EA035376B1 - Сокристалл - Google Patents
Сокристалл Download PDFInfo
- Publication number
- EA035376B1 EA035376B1 EA201891736A EA201891736A EA035376B1 EA 035376 B1 EA035376 B1 EA 035376B1 EA 201891736 A EA201891736 A EA 201891736A EA 201891736 A EA201891736 A EA 201891736A EA 035376 B1 EA035376 B1 EA 035376B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystal
- cancer
- oxo
- solvate
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 167
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 33
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- -1 2-oxo-2phenylethyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 16
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 12
- 102000013380 Smoothened Receptor Human genes 0.000 claims description 11
- 108010090739 Smoothened Receptor Proteins 0.000 claims description 11
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 56
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 abstract description 30
- ZADWXQMNNVICKB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-n-[1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]-1-methyl-4-oxo-5-phenacyl-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrrolo[3,2-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)COC=1C=2C(=O)N(CC(=O)C=3C=CC=CC=3)C(CC)=CC=2N(C)C=1C(=O)NC1CCN(C(=O)CO)CC1 ZADWXQMNNVICKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 72
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 25
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229910005429 FeSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101000708620 Homo sapiens Spermine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 102000045089 human SMO Human genes 0.000 description 3
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102100021202 Desmocollin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101000968043 Homo sapiens Desmocollin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000880960 Homo sapiens Desmocollin-3 Proteins 0.000 description 2
- 206010071119 Hormone-dependent prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002065 inelastic X-ray scattering Methods 0.000 description 2
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- HAFKCMVBMXZGKR-UHFFFAOYSA-N CN1C2=C(C(=C1C(=O)N)OCC(F)(F)F)C(=O)N(C(=C2)C3CCN(CC3)C(=O)CO)CC(=O)C4=CC=CC=C4 Chemical compound CN1C2=C(C(=C1C(=O)N)OCC(F)(F)F)C(=O)N(C(=C2)C3CCN(CC3)C(=O)CO)CC(=O)C4=CC=CC=C4 HAFKCMVBMXZGKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017259 Extragonadal germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 244000303040 Glycyrrhiza glabra Species 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 description 1
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000009018 Medullary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000008900 Pancreatic Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000007286 Pilocytic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940048879 dl tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020603 familial colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N heptane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCCC CLUPOLFGIGLMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000010879 mucinous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 201000007315 pineal gland astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000007433 ureter carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/255—Tartaric acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Улучшение растворимости органического соединения. Сокристалл (1) 6-этил-N-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-яблочной кислоты или L-винной кислоты.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей сокристалл.
Уровень техники
Для абсорбции лекарственного средства из кишечного тракта процесс растворения или процесс проницаемости мембраны является стадией, определяющей скорость (непатентный документ 1). В случае слаборастворимого лекарственного средства процесс растворения часто является стадией, определяющей скорость, и ожидается, что биодоступность лекарственного средства повышается за счет улучшения растворимости.
Известно, что сольваты, включая гидраты и кристаллические полиморфы, проявляют разные физико-химические свойства кристаллов, включая растворимость. Контроль единственной монокристаллической формы имеет важное значение для поддержания постоянного качества фармацевтических продуктов (непатентный документ 2).
Сокристалл, в общем, относится к многокомпонентному кристаллу с межмолекулярными взаимодействиями, в котором компоненты, составляющие сокристалл, образуют связи, отличные от ионной связи (непатентный документ 3).
Известно, что 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пuридин-2-карбоксαмид проявляет ингибирующий эффект в отношении Smo и пригоден в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения рака (патентный документ 1).
Было высказано предположение, что проницаемость мембраны у этого лекарственного средства хорошая (непатентный документ 4). Чтобы увеличить биодоступность, необходимо улучшить растворимость лекарственного вещества. Это лекарственное средство образует сольваты со многими органическими растворителями, и различные полиморфизмы происходят из сольватов (непатентный документ 5), что делает трудным контроль получения кристаллической формы.
Перечень цитируемых документов
Патентные документы
Патентный документ 1: JP-B-4719317
Непатентные документы
1. Gordon L. Amidon et al., A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of in Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability, Pharmaceutical Research 12 (1995) 413420
2. Rolf Hilfiker Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA (2006)
3. Goud, N.R. et al., The role of cocrystals in pharmaceutical science, Drug Discovery Today, Vol. 13 (2008) 440-446
4. Ohashi, Т. et al., Discovery of the investigational drug TAK-441, a pyrrolo[3,2-c]pyridine derivative, as a highly potent and orally active hedgehog signaling inhibitor: Modification of the core skeleton for improved solubility, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 20, 2012. 5507-5517
5. Iwata, K. et al., Solid Form Selection of Highly Solvating TAK-441 Exhibiting Solvate-Trapping Polymorphism, Crystal Growth & Design, 14, 2012. 3335-3342
Сущность изобретения Проблемы, решаемые настоящим изобретением
Целью настоящего изобретения является облегчение контроля за кристаллической формой, которая важна для качества фармацевтических продуктов, для получения сокристаллизующегося 6-этил-Ы-[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5дигидро-Ш-пирролоЦД-^пиридин^-карбоксамида, пригодного в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения рака, который обладает более высокой растворимостью по сравнению с обычными стабильными кристаллами, состоящими из единственного компонента лекарственного средства, и дополнительно подавление образования сольвата.
Средства решения проблем
Авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования для достижения вышеуказанной цели и получили сокристалл, который улучшает растворимость 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и не образует с легкостью сольват. На основе этого создано настоящее изобретение и описано ниже.
[1] Сокристалл (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксaмида и (2) L-яблочной кислоты или L-винной кислоты;
[2] сокристалл [1], который является сокристаллом (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-яблочной кислоты;
[3] сокристалл [2], характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические
- 1 035376 пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,0±0,2 и 8,6±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции;
[4] сокристалл [1], который является сокристаллом (1) 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамид и (2) L-винной кислоты;
[5] сокристалл [4], характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 10.1±0,2 и 8,7±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции;
[6] лекарственное средство, содержащее сокристалл [1];
[7] лекарственное средство [6], которое является ингибитором Smo;
[8] лекарственное средство [6], которое представляет собой профилактический и/или терапевтический агент для лечения рака;
[9] способ ингибирования Smo у млекопитающего, включающий введение эффективное количества сокристалла [1] млекопитающему;
[10] способ профилактики и/или лечения рака у млекопитающего, включающий введение эффективного количества сокристалла [1] млекопитающему;
[11] сокристалл [1] для применения в профилактике и/или лечении рака; и
[12] применение сокристалла [1] для получения профилактического и/или терапевтического агента для лечения рака.
Результат изобретения
Может быть предоставлен сокристалл 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида, который проявляет превосходную растворимость и подавляет легкое образование сольвата.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показана порошковая рентгенограмма сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1НпирролоЦД-Дпиридин-Акарбоксамида и L-яблочной кислоты.
На фиг. 2 показана дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая сокристалла 6-этилN-[1 -(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил] -1 -метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и L-яблочной кислоты.
На фиг. 3 показана термогравиметрическая кривая сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1НпирролоЦД-Дпиридин-Акарбоксамида и L-яблочной кислоты.
На фиг. 4 показан инфракрасный спектр поглощения сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидроШ-пирролоЦД-Дпиридин^-карбоксамида и L-яблочной кислоты.
На фиг. 5 показан рамановский спектр сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин2-карбоксамида и L-яблочной кислоты.
На фиг. 6 показана порошковая рентгенограмма сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидроШ-пирролоЦД-Дпиридин^-карбоксамида и L-винной кислоты.
На фиг. 7 показана дифференциальная сканирующая калориметрическая кривая сокристалла 6-этилN-[1 -(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил] -1 -метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и L-винной кислоты.
На фиг. 8 показана термогравиметрическая кривая сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1НпирролоГД-Дпиридин-Акарбоксамида и L-винной кислоты.
На фиг. 9 показан инфракрасный спектр поглощения сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидроШ-пирролоЦД-Дпиридин^-карбоксамида и L-винной кислоты.
На фиг. 10 показан рамановский спектр сокристалла 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин2-карбоксамида и L-винной кислоты.
На фиг. 11 показана истинная скорость растворения (A) и профиль элюирования (B) кристалла (круглый) ангидрида свободной формы 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида, сокристалл (тригональный) 6-этил-Ы-[1 -(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1 -метил-4-оксо-5-(2-оксо-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамида и L-яблочной кислоты и сокристалла (квадратный) 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида
- 2 035376 и L-винной кислоты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предоставляет сокристалл (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-яблочной кислоты или L-винной кислоты (далее упоминается как сокристалл по настоящему изобретению).
В настоящем изобретении сокристалл означает кристалл, в котором органическое соединение и сокристаллический носитель сокристалла связаны посредством межмолекулярных взаимодействий, отличных от ионной связи (например, водородная связь, сила Ван-дер-Ваальса, связь pi-pi и т.д.). Независимо от того, является ли какое-либо соединение сокристаллом или солью, составляющие его компоненты связаны ионной связью, это может быть подтверждено методом монокристаллической рентгенографии, инфракрасной спектроскопии или т.п. (Schultheiss N. et al., Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties, Crystal Growth & Design, 9, 2009. 2950-2967).
6-Этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3 -(2,2,2-трифторэтоксиНД-дигидро-Ш-пирроло^Д-Лпиридин^-карбоксамид может быть получен, например, известными способами, такими как описанные в патентном документе 1.
Примеры яблочной кислоты, которая образует сокристалл с 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидроШ-пирроло^Д-Лпиридин^-карбоксамидом, включают L-яблочную-кислоту, D-яблочную-кислоту и DL-яблочную-кислоту. Из них L-яблочная кислота является предпочтительной.
В качестве сокристалла (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-яблочной кислоты, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,0±0,2 и 8,6±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, является предпочтительным.
В качестве сокристалла (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-яблочной кислоты, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,0±0,2, 8,6±0,2, 5,8±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, является предпочтительным.
Кроме того, как вышеуказанный сокристалл, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,7±0,2, 10,0±0,2, 8,6±0,2, 8,4±0,2, 5,8±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,7±0,2, 10,0±0,2, 8,6±0,2, 8,4±0,2, 7,5±0,2, 7,2±0,2, 5,8±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, или сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,7±0,2, 10,0±0,2, 8,6±0,2, 8,4±0,2, 7,5±0,2, 7,2±0,2, 5,8±0,2, 4,9±0,2, 4,5±0,2 и 4,2±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, являются предпочтительными.
Примеры винной кислоты, которая образует сокристалл с 6-этил-Ы-[1-(гидроксиацетил)пиперидин4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамидом, включают L-винную-кислоту, D-винную-кислоту, DL-винную-кислоту и мезовинную кислоту. Из них L-винная кислота является предпочтительной.
В качестве сокристалла (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида и (2) L-винной кислоты, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 10.1±0,2 и 8,7±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, является предпочтительным.
В качестве сокристалла (1) 6-этил-Н-[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамид и (2) L-винной кислоты, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 10.1±0,2, 8,7±0,2, 5,9±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, является предпочтительным.
Кроме того, в качестве вышеуказанного сокристалла, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 11,0±0,2, 10.1±0,2, 8,4±0,2, 8,7±0,2, 5,9±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 11,0±0,2, 10.1±0,2, 8,4±0,2, 8,7±0,2, 7,6±0,2, 7.3±0,2, 5,9±0,2 и 4,9±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, или сокристалл, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 11,0±0,2, 10.1±0,2, 8,4±0,2, 8,7±0,2, 7,6±0,2, 7.3±0,2, 5,9±0,2, 4,9±0,2, 4,7±0,2 и 4,5±0,2 ангстре- 3 035376 ма, при использовании порошковой рентгеновской дифракции, являются предпочтительными.
Сокристаллы могут быть получены, например, из органического соединения и сокристаллического носителя для сокристалла, например, известным способом, таким как способ, описанный в Qiao, N et al., Pharmaceutical cocrystals: An overview, International Journal of Pharmaceutics, 419, 2011, 1-11 (например, метод медленного охлаждения из раствора, метод добавления слабого растворителя, метод испарения растворителя, метод старения суспензии, метод совместного распыления, метод плавления и т.д.) или их комбинация.
Сокристалл по настоящему изобретению взаимодействует, например, с белком Smo человека и изменяет его пространственную структуру, посредством чего образование комплекса с белком, участвующим в передаче сигнала в цитоплазме, ингибируется, и ингибируется система передачи сигнала Hedgehog. Альтернативно, сокристалл по настоящему изобретению взаимодействует с белком человека Smo и непосредственно ингибирует образование комплекса белка человека Smo с белком, участвующим в системе передачи сигнала Hedgehog в цитоплазме, посредством чего ингибируется система передачи сигнала Hedgehog. Альтернативно, сокристалл по настоящему изобретению взаимодействует с областью белка Smo, например, областью фосфорилирования и т.п., которая изменена белком, включаемым в системе передачи сигнала Hedgehog, посредством чего модификация, такая как фосфорилирование Smo и т.п., ингибируется, и ингибируется система передачи сигнала Hedgehog.
Следовательно, сокристалл по настоящему изобретению пригоден в качестве ингибитора Smo для млекопитающих (например, мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, овца, обезьяна, человек и т.д.). Сокристалл по настоящему изобретению применяют в качестве фармацевтического агента, такого как агент для профилактики или лечения заболеваний, на которые влияет Smo, например, рак [например, колоректальный рак (например, рак толстой кишки, ректальный рак, анальный рак, семейный колоректальный рак, наследственный неполипозный колоректальный рак, желудочнокишечная стромальная опухоль, и т.д.), рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, злокачественная мезотелиома и т.д.), мезотелиома, рак поджелудочной железы (например, рак протока поджелудочной железы, панкреатическая эндокринная опухоль и т.д.), рак глотки, рак гортани, рак пищевода, рак желудка (например, папиллярная аденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, аденоскулярный рак и т.д.), дуоденальный рак, рак тонкого кишечника, рак молочной железы (например, инвазивная карцинома молочной железы, протоковый рак in situ, воспалительный рак молочной железы и т.д.), рак яичников (например, яичниковый эпителиальный рак, внегонадная герминогенная опухоль, герминогенная опухоль яичников, рак яичников с низким потенциалом злокачественности и т.д.), опухоль яичка, рак простаты (например, гормонзависимый рак предстательной железы, не гормонзависимый рак предстательной железы и т.д.), рак печени (например, гепатоцеллюлярная карцинома, первичный рак печени, внепеченочный рак желчных протоков и т.д.), рак щитовидной железы (например, медуллярный рак щитовидной железы, и т.д.), почечный рак (например, почечная клеточная карцинома, переходно-клеточный рак почечных лоханок и мочеточников и т.д.), рак матки (например, рак шейки матки, рак тела матка, саркома матки, и т.д.), опухоль головного мозга (например, медуллобластома, глиома, шишковидная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома и т.д.), ретинобластома, рак кожи (например, базально-клеточная карцинома, злокачественная меланома и т. д.), саркома (например, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, саркома мягких тканей и т.д.), злокачественная опухоль кости, рак мочевого пузыря, рак крови (например, множественная миелома, лейкемия, злокачественная лимфома, болезнь Ходжкина, хроническое миелопролиферативное расстройство и т.д.), первичный неустановленный рак и т.д.], ингибитора роста рака, ингибитора метастаз рака, промотора апоптоза и т.п. Среди них сокристалл по настоящему изобретению эффективен, например, в отношении опухоли головного мозга, рака кожи, рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчного протока, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, саркомы и рака молочной железы. В частности, сокристалл по настоящему изобретению эффективен в отношении глиомы, медуллобластомы, опухоли базальных клеток, рака легких мелких клеток, рака поджелудочной железы, рака желчного протока, рака предстательной железы, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, рабдомиосаркомы и рака молочной железы.
Сокристалл по настоящему изобретению может быть введен перорально или парентерально, отдельно или в смеси с фармакологически приемлемым носителем.
Дозированная форма сокристалла по настоящему изобретению для перорального введения представляет собой, например, таблетку (включая таблетку с сахарным покрытием, таблетку с пленочным покрытием), пилюлю, гранулу, порошок, капсулу (включающая мягкую капсулу, микрокапсулу), сироп, эмульсию, суспензию и т.п., а дозированная форма для парентерального введения представляет собой, например, инъекцию, инъекционный агент, инстилляцию, свечу и т.п. Кроме того, эффективным также является препарат замедленного высвобождения, полученный объединением сокристалла с подходящим носителем (например, полимер масляной кислоты, полимер гликолевой кислоты, сополимер гликолевой кислоты и масляной кислоты, смесь полимера масляной кислоты и полимера гликолевой кислоты, сложный эфир полиглицериновой жирной кислоты и т.д.).
Для получения сокристалла по настоящему изобретению в вышеуказанной дозированной форме,
- 4 035376 может применяться известный способ получения, в общем применимый в данной области. Для приготовления вышеуказанной дозированной формы получения используют соответствующие количества добавок, используемых в фармацевтической области, таких как эксципиент, связующее, дезинтегрант, лубрикант, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующий агент, эмульгатор и т.п.
В случае если требуется приготовить таблетку сокристалла по настоящему изобретению, например, она может быть получения путем добавления эксципиента, связующего, дезинтегранта, лубриканта и т.п., а, если требуется получить пилюлю или гранулу, они могут быть получены путем добавления эксципиента, связующего, дезинтегранта и т.п. Если требуется приготовить порошок или капсулу, они могут быть получены путем добавления эксципиента и т.п., если требуется приготовить сироп, он может быть получен путем добавления подсластителя и т.п., и если требуется приготовить эмульсию или суспензию, они могут быть получены путем добавления суспендирующего агента, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и т.п.
Примеры эксципиента включают лактозу, сахарозу, глюкозу, крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразный лакричник, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция и т.п.
Примеры связующего включают 5-10 мас.% крахмальной жидкой пасты, 10-20 мас.% раствора гуммиарабика или раствора желатина, 1-5 мас.% раствора трагаканта, раствора карбоксиметилцеллюлозы, раствора альгината натрия, глицерина и т.п.
Примеры дезинтегранта включают крахмал, карбонат кальция и т.п.
Примеры лубриканта включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк и т.п.
Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, простой сироп и т.п.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, сложный эфир сорбитана моно жирной кислоты, полиоксил-40-стеарат и т.п.
Примеры суспендирующего агента включают аравийскую камедь, альгинат натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, бентонит и т.п.
Примеры эмульгатора включают аравийскую камедь, трагакант, желатин, полисорбат 80 и т.п.
Кроме того, когда сокристалл по настоящему изобретению требуется получить в вышеуказанной дозированной форме, соответствующее количество, обычно используемое в данной области, красителя, консерванта, ароматизатора, модификатора, стабилизатора, загустителя и т.п. препарата может быть добавлено при необходимости.
Примерами инъекций являются подкожная инъекция, внутрикожная инъекция, внутримышечная инъекция, инстилляция и т.п., и в качестве препарата замедленного высвобождения могут использоваться ионтофорез, трансдермальный агент и т.п.
Такие инъекции могут быть получены способами, известными per se, или путем растворения, суспендирования или эмульгирования сокристалла по настоящему изобретению в стерильной водной или масляной жидкости. В качестве водной жидкости для инъекции могут быть упомянуты физиологический солевой раствор, изоосмотические растворы, содержащие глюкозу или другие вспомогательные лекарственные вещества (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия и т.п.) и т.п., и которые могут быть использованы в комбинации с подходящими солюбилизирующими агентами, такими как спирты (например, этанол), полиспирты (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенные поверхностно-активные вещества (например, полисорбат 80, HCO-50) и т.п. В качестве масляной жидкости, могут быть упомянуты кунжутное масло, соевое масло и т.п., которые могут быть использованы в комбинации с солюбилизирующими агентами, такими как бензилбензоат, бензиловый спирт и т.п. Кроме того, буферы (например, фосфатный буфер, натрийацетатный буфер), успокаивающие агенты (например, бензалкония хлорид, новокаин и т.п.), стабилизаторы (например, сывороточный альбумин человека, полиэтиленгликоль и т.п.), консерванты (например, бензиловый спирт, фенол и т.п.) и т.п. могут быть добавлены. Полученным инъекционным составом заполняют ампулы.
Содержание сокристалла по настоящему изобретению в фармацевтическом агенте по настоящему изобретению может изменятся в зависимости от формы фармацевтического препарата и в общем приблизительно составляет от 0,01 до 100% (по массе), предпочтительно приблизительно от 2 до 85% (по массе), более предпочтительно приблизительно от 5 до 70% (по массе) из расчета по общему количеству препарата.
Содержание добавок в фармацевтическом агенте по настоящему изобретению может изменятся в зависимости от формы фармацевтического препарата и в общем приблизительно составляет от 1 до 99,9% (по массе), предпочтительно приблизительно от 10 до 90% (по массе) из расчета по общему количеству препарата.
Сокристалл по настоящему изобретению является стабильным и низкотоксичным и может безопасно применяться. Ежедневная доза может изменяется в зависимости от состояния и массы тела пациентов, вида соединения, пути введения и т.п., в случае, например, перорального введения пациентам для лечения рака ежедневная доза для взрослого (с массой тела приблизительно 60 кг) составляет приблизитель- 5 035376 но от 1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 3 до 300 мг, более предпочтительно приблизительно от 10 до 200 мг для активного ингредиента (6-этил-№[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2карбоксамида), которая может быть введена однократно или разделена на 2 или 3 части в день.
Когда сокристалл по настоящему изобретению вводится парентерально, его обычно вводят в жидкой форме (например, инъекции). Хотя доза может изменятся в зависимости от субъекта введения, целевого органа, симптома, способа введения и т.п., обычно она составляет, например, от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 100 мг, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг для активного ингредиента (6этил-№[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида) в форме инъекции на 1 кг масса тела, которая предпочтительно вводится внутривенно.
Примеры
Настоящее изобретение описано более подробно ниже со ссылками на примеры и примеры составления препарата. Однако, настоящее изобретение не следует ограничивать нижеследующими примерами и примерами составления препарата, и оно может быть осуществлено с соответствующими модификациями, возможными в рамках настоящего изобретения. Все такие модификации включены в объем притязаний настоящего изобретения.
В примерах комнатная температура обозначает приблизительно 15-30°С.
Порошковое рентгеновское дифракционное измерение проводили с использованием излучения Cu-Ka и измеряли на горизонтальной многоцелевой рентгеновской дифракционной системе Ultima IV производства Rigaku Corporation. Дифференциальное сканирующее калориметрическое или термогравиметрическое измерение проводили с использованием DSC1/700/903-2 производства Mettler Toledo или TGA/DSC1/LF/629-2 производства Mettler Toledo и измеряли при повышении температуры 5°С/мин. Инфракрасный спектр измеряли с помощью инфракрасного спектрофотометра с преобразованием Фурье Shimadzu IR Prestige-21 производства Shimadzu Corporation и оборудованный Dura Sample IR II производства Smiths Detection и методом измерения поглощения методом полного отражения при разрешении 4 см-1. Рамановскую спектроскопию выполняли с использованием RXN2 производства Kaiser Optical Systems и источником лазерного излучения при длине волны возбуждения 1064 нм. Монокристаллическую рентгеновскую дифракцию измеряли с использованием рентгеновского излучения Cu-Ka и изогнутого графического анализатора рентгеновской структуры R-AXIS RAPID II производства Rigaku Corporation. Начальную фазу определяли прямым методом, а структуру уточняли с помощью SHELXL-97. Для оценки растворимости оценивали концентрацию 6-этил-№[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-с]пиридин-2-карбоксамида в дистиллированной воде, 1-й жидкости для испытания на растворение согласно требованиям Японской фармакопеи, среде, моделирующей кишечный сок натощак (FaSSIF), или среде, моделирующей кишечный сок после еды (FeSSIF), после встряхивания каждого кристалла при 37°С в течение 24 ч. Измерение истинной скорости растворения проводили с использованием формованного спрессованного диска кристаллического порошка отдельно и в 20 ммоль/л натрий-фосфатного буфера (рН 6,8), содержащего 0,2% (мас./об.) лаурилсульфата натрия, и методом вращающегося диска (скорость вращения: 100 об/мин). Испытание на растворимость проводили с использованием порошка, полученного путем физического смешивания кристаллического порошка и лактозы, взятой из той же массы, что и кристаллический порошок, и оценивали в среде, моделирующей кишечный сок натощак (FaSSIF), при 37°С методом вращающихся лопастей (скорость вращения лопастей: 50 об/мин). Концентрацию лекарственного вещества в растворе определяли с помощью жидкостной хроматографии с использованием системы ВЭЖХ Alliance e2695 и детектором 2789, производства Waters (разделительная колонка: YMCPackPro C18 4,6 мм х 150 мм, температура: 40°С, подвижная фаза: 20 ммоль/л натрий-фосфатный буфер (рН 6,8)/ацетонитрил = 60/40 (об./об.), скорость потока: 1 мл/мин, длина волны поглощения ультрафиолетового излучения: 240 нм). Для исследования суспензии растворитель для испытания добавляли к кристаллическому порошку, смесь перемешивали при приблизительно 25°С в течение 24 ч во взвешенном состоянии, полученный остаток собирали фильтрованием и кристаллическую форму подтверждали порошковой рентгенографией или рамановской спектроскопией. В эксперименте по перекристаллизации кристаллы растворяли в этаноле, ацетоне, 2-пропаноле, тетрагидрофуране, метилэтилкетоне, этилацетате, изопропилацетате, анизоле или изобутилацетате при 55°С, фильтровали через фильтр, давали остыть до 5°С или охлаждали до 5°С после добавления н-гептана к раствору и кристаллическую форму полученного осадка подтверждали методом порошковой дифракции рентгеновских лучей или рамановской спектроскопией.
Сокращения, используемые в описании настоящего изобретения, обозначают следующее:
JP1: 1-я жидкость для испытания растворения согласно требованиям Японской фармакопеи,
FaSSIF: среда, моделирующая кишечный сок натощак,
FeSSIF: среда, моделирующая кишечный сок после еды, API: 6-этил-№[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло ^^-^пиридин^-карбоксамид.
- 6 035376
Пример 1. Сокристалл активного фармацевтического ингредиента и L-яблочной кислоты.
Приблизительно 1 г кристаллического ангидрида API растворяли в 10 мл ацетона и приблизительно 130 мг L-яблочной-кислоты растворяли в приблизительно в 1 мл этанола, каждый при 50°С, и смешивали. Полученный раствор подвергали горячему фильтрованию, поддерживая 50°С, и медленно добавляли приблизительно 17 мл н-гептана. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при 80°С при пониженном давлении, чтобы получить кристалл.
На фиг. 1 показана порошковая рентгенограмма полученного кристалла с характеристическими пиками при значениях d 11,7 ангстрем, 10,0 ангстрем, 8,6 ангстрем, 5,8 ангстрем и 4,9 ангстрем. При дифференциальной сканирующей калориметрии наблюдали пики, связанные с плавлением или разложением, с верхней точкой около 153°С, показанной на фиг. 2. При термогравиметрическом измерении, как показано на фиг. 3, значительное снижение массы не наблюдалось вплоть до температуры, при которой наблюдался пик при вышеупомянутой дифференциальной сканирующей калориметрии, и на этом основании можно полагать, что кристалл был безводным, не содержащим растворителя. Инфракрасный спектр поглощения полученного кристалла показан на фиг. 4, наблюдается валентное колебание карбонила, полученное из L-яблочной карбоновой кислоты вблизи 1730 см-1, и, следовательно, это подтверждает, что L-яблочная кислота в кристалле находится в неионной форме и является составляющим сокристалла. Кроме того, полученный кристалл показал характеристический пик около 1625 см-1 при рамановской спектроскопии, как показано на фиг. 5. Рентгеновские параметры структуры кристалла и параметры уточнения структуры показаны в табл. 1-1. Структура кристалла, полученная рентгеновским методом, подтверждает, что полученный кристалл является кристаллом ангидрида, состоящим из 1 молекулы Lяблочной-кислоты на 2 молекулы API. Межатомное расстояние между атомом углерода и атомом кислорода в карбоксиле L-яблочной кислоты в полученной рентгеновской кристаллической структуре составило 1,16(1) ангстрем и 1,306(7) ангстрем или 1,211(9) ангстрем и 1,313(6) ангстрем, соответственно. На основании асимметрии атома углерода и атома кислорода в этой же функциональной группе карбоновой кислоты также подтверждено, что L-яблочная кислота в кристалле находилась в неионном состоянии и являлась составляющей сокристалла.
Пример 2. Сокристалл API и L-винной-кислоты.
Приблизительно 1 г кристаллического ангидрида API растворяли в приблизительно 10 мл метилэтилкетона и приблизительно 146 мг L-винной кислоты растворяли примерно в 1 мл этанола, каждый при 75°С, и смешивали. Полученный раствор подвергали горячему фильтрованию, поддерживая 75°С, и медленно добавляли приблизительно 9,5 мл н-гептана. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и полученный осадок собирали фильтрацией и сушили при 80°С при пониженном давлении, чтобы получить кристалл.
На фиг. 6 показана порошковая рентгенограмма полученного кристалла с характеристическими пиками при значении d 12,0 ангстрем, 10,1 ангстрем, 8,7 ангстрем, 5,9 ангстрем и 4,9 ангстрем. При дифференциальной сканирующей калориметрии наблюдали пики, связанные с плавлением или разложением с верхней точкой около 170°, показанной на фиг. 7. При термогравиметрическом измерении, как показано на фиг. 8, значительное снижение массы не наблюдалось вплоть до температуры, при которой наблюдался пик при вышеупомянутой дифференциальной сканирующей калориметрии, и на этом основании можно полагать, что кристалл был безводным, не содержащим растворителя. Инфракрасный спектр поглощения полученного кристалла показан на фиг. 9, и наблюдается валентное колебание карбонила, полученное из L-винной карбоновой кислоты вблизи 1734 см-1, и, следовательно, это подтверждает, что Lвинная кислота в кристалле находится в неионной форме и является составляющим сокристалла. Кроме того, полученный кристалл показал характеристический пик около 1625 см-1 при рамановской спектроскопии, как показано на фиг. 10. Рентгеновские параметры структуры кристалла и параметры уточнения структуры показаны в табл. 1-1. Структура кристалла, полученная рентгеновским методом, подтверждает, что полученный кристалл является кристаллом ангидрида, состоящим из 1 молекулы L-винной кислоты на 2 молекулы API. Межатомное расстояние между атомом углерода и атомом кислорода в карбоксиле L-винной кислоты в полученной рентгеновской кристаллической структуре составило 1,230(6) ангстрем и 1,313(4) ангстрем, или 1,219(5) ангстрем и 1,323(4) ангстрем, соответственно. На основании асимметрии атома углерода и атома кислорода в этой же функциональной группе карбоновой кислоты, также подтверждено, что L-винная кислота в кристалле находилась в неионном состоянии и являлась составляющей сокристалла.
- 7 035376
Таблица 1-1. Рентгеновские параметры структуры кристалла и параметры уточнения структуры сокристалла API и L-яблочной-кислоты или L-винной-кислоты
| Сокристалл с L-яблочной кислотой | сокристалл с L-винной кислотой | ||
| молекулярная формула | C28H31F3N4O6 · 0,5С4Н6О5 | C28H31F3N4O6 · 0,5С4Н6О6 | |
| молекулярная масса | 643.62 | 651.62 | |
| температура измерения | 100 | 100 | |
| кристаллическая система | триклинная | триклинная | |
| пространственная группа | Р1 | Р1 | |
| параметры решетки | а (А) | 10,3587(2) | 10,26620(19) |
| b (А) | 12,2902(3) | 12,2121(2) | |
| с (А) | 13,2739 (3) | 13,5689(2) | |
| а (°) | 115,830 (8) | 116, 5660 (13) | |
| β (°) | 97,359 (7) | 97,2384 (10) | |
| Ύ (°) | 99,309 (7) | 98,6225(8) | |
| V (А3) | 1463,05 (15) | 1468,07(5) | |
| Z | 2 | 2 | |
| Значение R [Ι> 2σ(Ι)] | 0,0654 | 0,0428 |
Кроме того, при использовании другого кристалла из этой же партии, что и кристалл, для которого были получены данные в вышеупомянутой табл. 1-1, измерение и анализ проводили в тех же условиях. Рентгеновские параметры структуры кристалла и параметры уточнения структуры, полученные при уточнении структуры в модели, отражающей два вида режимов упаковки L-яблочной кислоты в кристаллах, путем размещения модели атомов водорода метильных групп дифференциальным синтезом Фурье, показаны в табл. 1-2.
Таблица 1-2. Рентгеновские параметры структуры кристалла и параметры уточнения структуры сокристалла API и L-яблочной-кислоты или L-винной-кислоты
| сокристалл с L-яблочной кислота | сокристалл с L-винной кислотой | ||
| молекулярная формула | C28H31F3N4O6 · 0,5С4Н6О5 | C28H31F3N4O6 · 0,5С4Н6О6 | |
| молекулярная масса | 643,62 | 651,62 | |
| температура измерения | 100 | 100 | |
| кристаллическая система | триклинная | триклинная | |
| пространственная группа | Р1 | Р1 | |
| параметры решетки | <з (А) | 10,3561 (3) | 10,26620(19) |
| b (А) | 12,3038 (3) | 12,2121(2) | |
| с (А) | 13,2703 (4) | 13,5689(2) | |
| a (°) | 115,840(8) | 116,5660(13) | |
| β П | 97,331(7) | 97,2384 (10) | |
| г (°) | 99,302 (7) | 98,6225 (8) | |
| V (А3) | 1464,00(15) | 1468,07(5) | |
| Z | 2 | 2 | |
| Значение R [Ι> 2σ(Ι)] | 0,0428 | 0,0426 |
Растворимости сокристалла API и L-яблочной кислоты или сокристалла API и L-винной кислоты и безводного кристалла свободной формы API показаны в табл. 2, и скорость истинного растворения и результаты исследования растворения показаны на фиг. 11. Все сокристаллы показали высокую растворимость по сравнению с безводным кристаллом свободной формы API.
- 8 035376
Таблица 2. Растворимость безводного кристалла свободной формы API, сокристалла API и L-яблочной кислоты и сокристалла API __________и L-винной кислоты в каждом водном растворе__________
| растворимость (мкг/мл) | |||
| безводный кристалл свободной формы | сокристалл с Lяблочной кислотой | сокристалл с Lвинной кислотой | |
| дистиллиров анная вода | 21,5±0,5 | 37,6±2,7 | 36,2±4,1 |
| JP1 | 20,6±0,4 | 38,7±0,2 | 45,0±7,6 |
| FaSSIF | 23,9±0,1 | 76,6±1,2 | 61,0±7,9 |
| FeSSIF | 88,7±0,7 | 541,0±4,9 | 569,4±6,6 |
Для сокристалла API и L-яблочной кислоты или сокристалла API и L-винной кислоты и безводного кристалла свободной формы API выполняли исследование суспензии в каждом растворителе, и результаты кристаллической формы осадка показаны в табл. 3. Кроме того, исследовали кристаллическую форму осадка, полученную перекристаллизацией из каждого органического растворителя, и результаты показаны в табл. 4. Ни для одного из сокристаллов не было показано образование сольвата сокристалла, и на этом основании можно сделать вывод о том, что образование сольвата не происходит легко по сравнению с безводным кристаллом свободной формы API.
Таблица 3. Кристаллическая форма остатка после исследования суспензии в каждом растворителе
| Сокристалл с Lяблочной кислотой | Сокристалл с Lвинной кислотой | Безводный свободной | кристалл формы API | |
| этанол | сокристалл* | сокристалл*+свободн ая форма (сольват) | свободная (сольват) | форма |
| ацетон | сокристалл* | сокристалл* | свободная (сольват) | форма |
| 2- пропанол | сокристалл* | сокристалл*+свободн ая форма (сольват) | свободная (сольват) | форма |
| тетрагидр | свободная форма | сокристалл*+свободн | свободная | форма |
| офуран | (сольват) | ая форма (сольват) | (сольват) | |
| метилэтил | сокристалл*+свободн | сокристалл*+свободн | свободная | форма |
| кетон | ая форма (сольват) | ая форма (сольват) | (сольват) | |
| этилацета | сокристалл*+свободн | сокристалл*+свободн | свободная | форма |
| т | ая форма (сольват) | ая форма (сольват) | (сольват) | |
| анизол | свободная форма (сольват) | сокристалл*+свободн ая форма (сольват) | свободная (сольват) | форма |
| дистиллир ованная вода | сокристалл*+свободн ая форма (сольват) | сокристалл*+свободн ая форма (сольват) | свободная (сольват) | форма |
- 9 035376
Таблица 4. Кристаллическая форма осадка, полученная из каждого растворителя методом перекристаллизации
| Сокристалл с Lяблочной кислотой | Сокристалл с Lвинной кислотой | Безводный кристалл | |
| свободной формы API | |||
| этанол | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| (сольват) | (сольват) | (сольват) | |
| ацетон | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| (сольват) | (сольват) | (сольват) свободная форма | |
| 2-пропанол | нет осадка | сокристалл* | (сольват) |
| тетрагидрофур | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| ан | (сольват) | (сольват) | (сольват) |
| метилэтилкето | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| н | (сольват) | (сольват) | (сольват) |
| этилацетат | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| (сольват) | (сольват) | (сольват) свободная форма | |
| анизол | нет осадка | нет осадка | (сольват) |
| изопропилацет | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| ат | (сольват) | (сольват) | (сольват) |
| изобутилацета | сокристалл*+свободна | сокристалл* | свободная форма |
| т | я форма (сольват) | (сольват) | |
| этанол/н- | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| гептан | (сольват) | (сольват) | (сольват) |
| ацетон/н- | свободная форма | сокристалл*+свободна | свободная форма |
| гептан 2-пропанол/н- гептан | (сольват) сокристалл* | я форма (сольват) сокристалл* | (сольват) свободная форма (сольват) |
| тетрагидрофур | сокристалл+свободная | сокристалл* | свободная форма |
| ан/н-гептан | форма (сольват) | (сольват) | |
| метилэтилкето | сокристалл+свободная | [ сокристалл* | свободная форма |
| н/н-гептан | форма (сольват) | (сольват) | |
| этилацетат/н- | свободная форма | сокристалл*+свободна | 1 свободная форма |
| гептан | (сольват) | я форма (сольват) | (сольват) |
| анизол/н- | свободная форма | свободная форма | свободная форма |
| гептан | (сольват) | (сольват) | (сольват) |
| изопропилацет | сокристалл*+свободна | сокристалл* | свободная форма |
| ат/н-гептан | я форма (сольват) | (сольват) | |
| изобутилацета | свободная форма | сокристалл* | свободная форма |
| т/н-гептан | (сольват) | (сольват) |
* Все полученные кристаллы были такими же, как и используемая кристаллическая форма.
Пример препарата 1
Лекарственное средство, содержащее сокристалл по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, получали, например, в соответствии со следующими составами.
1. Капсула (1) сокристалл, полученный в Примере 1 40 мг (2) лактоза 70 мг (3) микрокристаллическая целлюлоза 9 мг (4) стеарат магния 1 мг капсула 120 мг (1), (2), (3) и 1/2 (4) смешивали и гранулировали. Добавляли остаток (4) и полученную смесь инкапсулировали в желатиновые капсулы.
- 10 035376
2. Таблетка
| (1) | сокристалл, полученный в Примере 1 | 4 0 мг |
| (2) | лактоза | 58 мг |
| (3) | кукурузный крахмал | 18 мг |
| (4) | микрокристаллическая целлюлоза | 3,5 мг |
| (5) | стеарат магния | 0,5 мг |
| 1 таблетка | 12 0 мг |
(1), (2), (3), 2/3 (4) и 1/2 (5) смешивали и гранулировали. Добавляли остаток (4) и (5) в гранулят и прессовали, получая в таблетку.
Пример препарата 2
Сокристалл (50 мг), полученный в примере 1, растворяли в дистиллированной воде для инъекции, подготовленной в соответствии с требованиями Японской фармакопеи (50 мл). Затем добавляли до 100 мл дистиллированную воду для инъекции, подготовленную в соответствии с требованиями Японской фармакопеи. Этот раствор фильтровали при стерильных условиях и отбирали раствор (1 мл) для заполнения инъекционных флаконов при стерильных условиях, лиофилизировали и плотно укупоривали.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящем изобретением сокристалл, имеющий улучшенную растворимость и/или подавляющий легкое образование сольвата, может быть получен для улучшения эффекта 6-этил-\-[1(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2-фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5дигидро-Ш-пирроло^^-^пиридин^-карбоксамида, пригодного в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения рака.
Эта заявка основана на патентной заявке No. 2016-017099, поданной в Японии, содержание которой включено в описание настоящей заявки в полном объеме.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Сокристалл (1) 6-этил-^[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамиgа и (2) Lяблочной кислоты, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 11,7±0,2, 10,0±0,2 и 8,6±0,2 ангстрем, при использовании порошковой рентгеновской дифракции.
- 2. Лекарственное средство, содержащее сокристалл по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство является ингибитором Smo.
- 3. Лекарственное средство по п.2, которое представляет собой профилактический и/или терапевтический агент для лечения рака.
- 4. Способ ингибирования Smo у млекопитающего, включающий введение эффективного количества сокристалла по п. 1 млекопитающему.
- 5. Способ профилактики и/или лечения рака у млекопитающего, включающий введение эффективного количества сокристалла по п. 1 млекопитающему.
- 6. Применение сокристалла по п. 1 для профилактики и/или лечения рака.
- 7. Применение сокристалла по п.1 для получения профилактического и/или терапевтического агента для лечения рака.
- 8. Сокристалл (1) 6-этил-№[1-(гидроксиацетил)пиперидин-4-ил]-1-метил-4-оксо-5-(2-оксо-2фенилэтил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-4,5-дигидро-1Н-пирроло[3,2-c]пиридин-2-карбоксамиgа и (2) Lвинной кислоты, характеризуемый порошковой рентгенограммой, имеющей характеристические пики при периоде решетки (d) 12,0±0,2, 10,1±0,2 и 8,7±0,2 ангстрема, при использовании порошковой рентгеновской дифракции.
- 9. Лекарственное средство, содержащее сокристалл по п.8, отличающееся тем, что лекарственное средство является ингибитором Smo.
- 10. Лекарственное средство по п.9, которое представляет собой профилактический и/или терапевтический агент для лечения рака.
- 11. Способ ингибирования Smo у млекопитающего, включающий введение эффективного количества сокристалла по п.8 млекопитающему.
- 12. Способ профилактики и/или лечения рака у млекопитающего, включающий введение эффективного количества сокристалла по п.8 млекопитающему.
- 13. Применение сокристалла по п.8 для профилактики и/или лечения рака.
- 14. Применение сокристалла по п.8 для получения профилактического и/или терапевтического агента для лечения рака.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016017099 | 2016-02-01 | ||
| PCT/JP2017/003453 WO2017135259A1 (ja) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | 共結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201891736A1 EA201891736A1 (ru) | 2019-02-28 |
| EA035376B1 true EA035376B1 (ru) | 2020-06-03 |
Family
ID=59499867
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201891736A EA035376B1 (ru) | 2016-02-01 | 2017-01-31 | Сокристалл |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10906898B2 (ru) |
| EP (2) | EP3412667B1 (ru) |
| JP (1) | JP6827429B2 (ru) |
| CN (2) | CN113788826A (ru) |
| CA (1) | CA3013183A1 (ru) |
| DK (1) | DK3412667T3 (ru) |
| EA (1) | EA035376B1 (ru) |
| ES (1) | ES2902513T3 (ru) |
| HU (1) | HUE057240T2 (ru) |
| PT (1) | PT3412667T (ru) |
| WO (1) | WO2017135259A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3412667B1 (en) * | 2016-02-01 | 2021-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cocrystal |
| KR102682985B1 (ko) * | 2018-06-21 | 2024-07-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 3-((1R,3R)-1-(2,6-다이플루오로-4-((1-(3-플루오로프로필)아제티딘-3-일)아미노)페닐)-3-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-피리도[3,4-b]인돌-2-일)-2,2-다이플루오로프로판-1-올의 고체 형태, 치환된 페닐 또는 피리딘일 잔기를 포함하는 융합된 삼환형 화합물의 제조 방법, 및 이의 사용 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513199A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-04-28 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016017099A (ja) | 2014-07-04 | 2016-02-01 | 富士フイルム株式会社 | 新規化合物、染色又は捺染用着色組成物、インクジェット捺染用インク、布帛を捺染する方法、及び染色又は捺染された布帛 |
| EP3412667B1 (en) * | 2016-02-01 | 2021-11-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cocrystal |
-
2017
- 2017-01-31 EP EP17747415.2A patent/EP3412667B1/en active Active
- 2017-01-31 ES ES17747415T patent/ES2902513T3/es active Active
- 2017-01-31 JP JP2017565565A patent/JP6827429B2/ja active Active
- 2017-01-31 HU HUE17747415A patent/HUE057240T2/hu unknown
- 2017-01-31 PT PT177474152T patent/PT3412667T/pt unknown
- 2017-01-31 CA CA3013183A patent/CA3013183A1/en active Pending
- 2017-01-31 EA EA201891736A patent/EA035376B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2017-01-31 US US16/074,339 patent/US10906898B2/en active Active
- 2017-01-31 CN CN202111028634.4A patent/CN113788826A/zh active Pending
- 2017-01-31 CN CN201780018561.6A patent/CN108884094B/zh active Active
- 2017-01-31 DK DK17747415.2T patent/DK3412667T3/da active
- 2017-01-31 EP EP21198137.8A patent/EP3954372A1/en active Pending
- 2017-01-31 WO PCT/JP2017/003453 patent/WO2017135259A1/ja active Application Filing
-
2020
- 2020-12-22 US US17/131,024 patent/US12024512B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2011513199A (ja) * | 2008-02-26 | 2011-04-28 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| ABRAMOV, Yuriy A. et al., Rational Coformer or Solvent Selection for Pharmaceutical Cocrystallization or Desolvation, Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012, Vol. 101, No. 10, pp. 3687-3697, ISSN: 1520-6017, particularly, page 3687, left column, line 8 to right column, line 10, Table 1 * |
| IWATA, Kentaro et al., Cocrystallization Enhanced TAK-441 Aqueous Solubility and Suppressed High Solvatomorphism, Crystal Growth & Design, 2016.06.22, Vol. 16, No. 8, pp. 4599-4606, ISSN: 1528-7483, particularly, Figure 1-5, Table1-6 * |
| IWATA, Kentaro et al., Solid Form Selection of Highly Solvating TAK-441 Exhibiting Solvate-Trapping Polymorphism, Crystal Growth & Design, 2014, Vol. 14, No. 7, pp. 3335-3342, ISSN: 1528-7483, particularly, ABSTRACT, page 3336, left column, line 1 to right column, line 7, Figure 1 * |
| QIAO, Ning et al., Pharmaceutical cocrystals: An overview, International Journal of Pharmaceutics, 2011, Vol. 419, Nos. 1-2, pp. 1-11, ISSN: 0378-5173, particularly, page 1, right column, lines 17 to 21 * |
| SCHULTHEISS, Nate et al., Pharmaceutical Cocrystals and Their Physicochemical Properties, Crystal Growth & Design, 2009, Vol. 9, No. 6, pp. 2950-2967, ISSN: 1528-7483, particularly, page 2965, right column, lines 27 to 37, Table 2, 4 * |
| SHAN, Ning et al., The role of cocrystals in pharmaceutical science, Drug Discovery Today, 2008, Vol. 13, Nos. 9/10, pp. 440-446, ISSN: 1359-6446, particularly, page 441, left column, lines 5 to 14, page 444, right column, lines 12 to 15 * |
| Takashi KOJIMA et al., "Application of in situ Raman Microscopy to Cocrystal Screening", Journal of Pharmaceutical Machinery and Engineering, 2012, vol.21, no.2, (whole no.77), pages 23 to 28, ISSN: 2186-3237, particularly, page 23, left column, lines 2 to 4, Table 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201891736A1 (ru) | 2019-02-28 |
| ES2902513T3 (es) | 2022-03-28 |
| EP3412667B1 (en) | 2021-11-03 |
| CN108884094A (zh) | 2018-11-23 |
| HUE057240T2 (hu) | 2022-04-28 |
| CA3013183A1 (en) | 2017-08-10 |
| JP6827429B2 (ja) | 2021-02-10 |
| US12024512B2 (en) | 2024-07-02 |
| CN108884094B (zh) | 2021-09-21 |
| US10906898B2 (en) | 2021-02-02 |
| WO2017135259A1 (ja) | 2017-08-10 |
| DK3412667T3 (da) | 2022-01-10 |
| US20210115039A1 (en) | 2021-04-22 |
| CN113788826A (zh) | 2021-12-14 |
| JPWO2017135259A1 (ja) | 2018-11-22 |
| US20200048245A1 (en) | 2020-02-13 |
| EP3954372A1 (en) | 2022-02-16 |
| EP3412667A1 (en) | 2018-12-12 |
| PT3412667T (pt) | 2022-01-20 |
| EP3412667A4 (en) | 2019-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6946194B2 (ja) | キナーゼを調節する化合物の固体形態 | |
| JP4532274B2 (ja) | 経口用固形医薬用結晶およびそれを含む排尿障害治療用経口用固形医薬 | |
| TWI461429B (zh) | 二胺衍生物的結晶及其製造方法 | |
| EA037103B1 (ru) | Производные пиридина, обладающие избирательной ингибирующей активностью в отношении ret киназы | |
| TW201444834A (zh) | 選擇性ｃｄｋ４／６抑制劑之固態形式 | |
| KR20100108533A (ko) | 복소환식 화합물의 비정질체, 이를 포함하는 고체 분산체, 약제 및 그 제조법 | |
| ES2968174T3 (es) | Forma en estado sólido de succinato de ribociclib | |
| US12024512B2 (en) | Cocrystal | |
| CA3178415A1 (en) | Salt and crystal forms of 4-amino-5-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)thieno[2,3-b]pyridin-6(7h)-one | |
| BR112017028468B1 (pt) | Formulação sólida oral, e método para preparar uma formulação sólida oral | |
| CN113336768B (zh) | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂 | |
| JP2020512362A (ja) | （ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの固体形態 | |
| CN110312705B (zh) | Gft-505的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN109111439B (zh) | 一种酰胺类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 | |
| JP2023509871A (ja) | ウチデロン半水和物単結晶、並びにその調製方法及び応用 | |
| US20160318938A1 (en) | CRYSTALS (2) OF PYRAZINO[2,1-c][1,2,4]TRIAZINE COMPOUND | |
| CN107304188A (zh) | 一种氘代激酶选择性抑制剂及其应用 | |
| CA3234703A1 (en) | Hydrochloride salt of inupadenant, pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| KR20240042482A (ko) | Ep4 길항제 화합물, 이의 염, 다형체 및 용도 | |
| CN117916240A (zh) | 用于疗法的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三唑衍生物 | |
| CN115246863A (zh) | 一种川芎嗪四价铂类化合物、其制备方法及其用途 | |
| JP2019194196A (ja) | ピラジノ［２，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン化合物の結晶（１） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |