限制，且反應通常繼續直至B及式(XII)化合物至式(XIII)化合物之轉化基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。
在反應完成後，可諸如藉由添加酸水溶液將反應淬滅。在一個實施例中，酸可係如本文中別處所闡述之有機酸，其一個非限制性實例係檸檬酸。接著可後處理包含式(XIII)化合物之有機相以乾燥該化合物。在一些此等實施例中，可將經淬滅之反應產物混合物分離成水相及包含式(XIII)化合物之有機相。可將水相用有機溶劑洗滌一或多次，該有機溶劑係諸如用於形成反應混合物之溶劑(例如兩次洗滌，每次利用與反應混合物體積相比一個體積之溶劑)。可將有機相合併且用鹽水洗滌一或多次(例如兩次鹽水洗滌，每次利用與反應混合物體積相比一個體積之鹽水)。接著可在攪拌下將經洗滌之有機相與活性碳及固體乾燥劑(例如，Na2 SO4 )合併。可藉由過濾或離心去除任何活性碳及固體乾燥劑。接著可視情況用額外溶劑洗滌任何收集之固體以自其回收式(XIII)化合物。
在一個實施例中，式(XIII)化合物之溶液可用作步驟2之起始材料。在一個實施例中，可製備固體式(XIII)化合物。在此等實施例中，可在部分真空下濃縮所收集之式(XIII)化合物於有機溶劑中之溶液以形成粗製式(XIII)化合物。或者，可藉由添加反溶劑自溶液沈澱/結晶固體式(XIII)化合物，該反溶劑諸如非極性溶劑(例如，與反應混合物中之溶劑體積相比2體積之庚烷)。可藉由過濾或離心收集固體，且可將所收集之固體用反溶劑洗滌。可在部分真空下、在低於40℃之溫度下乾燥固體以提供成品式(XIII)化合物。基於化合物(XII)之式(XIII)化合物產率通常為至少50%、至少55%、至少60%或至少65%。藉由HPLC (面積百分比)之純度為至少90%、至少95%、至少98%或至少99%。
在一些步驟1實施例中，將化合物B、金屬觸媒及烷基化劑在上文所指示之反應溫度下合併於第一體積之溶劑中。溶劑之體積適宜地為步驟1所用溶劑總體積之約30%至約80%。此後，在反應溫度下經一段時間添加式(XII)化合物於剩餘溶劑中之溶液以形成反應混合物。接著將反應混合物保持在一定溫度下一定時間以基本上完成式(XIII)化合物之形成，之後淬滅且後處理成式(XIII)化合物之溶液或經乾燥之式(XIII)化合物。
在步驟2中，使式(XIII)化合物去保護以形成式(III)化合物。在各個實施例中之任一者中，藉由添加酸使式(XIII)化合物之溶液適宜地去保護。在一個實施例中，將固體式(XIII)化合物溶解於如本文中別處所闡述之極性質子溶劑(諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中。式(XIII)化合物於溶劑中之濃度為約25 g/L、約50 g/L、約75 g/L、約100 g/L、約125 g/L、約150 g/L、約175 g/L或約200 g/L，以及自其構成之範圍，諸如約50 g/L至約150 g/L。酸添加溫度並不嚴格苛求。
在一些步驟2實施例中，酸係如本文中別處所闡述之無機酸。適宜無機酸之非限制性實例係HCl。在一個實施例中，酸對式(XIII)化合物之當量比為約1.5:1、約2.5:1、約5:1、約7.5:1、約10:1、約12.5:1或約15:1，以及自其構成之範圍，諸如約5:1至約15:1。在酸添加後，將溶液在攪拌下保持在一定溫度下直至式(XIII)化合物去保護以形成式(III)化合物基本上完成為止。在一個實施例中，可進行自極性質子溶劑至非極性溶劑(如本文中別處所闡述)或極性非質子溶劑(如本文中別處所闡述)之溶劑交換。在一些此等實施例中，可在部分真空下濃縮式(III)化合物之溶液，且用非極性或極性非質子溶劑萃取。在一些此等實施例中，萃取溶劑係DCM。萃取後，可利用適宜鹼(諸如氫氧化鈉水溶液)將水相之pH調整至強鹼性(亦即大於pH 11)。鹼化後，接著可將水相用萃取溶劑進一步萃取至少一次。接著可乾燥有機相，諸如利用鹽水及/或在固體乾燥劑上乾燥，之後過濾以去除任何固體。可視情況洗滌所收集之固體以回收額外之式(III)化合物。可藉由此項技術中已知之方法自於有機溶劑中之溶液分離固體化合物。舉例而言，可將溶液在部分真空下濃縮至乾燥。或者，可將溶液濃縮，之後添加反溶劑以形成固體化合物(III)，其可藉由過濾或離心來收集，洗滌且乾燥。基於化合物(XIII)之式(III)化合物產率通常至少為85%、至少90%、至少95%或至少97%。藉由HPLC (面積百分比)之純度為至少90%、至少95%或至少96%。
在一些其他步驟2實施例中，酸係如本文中別處所闡述之有機酸。適宜有機酸之非限制性實例包括磺酸及樟腦磺酸(CSA) (例如，L-(-)-CSA)。在CSA之情形下，CSA對式(XIII)化合物之當量比為約1.5:1、約2:1、約2.5:1、約5:1、約7.5:1或約10:1，以及自其構成之範圍，諸如約2:1至約4:1。在酸添加後，可在攪拌下將溶液加熱且保持在升高溫度(例如，約35℃至約60℃)下以完成去保護且形成式(XIII)化合物之酸式鹽。接著可使酸式鹽溶液/懸浮液冷卻(諸如冷卻至低於約5℃)以形成式(XIII)化合物之酸式鹽之懸浮液。可藉由過濾或離心收集鹽，且視情況用溶劑洗滌。接著可在部分真空下乾燥鹽以產生式(XIII)化合物之固體鹽，諸如其L-(-)-CSA鹽。基於式(XIII)化合物之式(III)化合物鹽產率通常為至少85%、至少90%、至少92%或至少95%。藉由HPLC (面積百分比)之純度為至少90%、至少95%、至少96%或至少97%。可將式(XIII)化合物鹽溶解於水中，且利用強鹼將pH調整至大於13 (諸如約14)，藉此形成包含固體式(III)化合物游離鹼之懸浮液。可藉由過濾或離心收集固體材料且視情況用冷水洗滌。接著可在部分真空下將固體乾燥以產生經乾燥之式(III)化合物游離鹼。基於化合物(XIII)之式(III)化合物產率通常為至少80%、至少85%或至少90%。藉由HPLC (面積百分比)之純度為至少90%、至少95%、至少96%或至少97%。
在一個實施例中，將如本文製備之式(VIII)化合物進一步重結晶。在一個實施例中，重結晶包含以2步製程將該式(VIII)化合物重結晶。該製程包含將於甲醇/乙醇混合物中之包含式(VIII)化合物之漿液加熱，與甲醇一起蒸餾，且將混合物冷卻。在一個實施例中，甲醇/乙醇混合物係甲醇/乙醇之95:5、90:10、85:15或80:20混合物。在另一實施例中，乙醇/甲醇混合物係甲醇/乙醇之90:10混合物。可將混合物在＞約50℃之溫度下加熱，例如約55℃、60℃或65℃。冷卻可低至約室溫。在一個實施例中，冷卻係至約20℃、25℃或30℃。可將溶液過濾且乾燥。
在另一實施例中，重結晶包含使式(VIII)化合物自MTBE重結晶。將鹼(諸如NaOH或KOH)添加至於MTBE中之包含式(VIII)化合物之漿液。將混合物在(例如) 15℃、20℃、25℃或30℃下攪拌，視情況過濾且與乙醇一起蒸餾。
在用於製備式(III)化合物或其鹽之製程之一些實施例中，該製程進一步包含製備式(XII)化合物或其鹽。
用於製備式(XII)化合物之製程包含下文所繪示之反應步驟3a及3b： (1)  根據以下步驟3a使包含式(XIV)化合物、亞硫醯氯及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XV)化合物
Figure 02_image339
；及 (2)  根據以下步驟3b使包含該式(XV)化合物、觸媒、氧化劑及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XII)化合物
Figure 02_image341
。
R2a 、R2b 、R3a 、R3b 及氮保護基團PG係如本文所闡述。
在步驟3a中，使包含式(XIV)化合物、亞硫醯氯及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XV)化合物。在一個實施例中，有機溶劑係如本文中別處所闡述之非極性溶劑或極性溶劑。在一個實施例中，溶劑如本文中別處所闡述係非極性的。適宜溶劑之非限制性實例包括戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、苯、甲苯、1,4-二噁烷、氯仿、二乙醚、DCM及其組合。在一些特定實施例中，溶劑係DCM。在一個實施例中，式(XIV)化合物於溶劑中之濃度可適宜地為約10 g/L、約25 g/L、約50 g/L、約75 g/L、約100 g/L%、約125 g/L、約150 g/L、約175 g/L或約200 g/L及高達在反應溫度下接近飽和之濃度，以及自彼等濃度構成之範圍，諸如約25 g/L至約125 g/L。亞硫醯氯對式(XIV)化合物之當量比為約1:1、約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1、約2:1、約2.25:1或約2.5:1及其範圍，諸如約1.25:1至約1.75:1。在一個實施例中，反應溫度為約10℃、約5℃、約0℃、約-5℃或約-10℃，以及自其構成之範圍，諸如約-5℃至約5℃。在一個實施例中，反應時間並不嚴格受限制，且反應通常繼續直至式(XIV)化合物之轉化基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。步驟3a反應混合物可進一步包含鹼，其非限制性實例係咪唑。在此等實施例中，硫醇化試劑對亞硫醯氯之當量比可為約1:1、約2:1、約3:1或約4:1。步驟3a反應混合物可進一步包含鹼，諸如如本文中別處所闡述之有機鹼。在一些此等實施例中，鹼可係TEA。在此等實施例中，鹼對式(XIV)化合物之當量比為約1.25:1、約1.5:1、約1.75:1、約2:1、約2.25:1、約2.5:1、約3:1、約3.5:1或約4:1，以及自其構成之範圍，諸如約1.5:1至約2.5:1。
在一些特定步驟3a實施例中，形成鹼(例如，咪唑)於溶劑中之溶液，在攪拌下向其添加亞硫醯氯，同時維持反應溫度。接著可在攪拌下添加於溶劑中之式(XIV)化合物，同時維持反應溫度，之後在攪拌下添加鹼，同時維持反應溫度。接著在攪拌下將反應混合物維持在反應溫度，直至式(XIV)化合物轉化以形成包含式(XV)化合物之反應產物混合物基本上完成為止。
在各個步驟3a實施例中之任一者中，可藉由熟習此項技術者已知之方法後處理反應產物混合物。舉例而言，可用冷水將步驟3a反應混合物淬滅(例如，步驟3a反應產物混合物中每體積有機溶劑0.25至2體積之水)。可將包含式(XV)化合物(於溶液中)之有機相分離，且可將經分離之水相用有機溶劑萃取以回收額外之式(XV)化合物。可將有機相合併，且用酸水溶液及鹼水溶液及鹽水洗滌。酸水溶液之非限制性實例係弱酸(諸如檸檬酸)之溶液。鹼溶液之非限制性實例係弱鹼(諸如碳酸氫鈉)之溶液。
在步驟3b中，將包含式(XV) (於溶液中)之於有機溶劑中之反應混合物與觸媒及氧化劑合併，且反應以形成包含式(XII)化合物之反應產物混合物。在一個實施例中，觸媒係如本文中別處所闡述之氧化還原活性金屬觸媒。適宜觸媒之非限制性實例包括NiCl2 、RuCl3 、CoCl2 、FeCl3 、FeCl2 及MnCl2 。適宜氧化劑之非限制性實例包括NaIO4 、NaOCl及過硫酸氫鉀複合鹽。在一些實施例中，反應混合物進一步包含水。水對有機溶劑之體積比適宜地為約0.25:1、約0.5:1、約0.75:1、約1:1、約1.25:1、約1.50:1、約1.75:1、約2:1或約2.5:1，以及自其構成之範圍，諸如約0.5:1至約1.5:1。反應溫度適宜地為約5℃至約50℃。在攪拌下將反應混合物維持在反應溫度直至式(XV)化合物轉化以形成包含式(XII)化合物之反應產物混合物基本上完成為止，該轉化之完成係諸如藉由層析(例如，TLC、GC或HPLC)所測定。
可藉由熟習此項技術者已知之方法後處理步驟3b反應產物混合物。舉例而言，可將包含式(XII)化合物(於溶液中)之有機相分離，且可視情況過濾水相且接著用有機溶劑萃取以回收式(XII)化合物。可視情況用還原劑(例如，硫代硫酸鈉)及鹽水洗滌有機相。可利用固體乾燥劑(例如，硫酸鈉)乾燥有機相，之後過濾以去除固體且視情況利用有機溶劑對其進行洗滌。藉由此項技術中已知之方法自於有機溶劑中之溶液固體式(XII)化合物。舉例而言，可將溶液在部分真空下濃縮至乾燥。或者，可將溶液濃縮，之後添加反溶劑以形成固體化合物(XII)，其可藉由過濾或離心來收集，洗滌且乾燥。基於化合物(XIV)之式(XII)化合物產率通常為至少85%、至少90%或至少92%。藉由HPLC (面積百分比)之純度為至少95%、至少98%或至少99%。
手性一級胺可使用立體特異性胺基轉移酶經由前手性酮之不對稱胺基轉移或外消旋胺之動力學拆分來產生。胺基轉移係由一對胺及酮(供體及受體)組成之反應平衡，且所施加之反應條件將平衡轉移至手性目標胺。在一個此態樣中，胺供體係丙胺酸或2-丙胺。在一個實施例中，胺受體係丙酮酸鹽或丙酮。
因此，本文進一步提供用於製備式(XX)化合物或其鹽之製程，其中手性色胺之轉化包含使用酶轉換：
Figure 02_image343
。 (XX)
用於製備式(XX)化合物之製程包含使式(XXI)化合物
Figure 02_image344
， (XXI) 與蛋白質胺基轉移酶接觸以形成式(3)化合物：
Figure 02_image345
。 (3)
該製程進一步包含存在一或多種胺供體。在一個實施例中，胺供體係丙胺酸或異丙基胺。
上文所闡述之接觸可在混合之水性有機溶劑系統中實施。舉例而言，胺基轉移酶反應可在具有諸如環己烷、甲基-環己烷、異辛烷、DMSO、乙腈或丙酮等有機共溶劑之水性緩衝液中實施。此等共溶劑可以1% v/v、2% v/v、3% v/v、4% v/v、5% v/v、6% v/v、7% v/v、8% v/v、9% v/v、10% v/v、15% v/v、20% v/v、25% v/v、30% v/v、35% v/v、40% v/v、45% v/v或50% v/v存在。
在某些情況中，混合之有機/水性溶劑系統(微水性反應系統)可包含一或多種包含少量水性緩衝液之有機溶劑。在一個實施例中，接觸係在包含少於15% v/v、14% v/v、13% v/v、12% v/v、11% v/v、10% v/v、9% v/v、8% v/v、7% v/v、6% v/v、5% v/v、4% v/v、3% v/v、2% v/v或1% v/v水性緩衝液之TBME、二丁醚、CPME、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、丁酸丁酯、丁酸乙酯或乙酸異丁酯中實施。當在有機溶劑中實施時，可將胺基轉移酶固定至固體支持物。
在另一實施例中，化合物(XXI)至化合物(3)之轉化率高於至少70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%。在另一態樣中，轉化率高於90%。在另一實施例中，轉化率高於95%。
由胺基轉移酶完成之還原胺化可以至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%鏡像異構過量(EE)產生式(3)化合物。在某些情況中，胺基轉移酶以大於99%之EE將式(XXI)化合物轉化為(3)。
在一個實施例中，使用以下方案實施式(XXI)化合物之不對稱胺基轉移：
Figure 02_image347
。
使式(3)化合物與如本文所闡述之式(II)化合物接觸：
Figure 02_image349
(II) 以形成式(XX)化合物。
R1a 、R1b 及n係如本文中別處所闡述。在一個實施例中，R1a 及R1b 獨立地係氟。
在一個實施例中，式(XX)化合物具有以下結構：
Figure 02_image350
。
蛋白質胺基轉移酶可選自表6。在一個此態樣中，胺基轉移酶係(R)-選擇性的。在一個實施例中，胺基轉移酶係TA-P2-A01。在一個實施例中，蛋白質胺基轉移酶係選自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4之(S)-鏡像選擇性胺基轉移酶。
本文進一步提供在胺受體及胺基轉移酶存在下經由動力學拆分外消旋胺來酶促合成式(3)化合物之方法。反應可在如本文所闡述之條件中實施，例如在如本文所闡述之混合的水性/有機溶劑系統中實施。在一個此態樣中，反應係在包含乙腈之水性緩衝液中實施。此動力學拆分可以至少99%之EE產生式(3)化合物，需要高於50%之轉化率。動力學拆分包含使用如本文所闡述之(S)-選擇性胺基轉移酶以供實施動力學拆分。在一個實施例中，胺基轉移酶係選自表6。
本揭示案之一個實施例係關於式(XVI)化合物：
Figure 02_image351
。 (XVI) R4 、s、R10 、G及p係如本文所定義。 R7a 、R7b 、R8a 及R8b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基或-CN。在一個實施例中，R7a 、R7b 、R8a 及R8b 中之每一者獨立地係氫、氟、-CH3 或-CN。在一個實施例中，R7a 、R7b 、R8a 及R8b 中之每一者係氫。 y係1或2之整數，x係1或2之整數，且x及y之總和係2或3。 M係C1-5 烷基； r係0或1；且 R9 係鹵素或-CN。
在一個實施例中，M係-CH2 CH2 CH2 -，p係1，且R9 係氟。
在一個實施例中，M係-CH2 CH2 CH2 -，p係1，且R9 係-CN。
在一個實施例中，式(XVI)化合物係：
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
或
Figure 02_image378
或其鹽。
在特定實施例中，式(XVI)化合物係：
Figure 02_image380
。
在另一態樣中，本文提供具有以下結構之化合物：
Figure 02_image001
(化合物B)。
在另一態樣中，本文提供製備下式化合物之製程：
Figure 02_image001
， (B) 其中該製程係如下文方案A中所述且依照實施例及本文所提供之實施例來實施。 方案A：
Figure 02_image381
。BrettPhos Pd G3 = [(2- 二 - 環己基膦基-3,6- 二甲氧基 -2',4',6'- 三異丙基 -1,1'- 聯苯 )-2-(2'- 胺基 -1,1'- 聯苯 )] 甲烷磺酸鈀 (II)
在本揭示案之另一實施例中係製備下式化合物之製程：
Figure 02_image383
， (B) 其中該製程係如下文方案B中所述且依照實施例及本文所提供之實施例來實施。 方案B：
Figure 02_image384
。
上文用於合成化合物B之製程(例如方案A及B)可進一步包含根據下文方案C或D之重結晶： 方案C：
Figure 02_image386
。 方案D：
Figure 02_image388
。
在一個實施例中，如本文所闡述且提供於上文方案A及方案B以及視情況方案C或D中之化合物(3)及(4)係根據下文方案E且依照實施例及本文所提供之實施例來合成。 方案E：
Figure 02_image390
。
本文進一步提供用於製備式(XXIII)化合物或其鹽之製程：
Figure 02_image392
。
B、R1a 、R1b 、n、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、J、R4 、s、G、R5 、v、R6 、E及星號係如本文所定義。
在一個實施例中，式(XXIII)化合物係酸式鹽。在此等實施例中，式(VIII)化合物係酸之鹽。在較佳實施例中，式(XXIII)化合物係酒石酸之鹽。在一些實施例中，式(XXIII)化合物係富馬酸之鹽。
在一個實施例中，式(XXIII)化合物具有以下結構中之任一者或係其酒石酸鹽：
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image431
、
Figure 02_image433
、
Figure 02_image435
、
Figure 02_image437
、
Figure 02_image439
、
Figure 02_image441
、
Figure 02_image443
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image447
、
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
或
Figure 02_image453
。
在另一實施例中，以上化合物係富馬酸鹽。
在一個實施例中，式(XXIII)化合物具有以下結構或係其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 02_image455
或
Figure 02_image457
。
用於製備式(XXIII)化合物之製程包含如下所繪示之兩個反應步驟：
Figure 02_image459
Figure 02_image461
LG係如本文所定義。
式(IV)、(V)及(VI)之變數係如本文所闡述。
在一個實施例中，式(XXIV)化合物具有以下結構中之任一者或係其鹽：
Figure 02_image463
。
本揭示案之一個實施例係關於用於製備式(XXIII)化合物或其鹽之製程，其中該式(XXIII)化合物係如本文所闡述。用於製備根據此實施例之式(XXIII)化合物之製程包含如下所繪示之反應步驟1：
Figure 02_image465
。
B、R1a 、R1b 、n、R2a 、R2b 、R3a 、R3b 、R4 、s、J、R5 、v、R6 、G、p、E及星號中之每一者係如本文中別處所闡述。CHO部分與連接J與G之氮原子在J上相對於彼此位於對位。
在一些實施例中，式(XXIV)化合物係：
Figure 02_image467
、
Figure 02_image469
或
Figure 02_image471
或其鹽。
本揭示案之一個實施例係關於用於製備式(XXVII)化合物或其鹽之製程。
用於製備式(XXVII)化合物之製程包含如下所繪示之兩個反應步驟：
Figure 02_image473
Figure 02_image475
。
R4 、s、LG、R5 、v、R6 、G、p、E及PG係如本文所闡述。
本文進一步提供化合物A (包括其醫藥學上可接受之鹽)之固體形式、包含此等固體形式之調配物及使用此等固體形式之方法：
Figure 02_image003
， (A) 且化合物A具有名稱3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇。
在一個實施例中，本文提供化合物A之固體形式。化合物A可係如本文所闡述以非晶形固體形式存在之游離鹼。在另一實施例中，化合物A係如本文所闡述之結晶固體。在另一實施例中，化合物A係具有以下結構之結晶酒石酸鹽：
Figure 02_image478
。 (B)
在另一態樣中，本文提供具有以下結構之呈富馬酸鹽形式之化合物A之結晶固體形式：
Figure 02_image480
。 (C)
在另一態樣中，本文提供具有以下結構之化合物A丙二酸鹽之固體形式：
Figure 02_image482
。 (D)
本文所闡述之固體形式可係結晶。在另一實施例中，固體形式係單組分固體形式。本文所闡述之固體形式可係如本文所述之溶劑合物、水合物、無水物或鹽。在一個實施例中，本文所闡述之固體形式包含酒石酸鹽。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式包含化合物B之無水物。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式包含富馬酸鹽。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式包含磷酸鹽或其他鹽。
儘管不意欲受限於任何特定理論，但固體形式可藉由諸如以下等影響特定製程(例如，產生、過濾、洗滌、乾燥、研磨、混合、製錠、流動性、溶解、調配及凍乾)之物理性質來表徵：穩定性、溶解性及溶解速率、密度、可壓縮性、硬度、形態、裂解、黏性、溶解性、水攝取、電性質、熱行為、固態反應性、物理穩定性及化學穩定性)，該等性質使某些固體形式適於製造固體劑型。此等性質可使用如本文所闡述之特定分析化學技術來測定，該等技術包括固態分析技術(例如，X射線繞射、顯微鏡術、光譜術及熱分析)。
本文所闡述之固體形式(包括鹽形式、結晶形式及非晶形固體)可藉由多種方法來表徵，該等方法包括(例如)單晶X射線繞射、X射線粉末繞射(XRPD)、顯微鏡術(例如，掃描電子顯微鏡術(SEM))、熱分析(例如，差示掃描量熱法(DSC)、動態蒸氣吸附(DVS)、熱重分析(TGA)及高溫載台顯微術)、光譜術(例如，紅外、拉曼(Raman)及固態核磁共振)、超高效液相層析(UHPLC)、質子核磁共振光譜。
用於表徵晶體形式及非晶形固體之技術包括(例如)熱重分析(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、X射線粉末繞射法(XRPD)、單晶X射線繞射法、振動光譜術(例如，紅外(IR)及拉曼光譜法)、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜術(包括1 H NMR及F NMR)、掃描電子顯微鏡術(SEM)、電子晶體學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度研究及溶解研究。
本文所提供固體形式之純度可藉由標準分析方法來測定，該等方法諸如薄層層析(TLC)、凝膠電泳、氣相層析、超高效液相層析(UHPLC)及質譜(MS)。 化合物B，形式A：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式A。形式A係化合物B之結晶固體形式。在一個實施例中，形式A係化合物B之丙酮溶劑合物。在一個實施例中，形式A係化合物A之結晶丙酮溶劑合物酒石酸鹽。
在另一實施例中，化合物B之形式A係藉由於丙酮中製漿、之後蒸發來獲得。形式A可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式A)係化合物A之酒石酸鹽(亦即化合物B)，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示係結晶。在一個實施例中，本文所提供固體形式(例如形式A)之XRPD實質上如圖1中所示。在另一實施例中，如(例如)圖1中所繪示且如本文表16中可見，本文所提供之固體形式(例如形式A)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：4.64、8.26、9.28、11.18、11.49、11.96、12.54、13.77、14.22、14.61、15.09、15.56、16.01、17.35、18.55、18.84、19.32、19.82、20.26、21.34、21.63、21.92、22.52、22.97、23.28、23.54、23.94、24.81或25.96 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖1中所繪示且如本文表16中可見，本文所提供之固體形式(例如形式A)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之XPRD峰：4.64、8.26、9.28、11.18、11.49、11.96、12.54、13.77、14.22、14.61、15.09、15.56、16.01、17.35、18.55、18.84、19.32、19.82、20.26、21.34、21.63、21.92、22.52、22.97、23.28、23.54、23.94、24.81或25.96 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式A)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個或全部如表16中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖1中所繪示且如本文表16中可見，本文所提供之固體形式(例如形式A)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：12.54、14.61、16.01、19.32、20.26、21.63、23.28、23.54、23.94或24.81 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖1中所繪示且如本文表16中可見，本文所提供之固體形式(例如形式A)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：19.32、20.26、21.63、23.28或24.81 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖1中所繪示且如本文表16中可見，本文所提供之固體形式(例如形式A)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：19.32、20.26、21.63、23.28或24.81 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式A)，其具有實質上對應於如圖2中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為在大約125℃之前樣品總質量之大約7.2%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖2中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式A)，該DSC溫度記錄圖包含在約124℃下之去溶劑化事件及起始溫度為約164℃且峰值最大溫度為約171℃之熔融溫度。
在本文所闡述之另一實施例中係具有如圖3中所繪示之偏振光顯微術影像之固體形式(例如形式A)。
在另一實施例中，形式A係純的。在某些實施例中，純的形式A實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，形式A之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式B：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式B。形式B係化合物B之結晶固體形式。在一個實施例中，形式B係化合物B之無水物。在另一實施例中，形式B係化合物A之無水酒石酸鹽。
在一個實施例中，化合物B之形式B係藉由將化合物B在室溫下於乙酸乙酯中製漿約24小時來獲得。在另一實施例中，化合物B之形式B係藉由將化合物B在約50℃下於丙酮:水(例如90:10 v/v、95:5 v/v、96:4 v/v、97:3 v/v、99:1 v/v)中製漿約6小時來獲得。在另一實施例中，化合物B之形式B係藉由將化合物B於乙醇中製漿來獲得。
在某些情況中，化合物B之形式B係藉由將化合物B於包含≥ 95%丙酮(例如≥95:5丙酮:水)之溶劑系統中製漿來獲得。接著藉由(例如)離心或過濾自漿液分離化合物B之形式B。在另一實施例中，化合物B之形式B係自如本文所闡述之形式A或形式F獲得。在一個實施例中，將化合物B之形式A於乙醇(例如100%乙醇)中重新製漿10小時、12小時、16小時或24小時(例如隔夜)以獲得形式B。在一個實施例中，將形式F在水存在下轉化成如本文所闡述之形式D。接著可將混合物於純淨乙醇(在(例如)約50℃下)或95:5或97:3丙酮:水(v/v)中製漿以形成形式B。可視情況用形式B晶體對混合物加晶種。
形式B可根據本文所闡述之方法及實例來製備。因此，本文提供製備形式B之方法，其中該方法包含將化合物B於包含丙酮或丙酮水(例如，50%、90%、95%、96%、97%、98%及99%丙酮v/v)之水性混合物之溶劑系統中製漿。在一個實施例中，用於使形式B結晶之溶劑系統包含≥ 95%丙酮。在一個實施例中，用於形式B之溶劑系統包含96:4丙酮:水。可將混合物在室溫下製漿約120小時。可過濾該混合物且如本文所闡述進行分析(例如，XRPD)。在一個實施例中，形式B係根據本文所述之方法及/或實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式B)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示係結晶。在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式B)之XRPD實質上如圖4中所示。在另一實施例中，如(例如)圖4中所繪示且如本文表17中可見，本文所提供之固體形式(例如形式B)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：7.68、11.49、12.54、14.24、15.30、15.55、16.01、16.63、17.37、18.24、19.16、19.42、19.89、20.24、21.81、22.52、22.99、23.25、23.57、24.67、25.07、25.91 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖4中所繪示且如本文表17中可見，本文所提供之固體形式(例如形式B)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XPRD峰：7.68、11.49、12.54、14.24、15.30、15.55、16.01、16.63、17.37、18.24、19.16、19.42、19.89、20.24、21.81、22.52、22.99、23.25、23.57、24.67、25.07、25.91 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式B)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或全部如表17中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖4中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式B)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.49、12.54、15.30、15.55、19.16、19.42、20.24、23.25、24.67或25.91 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖4中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式B)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.49、12.54、19.16、19.42或24.67 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖4中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式B)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.49、12.54、19.16、19.42或24.67 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式B)，其具有實質上對應於如圖5中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約3.5%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖5中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式B)，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約171℃且峰值最大溫度為約179℃之吸熱事件。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上分別如圖6及圖7中所繪示之13 C及19 F NMR光譜之固體形式(例如形式B)。
在本文所闡述之另一實施例中係具有如圖8中所繪示之水吸附-解吸曲線之固體形式(例如形式B)。固體形式(例如化合物B之形式B)在約25℃下在高達90%相對濕度(RH)下吸收約1.2% w/w水分。
在本文所闡述之另一實施例中係具有分別如圖9a及圖9b中所繪示之掃描電子顯微鏡(SEM)影像及PLM影像之固體形式(例如形式B)。樣品包含緻密之球形聚集體。
在本文所闡述之另一實施例中係具有如圖9c中所繪示之粒度分佈(PSD)之固體形式(例如形式B)。
在另一實施例中，固體形式(例如形式B)在如本文所闡述之壓製後實質上保持不變。圖22、圖23及圖24分別顯示化合物B之形式B之XRPD、19 F SSNMR及DSC，且比較如本文所闡述之壓製之前及之後的化合物。
在另一實施例中，形式B係實質上純的。在某些實施例中，純的形式B實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，實質上純的形式B實質上不含形式A、形式D或形式F。在某些實施例中，形式B之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式C：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式C。形式C係化合物B之結晶固體形式。在一個實施例中，形式C係化合物B之THF溶劑合物。
在一個實施例中，化合物B之形式C係藉由將化合物B於THF中製漿來獲得。接著可將混合物過濾。形式C可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式C)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，XRPD實質上如圖10中所示。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式C)，其具有實質上對應於如圖11中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約6.8%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有如圖11中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式C)，該DSC溫度記錄圖實質上包含起始溫度為約118℃且峰值最大溫度為約125℃之吸熱事件。
在另一實施例中，形式C係純的。在某些實施例中，形式C之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式D：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式D。形式D係化合物B之結晶固體形式。在一個實施例中，形式D係化合物B之水合物。在另一實施例中，形式D係化合物B之一水合物。
在一個實施例中，化合物B之形式D係藉由將化合物B於100%乙醇中製漿約48小時來獲得。接著可將混合物過濾。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式D)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在另一實施例中，形式D係化合物B之水合物。在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式D)之XRPD實質上如圖12中所示。在另一實施例中，如(例如)圖12中所繪示且如表19中可見，本文所提供之固體形式(例如形式D)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：7.32、10.99、11.31、12.18、13.23、13.48、14.11、14.66、15.14、15.70、16.03、16.21、16.54、17.24、17.63、18.11、18.34、19.10、20.20、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76、23.33或23.56 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖12中所繪示且如表19中可見，本文所提供之固體形式(例如形式D)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：7.32、10.99、11.31、12.18、13.23、13.48、14.11、14.66、15.14、15.70、16.03、16.21、16.54、17.24、17.63、18.11、18.34、19.10、20.20、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76、23.33或23.56 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或全部如表19中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖12中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式D)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.31、15.70、16.54、19.10、20.58、21.16、21.47、21.89、22.76或23.33 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖12中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式D)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.31、15.70、16.54、19.10或22.76 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖12中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式D)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.31、15.70、16.54、19.10或22.76 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式D)，其具有實質上對應於如圖13中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為在大約150℃之前樣品總質量之大約1.4%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖13中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式D)，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約55℃且峰值最大溫度為約82℃之吸熱事件，之後為起始溫度為約165℃且峰值最大溫度為約172℃之第二吸熱事件。
在另一實施例中，形式D係純的。在某些實施例中，形式D實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，形式D實質上不含形式A、形式B或形式F。在某些實施例中，形式D之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式E：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式E。形式E係化合物B之固體形式。在一個實施例中，形式E係化合物B之DMSO溶劑合物。
在一個實施例中，化合物B之形式E係藉由將化合物B於DMSO中製漿且添加IPAc達約24小時來獲得。接著可將混合物過濾。形式E可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式E)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，XRPD實質上如圖14中所示。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式E)，其具有實質上對應於如圖15中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約8.3%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖15中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式E)，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約126℃且峰值最大溫度為約134℃之第一吸熱及起始溫度為約143℃且峰值最大溫度為約147℃之第二吸熱事件。
在另一實施例中，形式E係純的。在某些實施例中，形式E實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，形式E之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式F：
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式F。形式F係化合物B之結晶固體形式。在一個實施例中，形式F係化合物B之無水物。在另一實施例中，形式F係化合物A之無水酒石酸鹽。
在一個實施例中，化合物B之形式F係藉由將化合物B於100%乙醇中在室溫下或在50℃下製漿約8小時、10小時、12小時、15小時、20小時或25小時(例如隔夜)來獲得。在另一實施例中，形式F可藉由將化合物B於乙醇/水(例如65:35 v/v)中製漿來獲得。將化合物B製漿以獲得形式F可視情況包括用本文所闡述之形式B加晶種。可將漿液過濾以獲得形式F。形式F亦可藉由在室溫下於100% DI水、1:1丙酮/水或100%丙酮中製漿來獲得。形式F於純淨溶劑中之漿液可在室溫下維持。在一個實施例中，形式F可自在5℃下攪動之1:1丙酮:水混合物獲得。在另一實施例中，形式F可藉由將化合物B於95:5丙酮:水及97:3丙酮:水混合物中在50℃下製漿約2小時且冷卻至室溫來獲得。形式F可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式F)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式F)之XRPD實質上如圖16中所示。在另一實施例中，如(例如)圖16中所繪示且如本文表20中可見，本文所提供之固體形式(例如形式F)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：3.92、10.54、11.72、12.52、14.22、15.40、15.54、15.90、16.48、16.84、17.29、18.26、18.47、19.39、19.66、20.00、20.50、20.65、21.16、21.28、21.95、22.97、23.49、23.70、23.94、24.31、24.67或24.99 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖16中所繪示且如本文表20中可見，本文所提供之固體形式(例如形式F)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XPRD峰：3.92、10.54、11.72、12.52、14.22、15.40、15.54、15.90、16.48、16.84、17.29、18.26、18.47、19.39、19.66、20.00、20.50、20.65、21.16、21.28、21.95、22.97、23.49、23.70、23.94、24.31、24.67或24.99 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式F)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、20個、25個或全部如表20中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖16中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式F)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：12.52、15.90、19.66、20.65或24.99 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖16中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式F)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：12.52、15.90、19.66、20.65或24.99 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖16中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式F)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：12.52、15.90、19.66、20.65或24.99 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式F)，其具有實質上對應於如圖17中所繪示之代表性DVS等溫線圖之DVS等溫線圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖18中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式F)，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約162℃且峰值最大溫度為約167℃之吸熱事件。
在另一實施例中，形式F係純的。在某些實施例中，純的形式F實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，形式F之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物B，形式G
在某些實施例中，本文提供化合物B之固體形式，其指定為形式G。形式G係化合物B之固體形式。在一個實施例中，形式G係化合物B之甲醇溶劑合物。在另一實施例中，形式F係化合物A之甲醇溶劑合物酒石酸鹽。
在一個實施例中，化合物B之形式G係藉由將化合物B於甲醇中製漿且將甲醇緩慢蒸發來獲得。可將混合物過濾。形式G可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式G)係化合物A之酒石酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式G)之XRPD實質上如圖19中所示。在另一實施例中，如(例如)圖19中所繪示且如本文表21中所見，本文所提供之固體形式(例如形式G)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：7.65、11.46、12.51、15.27、15.51、16.00、17.34、18.21、19.11、19.29、19.42、19.84、20.23、21.31、21.57、21.79、22.49、22.97、23.22、24.65、25.04或25.88 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖19中所繪示且如本文表21中所見，本文所提供之固體形式(例如形式G)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XPRD峰：7.65、11.46、12.51、15.27、15.51、16.00、17.34、18.21、19.11、19.29、19.42、19.84、20.23、21.31、21.57、21.79、22.49、22.97、23.22、24.65、25.04或25.88 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式G)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、20個或全部如表21中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖19中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式G)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.46、12.51、15.27、16.00、19.29、19.42、20.23、22.49、22.97或24.65 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖19中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式G)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.46、12.51、19.29、19.42或20.23 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖19中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式G)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.46、12.51、19.29、19.42或20.23 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式G)，其具有實質上對應於如圖20中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約2%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係具有實質上如圖20中所繪示之DSC溫度記錄圖之固體形式(例如形式G)，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約173℃且峰值最大溫度為約178℃之吸熱事件。
在另一實施例中，形式G係純的。在某些實施例中，純的形式G實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，純的形式G實質上不含形式B、形式D或形式E。在某些實施例中，形式G之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。 化合物C，形式1
在某些實施例中，本文提供化合物C之固體形式，其指定為形式1。形式1係化合物C之結晶固體形式。
在一個實施例中，化合物C之形式1係藉由將化合物C於約3:1比率之異戊醇/水中在約55℃下製漿約1.5小時來獲得。接著將混合物液體在氮氣流及減壓下蒸發。在另一實施例中，化合物C之形式1係藉由在室溫下將化合物C於約3:8比率下之乙醇/庚烷中製漿來獲得。在另一實施例中，化合物C之形式1係藉由在室溫下將化合物C於約1:1比率下之乙醇/庚烷中製漿來獲得。形式1可根據本文所闡述之方法及實例來製備。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式1)係化合物A之富馬酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，XRPD實質上如圖27a中所示。在另一實施例中，如(例如)圖27a中所繪示且如本文表36中可見，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：7.58、10.59、11.44、11.84、12.5、14.44、15.45、15.78、16.09、17.55、18.92、19.69、19.86、20.23、21.35、22.04、23.16、23.89、24.23、24.67、25.23或25.93 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27a中所繪示且如本文表36中可見，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XPRD峰：7.58、10.59、11.44、11.84、12.5、14.44、15.45、15.78、16.09、17.55、18.92、19.69、19.86、20.23、21.35、22.04、23.16、23.89、24.23、24.67、25.23或25.93 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、20個或全部如表36中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖27a中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：10.59、15.45、15.78、16.09、18.92、19.69、19.86、21.35、23.16或24.23 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27a中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：16.09、18.92、19.69、19.86或23.16 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27a中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：16.09、18.92、19.69、19.86或23.16 ±0.05º 2θ。
在本文所闡述之一個實施例中係固體形式(例如形式1)，其具有實質上對應於如圖28中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
在某些實施例中，結晶形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約2%之TGA溫度記錄圖。
在本文所闡述之另一實施例中係固體形式(例如形式1)，其具有實質上如圖28中所繪示之DSC溫度記錄圖，該DSC溫度記錄圖包含起始溫度為約167℃且峰值最大溫度為約172℃之吸熱事件。
在另一實施例中，形式1係純的。在某些實施例中，純的形式1實質上不含其他固體形式，例如非晶形固體。在某些實施例中，形式1之純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。
在本文所闡述之另一實施例中係具有如圖30中所繪示之PLM影像之固體形式(例如形式1)。 化合物C，形式2
在某些實施例中，本文提供化合物C之固體形式，其指定為形式2。形式2係化合物C之結晶固體形式。
在一個實施例中，本文所提供之固體形式(例如形式2)係化合物A之富馬酸鹽，且如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示實質上係結晶的。在一個實施例中，XRPD實質上如圖27b中所示。在另一實施例中，如(例如)圖27b中所繪示且如本文表37中可見，本文所提供之固體形式(例如形式2)具有一或多個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.52、11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、18.36、19.00、19.43、19.87、20.24、21.35、22.03、23.23、23.91、25.43或26.03 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27b中所繪示且如本文表37中可見，本文所提供之固體形式(例如形式2)具有至少3個、至少5個、至少7個或至少10個在大約以下各處之特徵性XPRD峰：11.52、11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、18.36、19.00、19.43、19.87、20.24、21.35、22.03、23.23、23.91、25.43或26.03 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，本文所闡述之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個或全部如本文表37中所述之特徵性XRPD峰。
在另一實施例中，如(例如)圖27b中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：11.87、15.55、16.04、16.51、17.32、19.43、19.87、20.24、23.23或23.91 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27b中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：15.55、19.43、19.87、20.24或23.23 ±0.1º 2θ。在另一實施例中，如(例如)圖27b中所繪示，本文所提供之固體形式(例如形式1)具有1個、2個、3個、4個或5個在大約以下各處之特徵性XRPD峰：15.55、19.43、19.87、20.24或23.23 ±0.05º 2θ。 游離鹼化合物A之非晶形形式
在某些實施例中，本文提供游離鹼化合物A之非晶形固體形式。
在一個實施例中係如由X射線粉末繞射圖案(XRPD)量測值所指示之游離鹼化合物A之非晶形固體形式。在一個實施例中，XRPD實質上如圖33中所示。
在本文所闡述之一個實施例中係游離鹼化合物A之非晶形固體形式，其具有實質上對應於如圖34中所繪示之代表性TGA及DSC溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。在某些實施例中，非晶形形式展現包含總質量損失為樣品總質量之大約9.3%之TGA溫度記錄圖。
在另一實施例中，化合物A之非晶形固體形式係純的。在某些實施例中，化合物A之純的非晶形固體形式實質上不含其他固體形式，例如如本文所闡述之結晶固體。在某些實施例中，純度不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約98.5%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.9%。醫藥組合物
本文所闡述之化合物可以(例如)以下方式投與：經口、肌內、皮下、靜脈內、真皮內、經皮、動脈內、腹膜內、病灶內、顱內、關節內、前列腺內、胸膜內、氣管內、鞘內、鼻內、陰道內、直腸內、經表面、腫瘤內、經腹膜、結膜下、囊泡內、經黏膜、心包內、臍帶內、眼內、眶內、玻璃體內(例如，藉由玻璃體內注射)、藉由滴眼劑、經表面、經皮、非經腸、藉由吸入、藉由注射、藉由植入、藉由輸注、藉由連續輸注、藉由直接洗刷靶細胞之局部灌注、藉由導管、藉由灌洗、於乳霜中或於脂質組合物中。可將本文所闡述之化合物調配於如本文所提供適於口服投與之醫藥組合物中。在另一實施例中，本文所闡述之化合物可肌內投與。
在一個實施例中，本文所闡述之化合物作為能夠經口或非經腸投與個體之醫藥組合物投與。可將本文所闡述化合物之醫藥組合物製備為口服劑型，例如膠囊、微膠囊、錠劑(包衣及非包衣錠劑)、顆粒、粉末、丸劑或栓劑。本文所闡述之化合物可經調配用於表面或非經腸使用，其中將該化合物溶解或以其他方式懸浮於適於注射液、懸浮液、糖漿、乳霜、軟膏劑、凝膠、噴霧、溶液及乳液之溶液中。
本文所闡述之醫藥組合物包括一或多種醫藥學上可接受之賦形劑，諸如(但不限於)：蔗糖、澱粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纖維素、滑石、磷酸鈣或碳酸鈣、 纖維素、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羥基丙基澱粉、聚丙基吡咯啶酮、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、阿拉伯樹膠、聚乙二醇(PEG)、澱粉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、苯甲酸鈉、亞硫酸氫鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、檸檬酸、檸檬酸鈉或乙酸、聚乙烯基吡咯啶酮、硬脂酸鋁)、水及可可脂。此等賦形劑用作(例如)稀釋劑、黏合劑、潤滑劑及崩解劑為此項技術中所熟知。
本文所闡述之醫藥組合物包括有效量之本文所闡述之化合物(例如化合物A、化合物B、化合物C、化合物D或其固體形式)。本文所闡述化合物之劑量可係化合物之特定量(例如標準劑量量)之量度或可量測其隨(例如)患者體重之變化。在一個實施例中，本文所闡述化合物以等於約0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、0.75 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、30 mg/kg、50 mg/kg、75 mg/kg、100 mg/kg、200 mg/kg或250 mg/kg之量投與。在另一實施例中，本文所闡述化合物以約0.1 mg/kg至約1 mg/kg；約0.5 mg/kg至約2 mg/kg；約1 mg/kg至約5 mg/kg；約3 mg/kg至約10 mg/kg；約8 mg/kg至約15 mg/kg；或約15 mg/kg至約30 mg/kg之量投與。在另一實施例中，本文所闡述化合物以少於約100 mg/kg、少於約50 mg/kg、少於約30 mg/kg、少於約10 mg/kg或少於約1 mg/kg之量投與。
在一個實施例中，本文所闡述化合物以約1 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、50 mg、60 mg、75 mg、90 mg、100 mg、120 mg、150 mg或250 mg之量投與。在另一實施例中，本文所闡述化合物以約10 mg之量投與。在另一實施例中，本文所闡述化合物以約30 mg之量投與。在另一實施例中，本文所闡述化合物以約90 mg之量投與。在一個實施例中，包含本文所闡述化合物之醫藥組合物以上文所開處之量每天一次(QD)投與。該化合物可係化合物B或其固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G)。在另一實施例中，該化合物係化合物B之固體形式(例如形式B、形式D或形式F)。在一個實施例中，該化合物係化合物C或化合物C形式1或形式2。在另一實施例中，該化合物係本文所闡述之化合物D或固體形式。
在另一實施例中，本文所闡述化合物以約1 mg至約10 mg；約10 mg至約30 mg；約10 mg至約90 mg；約30 mg至約90 mg；或約90 mg至約250 mg之量投與。在一個實施例中，所投與之化合物係約1 mg、10 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg或150 mg之量之化合物B。本文所闡述化合物之劑量可作為單一劑量(例如給定劑量之單一錠劑或膠囊)提供，或可作為在一段時間內給與之多劑量(例如與劑量相當之2個或更多個錠劑或膠囊)投與。該化合物可係化合物B或其固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G)。在另一實施例中，該化合物係化合物B之固體形式(例如形式B、形式D或形式F)。在一個實施例中，該化合物係化合物C或化合物C形式1或形式2。在另一實施例中，該化合物係本文所闡述之化合物D或固體形式。
本文所闡述之醫藥組合物可每天一次(QD)、每天兩次(BID)、每天三次(TID)、每隔一天一次(Q2D)、每三天一次(Q3D)或每週一次投與。此外，本文所提供之包含本文所闡述化合物之醫藥組合物之劑量可在進食之前(ac)、在進食之後(pc)或與食物一起投與。在一個實施例中，本文所闡述之化合物以QD投與持續治療期(向本文所闡述患者投與藥物之時間段)，之後為停藥期(不向本文所闡述患者投與藥物之時間段)。停藥期可包括投與除本文所闡述化合物之外之抗癌劑。在一個實施例中，本文所闡述化合物經調配用於如本文所提供之口服投與，且以QD投與20-28天，之後為3-10天停藥期。在另一實施例中，該化合物以QD投與而無停藥期。
較佳地，本文所闡述化合物經調配用於口服投與。口服投與可促進患者服用化合物(例如調配為醫藥組合物)之順從性，藉此增加順從性及效能。包含本文所闡述化合物之口服醫藥組合物包括(但不限於)錠劑(例如包衣、非包衣及可咀嚼的)及膠囊(例如硬質明膠膠囊、軟質明膠膠囊、腸溶包衣膠囊及持續釋放膠囊)。錠劑可藉由直接壓製、藉由濕法製粒或藉由乾法製粒來製備。包含本文所闡述化合物之口服醫藥組合物可如此項技術中所理解進行調配以用於延遲或延長釋放。在一個實施例中，將本文所闡述之化合物B或固體形式(例如形式B、形式D或形式F)以本文所述之量調配為用於口服投與之錠劑或膠囊。
本文進一步提供具有以下各式之化合物：
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、 (M1)                                       (M2)
Figure 02_image488
或
Figure 02_image490
。 (M3)                                                    (M4)
化合物M1、M2、M3及M4可視為化合物B (包括本文所闡述之固體形式)之代謝物及/或降解物。在某些情況中，此等化合物可存在於本文所闡述之組合物中，其中此等組合物已在約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或更大之相對濕度(RH)下儲存既定時間段。此等化合物亦可在約30℃、35℃、40℃、45℃或約50℃之升高溫度下存在。在一個實施例中，化合物M1、M2、M3或M4存在於本文所闡述之組合物中，其中該組合物包含少於約30 mg之化合物B或其固體形式。在某些情況中，此等化合物存在於組合物中，其中該組合物包含如本文所闡述之未包衣錠劑。
在某些實施例中，包含本文所闡述之化合物B或化合物B之固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G)之本文所闡述組合物包含少於0.01% w/w、0.02% w/w、0.03% w/w、0.04% w/w、0.05% w/w、0.1% w/w、0.15% w/w、0.75% w/w、0.2% w/w、0.225% w/w、0.25% w/w、0.3% w/w、0.4% w/w、0.5% w/w、0.6% w/w、0.7% w/w、0.8% w/w、0.9% w/w或1% w/w之M1、M2、M3或M4中之一或多者。在一個實施例中，本文所闡述組合物包含少於約0.5% w/w之M1、M2、M3或M4中之一或多者。治療癌症之方法
本文所闡述之化合物及固體形式可以有效量(例如如本文所闡述之量)投與以用於治療癌症。應理解，本文所闡述之方法亦包括利用如本文所闡述之醫藥組合物進行治療，該醫藥組合物包含本文所闡述之化合物(例如化合物B或其固體形式)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本文提供治療癌症之方法，其係藉由向患有癌症之患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B來實施。在一個實施例中，化合物B係如本文所闡述之固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G)。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式A以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式B以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式C以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式D以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式E以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式F以治療患有如本文所述癌症之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式G以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在本文所提供之另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物A或化合物B之非晶形非結晶形式以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，本文提供治療肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之方法，其係藉由向患有該癌症之患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式來實施。在一個實施例中，癌症係卵巢癌或子宮內膜癌。在一個實施例中，癌症係乳癌。在此等方法之一個實施例中，化合物B係如本文所闡述之固體形式(例如形式A、形式B、形式C、形式D、形式E、形式F或形式G)。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式A以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式B以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式C以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式D以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式E以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式F以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物B形式G以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
在另一態樣中，可如本文所闡述投與化合物A或化合物B之非晶形非結晶形式以治療患有如本文所述之肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者。
本文進一步提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或化合物B之固體形式來實施。在一個實施例中係治療此一患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B之固體形式來實施。在一個實施例中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式B治療該患者之乳癌。在一個實施例中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之純化合物B (例如實質上不含本文所闡述之另一固體形式，例如實質上不含形式D及/或形式F)治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式D治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式F治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式A治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式C治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式E治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B形式G治療該患者之乳癌。在另一態樣中，該方法包含藉由向乳癌患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B之非晶形非結晶形式治療該患者之乳癌。
本文所闡述之化合物(例如如本文所闡述之化合物B或其固體形式)可用於製造用於治療如本文所闡述之乳癌之藥劑。
本文所提供之治療乳癌之方法包含治療，其中該乳癌可係激素受體陽性乳癌(例如ER+乳癌)、HER2陽性乳癌、HER2陰性乳癌或三陰性乳癌(TNBC)。
在一個實施例中，乳癌係HER2陰性乳癌。HER2陰性乳癌在本文中可定義為(例如) HER2 IHC評分為0或1+，或IHC評分為2+伴隨負螢光、發色或銀原位雜交測試(指示不存在HER2基因擴增)，或HER2/CEP17比率＜ 2.0，或當地臨床指南。在一個實施例中，乳癌係ER+/HER2-乳癌。乳癌可為如此項技術中所理解之階段0、I、II、III或IV。
在另一實施例中，乳癌係局部晚期或轉移性乳癌(mBC)。
在一個實施例中，化合物B或其固體形式(例如形式B、形式D或形式F)可作為輔助療法之組分投與。在另一實施例中，化合物B或其固體形式(例如形式B、形式D或形式F)可作為前導性療法之組分投與。
本文所闡述之乳癌患者在用如本文所闡述之化合物或固體形式治療之前可處於絕經前。本文所闡述之乳癌患者在用如本文所闡述之化合物或固體形式治療之前可處於絕經後。
本文所提供之方法包括以如本文所述之量向患者投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式。有效量可係(例如)以下之量：約10 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、125 mg或250 mg。在本文所提供方法之一個實施例中，本文所闡述之化合物B或固體形式係經口投與。在一個實施例中，化合物B或其固體形式係作為錠劑(例如包衣或非包衣錠劑)投與。在另一實施例中，化合物B或其固體形式係作為膠囊投與。因此，本文提供適於投與乳癌患者之組合物，其中此等組合物在如本文所述之錠劑或膠囊中包含約10 mg、30 mg、50 mg、90 mg、100 mg、125 mg或250 mg之量的本文所闡述之化合物B或固體形式。當依照本文所提供之方法投與時，化合物B或其固體形式可如本文所闡述係純的。
上述方法之患者可已用一或多種抗癌劑或放射療法進行先前治療。舉例而言，在一個實施例中，患者可已用以下各項進行先前治療(例如利用1L、2L、3L或更多線療法)：多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星(epirubicin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾瑞布林(eribulin)、奧拉帕尼(olaparib)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)、來曲唑(letrozole)、他莫昔芬(tamoxifen)、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、拉帕替尼(lapatinib)、長春鹼(vinblastine)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)或維奈托克(venetoclax)。
在另一實施例中，患者可已用AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑或芳香酶抑制劑進行先前治療(例如利用1L、2L、3L或更多線療法)。在一個實施例中，AKT抑制劑係帕他色替(ipatasertib) (GDC-0068)。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑係阿貝西尼(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)或帕博西尼(palbociclib)。在某些情況中，患者可已用以下各項進行先前治療：(1) 阿貝西尼、瑞博西尼或帕博西尼；(2) 帕他色替；(3) 依維莫司(everolimus)或氟維司群(fulvestrant)；(4) 曲妥珠單抗艾坦辛(trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗(pertuzumab)或阿替珠單抗(atezolizumab)；或(5) 阿倫單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)或其組合。本文所闡述患者可在用化合物B或其固體形式治療之前進行過手術。
在另一實施例中，本文患者對於一或多種抗癌療法可係難治的。舉例而言，本文患者對於芳香酶抑制劑可係難治的。在另一實例中，本文患者對於選擇性雌激素受體降解劑(SERD)(例如氟維司群)可係難治的。在另一實例中，患者對於一或多種諸如以下之內分泌療法可係難治的：氯米芬(clomifene)、托瑞米芬、雷洛昔芬、雙炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬(bazedoxifene)、溴帕雌烯(broparestrol)、環芬尼(cyclofenil)、拉索昔芬(lasofoxifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)、阿考比芬(acolbifene)、艾拉司群(elacestrant)、布林司群(brilanestrant)、氧氯米芬(clomifenoxide)、屈洛昔芬、埃他司替(etacstil)或奧培米芬(ospemifene)。在另一實施例中，患者對於阿貝西尼、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、戈舍瑞林、來曲唑、亮丙瑞林、甲地孕酮、帕博西尼、他莫昔芬或托瑞米芬可係難治的。在另一實例中，患者對於利用曲妥珠單抗艾坦辛、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿替珠單抗、派姆單抗(pembrolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)或尼沃魯單抗(nivolumab)進行治療可係難治的。
本文所闡述之化合物亦可用於包含抑制患者中之ERα之方法中。此等方法包含向患者投與一定量之本文所闡述化合物(例如化合物A或化合物B，包括如本文所闡述之其固體形式)。組合療法
本文所闡述之化合物及固體形式可與一或多種抗癌劑組合投與。如本文所述之「組合」投與包括依序投與(以任何順序)本文所闡述之化合物及一或多種抗癌療法以及同時投與。因此，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，此等方法包含投與如本文所闡述之化合物B或固體形式與一或多種其他抗癌療法之組合。在一個實施例中，抗癌療法包含多柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星、太平洋紫杉醇、白蛋白結合太平洋紫杉醇、多西他賽、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑、卡鉑、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、伊沙匹隆、艾瑞布林、奧拉帕尼、胺甲喋呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、來曲唑、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、拉帕替尼、長春鹼、戈舍瑞林、柳培林、聚乙二醇非格司亭、非格司亭或維奈托克。
在一個實施例中，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與以下之組合來實施：多柔比星、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星、太平洋紫杉醇、白蛋白結合太平洋紫杉醇、多西他賽、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑、卡鉑、長春瑞濱、卡培他濱、吉西他濱、伊沙匹隆、艾瑞布林、奧拉帕尼、胺甲喋呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、來曲唑、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、拉帕替尼、長春鹼、戈舍瑞林、柳培林、聚乙二醇非格司亭、非格司亭或維奈托克。
在另一態樣中，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與以下之組合來實施：太平洋紫杉醇、白蛋白結合太平洋紫杉醇、胺甲喋呤、阿那曲唑、依西美坦、托瑞米芬、來曲唑、他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬或維奈托克。在另一態樣中，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與以下之組合來實施：氟維司群、太平洋紫杉醇、白蛋白結合太平洋紫杉醇、氯米芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、雙炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯、環芬尼、拉索昔芬、奧美昔芬、阿考比芬、艾拉司群、布林司群、氧氯米芬、屈洛昔芬、埃他司替或奧培米芬。
在另一態樣中，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑或芳香酶抑制劑之組合來實施。
在另一態樣中，本文提供治療如本文所闡述之乳癌患者之乳癌之方法，其中該方法包含投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與CDK4/6抑制劑之組合，其中該CDK4/6抑制劑係阿貝西尼、瑞博西尼或帕博西尼。在較佳實施例中，該方法包含投與如本文所闡述之化合物B或固體形式與帕博西尼之組合。在另一實施例中，該方法包含投與如本文所闡述之化合物B或固體形式與阿貝西尼或瑞博西尼之組合。在另一態樣中，本文提供套組，其包含(i) 呈單位劑型之化合物B或其固體形式；(ii) 呈第二單位劑型之CDK4/6抑制劑(例如帕博西尼)；及含有每一劑型之容器。
阿貝西尼之劑量可為每天50 mg至500 mg或每天150 mg至450 mg，且投藥可為在28天週期中每天或每28天週期中少於28天(諸如每28天週期中21天或每28天週期中14天或每28天週期中7天)。在一個實施例中，在經口投藥之情形下，阿貝西尼每天投藥一次或較佳地按bid時間表投藥。在bid投藥之情形下，劑量可相隔4小時、8小時或12小時。在某些實施例中，阿貝西尼係以150 mg經口bid投藥，其中每一劑量係間隔約12小時投與。在某些實施例中，阿貝西尼之劑量依照包裝插頁來投與。
瑞博西尼之劑量可為每天200 mg至1,000 mg；或每天250 mg至750 mg，且投藥可為在28天週期中每天或每28天週期中少於28天(諸如每28天週期中21天或每28天週期中14天或每28天週期中7天)。在一個實施例中，在經口投藥之情形下，瑞博西尼每天投藥一次。在某些實施例中，瑞博西尼之劑量依照包裝插頁來投與。
帕博西尼之劑量可為每天25 mg至250 mg或每天50 mg至125 mg或每天75 mg至125 mg或每天75 mg至每天100 mg或每天125 mg。投藥可為在28天週期中每天或每28天週期中少於28天(諸如每28天週期中21天或每28天週期中14天或每28天週期中7天)。在一個實施例中，在經口投藥之情形下，帕博西尼每天投藥一次。在某些實施例中，帕博西尼之劑量依照包裝插頁來投與。
在本文所提供之另一態樣中，本文所闡述之方法包含投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與芳香酶抑制劑(AI)之組合，其中該AI係來曲唑、阿那曲唑、依西美坦或睪內酯。
在另一態樣中，本文提供治療乳癌患者之乳癌之方法，其係藉由投與有效量之如本文所闡述之化合物B或固體形式與癌症免疫療法(例如抗體)之組合來實施。在一個實施例中，如本文所闡述之化合物B或固體形式係與以下各項組合投與：曲妥珠單抗艾坦辛、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿替珠單抗、派姆單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗或尼沃魯單抗或其組合。在一個實施例中，如本文所闡述之化合物B或固體形式係與包含PD-1或PD-L1抑制劑之癌症免疫療法組合投與，其中該癌症免疫療法係阿替珠單抗、派姆單抗或尼沃魯單抗。
投與本文所闡述之化合物(例如如本文所闡述之化合物B或固體形式)導致患者具有表徵為2級或更低等級之不良效應(AE)。在一個實施例中，投與如本文所闡述之化合物B或固體形式之患者具有2級或更低等級之AE。實例 ：
以下實例以說明方式而非以限制方式呈現。
本文所闡述化合物之合成。所有試劑及溶劑均係購自商業供應商且不經額外純化即使用。利用無水溶劑(二氯甲烷)。市售溶劑不經進一步純化。
所有反應均係在氮氣氣氛下在配備有鐵氟龍(Teflon)隔片之螺旋蓋小瓶中實施。
急速管柱層析係使用具有預填充之RediSepRf Gold二氧化矽柱之teledyne Isco CombiFlash(R) Rf儀器來實施。
除非另有指示，否則所報告之產率係針對分離之材料且針對殘餘溶劑進行校正。
藉由以下中之一或多者表徵化合物：1 H NMR、13 C NMR、熔點及HRMS及HPLC分析(例如為確認純度)。
在環境溫度下在Bruker 400 MHz儀器上記錄1 H及13 C核磁共振光譜。除非另有說明，否則所有1 H NMR光譜均係以相對於氘化溶劑中之殘餘氯仿信號(7.26 ppm)或二甲亞碸(2.50 ppm)以百萬分率(ppm)進行量測。1 H NMR之數據報告如下：化學位移、多重性(br =寬信號、重疊=重疊、s =單峰、d =雙重峰、t =三重峰、q =四重峰、p =五重峰、m =多重峰)、偶合常數及積分。除非另有說明，否則所有13 C NMR光譜均係以相對於氘代氯仿(77.06 ppm)或氘化二甲亞碸(39.53 ppm)之ppm報告，且係利用完全1 H去耦獲得。在具有220 nm下之UV偵測器之Agilent 1260 Infinity HPLC系統上使用Ace Super C18管柱實施HPLC分析。使用Buchi B-540熔點儀獲得熔點且未經校正。在Thermo Scientific Orbitrap Fusion質譜儀上獲取高解析度質譜(HRMS)數據。 實例1-實例3：吲哚烷基化。
按Boc保護(實例1)、磺醯胺形成(實例2)及吲哚烷基化(實例3)之順序進行吲哚烷基化。 實例1：Boc保護 實例1：Boc保護一般反應方案。
Boc保護係根據以下一般反應方案來進行，其中RA 及RB 對應於以下實例1保護反應中之各個官能基，且其中星號代表手性中心：
Figure 02_image492
。 實例1A：(S)-(2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image493
如下實施上述一般反應方案1。在室溫下向(S )-2-胺基-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-醇鹽酸鹽(1.04 g, 5.10 mmol, 100 mol%)於THF (4.4 mL)中之漿液添加Boc2 O (1.21 mL, 5.61 mmol, 110 mol%)、NaHCO3 (451 mg, 5.10 mmol, 100 mol%)及水(4.4 mL)。將溶液在室溫下攪拌18 h，且用i PrOAc (20 mL × 2)萃取。將有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮以提供產物，其不經進一步純化。所報告之實例1A產率係自1 H NMR基於殘餘溶劑進行校正。該反應產生呈白色固體之(S)-(2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.36 g，100%產率)。mp：139.0℃-139.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3370, 2984, 2837, 1681, 1613, 1512, 1461；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.24-7.20 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 5.10 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (br, 1H), 3.82 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (br, 1H), 1.43 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 159.1, 156.2, 131.6, 127.7, 114.2, 80.0, 66.8, 56.4, 55.3, 28.4。 實例1B：(R)-(1-環丙基-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image495
根據上文實例1A之一般反應方案係利用(R )-2-胺基-2-環丙基乙-1-醇(1.16 g, 11.5 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-環丙基-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.31 g，100%產率)。mp：70.0℃-70.8℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3358, 2974, 2937, 1682, 1521, 1366；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.80 (br, 1H), 3.80 (ddd,J = 10.8, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.67 (ddd,J = 10.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dtd,J = 9.6, 6.4, 3.2 Hz, 1H), 2.81 (br, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.85 (dtt,J = 9.6, 8.0, 4.8 Hz, 1H), 0.60-0.47 (m, 2H), 0.44-0.25 (m, 2H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 156.6, 79.7, 66.3, 57.9, 28.4, 13.0, 3.3, 2.9。 實例1C：((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image497
根據上文實例1A之一般反應方案係利用(1R ,2S )-1-胺基-2,3-二氫-1H -茚-2-醇(5.15 g, 34.5 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(8.61 g，100%產率)。mp：67.3℃-68.4℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3428, 3350, 2983, 2933, 1688, 1509；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.31-7.26 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 5.17 (br, 1H), 5.05 (br, 1H), 4.57 (ddd,J = 7.2, 4.8, 2.0 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 16.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 2.31 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 156.3, 140.9, 139.9, 128.2, 127.1, 125.3, 124.5, 79.9, 73.6, 58.9, 39.4, 28.4。 實例1D：(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image499
根據上文實例1A之一般反應方案係利用(S )-2-胺基-2-(3-氟苯基)乙-1-醇(1.36 g, 8.73 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.23 g，100%產率)。mp：106.5℃-107.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3251, 3059, 2977, 2901, 1671, 1587, 1543；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.33 (ddd,J = 7.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.24 (br, 1H), 4.77 (br, 1H), 3.93-3.77 (m, 2H), 2.02 (br, 1H), 1.44 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 163.0 (d,1 J CF = 246 Hz), 156.0, 142.5, 130.2 (d,3 J CF = 9 Hz), 122.2 (d,4 J CF = 3 Hz), 114.5 (d,2 J CF = 21 Hz), 113.6 (d,2 J CF = 21 Hz), 80.2, 66.2, 56.3, 28.3；19 F NMR (CDCl3 , 376 MHz)：δ -112.4。 實例1E：(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸酯之製備
Figure 02_image501
根據上文實例1A之一般反應方案係利用(S )-2-胺基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇鹽酸鹽(1.00 g, 4.12 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸酯(1.26 g，100%產率)。mp：50.3℃-52.5℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3368, 3254, 2979, 2939, 1691, 1510, 1453, 1333；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.59-7.54 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 2H), 5.31 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.83 (br, 1H), 3.92 (ddd,J = 11.2, 6.8, 4.0 Hz, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 1.94 (br, 1H), 1.43 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 156.1, 141.1, 130.9 (q,2 J CF = 32 Hz), 130.1, 129.0, 124.3 (q,3 J CF = 4 Hz), 124.1 (q,1 J CF = 270 Hz), 123.4 (q,3 J CF = 4 Hz), 80.3, 65.8, 56.3, 28.2；19 F NMR (CDCl3 , 376 MHz)：δ -62.6。 實例2：磺胺內酯(sulfamidate)形成 實例2：磺胺內酯形成一般反應方案
磺胺內酯形成係根據以下一般反應方案來進行，其中RA 及RB 對應於以下實例2反應中之各個官能基，且其中星號代表手性中心：
Figure 02_image503
。 實例2A：(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image505
如下實施上述一般反應方案2。在-40℃下經60 min向SOCl2 (10.9 mL, 149 mmol, 250 mol%)於CH2 Cl2 (60.0 mL)中之冰冷(-40℃)溶液添加(R )-(1-羥基-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(15.0 g, 59.7 mmol, 100 mol%)於CH2 Cl2 (60.0 mL)中之溶液。接著在-40℃下經30 min將吡啶(25.3 mL, 313 mmol, 525 mol%)添加至反應混合物。將反應混合物在-40℃下攪拌2 h，將溶劑換成CH2 Cl2 /i PrOAc (1:1)混合物，過濾。用飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌濾液，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在減壓下濃縮。在0℃下將殘餘物溶解於CH3 CN (60.0 mL)中。在0℃下將NaIO4 (14.0 g, 65.7 mmol, 110 mol%)、RuCl3 (61.9 mg, 0.298 mmol, 0.5 mol%)及水(60.0 mL)添加至反應混合物中且攪拌15 min。接著使反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h，用i PrOAc (20 mL)萃取，用飽和NaHCO3 溶液(15 mL)、飽和鹽水溶液(15 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，藉由在SiO2 上層析進行純化。用於每一樣品之具體梯度包括在表徵數據中。所報告之所有產率均係自1 H NMR基於殘餘溶劑進行校正。反應2A產生呈白色固體之(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(18.7 g，56%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：134.4℃-135.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3261, 2979, 2903, 1712, 1673, 1540；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.38-7.20 (m, 5H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.37 (dd,J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 1.56 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.5, 135.2, 129.5, 129.1, 127.5, 85.6, 68.8, 58.6, 37.9, 28.0。 實例2B：(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image507
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S )-(2-羥基-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(10.0 g, 42.1 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之化合物(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(5.23 g，42%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：144.3℃-145.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2976, 1722, 1458, 1377；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.44-7.35 (m, 5H), 5.28 (dd,J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.87 (dd,J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.3, 137.0, 129.2, 129.1, 126.2, 85.5, 71.8, 60.8, 27.8。 實例2C：(S)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image509
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S)-(2-羥基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.45 g, 5.42 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之化合物(S)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(1.05 g，59%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：151.6℃-153.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2979, 2933, 2838, 1721, 1636, 1510, 1457；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.37-7.32 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.24 (dd,J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 4.84 (dd,J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 160.2, 148.3, 128.9, 127.7, 114.6, 85.5, 72.0, 60.5, 55.4, 27.9。 實例2D：(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image511
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(R )-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(5.00 g, 28.5 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之化合物(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(3.85 g，57%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。FTIR (純淨，cm-1 ) 3245, 2982, 1719, 1402, 1329；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.66 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.41 (qdd,J = 6.4, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3 H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.5, 85.4, 71.4, 53.8, 28.0, 18.3。 實例2E：(R)-4-異丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image513
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(R )-(1-羥基-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(5.00 g, 24.6 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之化合物(R)-4-異丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(3.93 g，60%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：104.8℃-105.8℃；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.55 (dd,J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (ddd,J = 6.4, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 2.24 (qqd,J = 6.8, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.00 (d,J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d,J = 6.8 Hz, 3 H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 149.1, 85.3, 67.0, 62.0, 30.0, 27.9, 18.0, 16.4。 實例2F：(R)-4-環丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image515
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(R)-(1-環丙基-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.31 g, 11.5 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(R)-4-環丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(1.36 g，45%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：52.7℃-55.7℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2977, 1734, 1460, 1363；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.64 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd,J = 9.2, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.35-1.23 (m,1 H), 0.74-0.65 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.29-0.20 (m, 1H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.9, 85.3, 71.1, 61.6, 27.9, 14.3, 4.4, 1.7。 實例2G：(3aR,8aS)-8,8a-二氫茚并[1,2-d][1,2,3]氧雜噻唑-3(3aH)-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image517
根據上文實例2A之一般反應方案係利用((1R,2S)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(9.12 g, 36.6 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(3aR,8aS)-8,8a-二氫茚并[1,2-d][1,2,3]氧雜噻唑-3(3aH)-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(7.50 g，66%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：134.2℃-135.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2988, 2937, 1732, 1462, 1375；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.62-7.57 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 3H), 5.71 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 5.50 (dt,J = 6.0, 3.2 Hz, 1 H), 3.38 (d,J = 3.2 Hz, 1 H), 1.62 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 149.6, 138.4, 137.9, 129.9, 128.4, 126.2, 125.2, 85.7, 82.2, 65.0, 36.5, 28.0。 實例2H：(S)-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image519
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S )-(2-羥基丙基)胺基甲酸第三丁基酯(6.25 g, 35.7 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之化合物(S)-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(6.10 g，72%產率)。管柱梯度：於CH2 Cl2 中之0%至5% CH3 OH。mp：116.9℃-118.2℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3370, 2956, 2938, 2837, 1681, 1512, 1461, 1366；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 5.00-4.90 (m, 1H), 4.06 (dd,J = 9.6, 5.6 Hz, 1H), 3.63 (dd,J = 9.6, 9.2 Hz, 1H), 1.56 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.6, 85.3, 76.2, 51.7, 27.9, 18.0。 實例2I：(S)-4-(3-氟苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image521
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.45 g, 5.68 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(S)-4-(3-氟苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(0.702 g，39%產率)。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：112.9℃-114.3℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2976, 1722, 1636, 1594, 1458；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.44-7.36 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 5.28 (dd,J = 6.8, 3.6 Hz, 1H), 4.88 (dd,J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 163.2 (d,1 J CF = 246 Hz), 148.2, 139.6 (d,3 J CF = 7 Hz), 131.1 (d,3 J CF = 8 Hz), 121.8 (d,4 J CF = 3 Hz), 116.2 (d,2 J CF = 21 Hz), 113.4 (d,2 J CF = 22 Hz), 86.0, 71.6, 60.2 (d,4 J CF = 3 Hz), 27.9；19 F NMR (CDCl3 , 376 MHz)：δ -111.0。 實例2J：(S)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image523
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S)-(1-(3-氟苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g, 3.28 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(S)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(0.528 g，44%產率)。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：92.0℃-92.6℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2989, 1720, 1463, 1373, 1325；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.61-7.55 (m, 1H), 5.35 (dd,J = 6.8, 4.0 Hz, 1H), 4.92 (dd,J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, CDCl3 )：δ 148.2, 138.2, 131.8 (q,2 J CF = 32 Hz), 130.1, 129.4, 126.1 (q,3 J CF = 4 Hz), 123.7 (q,1 J CF = 270 Hz), 123.4 (q,3 J CF = 4 Hz), 86.2, 71.4, 60.2, 27.8；19 F NMR (CDCl3 , 376 MHz)：δ -62.8。 實例2K：(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻嗪烷-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物之製備：
Figure 02_image525
根據上文實例2A之一般反應方案係利用(S )-(3-羥基-1-苯丙基)胺基甲酸第三丁基酯(2.00 g, 7.96 mmol, 100 mol%)來實施，以產生呈白色固體之(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻嗪烷-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(1.26 g，51%產率)。管柱梯度：0%至50%i PrOAc。mp：128.6℃-129.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 2986, 1727, 1449, 1367；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (94:6旋轉異構物混合物)：δ 7.48-7.35 (m, 4H), 7.35-7.23 (m, 1H), 5.65 (dd,J = 4.4, 4.4 Hz, 0.94H), 5.53 (dd,J = 11.2, 4.4 Hz, 0.06H), 4.70 (ddd,J = 10.4, 7.2, 2.8 Hz, 0.94H), 4.51 (ddd,J = 8.8, 4.4, 4.4 Hz, 0.06H), 4.40 (ddd,J = 10.4, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 1H), 1.41 (s, 8.46H), 1.12 (s, 0.54H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1, 143.0, 128.4(128.6), 127.0(127.3), 126.3(125.4), 78.1(84.3), 73.6(70.9), 50.5(60.0), 36.0, 28.2(27.4)。 實例3：吲哚烷基化
手性色胺由於其在中樞神經系統中之顯著生物活性而在藥理學中經常遇到。另外，手性色胺部分用作許多藥物學上重要之吲哚生物鹼之合成前體，且在多種生物活性天然產物及醫藥中發現。
特定而言，諸如本文所闡述彼等之含四氫-β -咔啉化合物之立體控制合成通常依賴於非鏡像選擇性皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)反應，該反應進而需要鏡像異構純色胺作為起始材料。後者通常經由涉及有害硝基烷烴試劑之多步驟序列以非立體選擇性方式來製備。因此，開發涉及易於獲得之無保護吲哚作為親核劑以及手性胺源親電子劑(諸如手性氮丙啶及環狀磺胺內酯)之簡單區域選擇性烷基化方法提供至該等有價值之手性骨架之便捷途徑。
已應用氮丙啶親電子劑以在路易斯(Lewis)酸性條件下提供C3 -選擇性烷基化；然而，此方法僅適用於合成β -取代之色胺，此乃因置換優先在更多取代之碳上發生。本文發現，吲哚之低階銅酸鹽與手性環狀磺胺內酯之組合成功地提供至具有高區域選擇性之α-取代及β -取代之手性色胺二者之實用途徑。
已發現，與手性氮丙啶作為親電子劑之反應總是產生α-取代及β-取代色胺之混合物，而與環狀磺胺內酯作為親電子劑之反應則明確地反應以置換C-O鍵。
與表明在使用格氏試劑(Grignard reagent)作為鹼時在C3 位置處優先烷基化之先前文獻相反，初步嘗試所產生之產率低於預期且位點選擇性差。不受任何特定理論束縛，對更溫和之吲哚親核劑進行試驗，此乃因其將可能偏向於作為以碳為中心之親核劑進行反應。調查各種添加劑，包括Cu及Zn鹽。有趣的是，混合鹵化物系統(諸如MeMgCl與CuBr或CuI之組合或MeMgBr與CuCl之組合)之效率遠低於僅氯化物系統。諸如CuCl2 、CuCN、CuTC或Cu(SCN)等其他銅鹽亦次於CuCl。
Figure 02_image527
催化量之CuCl不被容許，且其導致產率及選擇性之顯著降低。值得注意的是，當使用鹵化鋅代替CuCl時，觀察到區域選擇性之逆轉(參見上文)。當使用MeLi代替MeMgCl作為鹼時亦為如此，而其他格氏試劑之使用則為良好耐受的。評估反應溫度之效應且確立置換反應最佳在大約-20℃下進行。在低於-30℃時，觀察到區域選擇性之顯著下降，此推測係由於不完全之銅酸鹽形成所致。
Cu介導之吲哚烷基化在吲哚親核劑以及環狀磺胺內酯二者上均耐受各種取代，以中等至良好之產率及優良區域選擇性提供C3 烷基化之吲哚產物。舉例而言，具有推電子或拉電子取代基之吲哚良好地參與反應(上文例示性化合物6b 至6g )，且對空間要求較高之物質亦相當良好地起作用(上文例示性化合物6h 及6i )。
另一方面，氮雜吲哚似乎可能係較差受質。在標準反應條件下，儘管具有相當之區域選擇性，但6-氮雜吲哚僅提供8%之烷基化產物(參見(例如)上文例示性化合物6j )。諸如吲唑及7-氮雜吲哚等其他氮雜吲哚不能產生任何期望之烷基化產物。
在反應中成功地測試多種磺胺內酯。自相應胺基醇以兩步順序製備之芳基取代及烷基取代之磺胺內酯二者均平穩地轉化成各別α-取代之手性色胺。類似地，6員環狀磺胺內酯亦良好地參與烷基化，以良好產率及區域選擇性產生同系色胺。亦可應用此烷基化製程以獲得β -取代及α,β -二取代之色胺(參見上文例示性化合物6s 及6t )。在該等情形中，吲哚親核劑添加至相應環狀磺胺內酯在攜載氧且具有完全立體特異性之碳處使立體化學反轉。如本文所提供展示此烷基化製程之效用。 實例3：吲哚烷基化一般反應方案
吲哚烷基化係根據以下一般反應方案來進行，其中RA 及RB 對應於以下實例3反應中之各個官能基，且其中星號代表手性中心：
Figure 02_image529
。 實例3A：(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image531
如下實施上述一般反應方案3。在0℃下經10 min向吲哚(280 mg, 2.39 mmol, 150 mol%)及CuCl (193 mg, 1.95 mmol, 130 mol%)於CH2 Cl2 (3.0 mL)中之冰冷(0℃)混合物添加MeMgCl (3.0 M於THF中，0.65 mL, 1.95 mmol, 130 mol%)。將反應混合物在0℃下攪拌1 h且冷卻至-20℃。在-20℃下經30 min將(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(500 mg, 1.60 mmol, 100 mol%)於CH2 Cl2 (2.0 mL)中之溶液添加至反應混合物中。接著將反應混合物在-20℃下攪拌18 h，在0℃下用10%檸檬酸水溶液(5.0 mL)淬滅，過濾，用CH2 Cl2 (10.0 mL × 2)萃取，用飽和鹽水(20.0 mL × 2)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾，藉由在SiO2 上層析進行純化。用於每一樣品之具體梯度包括在表徵數據中。所報告之所有產率均係自1 H NMR基於殘餘溶劑進行校正。反應3A產生呈白色固體之(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(424 mg，76%產率)。C3 /N1 比率為97:3。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：152.1℃-153.2℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3418, 3402, 3376, 2974, 2911, 1684, 1522；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.78 (br, 1H), 7.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 4H), 7.05 (ddd,J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 8.4 Hz, 0.85H), 6.34 (d,J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.97-3.83 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 4H), 1.29 (s, 7.65H), 1.12 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1, 139.6, 136.1, 129.0, 128.0, 127.5, 125.8, 123.2, 120.8, 118.3, 118.1, 111.4, 111.3, 77.3, 52.6, 39.9, 30.4, 28.2(27.8)。 實例3B：(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image533
根據實例3A之一般反應係在吲哚(294 mg, 2.51 mmol, 150 mol%)與(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(500 mg, 1.67 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-苯基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(398 mg，71%產率)。C3 /N1 比率為97:3。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：134.6℃-135.2℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3416, 3401, 3371, 2980, 2909, 1683, 1524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.74 (br, 1H), 7.54 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 5H), 7.20 (dd,J = 6.8, 7.2 Hz, 1H), 7.06 (dd,J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.98 (dd,J = 7.6, 7.2 Hz, 1H), 4.89-4.74 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 2.99 (dd,J = 14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 7.65H), 1.08 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 155.0, 144.5, 136.0, 128.0, 127.3, 126.5, 126.4, 123.2, 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 111.3, 77.6, 55.0, 32.8, 28.2。 實例3C：(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image535
根據實例3A之一般反應係在吲哚(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(S)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(495 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(378 mg，69%產率)。C3 /N1 比率為98:2。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：173.3℃-176.5℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3402, 3326, 2979, 2925, 2904, 1690, 1611, 1506；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.72 (br, 1H), 7.54 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.24 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (ddd,J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.88-4.57 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.06 (dd,J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 7.65H), 1.11 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 157.9, 154.9, 136.4, 136.0, 127.5, 127.3, 123.2, 120.7, 118.3, 118.1, 113.4, 111.4, 111.2, 77.5, 55.0, 54.4, 32.8, 28.2。 實例3D：(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image537
根據實例3A之一般反應係在吲哚(370 mg, 3.16 mmol, 150 mol%)與(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(500mg, 2.11 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(406 mg，70%產率)。C3 /N1 比率為99:1。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：82.2℃-84.3℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3416, 3401, 3366, 2974, 2963, 1684, 1524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：δ 10.77 (br, 1H), 7.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.82-3.66 (m, 1H), 2.87 (dd,J = 14.0, 6.0 Hz, 1H), 2.65 (dd,J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.01 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 155.0, 136.1, 127.5, 123.1, 120.7, 118.4, 118.1, 111.6, 111.2, 77.3, 46.8, 32.2, 28.3, 20.1。 實例3E：(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image539
根據實例3A之一般反應係在吲哚(331 mg, 2.83 mmol, 150 mol%)與(R)-4-異丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(500 mg, 1.88 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(335 mg，59%產率)。C3 /N1 比率為94:6。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：145.1℃-146.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3417, 3402, 3362, 2978, 1686, 1526；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.72 (br, 1H), 7.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd,J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (d,J = 9.2 Hz, 0.85H), 6.15 (d,J = 10.0 Hz, 0.15H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.80 (dd,J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 2.68 (dd,J = 14.8, 8.8 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.32 (s, 7.65H), 1.12 (s, 1.35H), 0.95-0.82 (m, 6H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 155.6, 136.1, 127.5, 122.7, 120.7, 118.3, 118.0, 112.0, 111.2, 77.1, 55.6, 31.4, 28.3, 27.1, 19.4, 17.7。 實例3F：(S)-(1-環丙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image541
根據實例3A之一般反應係在吲哚(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-環丙基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(395 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(S)-(1-環丙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(292 mg，65%產率)。C3 /N1 比率為99:1。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：128.8℃-130.5℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3414, 3400, 3362, 2981, 2937, 1683, 1525；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (9:1旋轉異構物混合物)：δ 10.73 (br, 1H), 7.52 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd,J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (d,J = 8.4 Hz, 0.9H), 6.26 (s, 0.1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.91 (dd,J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (dd,J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 8.1H), 1.17(s, 0.9H), 0.96-0.83 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 1H), 0.32-0.24 (m, 2H), 0.15-0.01 (m, 1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 155.3, 136.0, 127.7, 122.9, 120.6, 118.4, 118.0, 111.6, 111.2, 77.2, 54.2, 30.4, 28.2, 16.0, 3.0, 1.9。 實例3G：((1S,2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image543
根據實例3A之一般反應係在吲哚(282 mg, 2.41 mmol, 150 mol%)與(3aR,8aS)-8,8a-二氫茚并[1,2-d][1,2,3]氧雜噻唑-3(3aH)-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(500 mg, 1.61 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之((1S,2S)-2-(1H-吲哚-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(304 mg，54%產率)。C3 /N1 比率為95:5。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：155.7℃-157.1℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3387, 3351, 2980, 2938, 1691, 1500；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (87:13旋轉異構物混合物)：10.85 (br, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 4H), 7.17 (dd,J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.18 (dd,J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 18.4, 9.6 Hz, 0.87H), 3.64-3.53 (m, 0.13H), 3.37 (dd,J = 15.2, 8.0 Hz, 0.87H), 3.30-3.23 (m, 0.13H), 3.13-3.04 (m, 0.13H), 2.99 (dd,J = 15.2, 10.4 Hz, 0.87H), 1.38 (s, 7.83H), 1.12 (s, 1.17H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.9, 144.5, 141.3, 136.6, 127.2, 127.1, 126.4, 124.4, 123.3, 121.7, 120.9, 119.1, 118.2, 115.5, 111.4, 77.7, 60.8, 44.0, 37.2, 28.2 (27.7)。 實例3H：(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image545
根據實例3A之一般反應係在吲哚(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(S)-5-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(356 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈無色液體之(S)-(2-(1H-吲哚-3-基)丙基)胺基甲酸第三丁基酯(319 mg，78%產率)。C3 /N1 比率為93:7。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。FTIR (純淨，cm-1 ) 3412, 3327, 2971, 2930, 1685, 1508, 1456；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (9:1旋轉異構物混合物)：δ 10.78 (br, 1H), 7.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (ddd,J = 8.0, 1.2, 0.8 Hz, 1H), 7.10 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 6.0, 6.0 Hz, 0.9H), 6.51 (s, 0.1H), 3.29 (ddd,J = 13.2, 5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.97 (ddd,J = 13.2, 8.8, 6.0 Hz, 1H), 1.41 (s, 0.9H), 1.38 (s, 8.1H), 1.25 (d,J = 6.8 Hz, 3H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.7, 136.4, 126.6, 121.0, 120.8, 118.6, 118.1, 117.9, 111.4, 77.4, 46.8, 30.9, 28.3(28.2), 18.4(18.2)。 實例3I：(R)-(1-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image547
根據實例3A之一般反應係在吲哚(263 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(S)-4-(3-氟苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(475 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(382 mg，72%產率)。C3 /N1 比率為99:1。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：148.6℃-151.2℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3414, 3398, 3363, 3055, 2981, 1682, 1591, 1527；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (9:1旋轉異構物混合物)：δ 10.75 (br, 1H), 7.53 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.08-6.93 (m, 4H), 4.85-4.65 (m, 1H), 3.06 (dd,J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 2.98 (dd,J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 8.1H), 1.08 (s, 0.9H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 162.2 (d,1 J CF = 243 Hz), 155.0, 147.5 (d,3 J CF = 7 Hz), 136.0, 129.9 (d,3 J CF = 8 Hz), 127.2, 123.3, 122.6, 120.8, 118.3, 118.2, 113.3 (d,2 J CF = 21 Hz), 113.0 (d,2 J CF = 21 Hz), 111.3, 111.0, 77.8, 54.7, 32.5, 28.2；19 F NMR (DMSO-d 6 , 376 MHz)：δ -113.6。 實例3J：(R)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image549
根據實例3A之一般反應係在吲哚(176 mg, 1.50 mmol, 150 mol%)與(S)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(368 mg, 1.00 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(2-(1H-吲哚-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(320 mg，79%產率)。C3 /N1 比率為98:2。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：99.3℃-101.4℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3414, 3399, 3361, 2982, 2936, 1683, 1523；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (88:12旋轉異構物混合物)：δ 10.76 (br, 1H), 7.80-7.45 (m, 6H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 5.11-4.69 (m, 1H), 3.09 (dd,J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 3.00 (dd,J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 7.9H), 1.07 (s, 1.1H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 )：δ 155.1, 145.8, 136.1, 130.8, 129.0, 128.9 (q,2 J CF = 32 Hz), 127.3, 124.4 (q,1 J CF = 270 Hz), 123.3 (q,3 J CF = 4 Hz), 123.0, 122.8 (q,3 J CF = 4 Hz), 120.8, 118.3, 118.2, 111.3, 110.8, 77.9, 55.0, 32.5, 28.2；19 F NMR (DMSO-d 6 , 376 MHz)：δ -61.0。 實例3K：(S)-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-苯丙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image551
根據實例3A之一般反應係在吲哚(264 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(S)-4-苯基-1,2,3-氧雜噻嗪烷-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(S)-(3-(1H-吲哚-3-基)-1-苯丙基)胺基甲酸第三丁基酯(401 mg，73%產率)。C3 /N1 比率為98:2。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：121.7℃-123.2℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3390, 2979, 2929, 2859, 1681, 1507, 1457, 1364；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) (80:20旋轉異構物混合物)：δ 8.04 (br, 0.2H), 7.96 (br, 0.8H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 0.2H), 7.52 (d,J = 8.0 Hz, 0.8H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.00 (br, 1H), 4.88 (br, 0.8H), 4.75 (br, 1H), 4.53 (br, 0.2H), 3.52-3.35 (m, 0.4H), 3.32-3.20 (m, 0.4H), 2.87-2.67 (m, 1.6H), 2.16 (d,J = 8.8 Hz, 1.6 H), 1.42 (s, 9H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.4(156.2), 143.0, 136.4(136.6), 128.6, 127.3, 127.2, 126.4, 121.8(122.0), 121.5(120.8), 119.0(119.2), 118.7, 115.3, 111.2(111.3), 79.5, 54.7(46.7), 37.2(31.6), 28.4(29.7), 21.9(18.7)。 實例3L：(R )-(1-(5-甲基-1H -吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image553
根據實例3A之一般反應係在5-甲基-1H -吲哚(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R )-(1-(5-甲基-1H -吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(401 mg，73%產率)。C3 /N1 比率為92:8。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：123.0℃-123.8℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3413, 3368, 2974, 2927, 1685, 1524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.63 (br, 1H), 7.30-7.13 (m, 7H), 7.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d,J = 7.6 Hz, 0.15H), 3.96-3.80 (m, 1H), 2.86-2.64 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.30 (s, 7.65H), 1.16(s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1, 139.6, 134.5, 129.1, 128.0, 127.7, 126.4, 125.8, 123.2, 122.3, 117.9, 111.0, 110.9, 77.2, 52.7, 40.0, 30.2, 28.2(27.8), 21.3。 實例3M：(R)-(1-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image555
根據實例3A之一般反應係在7-甲基-1H -吲哚(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(371 mg，68%產率)。C3 /N1 比率為97:3。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：124.4℃-125.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3417, 3407, 3370, 2974, 2926, 1683, 1524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.75 (br d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.74 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d,J = 7.6 Hz, 0.15H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.91-2.65 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.31 (s, 7.65H), 1.14 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.2, 139.6, 135.7, 129.0, 128.0, 127.2, 125.8, 122.9, 121.3, 120.3, 118.4, 115.9, 111.9, 77.3, 52.6, 39.9, 30.5, 28.2(27.8), 16.7。 實例3N：(R)-(1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image557
根據實例3A之一般反應係在5-氯-1H -吲哚(341 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(345 mg，60%產率)。C3 /N1 比率為96:4。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：70.5℃-73.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3417, 3368, 2980, 2928, 1684, 1518；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.99 (br, 1H), 7.49 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 7.04 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.34 (d,J = 8.8 Hz, 0.15H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.83-2.62 (m, 4H), 1.27 (s, 7.65H), 1.10 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1, 139.5, 134.6, 129.0, 128.8, 128.0, 125.8, 125.2, 122.9, 120.6, 117.7, 112.8, 111.5, 77.2, 52.9, 40.0, 30.1, 28.2(27.7)。 實例3O：(R)-(1-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image559
根據實例3A之一般反應係在5-(三氟甲基)-1H -吲哚(417 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-苯基-3-(5-(三氟甲基)-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(297 mg，47%產率)。C3 /N1 比率為96:4。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：130.9℃-131.8℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3417, 3368, 2980, 2929, 1684, 1519；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：11.26 (br, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.36 (d,J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.99-3.77 (m, 1H), 2.86 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.22 (s, 7.65H), 1.04 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1(154.6), 139.5, 137.6(137.7), 129.1, 128.0, 126.9, 125.8, 125.7 (q,1 J CF = 269 Hz), 125.6, 119.1 (q,2 J CF = 32 Hz), 117.1 (q,3 J CF = 4 Hz), 116.1 (q,3 J CF = 4 Hz), 112.9, 111.9, 77.2, 53.0(53.7), 40.3(41.0), 29.9(30.9), 28.1(27.6)；19 F NMR (DMSO-d 6 , 376 MHz)：δ -58.1。 實例3P：(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image561
根據實例3A之一般反應係在5-甲氧基-1H -吲哚(331 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(523 mg，92%產率)。C3 /N1 比率為97:3。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：123.2℃-123.9℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3368, 2975, 2933, 1692, 1680, 1516；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.60 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.08 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 2.4 Hz, 0.85H), 6.83 (br, 0.15H), 6.77 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.70 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (d,J = 9.2 Hz, 0.15H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85-2.65 (m, 4H), 1.29 (s, 7.65H), 1.13 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.2, 152.9, 139.6, 131.3, 129.1, 128.0, 127.8, 125.8, 123.8, 111.9, 111.3, 110.8, 100.3, 77.3, 55.3, 52.8, 40.2, 30.2, 28.2(27.8)。 實例3Q：(R)-(1-苯基-3-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image563
根據實例3A之一般反應係在5-苯基-1H -吲哚(435 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-苯基-3-(5-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(523 mg，82%產率)。C3 /N1 比率為97:3。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：68.9℃-70.8℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3427, 3411, 3392, 3310, 2977, 2929, 1715, 1696, 1506；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (85:15旋轉異構物混合物)：δ 10.85 (br, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 4H), 6.80 (d,J = 8.8 Hz, 0.85H), 6.39 (d,J = 9.2 Hz, 0.15H), 4.03-3.84 (m, 1H), 2.87 (d,J =6.8 Hz, 2H), 2.77 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 7.65H), 1.09 (s, 1.35H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.1, 142.0, 139.6, 135.8, 130.7, 129.1, 128.6, 128.1, 128.0, 126.6, 126.0, 125.8, 124.0, 120.1, 116.6, 112.2, 111.6, 77.2, 53.1, 40.4, 30.1, 28.2(27.8)。 實例3R：(R)-(1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image565
根據實例3A之一般反應係在2-甲基-1H -吲哚(295 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(386 mg，71%產率)。C3 /N1 比率為99:1。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：117.6℃-119.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3440, 3385, 2984, 2930, 1684, 1524；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (83:17旋轉異構物混合物)：δ 10.67 (br, 1H), 7.39 (d,J = 7.6 Hz, 0.83H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 0.17H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd,J = 8.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d,J = 8.8 Hz, 0.83H), 6.30 (d,J = 8.8 Hz, 0.17H), 3.94-3.74 (m, 1H), 2.85 (dd,J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (s, 7.47H), 1.04 (s, 1.53H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：155.1, 139.8, 135.2, 132.4, 128.9, 128.7, 128.0, 125.7, 119.8, 118.0, 117.5, 110.2, 107.4, 77.2, 53.4, 39.4, 29.9, 28.2(27.7), 11.4。 實例3S：(R)-(1-苯基-3-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image567
根據實例3A之一般反應係在2-苯基-1H -吲哚(435 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R)-(1-苯基-3-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(324 mg，51%產率)。C3 /N1 比率為98:2。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：178.5℃-178.8℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3380, 3354, 3376, 2981, 2932, 1683, 1508；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (82:18旋轉異構物混合物)：δ 11.14 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (dd,J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.35 (dd,J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.21 (dd,J = 7.2, 7.2 Hz, 2H), 7.17-6.97 (m, 5H), 6.79 (d,J = 9.2 Hz, 0.82H), 6.38 (d,J = 9.6 Hz, 0.18H), 4.15-3.90 (m, 1H), 3.06 (dd,J =14.0, 6.8 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.64 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (s, 7.40H), 0.97 (s, 1.60H)；13 C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) (旋轉異構物)：δ 155.0, 139.5, 136.0, 134.7, 133.0, 129.2, 128.9, 128.6, 128.0, 127.8, 127.1, 125.8, 121.3, 119.2, 118.5, 111.0, 109.2, 77.2, 53.4, 40.2, 28.1(27.6)。 實例3T：(R )-(1-苯基-3-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備：
Figure 02_image569
根據實例3A之一般反應係在1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶(266 mg, 2.25 mmol, 150 mol%)與(R)-4-苄基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(470 mg, 1.50 mmol, 100 mol%)之間實施，以產生呈白色固體之(R )-(1-苯基-3-(1H -吡咯并[2,3-c ]吡啶-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(40 mg，8%產率)。C3 /N1 比率為98:2。管柱梯度：於庚烷中之0%至50%i PrOAc。mp：196.2℃-197.0℃；FTIR (純淨，cm-1 ) 3360, 2978, 2931, 1685, 1625, 1524；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) (90:10旋轉異構物混合物)：δ 8.56 (br, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.57 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.70 (br, 1H), 5.44 (br, 0.10H), 5.24 (d,J = 5.6 Hz, 0.90H), 4.52 (dd,J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 4.36 (dd,J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.00 (dd,J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 1.27 (s, 8.10H), 1.11 (s, 0.90H)。 實例4 氮雜環丁基-胺之製備
根據以下一般方案來實施式(VII)化合物之製備：
Figure 02_image571
。
R5 、v、R6 及R10 係如本文所闡述。 實例4A： 1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽之製備 1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽係根據以下反應方案來製備：
Figure 02_image573
。
將氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(109.7 kg, 1.0 eq.)溶解於MTBE (793.4 kg)中，且添加1-溴-3-氟丙烷(82.3 kg)。在15℃-25℃下添加MTBE (14 kg)及水(530 kg)，之後添加LiOH•H2 O (66.0 kg)，之後在50℃-60℃下攪拌。在反應完成後，將有機相分離且接著在0℃-5℃下合併1,2-乙烷二磺酸二水合物水溶液(247.8 kg)。將所得混合物在15℃-20℃下攪拌30 min。將水相分離，且將1,2-乙烷二磺酸二水合物(56.85 kg)添加至有機相。將所得混合物在35℃-40℃下攪拌5 h直至去保護完成為止。接著在35℃-40℃下添加MeOH (884.1 kg)，且將混合物在35℃-40℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物攪拌4 h。藉由過濾收集固體且用MeOH水溶液沖洗。使經洗滌之固體在減壓下在35℃-42℃下乾燥以提供106.8 kg 1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽(63%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.92 (s, 0.7H), 9.63 (s, 0.3H), 8.35 (s, 3H), 4.52 (dt, J = 47.1, 5.6 Hz, 2H), 4.43-4.08 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.74 (s, 4H), 2.06 - 1.77 (m, 2H)。 實例4B：
經由應變釋放化學製備1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽。
Figure 02_image575
2,3-二溴丙-1-胺氫溴酸鹽(3)之製備
在0℃下向1 (20.0 g，1.0 equiv，50 wt%於水中)添加K2 CO3 (29.55 g, 1.0 equiv)於水(100 mL)中之溶液及Boc2 O (93.32 g, 2.0 equiv)於EtOAc (100 mL)中之溶液。將反應混合物在20℃下攪拌15 h。分離有機層且將溶劑換成EtOH (100 mL)以提供2 於EtOH中之溶液。接著在0℃下將其添加至Br2 (71.74 g, 2.1 equiv)於EtOH (60 mL)中之冰冷(0℃)溶液。將反應混合物在20℃下攪拌16 h，過濾，用MTBE (60 mL)洗滌，在真空下在40℃下乾燥15 h以提供呈無色固體之3 (43.01 g, 66%)：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.01 (dd,J = 10.9, 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 10.9, 8.7 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 13.9, 3.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H)。 N,N-二苄基氮雜環丁-3-胺乙烷-1,1二磺酸鹽之製備。
Figure 02_image577
在20℃下向Bn2 NH (33.12 g, 1.0 equiv)於THF (330 mL)中之溶液添加i PrMgCl•LiCl (1.3 M於THF中，130 mL, 1.0 equiv)，且在20℃下攪拌5 h以提供Bn2 NMgCl•LiCl於THF中之溶液。於單獨反應器中裝填於THF (500 mL)中之3 (50.0 g, 1.0 equiv)，冷卻至-60℃。在-60℃下將n -BuLi (201 mL，2.5 M溶液於正己烷中，3.0 equiv)添加至懸浮液中且在-60℃下攪拌2 h以提供4 於THF中之溶液。在-60℃下將Bn2 NMgCl•LiCl溶液添加至4 中，升溫至20℃且在20℃下攪拌12 h以提供5於THF中之溶液。將反應混合物冷卻至0℃，在0℃下添加Boc2 O (73.28 g, 2.0 equiv)於THF (200 mL)中之溶液，在20℃下攪拌2 h，冷卻至0℃，用AcOH (20.16 g, 2.0 equiv)於H2 O (383 mL)中之溶液淬滅。將有機層用5% Na2 SO4 (150 mL)洗滌。用MTBE (100 mL × 2)反萃取合併之水層以提供6 之溶液。在20℃下將乙二磺酸(40.0 g, 1.5 equiv)於MeOH (225 mL)中之溶液添加至該溶液中且在40℃下攪拌20 h。將漿液過濾，用THF (100 mL)洗滌，在真空(40℃)下乾燥20 h以提供呈白色固體之7 (69.21 g，75%產率)：1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 7.57 - 7.44 (m, 10H), 4.66 (t,J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 4H), 4.10 - 3.95 (m, 4H), 3.22 (s, 4H)。MS ([M+H]+ ) C17 H21 N2 計算值為253.17，實驗值為253.00。N,N -二苄基-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺(8)之製備
Figure 02_image579
向7 (40.0 g, 1.0 equiv)於MTBE (200 mL)及H2 O (200 mL)中之溶液添加1-溴-3-氟丙烷(17.20 g, 1.5 equiv)及LiOH•H2 O (15.18 g, 4.0 equiv)。將反應混合物加熱至55℃且在55℃下攪拌20 h，冷卻至20℃。分離有機層且用5% Na2 SO4 (120 mL × 2)洗滌。8 可藉由將MTBE溶液在減壓真空下濃縮為白色固體來獲得(22.3 g，83%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 - 7.22 (m, 10H), 4.45 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 4H), 3.28 - 3.17 (m, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.35 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H)。MS ([M+H]+ ) C20 H26 FN2 計算值為313.21，實驗值為313.10。 1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽之製備
Figure 02_image581
在0℃下向8 (2.00 g, 1.0 equiv)於MeOH (20.0 mL)中之溶液添加乙烷二磺酸二水合物(1.23 g, 1.0 equiv)於H2 O (10.0 mL)中之溶液。將反應混合物加熱至30℃，穿過木炭柱。接著將Pd/C (0.40 g, 0.20 equiv)裝填至反應混合物中，在45℃及40 psi H2 下攪拌，過濾，濃縮至5 mL，裝填MeOH (20.0 mL)，在20℃下攪拌3 h，過濾，用MeOH (2 mL)洗滌，以提供呈白色固體之標題化合物(1.36 g，93%產率)：1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ 4.70 - 4.57 (m, 3H), 4.57 - 4.31 (m, 4H), 3.51 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.24 (s, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 2H)；19 F NMR (376 MHz, D2 O) δ -219.59。 實例5 (R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺之製備。
Figure 02_image583
。
在N2 下在-5℃至0℃下經30 min向咪唑(102.8 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)於DCM (1.33 L)中之溶液逐滴添加SOCl2 (179.3 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)。將反應混合物在-5℃至0℃下攪拌0.5 h。在-5℃至0℃下經1 h逐滴添加於DCM (1.33 L, 7.5 vol.)中之(R)-(1-羥基丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(Boc-丙胺醇) (177.7 g, 1.01 mol, 1.0 equiv.)。將反應混合物在-2℃至0℃下攪拌0.5 h，之後在-5℃至0℃下逐滴添加三乙胺(204 g, 2.02 mol, 2 equiv.)。將所得混合物攪拌0.5 h或直至如藉由GC分析所測定N-Boc-丙胺醇完全消耗為止。將水在0℃至20℃下添加至反應混合物(1.3 L)。分離各相，且用DCM (1.3 L)萃取水相。將有機相合併且用10 w%檸檬酸水溶液(1.3 L)洗滌。相繼用NaHCO3 (1.3 L)及鹽水(1 L)洗滌。使有機相冷卻至0℃至10℃，之後添加水(3.1 L)及RuCl3• xH2 O (2.66 g)，且接著之後添加過硫酸氫鉀複合鹽(927.1 g, 1.51 mol, 1.5 equiv.)。使反應混合物逐漸升溫至22℃，且保持3.5 h或直至如藉由GC分析所測定胺基亞磺酸酯(sulfamidite)中間體完全消耗為止。分離各相，且經由矽藻土墊(50 g)過濾水相，之後用DCM (1.3 L)沖洗。用DCM (1.3 L)萃取濾液，且將有機相合併且接著用飽和Na2 S2 O3 (1.3 L)及鹽水(1 L × 2)洗滌。使有機相經Na2 SO4 (50 g)乾燥且接著過濾，用DCM (200 mL)沖洗。將合併之濾液及洗液在真空下在30℃下濃縮1 h，且接著在高真空下進一步乾燥以經2個步驟提供220 g (R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(＞99 wt%，91.8%分離產率(校正))。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：δ 4.66 (dd,J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.41 (qdd,J = 6.4, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.19 (dd,J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.50 (d,J = 6.4 Hz, 3 H)。
通常根據上文緊接之程序進行其他氧化反應，其中氧化劑、觸媒及溶劑有所變化。結果報告於下表1中，其中「實驗」係指實驗編號，「產物」係指(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物且「SM」係指Boc-丙胺醇起始材料，「LC A%」係指藉由液體層析之面積百分比純度，且「ND」係指未偵測。實驗1及3至9之反應溫度係0-25℃且實驗2之反應溫度係0-40℃。實驗1至4及7之反應時間係4小時，實驗5及6之反應時間係8小時，且實驗8及9之反應時間係18小時。 表1：氧化劑觸媒條件及產率
Figure 108120952-A0304-0001
在N2 下在-15℃下經10 min向吲哚(7.4 g, 63.2 mmol, 1.5 equiv.)及CuCl (5.4 g, 54.7 mmol, 1.3 equiv.)於DCM (60 ml)中之混合物添加MeMgCl (3.0 M於THF中，18.7 mL, 56 mmol, 1.33 equiv.)。將所得淺黃色混合物在-20℃下攪拌10 min，且接著在N2 下在-10℃下經30 min逐滴添加(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物(10.0 g, 42.1 mmol, 1.0 equiv.)於DCM (40 ml)中之溶液。將混合物在-10℃下攪拌2小時或直至如藉由TLC (PE/EA = 5/1，(R)-4-甲基-1,2,3-氧雜噻唑啶-3-甲酸第三丁基酯2,2-二氧化物消失)或藉由GC所判斷反應完成為止。藉由添加10%檸檬酸(100 mL)同時將內部溫度維持＜ 5℃使反應淬滅。分離各相，且用DCM (100 mL × 2)萃取水相。將有機相合併且用鹽水(100 mL × 2)洗滌，之後將活性碳(5 g)及Na2 SO4 (10 g)添加至有機相。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，接著過濾。用DCM (50 mL × 2)洗滌濾餅。將濾液及洗液合併且在真空下在30℃下濃縮，以提供粗製(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(16.9 g, 40.9 LCA%)。將庚烷(200 ml)添加至粗製(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯，且將混合物在室溫下攪拌1小時，在此期間逐漸沈澱灰白色固體。藉由過濾收集固體，且用庚烷(17 mL × 3)洗滌濾餅。將固體在高真空下在25℃下乾燥，以提供7.0 g (R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(25.5 mmol, 97 A%, 99 wt%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 7.55 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dt,J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.09 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.2, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 6.71 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.69 (m, 1H), 2.86 (dd,J = 13.9, 5.8 Hz, 1H), 2.64 (dd,J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.00 (d,J = 6.6 Hz, 3H)。
通常根據上文緊接之程序進行其他吲哚烷基化反應，其中銅觸媒物質及格氏試劑之化學計量學有所變化。結果報告於下表2中，「實驗」係指實驗編號，「CuX」係指銅觸媒物質，「eq.」係指當量，「產物」係指(R )-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯，「N1」係指其中吲哚胺經烷基化之副產物，「BA」係指雙烷基副產物，且「AY」係指LC分析產率，「A%」係指藉由液體層析之面積百分比純度，且「ND」係指未偵測。 表2：吲哚烷基化反應條件及產率
Figure 02_image585
通常根據上文緊接之程序進行其他吲哚烷基化反應，其中反應溫度有所變化。結果報告於下表3中，其中「實驗」係指實驗編號，「G溫度」係指以℃計之格氏試劑添加溫度，「S溫度」係指以℃計之磺胺內酯添加溫度，「產物」係指(R )-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯，「N1」係指其中吲哚胺經烷基化之副產物，「BA」係指雙烷基副產物，且「AY」係指LC分析產率，且「A%」係指藉由液體層析之面積百分比純度。 表3：可變溫度吲哚烷基化實驗
Figure 02_image587
在N2 氣氛下在0℃下經10 min之時期向(R)-(1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.5 g, 1.8 mmol, 92 A%)於MeOH (5 mL, 10 vol.)中之溶液逐滴添加於MeOH中之HCl (10 M, 1.8 mL, 18 mmol)。將所得溶液在0℃下攪拌2小時，接著在25℃-30℃下攪拌1 h。將溶液在真空下在30℃下濃縮，用水(10 mL)稀釋，且用DCM (10 mL × 2)萃取。在0℃ -10℃下利用1 M NaOH水溶液將水相之pH調整至約13，且接著用DCM (20 mL × 4)萃取。使有機相經Na2 SO4 (10 g)乾燥。將乾燥劑過濾，且用DCM (10 mL)洗滌濾餅。將合併之濾液及洗液在真空下在30℃濃縮，得到0.31 g粗製(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(95.8 LCA%及99.2% ee純度，97%分離產率)。1 H NMR：400 MHz (CDCl3 )：δ 1.20 (d,J = 6, 3H), 1.56 (s, br, 2H), 2.69 (dd,J = 14, 8, 1H), 2.91 (dd,J = 14, 4, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.14 (t,J = 7, 1H), 7.22 (t,J = 7, 1H), 7.38 (d,J = 8, 1H), 7.64 (d,J = 8, 1H), 8.27 (s, 1H)。 實例6 (R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇之製備
Figure 02_image589
。
在20℃-25℃下經2 h向2,2-二氟丙烷-1,3-二醇(51 kg, 90 wt%, 409.5 mol, 1 eq.)於DCM (332 kg, 5 vol.)中之溶液添加亞硫醯氯(58.4 kg, 491.4 mol, 1.2 eq.)。將反應混合物加熱至30℃-35℃，攪拌2 h，且添加冰水(255 kg)以將反應淬滅。分離各相，且用DCM萃取水相。將有機相合併且用水洗滌。向粗製有機相中添加水(255 kg)及FeCl3 (1.6 kg)，且將雙相混合物冷卻至-3℃。接著在-5℃至1℃下在5 h時期期間逐滴添加漂白劑[NaClO (8.1 wt%), 680 kg, 1556 mol, 3.8 equiv.]，且將反應混合物在0℃下攪拌1 h。經由矽藻土過濾反應混合物。分離各相，且用DCM萃取水相。將有機相合併且用Na2 SO3 水溶液及鹽水洗滌，接著經Na2 SO4 乾燥。將乾燥劑過濾出，且將濾液濃縮至大約100 L。將庚烷(80 kg)添加至所得懸浮液，且將混合物進一步濃縮至大約100 L。藉由過濾收集固體且在真空下乾燥，得到52.01 kg呈灰白色晶體之5,5-二氟-1,3,2-二氧硫雜環己烷2,2-二氧化物(72%產率，自2,2-二氟丙烷-1,3-二醇兩個步驟)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.14 (t,J = 10.8 Hz, 1H)。
通常根據上文緊接之程序評估各種其他觸媒用於5,5-二氟-1,3,2-二氧硫雜環己烷2,2-二氧化物之製備。結果報告於下表4中，其中「實驗」係指實驗編號，「二醇」係指2,2-二氟丙烷-1,3-二醇，「產物」係指90 wt.% 5,5-二氟-1,3,2-二氧硫雜環己烷2,2-二氧化物且「產率」係指分析產率。利用5體積之水淬滅每一反應。 表4：用於製備5,5-二氟-1,3,2-二氧硫雜環己烷2,2-二氧化物之條件
Figure 108120952-A0304-0002
於2 L燒瓶中置入(R)-1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-胺(99 wt%, 100 g, 568.2 mmol, 1 equiv.)、5,5-二氟-1,3,2-二氧硫雜環己烷2,2-二氧化物(97.9 wt%, 108 g, 608 mmol, 1.07 equiv.)、K2 CO3 (55 g, 398 mmol, 0.7 equiv.)及乙腈(1 L, 10 vol.)。將所得混合物加熱至80℃且攪拌4小時。使反應物冷卻至35℃且過濾。用乙腈(100 mL × 2)洗滌濾餅，且將p-TsOH一水合物(119 g, 625.6 mmol, 1.1 equiv.)及水(100 mL, 1 vol)添加至合併之濾液。將所得雙相混合物加熱至80℃且攪拌3小時。接著將混合物傾倒至1 L冰水中，且在＜ 5℃下利用飽和Na2 CO3 (350 mL)將混合物之pH調整至9。分離各相，且用i-PrOAc (500 mL × 2)萃取水相。將有機相合併且用水(500 mL)及鹽水(500 mL × 2)洗滌，接著經Na2 SO4 (30 g)乾燥。將乾燥劑過濾出，且用i-PrOAc (100 mL × 2)洗滌濾餅。將濾液及洗液合併，在真空下在40℃下濃縮。將殘餘物溶解於i-PrOAc (200 mL)中且加熱至60℃。在60℃下逐滴添加庚烷(800 mL)，且接著將所得混合物攪拌10 min。經2小時使混合物緩慢冷卻至30℃-35℃，且接著進一步冷卻至0℃。在攪拌10 min後，藉由過濾收集固體，且用庚烷(100 mL × 2)洗滌濾餅。使由此獲得之固體在真空下在45℃下乾燥，得到(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(155 g, 99.2 LCA%, 96 wt%，97.6%分離產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 7.51 (dd,J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dt,J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.13 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (ddd,J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.96 (ddd,J = 8.0, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 5.35 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 3.61 (td,J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.83 (dd,J = 14.0, 5.7 Hz, 1H), 2.59 (dd,J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 1H), 0.96 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。 實例7 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸酯之製備
Figure 02_image591
。
在步驟1中，向具有攪拌設備之燒瓶中合併4-溴-2,6-二氟苯甲醛(131.79 g, 596.35 mmol)、(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(160 g, 596.35 mmol)、乙酸(51.26 mL, 894.52 mmol)及甲苯。將反應物加熱至75℃且保持隔夜，冷卻，且接著用甲苯稀釋。接著用碳酸鉀水溶液將所得溶液淬滅，用鹽水及水洗滌，且用活性木炭處理。過濾後，將溶液濃縮且自甲苯/庚烷結晶，得到呈淺黃色固體之3-((1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(81%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 5.29 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.17 (q, J = 15.2 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J = 15.3, 4.8, 1.5 Hz, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。MS ([M+H]+) C21 H19 BrF4 N2 O計算值為470.06，實驗值為470.80。
或者，將4-溴-2,6-二氟苯甲醛(67.2 g, 304 mmol)、(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(80.0 g, 298 mmol)、乙酸(25.6 mL, 447 mmol)及甲醇合併於攪拌燒瓶中。使混合物回流24小時，接著冷卻。藉由添加碳酸鉀水溶液自所得溶液沈澱出固體。將所得漿液過濾且洗滌，得到呈淺黃色固體之3-((1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(97%產率)。
在步驟2及3中，將3-((1R,3R)-1-(4-溴-2,6-二氟苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(100 g, 212.2 mmol)、1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺乙烷-1,2-二磺酸鹽(82.09 g, 254.6 mmol)、乙腈、DBU (1061 mmol 161.5 g 159.4 mL)合併於攪拌燒瓶中，之後添加Pd-175 (5.304 mmol 4.144 g)。將反應物加熱至75℃持續2小時，冷卻，濃縮，且接著用甲基第三丁基醚稀釋。將此所得溶液用氯化銨水溶液、鹽水及水後處理，接著利用SiliaMetS硫醇清除。過濾後，將溶液濃縮，用乙醇稀釋，且利用酒石酸進行結晶，在過濾及洗滌後得到呈黃色固體之3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸酯(90%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.18 - 6.08 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.93 (ddt, J = 9.1, 7.0, 3.5 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.32 (m, 2H), 3.21 - 3.02 (m, 3H), 2.88 - 2.73 (m, 3H), 2.70 - 2.51 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.09 - 1.05 (m, 3H)。MS ([M+H]+) C27 H31 F5 N4 O計算值為522.24，實驗值為523.00。 實例8 3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸酯之製備
Figure 02_image593
。
在步驟1至4中，向反應器中裝填4-溴-2,6-二氟苯甲醛(75.0 g, 0.339 mol, 100 mol%)、對甲苯磺酸一水合物(162 mg, 0.000849 mol, 0.250 mol%)及甲苯(225 mL)。在室溫下經15 min裝填原甲酸三乙酯(55.4 g, 62.1 mL, 0.373 mol, 110 mol%)，將混合物在室溫下攪拌1 h且將混合物蒸餾，以提供5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1,3-二氟苯之甲苯溶液。向另一反應器中裝填1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺2-(三氧烷基硫基)乙烷-1-磺酸酯(131.3 g, 0.407 mol, 120 mol%)及乙腈(656 mL)。在室溫下經15 min裝填DBU (124.0 g, 122.8 mL, 0.814 mol, 240 mol%)，且將混合物在室溫下攪拌2 h，與甲苯一起蒸餾且過濾以提供1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺之甲苯溶液，將其與NaOt Bu (39.14 g, 0.407 mol, 120 mol%)一起裝填至5-溴-2-(二乙氧基甲基)-1,3-二氟苯之甲苯溶液。通氣攪動混合物，與BrettPhos Pd G3 (3.076 g, 0.00309 mol, 1.00 mol%)一起裝填，通氣攪動，在60℃下加熱18 h，冷卻，用水淬滅且用水洗滌兩次。裝填Siliamets硫醇(20.0 g)且將混合物在50 C下加熱2 h，冷卻且過濾，以提供N-(4-(二乙氧基甲基)-3,5-二氟苯基)-1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-胺之甲苯溶液。添加乙酸(21.4 mL, 0.373 mol, 110 mol%)及水(300 mL)，且將混合物在室溫下保持2 h。將水相分離，用NaOH水溶液(50 wt%, 21.5 mL, 0.407 mol, 120 mol%)處理，且用2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯甲醛(923 mg, 0.00339 mol, 1.00 mol%)加晶種。將所得固體過濾，用水洗滌且乾燥，以提供呈白色固體之2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯甲醛(77.9 g，84.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.05 (dd,J = 1.2 Hz, 1H), 6.05-5.97 (m, 2H), 5.03 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.54 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.70 (td,J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.59 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 1.83-1.66 (m, 2H)。MS：C13 H15 F3 N2 O [M+H]+ 計算值= 273.1，觀察值= 273.0。
在步驟5中，向反應器中裝填(R)-3-((1-(1H-吲哚-3-基)丙-2-基)胺基)-2,2-二氟丙-1-醇(6.60 kg, 24.60 mol, 100 mol%)、2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯甲醛(6.70 kg, 24.60 mol, 100 mol%)、L -酒石酸(5.54 kg, 36.90 mol, 150 mol%)及乙醇(39.6 L)。將反應混合物在70℃下加熱2 h，用3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸酯(0.0827 kg, 0.123 mol, 0.5 mol%)加晶種，在70℃下攪動2天，用乙醇(26.4 L)淬滅，冷卻且過濾以收集固體。將固體用乙醇洗滌且在真空下乾燥，以提供呈灰白色固體之3-((1R,3R)-1-(2,6-二氟-4-((1-(3-氟丙基)氮雜環丁-3-基)胺基)苯基)-3-甲基-1,3,4,9-四氫-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2,2-二氟丙-1-醇(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸酯(12.7 kg，78%產率)。
通常根據上文緊接之程序評估除酒石酸外之各種酸以及酒石酸比較實例之步驟5閉環反應。結果報告於下表5中，其中「實驗」係指實驗編號，且「轉化率」係指至稠合三環環結構之轉化率。酒石酸鹽使得最終產率大幅增加。此外，酒石酸鹽使合成期間所形成之副產物寡聚物之存在最小化，從而使得產物更純且最終化合物產物之差向異構化更少。 表5：針對化合物A之閉環所測試之酸
Figure 108120952-A0304-0003
 實例9： 化合物B之重結晶。
Figure 02_image595
向250 mL反應器中裝填於MeOH (90.0 mL)及EtOH (10.0 mL)混合物中之粗製化合物B (4.00 g, 5.95 mmol)。將漿液加熱至60℃且其變得均質。將化合物B晶種(200 mg, 0.297 mmol, 5 mol%)添加至溶液中。將漿液與EtOH一起蒸餾，經1 h冷卻至25℃，在25℃下保持1 h，過濾，乾燥以提供呈灰白色固體之化合物B (3.83 g，91%產率)。 實例10： 化合物B之重結晶：
Figure 02_image597
實例10A：向30 L反應器中裝填粗製化合物B (1.26 kg, 1.88 mol, 100 mol%)及MTBE (6.30 L, 5.00 mL/g)。將NaOH (154 g, 3.85 mol, 205 mol%)於水(6.30 L, 5.00 mL/g)中之溶液添加至漿液中。將反應混合物在20℃下攪拌30 min。將頂部有機層用水(2.53 L, 2.00 mL/g)洗滌兩次，穿過木炭柱，與EtOH一起蒸餾，以提供於EtOH中之化合物B游離鹼溶液。
實例10B：向20 L反應器中裝填L -酒石酸(296 g, 1.97 mol, 105 mol%)、EtOH (2.52 L, 2.00 mL/g)，且加熱至70℃。將化合物B游離鹼溶液之20%轉移至20 L反應器中。將化合物B晶種(25.2 g, 0.0375 mol, 2 mol%)添加至溶液中。經1 h將化合物B游離鹼溶液之剩餘部分轉移至20 L反應器中，在70℃下老化30 min，經5 h冷卻至20℃，在20℃下老化最少2 h，過濾，用EtOH (2.52 L, 2.00 mL/g)洗滌三次，乾燥，以提供呈灰白色固體之化合物B (1.12 kg, 89%)。 實例11：
如此項技術中所理解，藉由質譜及/或NMR技術來表徵本文所提供之化合物。除非另有註明，否則此實例之化合物具有經證實之立體化學。 化合物(M1)
Figure 02_image484
測定m/z：672.64。 化合物(M2)
Figure 02_image486
， 測定m/z：672.64。 化合物(M3)
Figure 02_image488
測定m/z：652.63 化合物(M4)
Figure 02_image490
測定m/z：540.57 (立體異構混合物)。 實例12： 酶轉換：
在外消旋α-甲基色胺之動力學拆分模式中篩選胺基轉移酶揭示，酶對於不對稱還原胺化方法具有足夠之(R)-鏡像選擇性且對於動力學拆分方法具有足夠之(S)-鏡像選擇性。例示性胺基轉移酶列示於表6中。 表6：鏡像選擇性胺基轉移酶(TA)：
Figure 108120952-A0304-0004
應用胺基轉移酶TA-P2-A07之不對稱還原係在緩衝液中實施；異丙基胺及有機共溶劑(諸如DMSO或乙腈)，5 g規模。1天後，化合物(XXI)以高於95%之程度及高於99%之鏡像異構過量(EE)轉化成如本文所闡述之化合物(3)。
還原胺化亦係在含有少量緩衝劑及異丙基胺之有機溶劑中實施，其中胺基轉移酶TA-P2-A07固定在固體支持物上。4週後，化合物(XXI)以高於95%之轉化程度及高於99%之EE轉化成化合物(3)。有機溶劑使得能夠產生高達5% [w/w]之更高的受質負載。
在胺基轉移酶ATA12存在下在以下各項中實施動力學拆分：(1) 全細胞；(2) 無細胞溶劑物或(3) 於含有丙酮酸鹽及有機共溶劑(諸如乙腈)之緩衝液中之粗製凍乾物。達成＞99%之鏡像異構過量。以等於或高於50%之程度達成至化合物(3)之轉化。藉由對酮之氧化去胺基耗盡不期望之鏡像異構物。
選擇TA之序列鑑別： 3FCR Y59F/Y87F/T231G ： 胺基酸                                         (SEQ ID NO:1)
Figure 02_image603
3FCR Y59W/Y87F/T231A ： 胺基酸                                        (SEQ ID NO:2)
Figure 02_image605
3FCR Y59F/S86A/Y87F/Y152F/T231A/I234M/L382M ： 胺基酸 (SEQ ID NO:3)
Figure 02_image607
Figure 02_image609
3HMU I264V ： 胺基酸                                                           (SEQ ID NO: 4)
Figure 02_image611
加粗且加下劃線殘基對應於天然序列之突變。 實例13： 化合物A之游離鹼、鹽及多晶型物表徵 縮寫；
Figure 108120952-A0304-0005
游離鹼多晶型物篩選 。使用Symyx CM2系統(Freeslate Inc., CA)進行96孔板自動化高通量篩選(HTS)以鑑別化合物A游離鹼之潛在多晶型。使用自動化粉末分配配件將化合物A分配於每一孔(8 mg/孔)中，之後添加800 µl溶劑(純淨或混合物)，且將漿液在50℃下攪拌2小時。首先使用乙酸乙酯(用於酒石酸鹽)或MIBK (用於富馬酸鹽)將化合物A分配於漿液板中以維持固體形式。自此主板將上清液過濾且分發至三個獨立之板用於蒸發，藉由添加反溶劑沈澱且經8-10小時自50℃控制冷卻至20℃。在所有情形中，使殘餘溶劑蒸發或虹吸出，且使用偏振光顯微術及XRPD檢查固體。 實例14：
鹽篩選。根據游離鹼之近似溶解度數據及期望酸之列表，在篩選中使用五種溶劑系統。首先於玻璃小瓶中將大約20 mg游離鹼非晶形化合物分散於0.5 mL所選溶劑中，且接著以1:1之莫耳電荷比添加相應酸。由於存在兩個鹼性官能基，故對於HCl嘗試2:1 (酸/游離鹼)之額外莫耳比。將混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由XRPD分析所得固體。將在攪拌後獲得之澄清溶液在5℃下攪拌2天，接著將0.5 mL H2 O添加至於ACN/H2 O (19:1, v/v)中之每一澄清溶液中，而將0.5 mL正庚烷添加至於其他溶劑系統中之每一澄清溶液中，之後在5℃下攪拌大約3天，且使最終澄清溶液轉至在室溫下緩慢蒸發，以鑑別儘可能多之結晶命中物。
第一輪篩選鑑別出如表7中所提供之結晶形式命中物。將酒石酸鹽及富馬酸鹽進一步按比例放大至50 mg-1.5 g規模以供進一步表徵。在不同溶劑系統及條件中測試容許a) 深入表徵在篩選中作為命中物獲得之不同多晶型及b) 鑑別抑制及控制順式差向異構物形成之條件。在不同游離鹼批次中，差向異構物含量自＜1%-22%變化。 表7：化合物A之鹽篩選及結晶形式命中物。
Figure 02_image613
方法：
環境 X 射線粉末繞射學 (XRPD) 。使用PANalytical Empyrean粉末X射線繞射儀(PANalytical Inc., Lelyweg, Netherlands)收集XRPD圖案。將粉末樣品填充於零背景矽支架中且以反射模式(Bragg Brentano構形)運行。儀器配備有Cu Kα源，其中管電壓及電流分別為45 kV及40 mA。在環境溫度下使用0.0263°之步長自3.0° 2θ至40.0° 2θ收集數據，其中轉速為8 sec。入射束路徑配備有0.02°索勒狹縫(soller slit)、固定之1°防散射狹縫、10 mm之固定入射束遮罩及呈自動模式之可程式化發散狹縫。使用用於線性偵測器之光束刀。繞射束配備有0.02°索勒狹縫、呈自動模式之可程式化防散射狹縫及鎳K-β濾波器。在掃描線偵測器(1D)模式中使用PIXcel 1D偵測器。使用市售軟體(JADE® ，第9版，Materials Data Inc., Livermore, CA)分析數據。
水吸附分析 。在25℃及200 mL/min之氮氣流速下將約5-6 mg粉末樣品置於自動化水吸附分析器(Q5000SA, TA instruments, New Castle, DE)之樣品盤中。首先將樣品在0% RH下「乾燥」總計400分鐘(在60℃下，之後25℃)，之後以10%之增量使其經受RH自0至90%之逐漸增加，其中在每一RH下駐留時間為200分鐘。此後使用相同方案以10%之減量使RH逐漸減少回至0% RH。
差示掃描量熱法 (DSC) 。使用配備有冷凍冷卻配件之DSC Q2000TM (TA instruments, New Castle, DE)分析大約3-8 mg粉末樣品。將樣品於非密封盤(TzeroTM ，鋁盤)中包裝，且通常在乾燥氮氣吹掃下以10℃/min自0℃加熱至200℃。使用藍寶石(基線)及銦(溫度及電池常數)校準儀器。使用市售軟體(Universal Analysis 2000，第4.7A版，TA instruments)分析數據。
熱重分析法 (TGA) 。在熱重分析器(Discovery TGA, TA instruments)中，於開放式鋁盤中將3-5 mg化合物A樣品在乾燥氮氣吹掃下以10℃/min之加熱速率自室溫加熱至350℃。使用Alumel® 及鎳實施溫度校準。使用100 mg及1 gm之標準重量用於重量校準。
偏振光顯微術 (PLM) 。將樣品分散於矽油中，且在配備有高解析度CCD照相機及電動載物台之視訊增強Leica DM 4000B顯微鏡(Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canada)之交叉偏光器下以200X放大率觀察。使用Clemex Vision PE軟體(Clemex Technologies Inc., Longueuil, Quebec, Canada)獲取顯微照片。
掃描電子顯微鏡術 (SEM) 。將粉末樣品濺射塗覆於SEM樁上，且接著使用台式Phenom SEM (Nanoscience Instruments, Inc., AZ)進行檢查。以不同放大率獲取顯微照片。
粒度分佈 (PSD) 。使用配備有Hydros 2000SM濕法分散附件之Malvern Mastersizer 2000儀器(Malvern Instruments Ltd., Malvern, UK)實施粒度分析。將約40 mg API稱重至小瓶中，且添加1 mL於庚烷中之0.1% Span 85。將小瓶音波處理10秒，以1500 rpm之攪拌速度將約0.5 mL添加至取樣器中，且在10%-20%之不透光度下實施PSD。由於在樣品中存在大量簇自懸浮液中快速沈降出，故將分散劑變為於庚烷中之0.2% Span 85以穩定懸浮液。應用2次外部音波處理、之後兩次5分鐘持續時間以將簇破碎，且在音波處理之前及之後獲取PLM影像。將等分試樣在取樣器中混合2分鐘，之後收集數據以確保均質性。將儀器用異丙醇(IPA)沖洗兩次且用庚烷沖洗一次，之後對於每一樣品利用於庚烷中之0.1% Span 85填充。在最後一個樣品運行之後，用IPA將儀器沖洗一次。已報告具有5分鐘音波處理之重複數據。
BET 表面積分析 。使用具有Micromeritics Smart VacPrep附件之Micromeritics ASAP 2460 (Micromeritics Instrument Corp., GA)進行表面積量測。將500 mg-1 g樣品稱重至空的ASAP 2460管中且置於Smart VacPrep上，在環境條件下脫氣24小時，且接著在25℃及100 mm Hg保持壓力下暴露於氪氣吸附。在0.050-0.300之相對壓力範圍下進行11點量測，且使用供應商所提供之MicroActive軟體分析數據。
固態核磁共振光譜術 (SSNMR) 。使用500 Mhz Bruker儀器(Bruker BioSpin GmbH, Karlsruhe,Germany)進行所有13 C (在8 kHz旋轉速度下) SSNMR實驗。使用CP/TOSS序列獲取13 C數據。收集1-2 K掃描用於信號求平均值。使用2-ms之接觸時間及5秒之循環延遲。使用Spinal 64序列用於去耦，其中脈衝持續時間為5.3毫秒。採用2.9毫秒之1 H 90度脈衝持續時間。使用500 Mhz Bruker儀器進行所有19 F (在14 kHz旋轉速度下) SSNMR實驗。使用CP及直接極化序列獲取19 F數據。收集64-256 K掃描用於信號求平均值。使用750毫秒之接觸時間及7秒之循環延遲。採用3.54毫秒之1 H 90度脈衝持續時間。 實例15：
化合物A游離鹼之初步表徵。發現化合物A游離鹼係非晶形的。在篩選之前藉由XRPD、TGA及mDSC表徵起始材料游離鹼化合物A。如圖33及圖34中之表徵結果所示，化合物A起始材料係非晶形的，其中在TGA中直至220℃重量損失為9.3%且在mDSC中無實質性玻璃轉變信號。藉由在振盪下於MeOH/H2O (3:20, v/v)中添加反溶劑且空氣乾燥約7天獲得游離鹼化合物A之白色固體。
多晶型物篩選 。估計游離鹼化合物A在室溫下在16種溶劑中之溶解度。(表8)。使用不同溶液結晶或固體相變方法實施多晶型物篩選實驗。所使用之方法及所鑑別之晶體形式彙總於表9中。  表8：游離鹼化合物A之近似溶解度
Figure 02_image615
表9：游離鹼化合物A之多晶型物篩選之彙總
Figure 108120952-A0304-0006
固體蒸氣擴散 。使用13種不同種類之溶劑進行固體蒸氣擴散實驗。對於每一實驗，將約15 mg起始材料稱重至3-mL小瓶中，將其置入含有2 mL相應揮發性溶劑之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋子密封且在室溫下保持11天以容許溶劑蒸氣與固體樣品相互作用。藉由XRPD測試經分離固體。如表10中所彙總，僅獲得油狀物或非晶形物。 表10：固體蒸氣擴散實驗之彙總
Figure 108120952-A0304-0007
在室溫下之漿液轉化 。在室溫下於不同溶劑系統中進行漿液轉化實驗。於1.5-mL玻璃小瓶中將約40 mg起始材料懸浮於0.3 mL溶劑中。攪拌後，使所有澄清溶液轉至5℃，3天後在室溫下緩慢蒸發。表11中所彙總之結果指示僅獲得非晶形物、膠狀物或油狀物。 表11：游離鹼化合物A之漿液轉化實驗之彙總
Figure 02_image617
* 不應用緩慢蒸發 ** 在室溫下攪拌 4 天後，將固體離心且藉由 XRPD 進行分析 N/A ： 未獲得固體
反溶劑添加 。進行總計15次反溶劑添加實驗。將約30 mg起始材料稱重至20-mL玻璃小瓶中，且在室溫下溶解於0.15 mL相應溶劑中。逐步添加反溶劑直至出現沈澱或反溶劑之總量達到12 mL為止，其中以磁力方式攪拌樣品。分離沈澱物以用於XRPD分析。若未觀察到固體，則將澄清溶液在5℃下以磁力方式攪拌隔夜且接著在室溫下蒸發。表12中之結果顯示僅生成非晶形物或膠狀物。 表12：游離鹼化合物A之反溶劑添加實驗之彙總
Figure 02_image619
液體蒸氣擴散 。在14種條件下進行液體蒸氣擴散實驗(表13)。將約30 mg起始材料稱重至每一3-mL玻璃小瓶中。添加相應溶劑以獲得溶液。將小瓶密封至含有3-mL相應反溶劑之20-mL玻璃小瓶中且保持在室溫下，從而容許蒸氣與溶液相互作用約11天。分離沈澱物以用於XRPD分析。使澄清溶液轉至在室溫下蒸發。 表13：游離鹼化合物A之液體蒸氣擴散實驗之彙總
Figure 02_image621
緩慢蒸發 。在12種條件下實施緩慢蒸發實驗。對於每一實驗，將大約20 mg起始材料稱重至3-mL玻璃小瓶中，之後添加相應溶劑或溶劑混合物以獲得澄清溶液。隨後，用具有3至4個針孔之石蠟膜覆蓋小瓶，且保持在4℃以容許溶液緩慢蒸發。如表14中所彙總，僅獲得膠狀物。 表14：游離鹼化合物A之緩慢蒸發實驗之彙總
Figure 02_image623
表15彙總經由如本文所闡述之手動篩選獲得之形式。 表15：化合物A之多晶型
Figure 108120952-A0304-0008
 實例16：
化合物 B 形式 A 之表徵 。如由XRPD (圖1)所證明，經由在丙酮中之溶液反應性結晶以200-mg規模製備化合物B形式A。如圖2a及圖2b中所示，在TGA中觀察到直至125℃重量損失為約7.2%，且DSC結果顯示在124.3℃ (起始溫度)處有一個吸熱。1 H NMR顯示其莫耳比為0.98 (酸/游離鹼)，且偵測到5.6%丙酮(與游離鹼之莫耳比為0.69)。進行加熱實驗以進一步鑑別形式A。在形式A加熱至90℃後未觀察到形式變化，但樣品在加熱至140℃後變為非晶形。在將形式A樣品加熱至90℃後仍觀察到相當大量之丙酮(4.5%)。形式A樣品主要由細顆粒及一些聚集體構成(圖3)。基於所收集之數據，化合物B形式A係丙酮溶劑合物，且溶劑之損失伴隨熔融。 表16：化合物B形式A之代表性XRPD峰：
Figure 108120952-A0304-0009
化合物B形式A之製備。將約57.5 mg酒石酸稱重至5-mL玻璃小瓶中，且添加2.0 mL丙酮以獲得澄清溶液。於5-mL小瓶中以1:1之莫耳比將澄清酸溶液添加至於丙酮中之2.0 mL游離鹼原液(約100 mg/mL)，且在室溫下攪拌。添加約1 mg化合物B形式A晶種，且溶液變渾濁。將樣品攪拌隔夜，之後進行如本文所闡述之XRPD量測。圖案符合化合物B形式A。接著將懸浮液在室溫下再攪拌24小時且使濾餅在50℃下乾燥1.5小時。產量：170.4 mg，產率為約65.3%。 實例17：
化合物 B 形式 B 之表徵 。如由XRPD (圖4)所證明，經由在EtOAc中之溶液反應性結晶以200-mg規模製備化合物B形式B。如圖5a及圖5b中所示，在TGA中觀察到直至140℃具有約1.3%之有限重量損失，且DSC結果顯示在156.7℃ (起始溫度)處之熔融吸熱峰。化學計量學經測定為1.08 (酸/游離鹼)，且藉由1 H NMR偵測到1.4% EtOAc (與游離鹼之莫耳比為0.11)。基於所收集之表徵數據，化合物B形式B係無水物。
固態表徵數據指示形式B實質上係結晶(XRPD)，且TGA指示至自室溫至100℃之重量損失早期起始時，存在約2%之一些表面溶劑，其中熔融起始為約163℃。在淺吸熱(殘餘溶劑氣化)後之熔融起始係在163℃。基於微分重量損失曲線，直至100℃偵測到重量損失(2.4% w/w)之極早期起始，此可歸因於表面溶劑。總重量損失(包括熔融時之重量損失)為3.5% w/w。發現形式B略微吸濕，如由圖8中之水吸附-解吸曲線所示，在90% RH、25℃下水分吸收為1.2% w/w。13 C (圖6)及19 F SSNMR光譜(圖7)進一步指示形式B之形成。化合物B之SEM (圖9a，500X放大率)及PLM (圖9b，200X放大率)影像顯示形式B包含緻密之球形聚集體。 表17：化合物B形式B之代表性XRPD峰：
Figure 108120952-A0304-0010
化合物B形式B之初步應力穩定性分析。在開放性條件下暴露於40℃/ 75% RH達1個月之化合物A鹽(富馬酸鹽及酒石酸鹽)之XRPD圖案。在該等條件下固體形式未變化。
儘管在範圍為0.56%-0.72%之差向異構物含量與不同鹽形式之固態性質之間未觀察到相關性，但SSNMR、XRPD及DSC數據指示，鑒於隨結晶條件改變結構數據及熔點之可變性，自富馬酸鹽獲得所存在之形式混合物及在任一鹽中之該形式對照之可能性需要在下游進行大量努力。在暴露於40℃/75% RH達1個月時，富馬酸鹽樣品中所發現之雜質在酒石酸鹽中缺少0.18%。
化合物 B 形式 B 之 壓製分析 。圖22、圖23及圖24展示對化合物B酒石酸鹽形式B之壓製效應。分析250 mg純淨化合物B形式B之壓製品。SSNMR及XRPD (分別圖23及圖22)二者均顯示形式在壓製時保持不變。在壓製時觀察到19 F T1 鬆弛時間降低，此可歸因於無序之產生，但如自圖23中壓製化合物B形式B之19 F SSNMR光譜所證明，此無序極小。原樣及壓製化合物B形式B之19 F T1 鬆弛值包括於表18中。如DSC熱譜圖(圖24)中可見，壓製並不影響化合物B形式B之熔點。在暴露於30℃/65% RH及40℃/75% RH之加速穩定性條件長達6個月(開放)之前及之後所收集之比較XRPD展示，化合物A形式B在暴露於該等條件後保持不變。 表18：化合物B形式B之19 F T1 鬆弛時間
Figure 108120952-A0304-0011
1 個月 穩定性樣品之 XRPD 。暴露於40℃/75% RH達1個月之化合物B形式B之XRPD顯示化合物B形式B在包括升高之溫度及水分之應力穩定性條件下保持不變。
化合物 B 形式 B 之製備 。將約58.0 mg酒石酸稱重至5-mL玻璃小瓶中，且添加2.0 mL EtOAc。酸仍未溶解。將於EtOAc中之約2.0 mL游離鹼原液(約100 mg/mL)以1:1之莫耳比添加至該5-mL小瓶中，且將溶液在室溫下攪拌。添加約1 mg形式B晶種，且溶液仍係澄清的。將溶液攪拌隔夜且藉由XRPD取樣。圖案符合化合物B形式B。將懸浮液在50℃下再攪拌2天。將懸浮液離心，且使濾餅在50℃下乾燥2小時。產量：144.5 mg，產率為約56.1%。 實例18：
化合物 B 形式 C 之製備 。如由XRPD (圖10)所證明，經由在THF中之溶液反應性結晶以200-mg規模製備形式C。如圖11a及圖11b中所示，在TGA中觀察到直至130℃重量損失為6.8%，且DSC顯示在118.1℃ (起始溫度)處有一個吸熱。化學計量比經測定為1.02 (酸/游離鹼)及9.7%
化合物 B 形式 C 之製備 。將約56.9 mg酒石酸添加至3-mL玻璃小瓶中，且添加1.0 mL THF以獲得澄清溶液。將澄清酸溶液以1:1之莫耳比添加至於THF中之2.0 mL游離鹼原液(約100 mg/mL)，且在室溫下攪拌。添加約1 mg形式C晶種，且溶液變得些許渾濁。將懸浮液攪拌隔夜且藉由XRPD採樣。圖案符合形式C。將懸浮液在室溫下再攪拌24小時，使濾餅在50℃下乾燥1.5小時。將懸浮液離心以收集固體。產量：161.4 mg，產率為約62.7%。 實例19：
化合物 B 形式 D 之製備 。經由在MeOH/DCM中快速蒸發且在室溫下於H2 O中製漿分別獲得形式D樣品。形式D之XRPD圖案示於圖12中。形式D樣品之TGA及DSC結果分別提供於圖13a及圖13b中，且顯示在150℃之前重量損失為3.5%且在163.9℃(起始溫度)下熔融/分解之前在73.0℃下吸熱。在將形式D加熱至150℃，在氮氣保護下冷卻至30℃，且接著暴露於環境條件後觀察到至形式F之形式變化。藉由1 H NMR未偵測到顯著量之製程溶劑MeOH或DCM，且L-酒石酸對游離鹼之化學計量比經進一步測定為1.0。形式D係水合物。
為評估形式D在不同濕度下之物理穩定性，在使形式D樣品在環境濕度(80% RH)下平衡之後在25℃下收集該樣品之DVS數據。在形式D之DVS測試中，在解吸期間觀察到自20% RH (2.25%水攝取)至80% RH (2.72%水攝取)之平台，此表明在相關濕度值小於20%時水合形式D發生去水。此外，由於單水合物之理論水含量係2.6%，因此形式D有可能係單水合物。 表19：化合物B形式D之代表性XRPD峰：
Figure 108120952-A0304-0012
 實例20：
化合物 B 形式 E 之製備 。藉由將IPAc添加至DMSO溶液中，經由DMSO介導之結晶獲得形式E，且其XRPD示於圖14中。TGA及DSC曲線(分別圖15a及圖15b)顯示在140℃之前具有8.3%之大量重量損失，且在142.6℃ (起始溫度)下熔融/分解之前在126.3℃下吸熱。1 H NMR光譜指示0.7當量之DMSO (約9.4 wt%)，且未偵測到顯著量之IPAc。L-酒石酸對游離鹼之化學計量比經測定為1.0。形式E係DMSO溶劑合物。 實例21：
化合物 B 形式 F 之製備 。經由將形式D樣品加熱至150℃，在氮氣保護下冷卻至30℃且暴露於環境條件獲得形式F。形式F之XRPD圖案提供於圖16中。DSC分析(圖18)指示形式F係結晶，其中吸熱峰係在164.2℃ (起始溫度)處。1 H NMR測定L-酒石酸對游離鹼之化學計量比係1.0，且未偵測到顯著之溶劑信號。 表20：化合物B形式F之代表性XRPD峰：
Figure 108120952-A0304-0013
為進一步表徵形式F，在形式D上進行可變溫度XRPD (VT-XRPD)，其中在氮氣保護下使溫度增加至150℃且回至30℃。在此等條件下，在形式D樣品在升高溫度下去水之後觀察到形式F，此指示形式F係無水物。
為評估形式F在不同濕度下之物理穩定性，在樣品在環境濕度(80% RH)下平衡之後在25℃下收集形式F之動態蒸氣吸附(DVS)數據。在高達80% RH下觀察到約1.9%之水攝取，此表明形式F略微吸濕。
化合物 B 形式 G 之製備 。藉由在室溫下於MeOH中緩慢蒸發來獲得形式G。形式G XRPD提供於圖19中。TGA及DSC結果分別提供於圖20a及圖20b中，且展示在150℃之前重量損失為3.3%且在170.4℃ (起始溫度)下有熔融/分解峰。1 H NMR光譜顯示0.49當量之MeOH (等於約3.0 wt%)。L-酒石酸對游離鹼之化學計量比經測定為1.0。形式G係MeOH溶劑合物。 表21：化合物B形式G之代表性XRPD峰：
Figure 108120952-A0304-0014
 實例22：
L- 酒石酸鹽之多晶型物篩選 。估計化合物B形式B材料在室溫下於20種溶劑中之溶解度。(表22)。將大約2 mg固體添加至3-mL玻璃小瓶中。接著將表6至表7中之溶劑逐步添加至小瓶中，直至固體溶解或達到1 mL之總體積為止。使用表22之結果指導多晶型物篩選中之溶劑選擇。使用不同溶液結晶或固體相變方法來實施多晶型物篩選實驗。所利用之方法及所鑑別之晶體形式彙總於表23中。 表22：化合物B溶解度
Figure 02_image625
表23：多晶型物篩選之彙總
Figure 108120952-A0304-0015
 實例23：
反溶劑添加 。總計進行14種反溶劑添加實驗。對於每一實驗，將約15 mg化合物B形式B稱重至20-mL玻璃小瓶中，之後添加0.3-1.0 mL相應溶劑。接著在室溫下以磁力方式在500 RPM之速度下攪拌混合物以獲得澄清溶液。隨後，將相應反溶劑添加至該溶液以誘導沈澱或直至反溶劑之總量達到10.0 mL為止。在5℃下使澄清溶液轉為漿液。若未發生沈澱，則接著將溶液轉至在室溫下快速蒸發。分離固體以用於XRPD分析。表24中所彙總之結果顯示獲得化合物B形式B、D及E。 表24：反溶劑添加實驗之彙總
Figure 02_image627
*經由在5℃下攪拌獲得固體 **經由在室溫下快速蒸發獲得固體 N/A：未獲得固體 實例24：
在室溫下之漿液轉化。在室溫下於不同溶劑系統中進行漿液轉化實驗。對於每一實驗，於1.5-mL玻璃小瓶中將約20 mg化合物B形式B懸浮於0.3 mL相應溶劑中。在將懸浮液在室溫下以磁力方式攪拌17天後，分離剩餘固體以用於XRPD分析。表25中所彙總之結果顯示獲得化合物B形式B、D及G。 表25：在室溫下之漿液轉化實驗之彙總。
Figure 02_image629
*在攪拌17天後對樣品實施加熱-冷卻。 實例25：
在升高溫度下之漿液轉化。在50℃及70℃下於不同溶劑系統中進行漿液轉化實驗。對於每一實驗，於1.5-mL玻璃小瓶中將約20 mg化合物B形式B懸浮於0.3 mL相應溶劑中。在50℃及70℃下將懸浮液以磁力方式攪拌17天後，分離剩餘固體以用於XRPD分析。表26中所彙總之結果指示獲得化合物B形式B。 表26：在升高溫度下之漿液轉化實驗之彙總
Figure 02_image631
實例26：
緩慢蒸發。在9種條件下實施緩慢蒸發實驗。對於每一實驗，將大約15 mg化合物B形式B稱重至3-mL玻璃小瓶中，之後添加相應溶劑或溶劑混合物以獲得澄清溶液。隨後，用具有3至4個針孔之石蠟膜覆蓋小瓶，且保持在室溫下以容許溶液緩慢蒸發。藉由XRPD測試經分離固體。如表27中所彙總，生成化合物B形式G。 表27：緩慢蒸發實驗之彙總
Figure 02_image633
實例27：
固體蒸氣擴散。使用11種溶劑進行固體蒸氣擴散實驗。對於每一實驗，將約15 mg化合物B形式B稱重至3-mL小瓶中，將其置入含有4 mL相應溶劑之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋子密封且在室溫下保持14天以容許溶劑蒸氣與固體樣品相互作用。藉由XRPD測試經分離固體。表28中所彙總之結果指示獲得化合物B形式B。 表28：固體蒸氣擴散實驗之彙總。
Figure 02_image635
實例28：
液體蒸氣擴散。進行12種液體蒸氣擴散實驗。對於每一實驗，於3-mL小瓶中將約15 mg化合物B形式B溶解於0.5-1.0 mL相應溶劑中以獲得澄清溶液。隨後，將該溶液置入含有4 mL相應反溶劑之20-mL小瓶中。將該20-mL小瓶用蓋子密封且保持在室溫下，從而容許溶劑蒸氣與該溶液相互作用足夠時間。分離固體以用於XRPD分析。表29中所彙總之結果顯示獲得化合物B形式B及形式B+G/B+D之混合物。 表29：液體蒸氣擴散實驗之彙總。
Figure 02_image637
N/A：未獲得固體 實例29：
緩慢冷卻。於10種溶劑系統中進行緩慢冷卻實驗。對於每一實驗，在室溫下於3-mL玻璃小瓶中將約20 mg化合物B形式B懸浮於1.0 mL相應溶劑中。在50℃下利用磁力攪拌器以500 RPM之速度使懸浮液轉至漿液。使樣品在50℃下平衡2小時且使用0.45 μm耐綸膜過濾。隨後，以0.1℃/min之速率使濾液自50℃緩慢冷卻至5℃。表30中所彙總之結果指示未觀察到固體。 表30：緩慢冷卻實驗之彙總。
Figure 02_image639
實例30：
相變。自溶劑(諸如乙酸乙酯、乙醇、丙酮及該等溶劑之水性混合物)結晶化合物B可導致形成以下形式中之一或多者：無水形式B、無水形式F、一水合物形式D及丙酮溶劑合物形式A。該四種固體形式之XRPD圖案示於圖21中。因此，重要的是知曉該等形式之物理穩定性以確定完整相變圖景且控制結晶以獲得期望形式B。由於形式F及B之熔點極為接近(形式F之起始為160℃-164℃，且形式B為166℃-175℃)，因此在室溫下之競爭性漿液橋堵實驗中形式轉化緩慢且獲得兩種形式之混合物。因此，在25℃、35℃及50℃下於乙醇中經17小時進行兩種形式之平衡溶解度研究以確定其熱力學穩定性關係。
發現形式F在該三種溫度下具有更高之溶解度，此證實形式B在25℃-50℃下係熱力學上穩定之形式。形式B及F對溫度之範特霍夫溶解度曲線(Van't Hoff plot of solubility)顯示，兩種無水物互變相關，其中轉變溫度為約19℃。在水合物-無水物穩定性之情形下，發現形式B在aw ＜0.2之水活性(aw ) (室溫)下保持穩定，在此之上水合物形式D係穩定的。然而，在漿液橋堵實驗中發現形式B在高達0.4之aw (室溫)下在動力學上穩定長達36天。此表明儘管形式轉化為水合物之臨界aw 值較低，但形式B轉化為形式D存在較大動力學障壁。 漿液及結晶樣品。形式B +形式A
製備化合物B之1:1混合物批次，其包含(1) 形式A/丙酮溶劑合物及形式B之混合物及(2) 形式B，且將其添加至100%丙酮及丙酮水之水性混合物(90%丙酮、95%丙酮、96%丙酮、97%丙酮、98%丙酮及99%丙酮v/v)。將樣品在室溫下製漿120小時，過濾且接著藉由XRPD進行分析。 形式F
將形式F在室溫及50℃下於100%乙醇中製漿隔夜。在室溫下用形式B對該等懸浮液中之一者加晶種，而另一者不加晶種。用形式B對在50℃下攪拌之懸浮液加晶種。將樣品過濾且藉由XRPD進行分析。將形式F之樣品在室溫下於100% DI水、1:1丙酮/水及100%丙酮中分開製漿。將形式F於純淨溶劑中之漿液維持在室溫下，而於1:1丙酮:水混合物中獲得形式F之溶液，由此將其在5℃下攪動以冷卻結晶/沈澱。24小時後，將所有樣品過濾且藉由XRPD進行分析。亦在50℃下將形式F於95:5丙酮:水及97:3丙酮:水混合物中製漿2小時，之後使漿液冷卻至室溫，過濾且藉由XRPD進行分析。最後，在50℃下自用形式B加晶種之95:5丙酮:水重結晶形式F。 形式D
將形式D在室溫下於100%乙醇中製漿48小時。隨後將樣品過濾且藉由XRPD進行分析。 結果
開發量熱方法以估計純度。自乙醇轉換為丙酮/水作為結晶溶劑觀察到純度之顯著改良，其中寡聚物含量下降平均5% w/w且產率可接受。寡聚物含量以及產率之變化隨漿液溶劑組成而變。水含量之增加改良純度但降低產率。對於給定之溶劑組成，熔點開始與寡聚物含量%始終顯示相反之結果，此指示純度有可能影響熔點，其中更大之寡聚物%降低熔點且反之亦然。基於此觀察結果，使用DSC來分析自丙酮/水獲得之若干漿液批次且藉由SEC測試寡聚物含量並產生相關曲線。收集所有該等樣品之XRPD數據以確保其符合化合物B形式B。使用對數據之指數擬合，對若干批次(包括20 gm放大及IPC樣品)進行純度估計。對於實驗與預測寡聚物含量之間的線性擬合獲得0.96之R2 值。鑒於該等樣品係具有固有樣品均質性問題之固體/粉末樣品，因此此高R2 值提供在熔點開始與純度之間所確定之相關性穩健性之置信度。
化合物B形式B始終自100%乙醇獲得(製漿或結晶)。進行其他條件，包括自乙醇/水製漿或結晶且於丙酮/水(≥ 95%丙酮)中製漿。取決於製漿及結晶參數，獲得化合物B之若干其他固體形式，即形式F (乙醇/水)、形式A/丙酮溶劑(≥ 95%丙酮)及形式A及B或形式A及F之混合物。在獲得形式F之條件中，假定形成中間體水合物(形式D)，此乃因用於該等樣品之乙醇/水混合物之aw 值遠高於0.2 (室溫)，其中該水合物係熱力學上穩定的。表31顯示結晶條件及所獲得之形式。由於在若干情形中獲得形式之混合物，因此實施形式控制策略以在最終固相中獲得形式B。 表31：結晶條件及相應固體形式
Figure 108120952-A0304-0016
由於丙酮/水系統在自化合物B清除寡聚物方面係最有效的，因此使用兩個單獨批次之化合物B之1:1混合物進行競爭性漿液橋堵實驗：一個主要為形式A與一些形式B且第二個為在室溫下於各種組成之丙酮/水混合物中製漿120小時。在≥95%丙酮下獲得丙酮溶劑合物作為穩定形式，而在90%丙酮下獲得形式B及形式D水合物之混合物。由於期望之丙酮水準介於96%與95%之間(相對於寡聚物水準)，因此可自最終結晶獲得形式A、B或D中之任一者。
形式控制策略：形式A及F至形式B之轉化。圖2b顯示形式A丙酮溶劑合物之DSC溫度記錄圖。在124℃之第一吸熱指示溶劑損失及氣化，而在164℃之第二吸熱表示相應無水物之熔融。XRPD證實在將形式A加熱至152℃時，此無水物係形式B。使形式A於100%乙醇中重新製漿隔夜以轉化成形式B。由此端視於製漿條件，在於丙酮/水中之第一製漿產生形式A或形式A及B之混合物之情形下，提出兩步製漿製程以幫助化合物B之形式控制以獲得形式B。此將確保不管在第一製漿期間形式之變化如何，形式B將係在第二製漿步驟之後分離的最終化合物B形式。
不同於丙酮溶劑合物，自用形式B加晶種之65:35乙醇:水結晶獲得之形式F僅顯示一個在162℃之熔融吸熱。由於在25℃下形式F及B於乙醇中之溶解度值幾乎相同(形式B為0.23 mg/mL且形式F為0.26 mg/mL)，故用於將介穩形式F轉化為穩定形式B之熱力學驅動力較小，且因此即使在作為晶種之形式B存在下，形式F
Figure 02_image641
形式B轉化速率亦將係緩慢的。無論加晶種及溫度如何，形式F
Figure 02_image641
形式B轉化均緩慢且在12小時後獲得兩種形式之混合物。
為在更短之時間尺度內促進形式F
Figure 02_image641
形式B轉化，採取溶劑合物途徑，其中形式F將經由丙酮溶劑合物或水合物形成而轉化為形式B，隨後將其去溶劑化為形式B。將形式F於純淨水、丙酮及1:1丙酮:水混合物中製漿隔夜，不進行任何加晶種。形式F在100%丙酮中保持不變，但在水存在下轉化為水合物(形式D)。當將水合物於純淨乙醇中製漿時，產生形式D及形式F 之混合物，由此指示水合物去溶劑化為介穩無水形式之傾向。在50℃下於95:5丙酮:水及97:3丙酮:水中製漿之形式F展示形式B出現，但轉化係不完全的。使用形式B晶種在50℃下自95:5丙酮:水重結晶形式F產生形式F
Figure 02_image641
形式B之完全轉化。圖25及圖26提供形式A、B、D與F之間的形式轉化之示意圖。
根據無水形式B與F之間的漿液競爭之無水形式B與形式F之間的熱力學關係。為測定形式B與F之間的熱力學穩定性，如表32中所列示在室溫(25 ± 3℃)及50℃下於丙酮/EtOH/EtOAc之溶劑系統中進行競爭性漿液實驗。將相等質量比之形式B及F之混合物懸浮於形式B之飽和丙酮/EtOH/EtOAc溶液中，且接著在目標溫度下以磁力方式攪拌。在製漿約4-11天後，分離剩餘固體以進行XRPD表徵。觀察到形式B及F之混合物，此指示形式B與F之間的緩慢轉變。  表32：化合物B形式B與形式F之間的熱力學關係之漿液競爭條件。
Figure 108120952-A0304-0017
經由漿液競爭及平衡溶解度量測測定無水形式B與F之間的熱力學穩定性關係。作為結果，在所有漿液競爭實驗中均觀察到形式B及F之混合物，此指示形式B與F之間的緩慢轉變。不受任何特定理論束縛，形式B及形式F之低溶解度可係由其在所測試溶劑(丙酮/EtOH/EtOAc)中之低溶解度引起的。因此，分別在25℃、35℃及50℃下於EtOH中量測平衡溶解度(17小時)，以確定其熱力學穩定性關係。與形式B相比，形式F在所有三個所測試溫度下均顯示更高之於EtOH中之溶解度，此指示形式B自25℃至50℃在熱力學上較形式F更穩定。
在室溫下在各種水活性條件下經由漿液競爭測定無水形式B與水合形式D之間的aw 。於0.6及0.8之aw 下在一週後及於水中在36天後觀察到形式D。於EtOH (aw ＜ 0.2)中在一週後觀察到形式B。在室溫下攪拌36天後，在0.2及0.4之aw 系統中觀察到形式D及B之混合物。為進一步確認在室溫下在0.2及0.4之aw 系統中形式B與形式D之間的熱力學穩定性關係，收集其在相應條件下之平衡溶解度(24小時)。在0.2及0.4之兩種aw 系統中，與以形式B開始之樣品相比，以形式D開始之樣品中觀察到更低之溶解度(最終有限固體之晶體形式未檢查)。
無水形式B及F之平衡溶解度量測。為進一步測定形式B與F之間的熱力學穩定性，分別在25℃、35℃及50℃下於EtOH中進行平衡溶解度量測實驗。詳細程序彙總如下：在目標溫度下將形式B及F之固體懸浮於0.4 mL EtOH中且以磁力方式攪拌17小時(750 rpm)。離心後，測試濾液中游離鹼之濃度及HPLC純度。藉由XRPD檢查剩餘固體之晶體形式。
與形式B相比，形式F在25℃、35℃及50℃下顯示於EtOH中之更高溶解度(表33)。基於XRPD結果，在溶解度測試後未觀察到形式變化，此指示形式B有可能自25℃至50℃在熱力學上較形式F更穩定。 表33：形式B及形式F於EtOH中之平衡溶解度量測之彙總
Figure 02_image642
形式B與D之間的臨界水活性測定。為測定無水形式B與水合形式D之間的臨界水活性，如表34中所列示在室溫下於各種水活性條件中實施漿液競爭。將相等質量比之形式B及D之混合物懸浮於形式B之飽和EtOH-水(具有各種aw )溶液中，且接著在室溫下以磁力方式攪拌。在製漿約7至36天後，分離剩餘固體以進行XRPD表徵。 表34：形式B及形式D在各種aw 條件下之漿液競爭之彙總
Figure 02_image644
於0.6及0.8之aw 下在製漿一週後及於水中在36天後觀察到形式D。於EtOH中在製漿一週後觀察到形式B。在室溫下攪拌36天後，在0.2及0.4之aw 系統中觀察到形式D及B之混合物。
形式B及D之溶解度量測。為進一步確認在室溫下在0.2及0.4之aw 條件下形式B與形式D之間的熱力學穩定性關係，收集在如表35中所示條件下之平衡溶解度。 表35：形式B及D於aw =0.2/0.4系統中之平衡溶解度量測之彙總
Figure 02_image646
將無水形式B及水合形式D之固體分別懸浮於0.5 mL目標溶劑系統(aw =0.2/0.4)中，且以磁力方式攪拌24小時(750 rpm)。將懸浮液過濾且測試濾液中游離鹼之濃度。在以形式D開始之樣品中觀察到較低之溶解度。在室溫(25±3℃)下在aw ≥ 0.2時，水合形式D似乎在熱力學上較無水形式B更穩定。 實例31： 丙二酸鹽形式M
自篩選獲得一種具有低結晶度之丙二酸鹽命中物，亦即丙二酸鹽形式M。其XRPD圖案示於圖31中。在TGA中觀察到直至110℃重量損失為4.1%且DSC結果顯示多個吸熱(圖32)。化學計量學經測定為0.50 (酸/游離鹼)，且藉由1 H NMR偵測到6.2%之THF (與游離鹼之莫耳比為0.58)。由於觀察到多個吸熱及大量之THF，故丙二酸鹽形式M係THF溶劑合物，但由於其結晶度低，因此並未進行進一步表徵。 實例32： 富馬酸鹽形式1
自篩選獲得一種結晶富馬酸鹽命中物，亦即富馬酸鹽形式1。在TGA中觀察到直至150℃重量損失為0.9%且DSC結果顯示在164.3℃ (起始溫度)處有一個熔融吸熱峰。化學計量學經測定為0.88 (酸/游離鹼)，且藉由1 H NMR偵測到1.5%之EtOAc (與游離鹼之莫耳比為0.11)。
富馬酸鹽形式1之製備。將約44.7 mg富馬酸稱重至中5-mL玻璃小瓶中，且添加2.0 mL EtOAc。酸仍未溶解。以1:1之莫耳比將約2.0 mL於EtOAc中之游離鹼原液(約100 mg/mL)添加至5-mL小瓶中，且在室溫下攪拌。添加約3 mg富馬酸鹽形式1晶種，且溶液變渾濁。將懸浮液攪拌隔夜且藉由XRPD取樣(圖27)，確認之圖案符合富馬酸鹽形式1。將懸浮液在50℃下再攪拌3天以增加結晶度，之後離心。將濾餅在50℃下乾燥4小時。產量：186.6 mg，產率為約76.2%。 表36. 化合物C形式1之代表性XRPD峰。
Figure 108120952-A0304-0018
 表37. 化合物C形式2之代表性XRPD峰。
Figure 108120952-A0304-0019
總結。化合物A游離鹼鑑別為非晶形固體形式，其中在分解前重量損失＜0.5%且熔點為約87℃。其在95% RH下之吸濕性為＜1%，且具有＜1%之差向異構物含量。其在37℃下之溶解度為約6.6 mg/mL。該非晶形形式之XRPD圖案提供於圖33中。化合物C形式1係結晶固體，其中在分解前重量損失＜0.5%且熔點為約165℃-174℃。端視溶劑而定獲得化合物C之多種形式。其在95% RH下之吸濕性為＜1.5%，且具有＜1%之差向異構物含量。其在37℃下之溶解度為約6.6 mg/mL。化合物B形式B係結晶固體，其中在分解前重量損失＜0.5%且熔點為約168℃。無水形式B中存在單一形式。其在95% RH下之吸濕性為＜1%，且具有＜2.5%之差向異構物含量。其在37℃下之溶解度為約5.9 mg/mL。發現化合物B形式B之無水形式係穩定之純結晶形式，其性質較如本文所闡述之形式D、E及F更有利。 實例33：
化合物B之安全性、藥物動力學及活性之評估。乳癌係在女性中診斷之最常見之癌症，估計2012年所報告之全球新發病例之發病率為167萬(Ferlay等人，2013)。乳癌佔所有癌症死亡之大約15% (大約522,000個病例)。
所有乳癌之大約80%表現雌激素受體(ER)因子，且該等中之絕大多數依賴於ER以供腫瘤生長及進展。調節雌激素活性及/或合成係在患有ER陽性乳癌之女性中之主要治療方法。然而，儘管諸如ER拮抗劑(例如，他莫昔芬)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑及依西美坦)及全ER拮抗劑/降解劑(例如，氟維司群)等可獲得之內分泌療法具有有效性，但許多患者最終復發或產生對該等劑之抗性，且因此需要進一步治療以實現最佳疾病控制。
儘管對於芳香酶抑制劑或他莫昔芬變得難治，但抗性腫瘤細胞之生長及存活仍依賴於ER信號傳導；因此，患有ER陽性乳癌之患者在先前療法進展後仍可對二線或三線內分泌治療產生反應(Di Leo等人，2010；Baselga等人，2012)。愈來愈多之證據表明，在內分泌抗性狀態下，ER可經由來自其他信號傳導路徑之輸入以不依賴於配位體之方式產生信號(Miller等人，2010；Van Tine等人，2011)。不受任何特定理論束縛，具有雙重作用機制(ER拮抗加降解)之劑具有靶向配位體依賴性及配位體非依賴性ER信號傳導二者之潛力，且因此改良晚期ER陽性乳癌之治療結果。此外，近期研究已鑑別出ESR1 (亦即，編碼ERα之基因)中影響ER之配位體結合結構域(LBD)之突變(Segal及Dowsett，2014)。在非臨床模型中，突變ER可在不存在雌激素下驅動轉錄及增殖，此表明ER之LBD突變形式可參與介導對一些內分泌療法之臨床抗性(Li等人，2013；Robinson等人，2013；Toy等人，2013)。針對該等配位體非依賴性、組成型活性之ER突變受體有效之ER拮抗劑可具有實質性治療益處。
因此，業內需要具有增加之抗腫瘤活性之新穎ER靶向療法以進一步延遲疾病進展及/或克服對目前可用內分泌療法之抗性且最終延長患有ER陽性乳癌之女性之存活。
化合物B係正在開發中以用於治療患有ER陽性乳癌之患者之強效、口服生物可利用之小分子治療劑。如本文所提供，化合物B (包括其固體形式(例如形式B))係具有用於繼續醫藥開發之有利性質之穩定化合物。不受任何特定理論束縛，化合物B似乎經由以奈莫耳功效競爭性結合至野生型及突變型ER二者之LBD來拮抗雌激素之效應。如藉由共活化劑肽之置換所量測，在結合時且不受任何特定理論束縛，化合物B誘導ER LBD之無活性構形。不受任何特定理論束縛，除其直接拮抗劑性質以外，化合物B之作用機制亦包括經由蛋白酶體介導之降解降低ERα蛋白之水準。假定ER之降解能夠完全抑制ER信號傳導，此係展示部分促效作用之第一代ER治療劑(諸如他莫昔芬)所不能達成的。化合物B強效地抑制活體外多種ER陽性乳癌細胞株之增殖，包括經工程化以表現臨床上相關之ER中突變之細胞。
在活體內，化合物B在ER陽性乳癌之異種移植物模型中、包括在攜帶ESR1 突變之患者源異種移植物模型(ER.Y537S)中展現劑量依賴性抗腫瘤活性。發現有效劑量範圍為0.1 mg/kg/天-10 mg/kg/天，且所有劑量均具有良好耐受性。當根據臨床上相關之投藥方案投藥時，氟維司群在所評價之異種移植物模型中不如化合物B有效。因此，化合物B在荷ESR1野生型之疾病及荷ESR1 突變之疾病之ER陽性乳癌模型中展示強勁之非臨床活性。 實例34：
化合物B之活體外及活體內效能分析。當與GDC-0927及GDC-0810二者相比時，化合物B展示優異之ER降解及ER路徑抑制。此外，化合物B具有優於GDC-0927及GDC-0810二者之DMPK性質，產生與GDC-0927相同之活體內效能，但劑量低100× (例如1 mg或10 mg劑量)。(參見圖34及圖35)。
藥物動力學及代謝。在向大鼠、狗及猴進行單次IV投與之後，發現化合物B具有低至中等清除率、大量分佈及7至24小時之終末消除半衰期。口服生體可用率在大鼠及狗中係中等的(41%-55%)且在猴中較低(17%)。活體外數據顯示化合物B之血漿蛋白質結合跨越所有物種均較高，範圍為結合98%至99%。
活體外代謝物鑑別實驗顯示，UGT1A4介導之葡萄糖醛酸化係化合物B之主要活體外代謝路徑。來自CYP450同種型之貢獻較小且包括CYP3A4及CYP2C9二者。人類肝微粒體中之活體外CYP抑制研究及人類肝細胞中之誘導研究表明藥物-藥物相互作用之低至中等潛力。化合物B直接抑制CYP3A4，其中50%抑制濃度(IC50 )值為6.5 μM (1'-羥基化咪達唑侖(midazolam 1'-hydroxylation))及26 µM (6β-羥基化睪固酮)；CYP2B6及CYP2C8抑制之IC50 分別為13 μM及21 μM。化合物B顯示對CYP2C9之弱代謝依賴性抑制。
毒理學。在雌性大鼠及猴中進行四週良好實驗室規範(GLP)重複劑量口服毒性研究且對神經系統(大鼠、猴)、呼吸系統(猴)及心血管(猴)功能進行綜合評價以表徵化合物B之非臨床安全性概況。
在大鼠研究中，化合物B在例示性劑量水準(10 mg/kg、30 mg/kg及100 mg/kg)下耐受，其中在100 mg/kg下不良效應主要在腎臟及肝臟中。在猴研究(20 mg/kg、60 mg/kg及200 mg/kg)中，由於200 mg/kg之高劑量不耐受，故認為最大耐受劑量(MTD)為60 mg/kg。不良效應主要在200 mg/kg之高劑量水準下觀察到，且缺乏耐受性歸因於腎臟及肝臟損傷及營養不足(inanition)。
在大鼠及猴二者中，在高於在I期中人類起始劑量所預期之彼等暴露(分別基於濃度-時間曲線下面積[AUC]至少44倍及6倍)之暴露下在多個器官中觀察到劑量依賴性PLD，其中不利之器官效應主要侷限於腎臟及肝臟。在大鼠中，在10 mg/kg (18倍暴露因子)下未記錄PLD，但發病率及嚴重程度自30 mg/kg至100 mg/kg增加。在猴中，劑量反應性PLD在所有劑量下均存在，但限於在20 mg/kg (6倍暴露因子)下肺中之極小變化。該等暴露倍數提供之證據表明，在I期起始劑量中PLD相關毒性對人類之風險較低。
PLD自非臨床物種至患者之轉換性(translatability)尚不確定，但可推斷(Reasor等人，2006)。儘管諸如他莫昔芬及帕博西尼等藥物在非臨床研究中存在PLD發現，但其尚未展示出任何臨床問題。儘管在大鼠及猴二者中化合物B在多個組織中與PLD相關，但在該等研究中無光學顯微鏡證據表明涉及諸如心臟、眼睛或神經元等關鍵器官(Chatman等人，2009)。
在28天經口投與大鼠及猴後，化合物B之全身性暴露之增加與劑量成比例。基於臨床徵象、臨床病理學及組織病理學發現之性質及可逆性，大鼠之對10%動物產生嚴重毒性之劑量(STD10 )界定為100 mg/kg，其中相應最大血漿濃度(C最大 )及0至24小時之AUC (AUC0-24 )值分別為6560 ng/mL及143,000 ng ●小時/mL。在猴中，由於在200 mg/kg/天下存在臨床徵象及瀕死情況，故最高非嚴重毒性劑量界定為60 mg/kg/天，其中相應C最大 及AUC0-24 值分別為841 ng/mL及16,200 ng ●小時/mL。
總之，來自迄今為止完成之非臨床毒性及安全性藥理學研究之結果提供對化合物B之毒性概況之有力表徵及在I期試驗中對癌症患者之支持投與。
化合物B作為單劑單一療法之投與。化合物B在荷ESR1 野生型疾病及荷ESR1突變疾病之ER陽性乳癌模型中展示強勁非臨床活性。在患有局部晚期或轉移性ER陽性乳癌之患者之Ia/Ib期、多中心、開放標籤研究中分析化合物B作為單劑之安全性、藥物動力學(PK)、藥效學(PD)活性及初步抗腫瘤活性。患者加入劑量遞增階段，之後加入擴展階段。在單劑劑量遞增期間，在遞增劑量水準下評估同類群組以確定MTD或最大投與劑量(MAD)。
在已確立單劑MTD或MAD後，利用化合物B (以MTD或MAD或低於MTD或MAD)或化合物B與帕博西尼之組合治療之遞增同類群組可加入。另外，患者將加入擴展階段且以單獨之化合物B或與帕博西尼及/或LHRH促效劑之組合的單劑MTD或MAD或低於單劑MTD或MAD進行治療。單劑劑量擴展可評估具有及不具有LHRH促效劑之化合物B之兩種不同劑量水準。
在劑量限制性毒性(DLT)評價窗期間監測患者之不良事件，該評價窗定義為週期1之第-7天至第28天(單劑同類群組)。對於DLT評估，根據國家癌症研究院常見不良事件評價準則(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0版(NCI CTCAE 4.0版)對毒性進行分級。
患者加入單劑化合物B劑量遞增階段，其係由篩選期、PK引入期、治療期及安全性隨訪期組成。在週期1第1天起始之治療期期間展開連續每天一次投藥。單劑化合物B之起始劑量為10 mg，在28天週期中連續經口向第一同類群組中之患者投與。對於每一相繼同類群組，劑量將增加高達先前劑量水準之200%，直至觀察到所關注之安全性發現(亦即，DLT、任一患者具有≥ 2級之臨床上顯著毒性或對於200%增量不當之總體不良事件概況)為止。一旦觀察到所關注之安全性發現，則劑量遞增將不會超過100%增量。
化合物B之半衰期為約40小時。如上所述，化合物B之暴露自10 mg至30 mg按比例增加且變化性正常。
在如本文所闡述之28天週期中，6名患者以10 mg QD之初始劑量起始。如下表38中所註明，所有經FES-PET治療之患者均具有定性之近完全(NC)或完全反應(CR)。在所治療之患者中未觀察到DLT、SAE、AESI或臨床上顯著之實驗室異常。所有相關之AE均係1級或2級事件。 表38：患者對利用化合物B治療之反應：
Figure 02_image648
一名治療患者診斷患有ER+PR+乳癌。該患者在入選及治療之前已經歷先前手術及先前抗癌劑治療，包括SERM療法及AI療法。該患者用10 mg化合物B治療，且如圖36a及圖36b中所指示，在3個週期後顯示對治療之反應。
另一患者診斷患有早期HR+乳癌，且已接受先前手術及抗癌劑治療，包括細胞毒性劑、CDK4/6抑制劑及AI。該患者用10 mg化合物B治療，且如圖37a及圖37b中所指示，在3個週期後顯示對治療之反應。於2018年3月入選吾人之10 mg試驗。
迄今為止，所治療之患者展示投與10 mg及30 mg之化合物B耐受性良好，僅具有1級及2級AE。一般而言，在單次劑量之後，化合物B之血漿暴露與自10 mg至30 mg之劑量成比例地增加。穩態暴露似乎以高於劑量比例之方式自10 mg至30 mg增加。所估計之約40小時之半衰期支持每天一次投藥。
此書面闡述使用實例來揭示本發明(包括最佳模式)，且亦使得任一熟習此項技術者能夠實踐本發明，包括製造及使用任何裝置或系統且實施任何所併入之方法。本發明之專利性範疇係由申請專利範圍來界定，且可包括熟習此項技術者構想出之其他實例。若此等其他實例具有與申請專利範圍之字面語言無差異之結構要素，或若其包括與申請專利範圍之字面語言具有非實質性差異之等效結構要素，則此等其他實例意欲涵蓋在申請專利範圍之範疇內。
圖1繪示化合物B形式A之XRPD圖案。
圖2繪示化合物B形式A之TGA及DSC。
圖3繪示化合物B形式A之PLM影像。
圖4繪示化合物B形式B之XRPD圖案。
圖5繪示化合物B形式B之TGA及DSC。
圖6繪示化合物B形式B之13 C SSNMR。
圖7繪示化合物B形式B之19 F SSNMR。
圖8繪示化合物B形式B之水吸附/解吸圖。
圖9a繪示SEM影像；圖9b繪示化合物B形式B之PLM影像；圖9c繪示化合物B形式B之粒度分佈(PSD)。
圖10繪示化合物B形式C針對化合物B之形式A及形式B之比較XRPD圖案。發現形式C係形式A及形式B之混合物。
圖11繪示化合物B形式C之TGA及DSC。
圖12繪示化合物B形式D之XRPD圖案。
圖13繪示化合物B形式D之TGA及DSC。
圖14繪示化合物B形式E之XRPD圖案。
圖15繪示化合物B形式E之TGA及DSC。
圖16繪示化合物B形式F之XRPD圖案。
圖17繪示化合物B形式F之DVS圖。
圖18繪示化合物B形式F之DSC。
圖19繪示化合物B形式G之XRPD圖案。
圖20繪示化合物B形式G之TGA及DSC。
圖21繪示化合物B形式A、形式B、形式C、形式D、形式F及形式G之XRPD圖案疊加。
圖22繪示化合物B形式B之可壓縮性性質之XRPD。
圖23繪示化合物B形式B之可壓縮性性質之19 F SSNMR。
圖24繪示化合物B形式B之可壓縮性性質之DSC。
圖25繪示化合物B形式A、B、D及F之相變路徑。
圖26繪示自化合物B形式F獲得形式B之相變路徑。
圖27a繪示化合物C形式1之XRPD圖案；圖27b繪示化合物C形式2之XRPD圖案。
圖28繪示化合物C形式1之TGA及DSC。
圖29繪示化合物C形式1之PLM影像。
圖30繪示化合物D形式M之XRPD圖案。
圖31繪示化合物D形式M之TGA及DSC。
圖32繪示化合物A之非晶形形式之XRPD圖案。
圖33繪示化合物A之非晶形形式之TGA及DSC。
圖34繪示與GDC-0810及GDC-0927相比，化合物B之ER+乳癌細胞株之細胞存活率。
圖35繪示與100 mg/kg之GDC-0927相比，0.1 mg/kg及1 mg/kg之化合物B對腫瘤體積之效應。
圖36a繪示經化合物B治療之乳癌患者之CT掃描且圖36b繪示FES-PET掃描。
圖37a繪示經化合物B治療之第二乳癌患者之CT掃描且圖37b繪示FES-PET掃描。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Figure 12_A0101_SEQ_0004
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Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 108120952-A0101-11-0002-1

Claims (179)

  1. 一種化合物，其具有以下結構：
    Figure 03_image001
    B。
  2. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有包含在19.32、20.26、21.63、23.28或24.81 ±0.1º 2θ (± 0.1 °2θ)處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  3. 如申請專利範圍第2項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表16中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  4. 如申請專利範圍第2項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖1中所示之X射線粉末繞射圖案。
  5. 如申請專利範圍第2項至第4項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上對應於如圖2中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
  6. 如申請專利範圍第2項至第5項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖3中所繪示之DSC溫度記錄圖。
  7. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有包含在11.49、12.54、19.16、19.42或24.67 ±0.1º 2θ (± 0.1 °2θ)處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  8. 如申請專利範圍第7項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表17中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  9. 如申請專利範圍第7項之晶體形式，其中該化合物A之晶體形式具有實質上如圖4中所示之X射線粉末繞射圖案。
  10. 如申請專利範圍第7項至第9項中任一項之晶體形式，其中該化合物A之晶體形式具有實質上對應於如圖5中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
  11. 如申請專利範圍第7項至第10項中任一項之晶體形式，其中該化合物A之晶體形式具有實質上如圖5中所繪示之DSC溫度記錄圖。
  12. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有實質上如圖10中所示之X射線粉末繞射圖案。
  13. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有包含在11.31、15.70、16.54、19.10或22.76 ±0.1º 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  14. 如申請專利範圍第13項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表19中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  15. 如申請專利範圍第13項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖12中所示之X射線粉末繞射圖案。
  16. 如申請專利範圍第13項至第15項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上對應於如圖13中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
  17. 如申請專利範圍第13項至第16項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖13中所繪示之DSC溫度記錄圖。
  18. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有實質上如圖14中所示之X射線粉末繞射圖案。
  19. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有包含在12.52、15.90、19.66、20.65或24.99 ±0.1º 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  20. 如申請專利範圍第19項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表20中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  21. 如申請專利範圍第19項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖16中所示之X射線粉末繞射圖案。
  22. 如申請專利範圍第19項至第21項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上對應於如圖17中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
  23. 如申請專利範圍第19項至第22項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖18中所繪示之DSC溫度記錄圖。
  24. 一種包含化合物B之晶體形式，
    Figure 03_image478
    B 其具有包含在11.46、12.51、19.29、19.42或20.23 ±0.1º 2θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  25. 如申請專利範圍第24項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表21中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  26. 如申請專利範圍第24項至第25項中任一項之晶體形式，其中該化合物B之晶體形式具有實質上如圖19中所示之X射線粉末繞射圖案。
  27. 如申請專利範圍第24項至第26項中任一項之晶體形式，其中該化合物A之晶體形式具有實質上對應於如圖20中所繪示之代表性TGA溫度記錄圖之TGA溫度記錄圖。
  28. 一種包含化合物C之晶體形式，
    Figure 03_image480
    A 其具有包含在16.09、18.92、19.69、19.86或23.16 ±0.1º 2θ θ處之峰之X射線粉末繞射圖案。
  29. 如申請專利範圍第28項之晶體形式，其中該化合物C之晶體形式具有含有1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個如表36中所述之特徵性X射線粉末繞射峰之X射線粉末繞射圖案。
  30. 如申請專利範圍第28項之晶體形式，其中該化合物C之晶體形式具有實質上如圖27中所示之X射線粉末繞射圖案。
  31. 一種包含化合物A之非晶形固體，
    Figure 03_image003
    。 A
  32. 如申請專利範圍第31項之非晶形固體，其中該化合物A之非晶形固體具有實質上如圖32中所示之X射線粉末繞射圖案。
  33. 如申請專利範圍第31項之非晶形固體，其中該化合物A之非晶形固體具有實質上如圖33中所繪示之TGA及DSC溫度記錄圖。
  34. 一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之固體形式及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  35. 一種治療患有肺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、前列腺癌、子宮癌或乳癌之患者之該等癌症之方法，該方法包含向該癌症患者投與有效量之如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或如申請專利範圍第34項之醫藥組合物。
  36. 一種治療乳癌患者之乳癌之方法，該方法包含向該癌症患者投與有效量之如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或如申請專利範圍第34項之醫藥組合物。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該乳癌係激素受體陽性乳癌、HER2陽性乳癌或三陰性乳癌。
  38. 如申請專利範圍第36項之方法，其中該乳癌係轉移性乳癌。
  39. 如申請專利範圍第36項至第38項中任一項之方法，其中該化合物或醫藥組合物係作為輔助療法之組分投與。
  40. 如申請專利範圍第36項至第38項中任一項之方法，其中該化合物或醫藥組合物係作為前導性療法之組分投與。
  41. 如申請專利範圍第36項至第40項中任一項之方法，其中該乳癌係階段0、I、II、III或IV。
  42. 如申請專利範圍第37項之方法，其中該激素受體陽性乳癌係HER2陰性的。
  43. 如申請專利範圍第36項至第42項中任一項之方法，其中該患者已用一或多種抗癌劑或放射療法進行先前治療。
  44. 如申請專利範圍第36項至第43項中任一項之方法，其中該患者在用如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物治療之前已進行手術。
  45. 如申請專利範圍第36項至第44項中任一項之方法，其中如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物係與放射療法、激素療法或抗癌劑中之一或多者組合投與。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中抗癌劑包含投與以下各項中之一或多者：多柔比星(doxorubicin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星、表柔比星(epirubicin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白結合太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、環磷醯胺、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、長春瑞濱(vinorelbine)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾瑞布林(eribulin)、奧拉帕尼(olaparib)、胺甲喋呤(methotrexate)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)、來曲唑(letrozole)、他莫昔芬(tamoxifen)、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、曲沃昔芬(trioxifene)、可莫昔芬(keoxifene)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、拉帕替尼(lapatinib)、長春鹼(vinblastine)、戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、非格司亭(filgrastim)或維奈托克(venetoclax)。
  47. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑包含以下各項中之一或多者：AKT抑制劑、CDK4/6抑制劑、PARP抑制劑、芳香酶抑制劑。
  48. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑係阿貝西尼(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)或帕博西尼(palbociclib)。
  49. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑係帕他色替(ipatasertib)。
  50. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑係依維莫司(everolimus)或氟維司群(fulvestrant)。
  51. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑係阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)或阿替珠單抗(atezolizumab)。
  52. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該抗癌劑係阿倫單抗(alemtuzumab)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)或其組合。
  53. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之化合物或固體形式，其用於治療乳癌之方法中，該方法包含向患有乳癌之患者投與有效量之該化合物或固體形式。
  54. 一種用於製備式(IV)化合物或其鹽之方法，該方法包含： (a)     根據以下步驟1使包含式(I)化合物、有機溶劑及亞硫醯氯之反應混合物反應以形成式(IIa)化合物，且根據以下步驟2使包含該式(IIa)化合物、觸媒、氧化劑及溶劑之反應混合物反應以形成式(II)化合物
    Figure 03_image651
    其中 R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基，且 n係2或3之整數；且 (b)     根據以下步驟3使包含該式(II)化合物及式(III)化合物之反應混合物於有機溶劑中反應以形成式(IV)化合物或其鹽
    Figure 03_image653
    其中 B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、氮雜-吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基， R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， R3a 及R3b 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基、C3-6 雜芳基或C3-6 螺環烷基，且 當R3a 及R3b 不同時，星號代表手性中心。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基。
  57. 如申請專利範圍第54項之方法，其中B係經取代或未經取代之吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。
  58. 如申請專利範圍第54項至第57項中任一項之方法，其中B經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、-CN、-OH、C1-3 烷氧基或C1-3 羥基烷基。
  59. 如申請專利範圍第54項至第58項中任一項之方法，其中R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或螺環丙基。
  60. 如申請專利範圍第54項至第59項中任一項之方法，其中n係3。
  61. 如申請專利範圍第54項至第60項中任一項之方法，其中：
    Figure 03_image655
    。
  62. 如申請專利範圍第54項至第61項中任一項之方法，其中R2a 及R2b 中之每一者係氫。
  63. 如申請專利範圍第54項至第62項中任一項之方法，其中R3a 及R3b 獨立地係氫或-CH3 。
  64. 如申請專利範圍第54項至第63項中任一項之方法，其中該步驟1及步驟2有機溶劑係非極性溶劑。
  65. 如申請專利範圍第54項至第64項中任一項之方法，其中該步驟2觸媒係氧化還原活性金屬觸媒。
  66. 如申請專利範圍第54項至第65項中任一項之方法，其中該步驟3有機溶劑係極性非質子溶劑。
  67. 如申請專利範圍第54項至第66項中任一項之方法，其中步驟3進一步包含酸觸媒。
  68. 如申請專利範圍第54項至第67項中任一項之方法，其中該式(I)化合物係：
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    或
    Figure 03_image047
    ，包括其立體異構物。
  69. 如申請專利範圍第54項至第68項中任一項之方法，其中該式(II)化合物係：
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    或
    Figure 03_image085
    ，包括其立體異構物。
  70. 如申請專利範圍第54項至第69項中任一項之方法，其中該式(III)化合物係：
    Figure 03_image093
    其中X係-NH-、-N-C1 -C3 未取代烷基、-O-或-S-。
  71. 如申請專利範圍第70項之方法，其中該式(III)化合物係：
    Figure 03_image095
    。
  72. 如申請專利範圍第54項至第71項中任一項之方法，其中該式(IV)化合物係：
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image661
    、
    Figure 03_image663
    、
    Figure 03_image665
    、
    Figure 03_image667
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image671
    、
    Figure 03_image673
    、
    Figure 03_image675
    、
    Figure 03_image677
    、
    Figure 03_image679
    、
    Figure 03_image681
    、
    Figure 03_image683
    、
    Figure 03_image685
    、
    Figure 03_image687
    、
    Figure 03_image689
    或
    Figure 03_image691
    或其鹽，包括其立體異構物。
  73. 如申請專利範圍第54項至第72項中任一項之方法，其中： 該式(I)化合物係
    Figure 03_image693
    ； 該式(II)化合物係
    Figure 03_image695
    ； 該式(III)化合物係
    Figure 03_image697
    ；且 該式(IV)化合物係
    Figure 03_image699
    。
  74. 一種用於製備式(VIII)化合物或其鹽之方法，該方法包含： (a)     根據以下步驟1使包含式(IV)化合物、式(V)化合物或式(X)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(VI)化合物
    Figure 03_image701
    其中 B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜-吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基； R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、氟、氯、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基及-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， n係2或3之整數， R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基， R3a 及R3b 獨立地係氫、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、-CN、C3-6 環烷基、C3-6 雜環烷基、苯基、C3-6 雜芳基或C3-6 螺環烷基， J係苯基或吡啶基； 每一R4 獨立地係氫、鹵素或C1-3 烷基， s係0至2之整數， LG係脫離基， LG及CHO在該式(V)化合物之J上相對於彼此位於對位， PG係醛保護基團， LG及CH-PG在該式(X)化合物之J上相對於彼此位於對位，且 每一星號獨立地代表手性中心，其中當R3a 及R3b 不同時，具有R3a 及R3b 之碳係手性中心；且 (b)     根據以下步驟2使包含該式(VI)化合物、有機溶劑及式(VII)化合物或其鹽之反應混合物反應以形成式(VIII)化合物或其鹽
    Figure 03_image703
    其中 G係C1-3 烷基， p係0或1， E係經取代或未經取代之氮雜環丁基或吡咯啶基， 每一R5 獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、C1-5 烷氧基或C1-5 羥基烷基， v係1至5之整數，且 R6 係鹵素或-CN； R10 係氫或C1-3 烷基。
  75. 如申請專利範圍第74項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
  76. 如申請專利範圍第75項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基。
  77. 如申請專利範圍第74項之方法，其中B係經取代或未經取代之吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。
  78. 如申請專利範圍第74項至第77項中任一項之方法，其中B經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、-CN、-OH、C1-3 烷氧基或C1-3 羥基烷基。
  79. 如申請專利範圍第74項至第78項中任一項之方法，其中R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、-F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或螺環丙基。
  80. 如申請專利範圍第74項至第79項中任一項之方法，其中n係3。
  81. 如申請專利範圍第74項至第80項中任一項之方法，其中：
    Figure 03_image705
    。
  82. 如申請專利範圍第74項至第81項中任一項之方法，其中R2a 及R2b 中之每一者係氫。
  83. 如申請專利範圍第74項至第82項中任一項之方法，其中R3a 及R3b 獨立地係氫或-CH3 。
  84. 如申請專利範圍第74項至第83項中任一項之方法，其中每一R4 係氟。
  85. 如申請專利範圍第74項至第84項中任一項之方法，其中s係2。
  86. 如申請專利範圍第74項至第85項中任一項之方法，其中該脫離基係溴。
  87. 如申請專利範圍第74項至第86項中任一項之方法，其中p係0。
  88. 如申請專利範圍第74項至第87項中任一項之方法，其中E係具有以下結構之氮雜環丁基：
    Figure 03_image707
    。
  89. 如申請專利範圍第74項至第88項中任一項之方法，其中每一R5 係氫。
  90. 如申請專利範圍第74項至第89項中任一項之方法，其中v係3。
  91. 如申請專利範圍第74項至第90項中任一項之方法，其中R6 係氟。
  92. 如申請專利範圍第74項至第91項中任一項之方法，其中該式(VII)化合物係酸之鹽。
  93. 如申請專利範圍第74項至第92項中任一項之方法，其中該步驟1有機溶劑係極性質子溶劑、非極性溶劑或其組合。
  94. 如申請專利範圍第74項至第93項中任一項之方法，其中步驟1進一步包含酸觸媒。
  95. 如申請專利範圍第74項至第94項中任一項之方法，其中該步驟2有機溶劑係極性非質子溶劑。
  96. 如申請專利範圍第74項至第95項中任一項之方法，其中步驟2進一步包含過渡金屬觸媒。
  97. 如申請專利範圍第74項至第96項中任一項之方法，其中該式(IV)化合物係：
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image661
    、
    Figure 03_image663
    、
    Figure 03_image665
    、
    Figure 03_image709
    、
    Figure 03_image669
    、
    Figure 03_image671
    、
    Figure 03_image673
    、
    Figure 03_image675
    、
    Figure 03_image677
    、
    Figure 03_image679
    、
    Figure 03_image681
    、
    Figure 03_image683
    、
    Figure 03_image685
    、
    Figure 03_image687
    、
    Figure 03_image689
    或
    Figure 03_image691
    或其鹽，包括其立體異構物。
  98. 如申請專利範圍第74項至第97項中任一項之方法，其中該式(V)化合物係：
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    或
    Figure 03_image237
    ，或其鹽。
  99. 如申請專利範圍第74項至第98項中任一項之方法，其中該式(X)化合物係：
    Figure 03_image711
    。
  100. 如申請專利範圍第74項至第99項中任一項之方法，其中該式(VI)化合物係：
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    、
    Figure 03_image245
    、
    Figure 03_image247
    、
    Figure 03_image249
    、
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    或
    Figure 03_image301
    ，或其鹽，包括其立體異構物。
  101. 如申請專利範圍第74項至第100項中任一項之方法，其中該式(VII)化合物係：
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    或
    Figure 03_image317
    ，或其鹽。
  102. 如申請專利範圍第74項至第101項中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    或
    Figure 03_image203
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，包括其立體異構物。
  103. 如申請專利範圍第102項之方法，其進一步包含使該式(VIII)化合物與(2R-3R )-酒石酸在有機溶劑存在下接觸。
  104. 如申請專利範圍第74項至第103項中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image205
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  105. 如申請專利範圍第104項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image001
    。
  106. 如申請專利範圍第74項至第105項中任一項之方法，其進一步包含將該式(VIII)化合物結晶為其酒石酸鹽。
  107. 一種用於製備式(VIII)化合物或其鹽之方法，該方法包含根據以下步驟1使包含式(IX)化合物或式(XI)化合物、式(IV)化合物及有機溶劑之反應混合物反應以形成該式(VIII)化合物或其鹽
    Figure 03_image713
    其中： B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜-吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基或呋喃并吡嗪基； R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基及-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基； n係2或3之整數； R2a 及R2b 中之每一者獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基； R3a 及R3b 獨立地係氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基或C3-6 螺環烷基； J係苯基或吡啶基； 每一R4 獨立地係氫、鹵素或C1-3 烷基； s係0至2之整數； G係C1-3 烷基； p係0或1； E係經取代或未經取代之氮雜環丁基或吡咯啶基； 每一R5 獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、C1-5 烷氧基或C1-5 羥基烷基； v係1至5之整數； R6 係鹵素或-CN； R10 係H或C1-3 烷基； 該CHO部分及連接J與G之該氮原子在該式(IX)化合物之J上相對於彼此位於對位； PG係醛保護基團， CH-PG及連接J與G之該氮原子在該式(XI)化合物之J上相對於彼此位於對位；且 每一星號獨立地代表手性中心，其中當R3a 及R3b 不同時，具有R3a 及R3b 之碳係手性中心。
  108. 如申請專利範圍第107項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
  109. 如申請專利範圍第108項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基。
  110. 如申請專利範圍第107項之方法，其中B係經取代或未經取代之吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。
  111. 如申請專利範圍第107項至第110項中任一項之方法，其中B經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、-CN、-OH、C1-3 烷氧基或C1-3 羥基烷基。
  112. 如申請專利範圍第107項至第111項中任一項之方法，其中R1a 及R1b 中之每一者獨立地係氫、F、-Cl、-OH、-CN、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F或螺環丙基。
  113. 如申請專利範圍第107項至第112項中任一項之方法，其中n係3。
  114. 如申請專利範圍第107項至第113項中任一項之方法，其中：
    Figure 03_image715
    。
  115. 如申請專利範圍第107項至第114項中任一項之方法，其中R2a 及R2b 中之每一者係氫。
  116. 如申請專利範圍第107項至第115項中任一項之方法，其中R3a 及R3b 獨立地係氫或-CH3 。
  117. 如申請專利範圍第107項至第116項中任一項之方法，其中J係苯基。
  118. 如申請專利範圍第107項至第117項中任一項之方法，其中E係具有以下結構之氮雜環丁基：
    Figure 03_image707
    。
  119. 如申請專利範圍第107項至第118項中任一項之方法，其中每一R4 係氟。
  120. 如申請專利範圍第107項至第119項中任一項之方法，其中s係2。
  121. 如申請專利範圍第107項至第120項中任一項之方法，其中p係0。
  122. 如申請專利範圍第107項至第121項中任一項之方法，其中每一R5 係氫。
  123. 如申請專利範圍第107項至第122項中任一項之方法，其中v係3。
  124. 如申請專利範圍第107項至第123項中任一項之方法，其中R6 係氟。
  125. 如申請專利範圍第107項至第124項中任一項之方法，其中該有機溶劑係極性質子溶劑。
  126. 如申請專利範圍第107項至第125項中任一項之方法，其中該式(IV)化合物係：
    Figure 03_image717
    、
    Figure 03_image718
    、
    Figure 03_image719
    、
    Figure 03_image720
    、
    Figure 03_image721
    、
    Figure 03_image722
    、
    Figure 03_image723
    、
    Figure 03_image724
    、
    Figure 03_image725
    、
    Figure 03_image726
    、
    Figure 03_image727
    、
    Figure 03_image728
    、
    Figure 03_image729
    、
    Figure 03_image730
    、
    Figure 03_image731
    、
    Figure 03_image732
    、
    Figure 03_image733
    或
    Figure 03_image734
    ，或其鹽，包括其立體異構物。
  127. 如申請專利範圍第107項至第126項中任一項之方法，其中該式(IX)化合物係：
    Figure 03_image324
    、
    Figure 03_image326
    或
    Figure 03_image328
    ，或其鹽。
  128. 如申請專利範圍第107項至第127項中任一項之方法，其中該式(XI)化合物係：
    Figure 03_image735
    或其鹽。
  129. 如申請專利範圍第107項至第128項中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    或
    Figure 03_image203
    ，或其醫藥學上可接受之鹽，包括其立體異構物。
  130. 如申請專利範圍第107項至第129項中任一項之方法，其進一步包含使該式(VIII)化合物與(2R-3R )-酒石酸在有機溶劑存在下接觸。
  131. 如申請專利範圍第107項至第130項中任一項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image737
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  132. 如申請專利範圍第131項之方法，其中該式(VIII)化合物係：
    Figure 03_image001
    。
  133. 如申請專利範圍第107項至第132項中任一項之方法，其進一步包含將該式(VIII)化合物結晶為其酒石酸鹽。
  134. 一種用於製備式(IX)化合物或其鹽之方法，該方法包含： (1)     根據以下步驟1使包含式(X)化合物、式(VII)化合物或其鹽、有機溶劑及觸媒之反應混合物反應以形成式(XI)化合物
    Figure 03_image738
    其中 J係苯基或吡啶基； 每一R4 獨立地係氫、鹵素或C1-3 烷基， s係0至2之整數， LG係脫離基， PG係醛保護基團， LG及CH-PG在J上相對於彼此位於對位， G係C1-3 烷基， p係0或1， E係經取代或未經取代之氮雜環丁基或吡咯啶基， 每一R5 獨立地係氫、鹵素、-OH、-CN、C1-5 烷氧基或C1-5 羥基烷基， v係1至5之整數， R6 係鹵素或-CN，且 R10 係氫或C1 -C3 烷基；且 (2)     根據以下步驟2使該式(XI)化合物去保護以形成該式(IX)化合物
    Figure 03_image740
    。
  135. 如申請專利範圍第134項之方法，其中J係苯基。
  136. 如申請專利範圍第134項或第135項之方法，其中每一R4 係氟。
  137. 如申請專利範圍第134項至第136項中任一項之方法，其中s係2。
  138. 如申請專利範圍第134項至第137項中任一項之方法，其中該脫離基係溴。
  139. 如申請專利範圍第134項至第138項中任一項之方法，其中p係0。
  140. 如申請專利範圍第134項至第139項中任一項之方法，其中E係具有以下結構之氮雜環丁基：
    Figure 03_image707
    。
  141. 如申請專利範圍第134項至第140項中任一項之方法，其中每一R5 係氫。
  142. 如申請專利範圍第134項至第141項中任一項之方法，其中v係3。
  143. 如申請專利範圍第134項至第142項中任一項之方法，其中R6 係氟。
  144. 如申請專利範圍第134項至第143項中任一項之方法，其中該式(VII)化合物係酸之鹽。
  145. 如申請專利範圍第134項至第144項中任一項之方法，其中該醛保護基團係原甲酸三烷基酯。
  146. 如申請專利範圍第134項至第145項中任一項之方法，其中該步驟1有機溶劑係非極性溶劑。
  147. 如申請專利範圍第134項至第146項中任一項之方法，其中該步驟1觸媒係過渡金屬觸媒。
  148. 如申請專利範圍第134項至第147項中任一項之方法，其中該步驟2有機溶劑係非極性溶劑。
  149. 如申請專利範圍第134項至第148項中任一項之方法，其中藉由與酸接觸使該式(XI)化合物去保護。
  150. 如申請專利範圍第134項至第149項中任一項之方法，其中該式(IX)化合物係：
    Figure 03_image742
    、
    Figure 03_image743
    或
    Figure 03_image744
    或其鹽。
  151. 一種用於製備式(III)化合物或其鹽之方法，該方法包含： (1)     根據以下步驟1使包含式(XII)化合物、化合物B及有機溶劑之反應混合物反應以形成該式(XIII)化合物
    Figure 03_image745
    其中： B係選自經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、氮雜-吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并嗒嗪基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、呋喃并嗒嗪基、呋喃并嘧啶基及呋喃并吡嗪基， R2a 及R2b 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基及C3-6 螺環烷基， R3a 及R3b 獨立地選自氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基及C3-6 螺環烷基， PG係胺保護基團，且 當R3a 及R3b 不同時，每一星號代表手性中心；及 (2)     根據以下步驟2使該式(XIII)化合物去保護以形成該式(III)化合物
    Figure 03_image747
    。
  152. 如申請專利範圍第151項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
  153. 如申請專利範圍第152項之方法，其中B係經取代或未經取代之吲哚基。
  154. 如申請專利範圍第151項之方法，其中B係經取代或未經取代之吡咯并嗒嗪基、吡咯并嘧啶基或吡咯并吡嗪基。
  155. 如申請專利範圍第151項至第154項中任一項之方法，其中B經一或兩個獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、-CN、-OH、C1-3 烷氧基及C1-3 羥基烷基。
  156. 如申請專利範圍第151項至第155項中任一項之方法，其中R2a 及R2b 中之每一者係氫。
  157. 如申請專利範圍第151項至第156項中任一項之方法，其中R3a 及R3b 獨立地選自氫及-CH3 。
  158. 如申請專利範圍第151項至第157項中任一項之方法，其中該步驟1有機溶劑係非極性溶劑。
  159. 如申請專利範圍第151項至第158項中任一項之方法，其中該步驟1反應混合物進一步包含觸媒。
  160. 如申請專利範圍第151項至第159項中任一項之方法，其進一步包含製備該式(XII)化合物或其鹽，該方法包含： (1)     根據以下步驟3a使包含式(XIV)化合物、亞硫醯氯及有機溶劑之反應混合物反應以形成式(XV)化合物
    Figure 03_image749
    ；及 (2)     根據以下步驟3a使包含該式(XV)化合物、觸媒、氧化劑及有機溶劑之反應混合物反應以形成該式(XII)化合物
    Figure 03_image751
    。
  161. 如申請專利範圍第151項至第160項中任一項之方法，其中該式(III)化合物係：
    Figure 03_image753
    其中X係選自-NH-、-N-C1 -C3 未取代烷基、-O-及-S-。
  162. 如申請專利範圍第151項至第161項中任一項之方法，其中該式(III)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image754
    (3)。
  163. 一種式(XVI)化合物，
    Figure 03_image756
    其中： 每一R4 獨立地選自氫、鹵素及C1-3 烷基； s係0至2之整數； G係C1-3 烷基； p係0或1； 每一R7a 及R7b 獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基及-CN； 每一R8a 及R8b 獨立地選自氫、鹵素、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 羥基烷基及-CN； R10 係氫或C1-3 烷基； y係選自1及2之整數，x係選自1及2之整數，且x及y之總和係2或3； M係經取代或未經取代之C1-5 烷基； r係0或1；且 R9 係鹵素或-CN。
  164. 如申請專利範圍第163項之化合物，其中每一R4 獨立地選自氫、氟及-CH3 。
  165. 如申請專利範圍第163項或第164項之化合物，其中每一R4 係氟。
  166. 如申請專利範圍第163項至第165項中任一項之化合物，其中s係1或2。
  167. 如申請專利範圍第163項至第166項中任一項之化合物，其中p係0。
  168. 如申請專利範圍第163項至第167項中任一項之化合物，其中R7a 、R7b 、R8a 及R8b 中之每一者獨立地選自氫、氟、-CH3 及-CN。
  169. 如申請專利範圍第163項至第168項中任一項之化合物，其中R7a 、R7b 、R8a 及R8b 中之每一者係氫。
  170. 如申請專利範圍第163項至第169項中任一項之化合物，其中M係-CH2 CH2 CH2 -，p係1，且R9 係氟。
  171. 如申請專利範圍第163項至第170項中任一項之化合物，其中式(XVI)化合物係選自：
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    或
    Figure 03_image378
    ，或其鹽。
  172. 一種用於製備具有式(XX)之化合物之方法，
    Figure 03_image758
    該方法包含： 使式(XXI)化合物
    Figure 03_image759
    與蛋白質胺基轉移酶接觸以形成式(3)化合物：
    Figure 03_image760
    ；及 使該式(3)化合物與式(II)化合物接觸以形成式(XX)化合物
    Figure 03_image761
    式(II)， 其中 n係3；且 R1a 及R1b 中之每一者獨立地選自氫、鹵素、-OH、C1-3 烷基、C1-3 鹵代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 羥基烷基、-CN、C3-6 環烷基及C3-6 螺環烷基。
  173. 如申請專利範圍第172項之方法，其中該蛋白質胺基轉移酶係選自SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4之(S)-鏡像選擇性胺基轉移酶。
  174. 如申請專利範圍第171項或第172項之方法，其中式(XX)化合物具有以下結構：
    Figure 03_image762
    。
  175. 一種用於製備化合物B之方法，
    Figure 03_image001
    (B)， 其中該方法包含以下步驟：
    Figure 03_image764
    。
  176. 一種用於製備化合物B之方法，
    Figure 03_image001
    (B)， 其中該方法包含以下步驟：
    Figure 03_image766
    。
  177. 如申請專利範圍第175項或第176項之方法，其中該方法進一步包含使化合物B於甲醇及乙醇中重結晶；
    Figure 03_image386
    。
  178. 如申請專利範圍第175項或第176項之方法，其中該方法進一步包含使化合物B於MTBE、水、NaOH及乙醇中重結晶；
    Figure 03_image769
    。
  179. 如申請專利範圍第175項至第178項中任一項之方法，其中吲哚基中間體係根據以下步驟來合成：
    Figure 03_image771
    。
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