CN113788826A - 共晶体 - Google Patents
共晶体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113788826A CN113788826A CN202111028634.4A CN202111028634A CN113788826A CN 113788826 A CN113788826 A CN 113788826A CN 202111028634 A CN202111028634 A CN 202111028634A CN 113788826 A CN113788826 A CN 113788826A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal
- oxo
- cancer
- powder
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
提高有机化合物的溶解度。(1)6‑乙基‑N‑[1‑(羟基乙酰基)哌啶‑4‑基]‑1‑甲基‑4‑氧代‑5‑(2‑氧代‑2‑苯乙基)‑3‑(2,2,2‑三氟乙氧基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡咯并[3,2‑c]吡啶‑2‑甲酰胺和(2)L‑苹果酸或L‑酒石酸的共晶体。
Description
本申请是申请号为201780018561.6(发明名称:共晶体,申请日:2017年1月31日)的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及含有共晶体的药物组合物。
背景技术
为了从肠道吸收药物,溶解过程或膜渗透过程是定速步骤(非专利文献1)。在药物溶解性差的情况下,溶解过程通常是定速步骤,并且预期通过提高溶解度来增加药物的生物利用率。
已知包括水合物和晶体多晶型物的溶剂化物各自具有不同的晶体的物理化学性能,包括溶解度。控制单晶形式对于保持药品质量稳定来说是非常重要的(非专利文献2)。
“共晶体”泛指包含分子间相互作用的多组分的晶体,其中,构成共晶体的组分通过离子键之外的相互作用来连接(非专利文献3)。
已知6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺具有Smo抑制作用,并且用作癌症的预防或治疗剂(专利文献1)。
已经提出,该药物具有良好的膜渗透性(非专利文献4)。因此,为了提高生物利用率,必须提高药物的溶解度。该药物与许多有机溶剂形成溶剂化物,并且由溶剂化物诱发各种多晶型(非专利文献5),这使得制备中难以控制晶形。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1:JP-B-4719317
[非专利文献]
非专利文献1∶Gordon L.Amidon等人,“A Theoretical Basis for aBiopharmaceutic Drug Classification:The Correlation of in Vitro Drug ProductDissolution and in Vivo Bioavailability”,Pharmaceutical Research12(1995)413-420
非专利文献2∶Rolf Hilfiker“Polymorphism:In the PharmaceuticalIndustry”,WILEY-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA(2006)
非专利文献3∶Goud,N.R.等人,“The role of cocrystals in pharmaceuticalscience”,Drug Discovery Today,Vol.13(2008)440-446
非专利文献4∶Ohashi,T.等人,“Discovery of the investigational drug TAK-441,a pyrrolo[3,2-c]pyridine derivative,as a highly potent and orally activehedgehog signaling inhibitor:Modification of the core skeleton for improvedsolubility”,Bioorganic&Medicinal Chemistry,20,2012.5507-5517
非专利文献5∶Iwata,K.等人,“Solid Form Selection of Highly SolvatingTAK-441Exhibiting Solvate-Trapping Polymorphism”,Crystal Growth&Design,14,2012.3335-3342
发明内容
[本发明解决的问题]
本发明的目的是在进行制备中通过共结晶6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺(用作癌症的预防或治疗剂),从而获得高于单一药物组分所组成的常规稳定晶体的溶解度,并且进一步抑制溶剂化物的形成,便于控制对于药品的质量来说是重要的晶形。
[解决问题的方法]
为了尝试完成上述目标,本发明人进行了深入的研究,并且获得了共晶体,其提高6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的溶解度,并且不容易形成溶剂化物。基于该发现,本发明为如下所述。
[1](1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸或L-酒石酸的共晶体;
[2][1]的共晶体,它是(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸的共晶体;
[3][2]的共晶体,其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.0±0.2和8.6±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰;
[4][1]的共晶体,它是(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-酒石酸的共晶体;
[5][4]的共晶体,其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、10.1±0.2和8.7±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰;
[6]含有[1]的共晶体的药物;
[7][6]的药物,其是Smo抑制剂;
[8][6]的药物,其是癌症的预防和/或治疗剂;
[9]在哺乳动物中抑制Smo的方法,所述方法包括:给予哺乳动物有效量的[1]的共晶体;
[10]在哺乳动物中预防和/或治疗癌症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物有效量的[1]的共晶体;
[11][1]的共晶体,用于预防和/或治疗癌症;和
[12][1]的共晶体在制备癌症的预防和/或治疗剂中的用途。
[本发明的效果]
本发明可以提供6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的共晶体,其具有优越的溶解度,并且抑制容易形成溶剂化物。
附图说明
图1显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-苹果酸的共晶体的粉末X射线衍射图。
图2显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-苹果酸的共晶体的差示扫描量热曲线。
图3显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-苹果酸的共晶体的热重曲线。
图4显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-苹果酸的共晶体的红外吸收光谱。
图5显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-苹果酸的共晶体的拉曼光谱。
图6显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-酒石酸的共晶体的粉末X射线衍射图。
图7显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-酒石酸的共晶体的差示扫描量热曲线。
图8显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-酒石酸的共晶体的热重曲线。
图9显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-酒石酸的共晶体的红外吸收光谱。
图10显示6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和L-酒石酸的共晶体的拉曼光谱。
图11显示了如下晶体的固有溶出速率(A)和洗脱特性(B):6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的游离形式的无水晶体(圆形)、6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺与L-苹果酸的共晶体(三角形)、以及6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺与L-酒石酸的共晶体(正方形)。
具体实施方式
本发明提供了(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸或L-酒石酸的共晶体(在下文中,称为“本发明的共晶体”)。
在本发明中,“共晶体”是指构成共晶体的有机化合物和共晶体形成物通过离子键以外的分子间相互作用(例如,氢键、范德华力、π-π键,等等)结合的晶体。某种化合物是否为构成组分通过离子键结合的共晶体或盐,可以利用单晶体的X-射线衍射法、红外光谱分析等来证明(Schultheiss N.等人,“Pharmaceutical Cocrystals and TheirPhysicochemical Properties”,Crystal Growth&Design,9,2009.2950-2967)。
例如,6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺可以利用已知的方法来制备,所述方法如专利文献1中所描述的方法。
与6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺形成共晶体的苹果酸的例子包括L-苹果酸、D-苹果酸和DL-苹果酸。这些当中,优选L-苹果酸。
作为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸的共晶体,优选如下的共晶体:其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.0±0.2和8.6±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
作为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸的共晶体,优选如下的共晶体:其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.0±0.2、8.6±0.2、5.8±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
此外,作为上述共晶体,优选如下的共晶体:通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.7±0.2、10.0±0.2、8.6±0.2、8.4±0.2、5.8±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体,通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.7±0.2、10.0±0.2、8.6±0.2、8.4±0.2、7.5±0.2、7.2±0.2、5.8±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体,或通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.7±0.2、10.0±0.2、8.6±0.2、8.4±0.2、7.5±0.2、7.2±0.2、5.8±0.2、4.9±0.2、4.5±0.2和4.2±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体。
与6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺形成共晶体的酒石酸的例子包括L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸和内消旋酒石酸。这些当中,优选L-酒石酸。
作为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-酒石酸的共晶体,优选如下的共晶体:其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、10.1±0.2和8.7±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
作为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-酒石酸的共晶体,优选如下的共晶体:其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、10.1±0.2、8.7±0.2、5.9±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
此外,作为上述共晶体,优选如下的共晶体:通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、11.0±0.2、10.1±0.2、8.4±0.2、8.7±0.2、5.9±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体,通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、11.0±0.2、10.1±0.2、8.4±0.2、8.7±0.2、7.6±0.2、7.3±0.2、5.9±0.2和4.9±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体,或通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、11.0±0.2、10.1±0.2、8.4±0.2、8.7±0.2、7.6±0.2、7.3±0.2、5.9±0.2、4.9±0.2、4.7±0.2和4.5±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰的共晶体。
例如,可以用有机化合物和共晶体形成物来制备共晶体,例如,利用已知的方法,例如,在Qiao,N等人,“Pharmaceutical cocrystals:An overview”,InternationalJournal of Pharmaceutics,419,2011.1-11中所描述的方法(例如,从溶液中缓慢冷却的方法、加入不良溶剂的方法、溶剂蒸发方法、浆液老化方法、共同粉碎方法、熔融方法,等等),或其原理的组合。
例如,本发明的共晶体与人Smo蛋白相互作用,并改变其空间结构,由此,抑制与涉及细胞质信号转导的蛋白形成复合物,并且抑制Hedgehog信号转导系统。或者,本发明的共晶体与人Smo蛋白相互作用,直接抑制人Smo蛋白与涉及细胞质中的Hedgehog信号转导系统的蛋白形成复合物,由此抑制Hedgehog信号转导系统。或者,本发明的共晶体与Smo蛋白的位点(例如,磷酸化位点等等,其被涉及Hedgehog信号转导系统的蛋白所修饰)相互作用,由此,这种修饰(例如,Smo的磷酸化等等)受到抑制,并且抑制Hedgehog信号转导系统。
因此,本发明的共晶体用作哺乳动物(例如,小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人,等等)的Smo抑制剂。本发明的共晶体用作药剂,例如,预防或治疗可能受到Smo影响的疾病的药剂,所述疾病例如,癌症[例如,结肠直肠癌(例如,结肠癌、直肠癌、肛门癌、家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉病性结肠直肠癌、胃肠道间质瘤,等等)、肺癌(例如,非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤,等等)、间皮瘤、胰腺癌(例如,胰管癌、胰腺内分泌腺肿瘤,等等)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如,乳头状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌,等等)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如,乳腺浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌,等等)、卵巢癌(例如,卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤,等等)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如,激素-依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌,等等)、肝癌(例如,肝细胞癌、原发性肝癌、肝外胆管癌,等等)、甲状腺癌(例如,甲状腺髓样癌,等等)、肾癌(例如,肾细胞癌、肾盂和输尿管移行细胞癌,等等)、子宫癌(例如,子宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤,等等)、脑肿瘤(例如,成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、松果体星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、垂体腺瘤,等等)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如,基底细胞癌、恶性黑色素瘤,等等)、肉瘤(例如,横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤,等等)、恶性骨肿瘤、膀胱癌、血癌(例如,多发性骨髓瘤、白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金病、慢性骨髓增生性疾病,等等)、未知原发肿瘤,等等]、癌症生长抑制剂、癌症转移抑制剂、细胞凋亡促进剂,等等。在这些之中,本发明的共晶体对于例如脑肿瘤、皮肤癌、肺癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、肉瘤和乳腺癌是有效的。尤其是,本发明的共晶体对于神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、基底细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、结肠直肠癌、横纹肌肉瘤和乳腺癌是有效的。
本发明的共晶体可以按照原样,或以与药用载体的混合物形式进行口服或胃肠外给予。
本发明的共晶体的口服剂型是,例如,片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、糖浆剂、乳剂、混悬剂,等等,肠胃外给药的剂型是,例如,针剂、注射剂、滴剂、栓剂,等等。另外,通过共晶体与合适的基料(例如,丁酸的聚合物、羟基乙酸的聚合物、丁酸-羟基乙酸的共聚物、丁酸的聚合物和羟基乙酸的聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯,等等)的组合,可有效制备缓释制剂。
对于制备本发明的共晶体的上述剂型的方法,可以使用相关领域通常使用的已知的制备方法。当制备上述剂型时,可以根据制备需要,适当地加入合适量的药物领域通常使用的添加剂,例如,赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、表面活性剂、悬浮剂、乳化剂,等等。
当将本发明的共晶体制备为片剂时,例如,可以通过加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等制备,当制备丸剂或颗粒剂时,可以通过加入赋形剂、粘合剂、崩解剂等制备。当制备粉剂或胶囊剂时,可以通过加入赋形剂等制备,当制备糖浆剂时,可以通过加入甜味剂等制备,当制备乳剂或混悬剂时,可以通过加入悬浮剂、表面活性剂、乳化剂等制备。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘草粉末、甘露糖醇、碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙,等等。
粘合剂的例子包括5-10wt%淀粉液体糊剂、10-20wt%阿拉伯树胶溶液或明胶溶液、1-5wt%黄芪胶溶液、羧甲基纤维素溶液、海藻酸钠溶液、甘油,等等。
崩解剂的例子包括淀粉、碳酸钙,等等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、净化滑石粉,等等。
甜味剂的例子包括葡萄糖、果糖、转化糖、山梨糖醇、木糖醇、甘油、单糖浆,等等。
表面活性剂的例子包括月桂基硫酸钠、聚山梨酯80、脱水山梨糖醇单脂肪酸酯、聚氧乙烯40硬脂酸酯,等等。
悬浮剂的例子包括阿拉伯树胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、膨润土,等等。
乳化剂的例子包括阿拉伯树胶、西黄蓍胶、明胶、聚山梨酯80,等等。
此外,当制备本发明的共晶体的上述剂型时,可以根据要求加入合适量的制剂领域典型使用的着色剂、防腐剂、芳香剂、矫正剂、稳定剂、增稠剂,等等。
作为针剂,可以提及静脉针剂以及皮下针剂、皮内针剂、肌内针剂、滴剂,等等,作为缓释制剂,可以提及离子电渗透皮剂,等等。
这种针剂利用本来已知的方法,或将本发明的共晶体在灭菌的含水液体或油状液体中溶解、悬浮或乳化来制备。作为针剂用的含水液体,可以提及生理盐水、包含葡萄糖或其它辅助药物(例如,D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、氯化钠,等等)的等渗溶液,等等,并且它们可以与合适的增溶剂组合使用,所述增溶剂例如,醇(例如,乙醇)、多元醇(例如,丙二醇、聚乙二醇)、非离子型表面活性剂(例如,聚山梨酯80、HCO-50),等等。作为油状液体,可以提及芝麻油、大豆油,等等,其可以与增溶剂组合使用,所述增溶剂例如,苯甲酸苄酯、苯甲醇,等等。另外,可以混入缓冲剂(例如,磷酸盐缓冲剂、乙酸钠缓冲剂)、舒缓剂(例如,苯扎氯铵、盐酸普鲁卡因,等等)、稳定剂(例如,人血清白蛋白、聚乙二醇,等等)、防腐剂(例如,苯甲醇、苯酚,等等),等等。制备的针剂一般填充在安瓿中。
尽管本发明的共晶体在本发明的药剂中的含量根据药物制剂的形式而变化,但其相对于整个制剂,通常为大约0.01至100wt%,优选大约2至85wt%,更优选大约5至70wt%。
尽管添加剂在本发明的药剂中的含量根据药物制剂的形式而变化,但其相对于整个制剂,通常为大约1至99.9wt%,优选大约10至90wt%。
本发明的共晶体是稳定和低毒性的,并且可以安全地使用。尽管日剂量根据患者的症状和体重、化合物的种类、给药途径等等而变化,但是例如,在口服给予治疗癌症的患者的情况下,成年人(体重大约60kg)的日剂量对于活性成分(6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺)为大约1至1000mg,优选大约3至300mg,更优选大约10至200mg,每天可以给予一次,或每天分为2或3份给予。
当胃肠外给予本发明的共晶体时,一般以液剂形式(例如,针剂)给予。尽管剂量根据给药对象、靶器官、症状、给药方法等等而变化,但是例如,相对于1kg体重,剂量对于针剂形式的活性成分(6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺)通常为大约0.01mg至大约100mg,优选大约0.01至大约50mg,更优选大约0.01至大约20mg,优选静脉注射给予。
实施例
下面参照实施例和制剂实施例,更详细地描述本发明。然而,本发明不受下列实施例和制剂实施例的限制,可以进行合适的改变来实施,只要适合于上述和下列要点即可。所有这种改变均包含在本发明的技术范围内。
在实施例中,室温是指大约15-30℃。
使用Cu-Kα辐射线,进行粉末X射线衍射测定,并使用Rigaku公司制造的水平多用途X射线衍射系统Ultima IV来测定。使用Mettler Toledo制造的DSC1/700/903-2,或Mettler Toledo制造的TGA/DSC1/LF/629-2,进行差示扫描量热或热重测定,并且在5℃/min的升温速率下测定。使用Shimadzu公司制造的傅里叶变换红外分光光度计Shimadzu IRPrestige-21,并且安装Smiths Detection制造的Dura Sample IR II,使用全反射法吸收测量方法在分辨率4cm-1测定红外光谱。使用Kaiser Optical Systems制造的RXN2和激发波长为1064nm的激光光源,测定拉曼光谱。使用Cu-Kα辐射线和Rigaku公司制造的弯曲成像板单晶体自动X射线结构分析仪R-AXIS RAPID II,测定单晶体X射线衍射。通过直接法测定初始相位,通过SHELXL-97来精细化结构。作为溶解度,使用各晶体在37℃下摇动24小时之后的在蒸馏水、日本药典溶出试验第1流体、禁食状态人工肠液(FaSSIF)或进食状态人工肠液(FeSSIF)中的6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的浓度。使用单独的晶体粉末的压缩模塑盘,在含有0.2%(w/v)月桂基硫酸钠的20mmoL/L磷酸钠缓冲剂(pH6.8)中,利用旋转圆盘法(转速:100rpm)评价固有溶出速率。溶出试验使用通过物理混合晶体粉末以及与所述晶体粉末相同重量的乳糖所获得的粉末进行,并在禁食状态人工肠液(FaSSIF)中在37℃通过旋转桨法(桨叶转速:50rpm)进行评价。溶液的药物浓度使用Waters制造的Alliance HPLC系统e2695和检测器2789通过液相色谱(分离塔:YMCPackProC18 4.6mm×150mm,温度:40℃,移动相:20mmol/L磷酸钠缓冲剂(pH6.8)/乙腈=60/40(v/v),流速:1mL/min,紫外吸收检测波长:240nm)来测定。作为浆料实验,将试验溶剂加入到晶体粉末中,将该混合物在悬浮状态下、在大约25℃下搅拌24小时,过滤收集所获得的残余物,并利用粉末X射线衍射测量或拉曼光谱来确定晶形。在重结晶实验中,在55℃下,将晶体溶于乙醇、丙酮、2-丙醇、四氢呋喃、甲乙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、苯甲醚或乙酸异丁酯中,通过过滤器过滤,使得冷却至5℃,或向溶液中加入正庚烷之后,使得冷却至5℃,并利用粉末X射线衍射测量或拉曼光谱来确定所获得的沉淀物的晶形。
本说明书中的其它符号是指下列含义。
JP1:日本药典溶出试验第1流体
FaSSIF:禁食状态人工肠液
FeSSIF:进食状态人工肠液
API:6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
实施例1
API和L-苹果酸的共晶体
各自在50℃下,将大约1g的API无水晶体溶于10mL丙酮中,将大约130mg的L-苹果酸溶于大约1mL乙醇中,并将它们共混。将所获得的溶液热过滤,同时保持在50℃下,并慢慢地加入大约17mL正庚烷。使得所获得的溶液冷却至室温,过滤收集所获得的沉淀物,并在80℃下减压干燥,得到晶体。
利用粉末X射线衍射测量,所获得的晶体显示出图1的图谱,并且在11.7埃、10.0埃、8.6埃、5.8埃和4.9埃的d值处具有特征峰。在差示扫描量热中,观察到示于图2中的接近153℃的顶点的与熔融或分解相关的峰。在热重测定中,如图3所示,在高达大约在上述差示扫描量热中观察到峰的温度下,没有观察到显著的重量减少,因此,证明了所述晶体是不含溶剂的无水晶体。所获得的晶体显示了图4的红外吸收光谱,源于L-苹果酸的羧酸的羰基伸缩振动在1730cm-1附近,因此,证明了晶体中的L-苹果酸处于非离子状态,并且是共晶体。另外,在图5所示的拉曼光谱中,所获得的晶体显示在1625cm-1附近具有特征峰。X射线晶体结构参数和结构精细化参数如表1-1所示。所获得的X射线晶体结构表明,所获得的晶体是由相对于2分子API的1分子的L-苹果酸构成的无水晶体。在所获得的X射线晶体结构中,L-苹果酸的羧酸中的碳原子和氧原子之间的原子间距离分别是1.16(1)埃和1.306(7)埃,或1.211(9)埃和1.313(6)埃。从相同羧酸官能团中的碳原子和氧原子的不对称性,也证明了晶体中的L-苹果酸处于非离子状态,并且是共晶体。
实施例2
API和L-酒石酸的共晶体
各自在75℃,将大约1g的API无水晶体溶于大约10mL甲乙酮中,将大约146mg的L-酒石酸溶于大约1mL乙醇中,并将它们共混。将所获得的溶液热过滤,同时保持在75℃下,并慢慢地加入大约9.5mL正庚烷。使得所获得的溶液冷却至室温,过滤收集所获得的沉淀物,并在80℃下减压干燥,得到晶体。
利用粉末X射线衍射测量,所获得的晶体显示出图6的图谱,并且在12.0埃、10.1埃、8.7埃、5.9埃和4.9埃的d值处具有特征峰。在差示扫描量热中,观察到示于图7中的接近170℃的顶点的与熔融或分解相关的峰。在热重测定中,如图8所示,在高达大约在上述差示扫描量热中观察到峰的温度下,没有观察到显著的重量减少,因此,证明了所述晶体是不含溶剂的无水晶体。所获得的晶体显示出图9的红外吸收光谱,源于L-酒石酸的羧酸的羰基伸缩振动在1734cm-1附近,因此,证明了晶体中的L-酒石酸处于非离子状态,并且是共晶体。另外,在图10所示的拉曼光谱中,所获得的晶体显示在1625cm-1附近具有特征峰。X射线晶体结构参数和结构精细化参数如表1-1所示。所获得的X射线晶体结构表明,所获得的晶体是由相对于2分子API的1分子的L-酒石酸构成的无水晶体。在所获得的X射线晶体结构中,L-酒石酸的羧酸中的碳原子和氧原子之间的原子间距离分别是1.230(6)埃和1.313(4)埃,或1.219(5)埃和1.323(4)埃。从相同羧酸官能团中的碳原子和氧原子的不对称性,也证明了晶体中的L-酒石酸处于非离子状态,并且是共晶体。
[表1-1]
API和L-苹果酸或L-酒石酸的共晶体的X射线晶体结构参数和结构精细化参数
此外,使用与获得上述表1-1中的数据的晶体同一批量的其它晶体,在相同条件下进行测定和分析。在通过用差分傅立叶合成排列甲基的氢原子模型来反映晶体中L-苹果酸的两种填充模式的模型中进行精细化结构时,得到的X射线晶体结构参数和结构精细化参数如表1-2所示。
[表1-2]
API和L-苹果酸或L-酒石酸的共晶体的X射线晶体结构参数和结构精修参数
API和L-苹果酸的共晶体或API和L-酒石酸的共晶体以及游离态API的无水晶体的溶解度示于表2中,固有溶出速率和溶出试验的结果示于图11中。与游离态API的无水晶体相比较,所有的共晶体都显示出高溶解度。
[表2]
游离态API的无水晶体、API和L-苹果酸的共晶体以及API和L-酒石酸的共晶体在各水溶液中的溶解度
API和L-苹果酸的共晶体或API和L-酒石酸的共晶体以及游离态API的无水晶体在各溶剂中进行浆料实验,残余物的晶形的结果示于表3中。另外,检验通过从各有机溶剂中重结晶所获得的沉淀物的晶形,结果示于表4中。没有一种共晶体显示出共晶体的溶剂化物,并且表明与游离态API的无水晶体相比较,共晶体不容易形成溶剂化物。
[表3]
在各个溶剂中进行浆料实验之后的残余物的晶形
[表4]
通过重结晶实验从各个溶剂所获得的沉淀物的晶形
*所有获得的共晶体与使用的晶形相同。
制剂实施例1
含有本发明的共晶体作为活性成分的药物可以例如,按照下列配方制备。
1.胶囊剂
(1)实施例1所获得的共晶体:40mg
(2)乳糖:70mg
(3)微晶纤维素:9mg
(4)硬脂酸镁:1mg
1个胶囊剂:120mg
将(1)、(2)、(3)和1/2的(4)共混,并造粒。加入(4)的余下部分,并全部封装在胶囊中。
2.片剂
(1)实施例1所获得的共晶体:40mg
(2)乳糖:58mg
(3)玉米淀粉:18mg
(4)微晶纤维素:3.5mg
(5)硬脂酸镁:0.5mg
1个片剂:120mg
将(1)、(2)、(3)、2/3的(4)和1/2的(5)共混,并造粒。将(4)和(5)的余下部分加入到颗粒中,并压制成片剂。
制剂实施例2
将实施例1所获得的共晶体(50mg)溶于日本药典针剂用的蒸馏水(50ml)中。然后,加入日本药典针剂用的蒸馏水,达到100ml。将此溶液在灭菌条件下过滤,获取溶液(1ml),在无菌条件下,填充在注射瓶中,冷冻干燥,并密封。
工业实用性
按照本发明,可以获得提高的溶解度和/或抑制容易形成溶剂化物的共晶体,从而提高用作癌症的预防或治疗剂的6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺的效果。
本申请基于专利申请2016-017099(在日本申请),本文包括其全部内容。
Claims (12)
1.(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸或L-酒石酸的共晶体。
2.按照权利要求1的共晶体,其为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-苹果酸的共晶体。
3.按照权利要求2的共晶体,其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在11.7±0.2、10.0±0.2和8.6±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
4.按照权利要求1的共晶体,其为(1)6-乙基-N-[1-(羟基乙酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-4-氧代-5-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺和(2)L-酒石酸的共晶体。
5.按照权利要求4的共晶体,其通过粉末X射线衍射显示粉末X射线衍射图在12.0±0.2、10.1±0.2和8.7±0.2埃的晶格间距(d)处具有特征峰。
6.含有按照权利要求1的共晶体的药物。
7.按照权利要求6的药物,其为Smo抑制剂。
8.按照权利要求6的药物,其为癌症的预防和/或治疗剂。
9.在哺乳动物中抑制Smo的方法,所述方法包括:给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的共晶体。
10.预防和/或治疗哺乳动物的癌症的方法,所述方法包括:给予哺乳动物有效量的按照权利要求1的共晶体。
11.按照权利要求1的共晶体,其用于预防和/或治疗癌症。
12.按照权利要求1的共晶体在制备癌症的预防和/或治疗剂中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2016-017099 | 2016-02-01 | ||
JP2016017099 | 2016-02-01 | ||
CN201780018561.6A CN108884094B (zh) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共晶体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780018561.6A Division CN108884094B (zh) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共晶体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113788826A true CN113788826A (zh) | 2021-12-14 |
Family
ID=59499867
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111028634.4A Pending CN113788826A (zh) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共晶体 |
CN201780018561.6A Active CN108884094B (zh) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共晶体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780018561.6A Active CN108884094B (zh) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共晶体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10906898B2 (zh) |
EP (2) | EP3954372A1 (zh) |
JP (1) | JP6827429B2 (zh) |
CN (2) | CN113788826A (zh) |
CA (1) | CA3013183A1 (zh) |
DK (1) | DK3412667T3 (zh) |
EA (1) | EA035376B1 (zh) |
ES (1) | ES2902513T3 (zh) |
HU (1) | HUE057240T2 (zh) |
PT (1) | PT3412667T (zh) |
WO (1) | WO2017135259A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6827429B2 (ja) * | 2016-02-01 | 2021-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 共結晶 |
JP6916969B1 (ja) * | 2018-06-21 | 2021-08-11 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 3−((1R,3R)−1−(2,6−ジフルオロ−4−((1−(3−フルオロプロピル)アゼチジン−3−イル)アミノ)フェニル)−3−メチル−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−ピリド[3,4−b]インドール−2−イル)−2,2−ジフルオロプロパン−1−オールの固体形態及び置換されたフェニル又はピリジニル部分を含む縮合三環式化合物を調製するための方法とそれらの使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2010009372A (es) * | 2008-02-26 | 2010-09-22 | Takeda Pharmaceutical | Derivado heterociclico fusionado y su uso. |
JP2016017099A (ja) | 2014-07-04 | 2016-02-01 | 富士フイルム株式会社 | 新規化合物、染色又は捺染用着色組成物、インクジェット捺染用インク、布帛を捺染する方法、及び染色又は捺染された布帛 |
JP6827429B2 (ja) * | 2016-02-01 | 2021-02-10 | 武田薬品工業株式会社 | 共結晶 |
-
2017
- 2017-01-31 JP JP2017565565A patent/JP6827429B2/ja active Active
- 2017-01-31 US US16/074,339 patent/US10906898B2/en active Active
- 2017-01-31 CN CN202111028634.4A patent/CN113788826A/zh active Pending
- 2017-01-31 ES ES17747415T patent/ES2902513T3/es active Active
- 2017-01-31 PT PT177474152T patent/PT3412667T/pt unknown
- 2017-01-31 EP EP21198137.8A patent/EP3954372A1/en active Pending
- 2017-01-31 EP EP17747415.2A patent/EP3412667B1/en active Active
- 2017-01-31 DK DK17747415.2T patent/DK3412667T3/da active
- 2017-01-31 EA EA201891736A patent/EA035376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-01-31 WO PCT/JP2017/003453 patent/WO2017135259A1/ja active Application Filing
- 2017-01-31 CN CN201780018561.6A patent/CN108884094B/zh active Active
- 2017-01-31 CA CA3013183A patent/CA3013183A1/en active Pending
- 2017-01-31 HU HUE17747415A patent/HUE057240T2/hu unknown
-
2020
- 2020-12-22 US US17/131,024 patent/US20210115039A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA201891736A1 (ru) | 2019-02-28 |
US10906898B2 (en) | 2021-02-02 |
EP3412667A1 (en) | 2018-12-12 |
CA3013183A1 (en) | 2017-08-10 |
ES2902513T3 (es) | 2022-03-28 |
CN108884094A (zh) | 2018-11-23 |
EP3954372A1 (en) | 2022-02-16 |
EP3412667B1 (en) | 2021-11-03 |
EP3412667A4 (en) | 2019-09-18 |
US20200048245A1 (en) | 2020-02-13 |
JP6827429B2 (ja) | 2021-02-10 |
PT3412667T (pt) | 2022-01-20 |
CN108884094B (zh) | 2021-09-21 |
JPWO2017135259A1 (ja) | 2018-11-22 |
DK3412667T3 (da) | 2022-01-10 |
HUE057240T2 (hu) | 2022-04-28 |
US20210115039A1 (en) | 2021-04-22 |
WO2017135259A1 (ja) | 2017-08-10 |
EA035376B1 (ru) | 2020-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4532274B2 (ja) | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 | |
TW201444834A (zh) | 選擇性cdk4/6抑制劑之固態形式 | |
ES2968174T3 (es) | Forma en estado sólido de succinato de ribociclib | |
IL298132A (en) | Salt and crystal forms of 4-amino-5-(6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-6(7h ) - one | |
US20210115039A1 (en) | Cocrystal | |
EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
CN111902405B (zh) | 靶向cdk4/6激酶抑制剂的晶型 | |
JP2020512362A (ja) | (s)−[2−クロロ−4−フルオロ−5−(7−モルホリン−4−イルキナゾリン−4−イル)フェニル]−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)メタノールの固体形態 | |
US20160145262A1 (en) | New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof | |
WO2018028673A1 (zh) | 喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂的盐及其晶型 | |
WO2020216188A1 (zh) | 化合物晶型、其制备方法、药物组合物以及应用 | |
JP7169695B2 (ja) | ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(1) | |
WO2015098855A1 (ja) | ピラジノ[2,1-c][1,2,4]トリアジン化合物の結晶(2) | |
WO2020045475A1 (ja) | ピラゾロ[3,4-d]ピリミジンの結晶 | |
CN111995629A (zh) | 大根香叶衍生物及其药物组合物和其在医药中的用途 | |
JP2016520624A (ja) | イコチニブマレイン酸塩の多形及びその使用 | |
JP2005213235A (ja) | キサンチン誘導体水和物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |