BR112017028468B1 - Formulação sólida oral, e método para preparar uma formulação sólida oral - Google Patents
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Abstract
FORMULAÇÃO SÓLIDA ORAL, E MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO SÓLIDA ORAL. A presente invenção trata de uma formulação sólida oral que inclui irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo e um agente acidificante.
Description
[001] A presente revelação refere-se a uma formulação sólida oral contendo irinotecano e a um método para preparar a mesma e, mais particularmente, a uma formulação sólida oral contendo irinotecano com biodisponibilidade e estabilidade melhoradas e a um método para preparar a mesma.
[002] Irinotecano, um análogo semissintético da camptotecina, é usado como um agente quimioterápico para câncer principalmente contra cânceres colorretais metastáticos. O irinotecano com o nome químico de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetra-hidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H -pirano[3',4':6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il-[1,4'-bipip eridina]-1'-carboxilato tem a estrutura representada pela Fórmula 1.
[003] [Fórmula 1]
[004] O irinotecano tem sido extensivamente pesquisado tanto através de teste pré-clínico quanto clínico. Irinotecano foi aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) como terapia para câncer de cólon. O irinotecano induz atividade antitumoral em uma ampla faixa de vários modelos de tumor experimentais e foi pesquisado quanto à eficácia, especificamente em câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer pancreático, linfoma não Hodgkin, câncer de colo do útero, câncer de cabeça e pescoço, tumor cerebral e câncer ovariano (WO 2001/030351).
[005] O irinotecano é um pró-fármaco que é metabolizado no fígado, intestinos e tumores em um metabólito ativo SN-38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina) por carboxilesterases. SN-38 tem uma eficácia tão forte quanto cerca de 100 a 1.000 vezes do irinotecano.
[006] O irinotecano tem efeitos adversos, tais como diarreia grave e supressão extrema do sistema imunológico. A diarreia causada por irinotecano pode levar frequentemente à desidratação grave exigindo hospitalização ou cuidados intensivos. A imunossupressão associada a irinotecano pode reduzir dramaticamente as contagens de leucócitos no sangue, em particular, as contagens de neutrófilos.
[007] A eficácia do irinotecano é dependente do regime de dosagem. A dose mais baixa a longo prazo é conhecida como sendo mais eficaz e menos tóxica, em comparação à dose mais alta a curto prazo para irinotecano. A exposição a longo prazo eficaz a irinotecano é a administração oral, com uma taxa metabólica mais alta de irinotecano total para SN-38 total em administração oral do que em administração intravenosa (IV). Portanto, há uma necessidade do desenvolvimento de formulações orais de irinotecano e, em particular, formulações orais de irinotecano que possam garantir biodisponibilidade suficiente de irinotecano que tem solubilidade pobre (EP 2328557 A) e que também possa manter a estabilidade do ingrediente ativo com o tempo.
[008] A presente revelação fornece uma formulação sólida oral contendo irinotecano com biodisponibilidade e estabilidade melhoradas do ingrediente ativo.
[009] A presente revelação fornece m método para preparar a formulação sólida oral contendo irinotecano com biodisponibilidade e estabilidade melhoradas do ingrediente ativo.
[0010] De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecida uma formulação sólida oral que inclui: irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um agente acidificante.
[0011] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para preparar a formulação sólida oral, sendo que o método inclui: formar grânulos que compreendem irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente e um ligante; misturar os grânulos com um desintegrador e um lubrificante para obter uma mistura; e formular, opcionalmente, a mistura resultante, em que, na etapa de formar grânulos e/ou misturar os grânulos, um agente acidificante é adicionado.
[0012] De acordo com uma ou mais modalidades da presente revelação, uma formulação sólida oral contendo irinotecano preparada com o uso de um agente acidificante pode ter uma taxa de dissolução notavelmente aumentada do ingrediente ativo, devido à inclusão do agente acidificante, e pode garantir biodisponibilidade melhorada quando oralmente administrada. O ingrediente ativo da formulação sólida oral contendo irinotecano pode também ter alta estabilidade com o tempo, e, assim, a formulação sólida oral contendo irinotecano pode garantir a eficácia do irinotecano através da administração oral, reduzindo notavelmente o risco de efeitos colaterais em comparação à injeção convencional de irinotecano. Portanto, uma formulação sólida oral contendo irinotecano de acordo com qualquer uma das modalidades pode ter eficácia e estabilidade melhoradas e efeitos colaterais reduzidos.
[0013] A Figura 1 é um gráfico da taxa de dissolução nas formulações sólidas orais dos Exemplos 1 a 6 e Exemplos Comparativos 1 a 3 que ilustra os resultados de um teste de dissolução de 30 minutos realizado de acordo com o método da pá da Farmacopeia dos EUA (USP) com 900 ml de água purificado;
[0014] a Figura 2 é um gráfico que ilustra os resultados da análise das quantidades de compostos relacionados desconhecidos nas formulações sólidas orais dos Exemplos 1 a 6 e dos Exemplos Comparativos 1 a 3, após o armazenamento de cada formulação sólida oral em uma garrafa de polietileno de alta densidade (HDPE) em uma câmara a 60°C por 2 semanas ou 4 semanas; e
[0015] a Figura 3 é um gráfico que ilustra os resultados da análise das quantidades de composto relacionado total nas formulações sólidas orais dos Exemplos 1 a 6 e dos Exemplos Comparativos 1 a 3, após o armazenamento de cada formulação sólida oral em uma garrafa de HDPE em uma câmara a 60°C por 2 semanas ou 4 semanas.
[0016] A presente revelação será descrita em referência às modalidades exemplificativas.
[0017] A não ser que de outro modo definido, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos ou materiais exemplificativos sejam listados no presente documento, outros similares ou equivalentes são também abrangidos pelo escopo da presente invenção. Todas as publicações reveladas como referências no presente documento são incorporadas em sua totalidade a título de referência.
[0018] De acordo com um aspecto da presente revelação, uma formulação sólida oral inclui irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo e um agente acidificante.
[0019] O sal farmaceuticamente aceitável pode incluir um sal de adição de ácido. O sal de adição de ácido pode incluir um sal de ácido inorgânico ou um sal de ácido orgânico.
[0020] O sal de ácido inorgânico pode incluir cloridrato, fosfato, sulfato ou dissulfato. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. O sal de ácido orgânico pode incluir malato, maleato, citrato, fumarato, besilato, cansilato ou edisilato. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso.
[0021] Por exemplo, o sal farmaceuticamente aceitável de irinotecano pode ser cloridrato e, em algumas modalidades, hidrato de cloridrato de irinotecano, por exemplo, tri-hidrato de cloridrato de irinotecano.
[0022] Conforme usado no presente documento, o termo "agente acidificante" pode significar qualquer material que pode reduzir um pH de uma solução sendo dissolvido em água. Em algumas modalidades, o agente acidificante pode ser um ácido inorgânico e/ou ácido orgânico que podem reduzir um pH de uma solução a 5 ou menos sendo dissolvidos em água.
[0023] O ácido inorgânico pode incluir ácido clorídrico, ácido fosfórico, di-hidrogênio fosfato de potássio, di-hidrogênio fosfato de sódio ou quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. O ácido orgânico pode incluir ácido cítrico, ácido lático, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido ftálico, ácido acético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido adípico, ácido fítico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido metanossulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido láurico, ácido araquídico, ácido erúcico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido mirístico, ácido edisílico, ácido esteárico ou quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso.
[0024] Em algumas modalidades, o agente acidificante pode ser um C2-C20 ácido orgânico incluindo um grupo carboxila (COOH) ou um grupo ácido sulfônico (SO3H).
[0025] Em algumas modalidades, o agente acidificante pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido eritórbico, ácido lático, ácido propiônico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido fórmico, ácido oxálico, cansilato, ácido málico, ácido maleico, ácido edisílico, ácido palmítico, ácido esteárico e quaisquer combinações dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, o agente acidificante pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em ácido acético, ácido cítrico, ácido lático e quaisquer combinações dos mesmos.
[0027] Em algumas modalidades, embora dependendo de um tipo do agente acidificante, a quantidade do agente acidificante na formulação sólida oral pode ser um nível no qual um meio de dissolução de um teste de dissolução por cerca de 30 minutos de acordo com o método da pá da Farmacopeia dos EUA (USP) com 900 ml de água purificada pode ter um pH de cerca de 1 a cerca de 5. Por exemplo, a quantidade do agente acidificante na formulação sólida oral pode ser de cerca de 0,2 a cerca de 10,0 partes em peso e, em algumas modalidades, cerca de 0,2 a cerca de 5 partes em peso, com base em 1 parte em peso do irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0028] Em algumas modalidades, a formulação sólida oral pode ser uma formulação sólida oral que pode obter um meio de dissolução de um pH de cerca de 1 a cerca de 5 em um teste de dissolução por cerca de 30 minutos de acordo com o método da pá da USP com 900 ml de água purificada.
[0029] Devido à inclusão do agente acidificante, o irinotecano, que é conhecido como um fármaco com solubilidade pobre, da formulação sólida oral pode ter uma taxa de dissolução notavelmente aumentada, e, assim, a formulação sólida oral pode ter uma biodisponibilidade notavelmente aumentada quando administrada por via oral. Essa biodisponibilidade aumentada permite que a formulação sólida seja administrada por via oral e, consequentemente, melhora a adesão de um paciente ao tratamento.
[0030] Em algumas modalidades, a taxa de dissolução do ingrediente ativo da formulação sólida oral pode ser cerca de 80% ou mais em 45 minutos de um teste de dissolução de acordo com o método da pá da USP com 900 ml de água purificada e, em algumas outras modalidades, a taxa de dissolução do ingrediente ativo é cerca de 80% ou mais em 30 minutos do teste de dissolução. De acordo com um resultado de teste, a taxa de dissolução do ingrediente ativo da formulação sólida oral incluindo irinotecano e o agente acidificante revelou ser notavelmente aumentada, em comparação a quando nenhum agente acidificante é incluído ou quando agente basificante é incluído (Exemplo de Teste 2).
[0031] A estabilidade do irinotecano da formulação sólida oral de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima pode ser notavelmente aumentada com o tempo, devido à inclusão do agente acidificante. De acordo com um resultado de teste, a formulação sólida oral que inclui irinotecano e o agente acidificante revelou ter uma redução notável na taxa de aumento de rendimento dos compostos relacionados com o tempo, em comparação a quando nenhum agente acidificante é incluído ou quando um agente basificante é incluído (Exemplo de Teste 3).
[0032] Conforme usado no presente documento, o termo "formulação sólida" pode significar uma formulação preparada moldando-se ou encapsulando-se fármacos em um formato predeterminado. A formulação sólida oral pode ser formulada como, porém, sem limitação, um pélete, uma cápsula, um tablete (incluindo um tablete de camada única, um tablete de camada dupla e um tablete de núcleo prensado), xaropes secos ou grânulos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. Por exemplo, a formulação sólida oral pode estar na forma de uma cápsula, um tablete de camada única ou um tablete de camada dupla. Quando a formulação sólida oral está na forma de uma cápsula, a cápsula pode incluir grânulos, tabletes ou similares.
[0033] A formulação sólida oral pode incluir adicionalmente pelo menos um aditivo farmaceuticamente aceitável, adicionalmente ao ingrediente ativo e ao agente acidificante. Por exemplo, o aditivo farmaceuticamente aceitável pode incluir pelo menos um material selecionado dentre o grupo que consiste em um diluente, um ligante, um desintegrador, um lubrificante e quaisquer combinações dos mesmos.
[0034] O diluente, que pode ser usado para aumentar a quantidade, pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em manitol, lactose, amido, celulose microcristalina, di-hidrogênio fosfato de cálcio Ludipress® e quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. A quantidade dos diluentes pode ser cerca de 1 a cerca de 99% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 20 a cerca de 80% em peso, com base em um peso total da formulação sólida oral.
[0035] O ligante pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em povidona, hidroxipropril celulose, hidroxipropril metil celulose, álcool polivinílico, carboximetil celulose sódica e quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. A quantidade do ligante pode ser cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 1 a cerca de 10% em peso, com base em um peso total da formulação sólida oral.
[0036] O desintegrador pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido de sódio e quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. A quantidade do desintegrador pode ser cerca de 1 a cerca de 30% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 2 a cerca de 7% em peso, com base em um peso total da formulação sólida oral.
[0037] O lubrificante pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em ácido esteárico, sais de metal de ácido esteárico (por exemplo, estearato de cálcio, estearato de magnésio e similares), talco, sílica coloide, éster de ácido graxo de sacarose, óleo vegetal hidrogenado, cera, ésteres de ácido graxo de glicerila, dibeenato de glicerol e quaisquer combinações dos mesmos. No entanto, as modalidades não estão limitadas a isso. A quantidade do lubrificante pode ser cerca de 0,3 a cerca de 7% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 0,5 a cerca de 5% em peso, com base em um peso total da formulação sólida oral.
[0038] Em algumas modalidades, a formulação sólida oral pode incluir cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como uma base livre, como um ingrediente ativo em uma forma de dosagem unitária. A quantidade do irinotecano ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo pode ser cerca de 0,5 a cerca de 50% em peso e, em algumas modalidades, cerca de 1 a cerca de 40% em peso, com base em um peso total da formulação sólida oral.
[0039] A formulação sólida oral pode ser administrada a mamíferos, incluindo humanos, com qualquer indicação de irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Consequentemente, a formulação sólida oral pode ser usada para o tratamento de câncer, isto é, vários tipos de cânceres, incluindo, porém, sem limitação, câncer de pulmão, câncer de estômago, câncer pancreático, linfoma não Hodgkin, câncer de colo do útero, câncer de cabeça e pescoço, tumor cerebral e câncer ovariano. Em algumas modalidades, a formulação sólida oral pode ser usada para o tratamento de câncer de cólon, por exemplo, câncer colorretal.
[0040] A formulação sólida oral de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima pode ser preparada com o uso de qualquer método conhecido na técnica de preparar uma formulação sólida oral, por exemplo, na forma de grânulos, um pélete, uma cápsula ou um tablete. Em algumas modalidades, a formulação sólida oral de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima pode ser preparada com o uso de um método para preparar grânulos úmidos ou grânulos secos ou uma formulação sólida oral que usa grânulos úmidos ou secos. Em algumas modalidades, os grânulos podem ser preparados por granulação por via úmida.
[0041] De acordo com outro aspecto da presente revelação, um método para preparar uma formulação sólida oral de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima inclui:
[0042] formar grânulos que incluem irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente e um ligante;
[0043] misturar os grânulos com um desintegrador e um lubrificante para obter uma mistura; e
[0044] formular, opcionalmente, a mistura resultante,
[0045] em que, na etapa de formar grânulos e/ou na etapa de misturar os grânulos, um agente acidificante é adicionado.
[0046] As descrições acima das formulações sólidas orais de acordo com as modalidades descritas acima podem se aplicar ao método para preparar uma formulação sólida oral de acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima.
[0047] A formação de grânulos pode ser realizada com o uso de qualquer método de granulação conhecido na técnica, por exemplo, com o uso de granulação por via úmida ou granulação por via seca. Em algumas modalidades, a formação de grânulos pode ser realizada com o uso de granulação por via úmida.
[0048] A granulação por via úmida pode incluir misturar uma mistura de irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um diluente com uma solução de ligação, formando grânulos e secando os grânulos. O agente acidificante pode ser adicionado e misturado com pelo menos uma dentre a mistura e a solução de ligação.
[0049] Um solvente para a solução de ligação pode ser água, etanol, isopropanol, acetona ou quaisquer combinações dos mesmos. A solução de ligação pode ser preparada adicionando-se um ligante e qualquer aditivo disponível no campo farmacêutico, por exemplo, um tensoativo, um tampão ou uma combinação dos mesmos, a um solvente. Por exemplo, a solução de ligação pode ser preparada dissolvendo-se um ligante hidrofílico em etanol.
[0050] A secagem pode ser realizada a uma temperatura que não exceda cerca de 60°C e, em algumas modalidades, uma temperatura que não exceda cerca de 50°C e, em algumas outras modalidades, não excedendo cerca de 40°C e, em ainda outras modalidades, a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 40°C, levando em consideração a estabilidade do ingrediente ativo, por secagem ao ar, secagem por leito fluidizado ou secagem por forno.
[0051] A granulação por via seca pode incluir granular uma mistura que inclui irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente, um desintegrador e um ligante por compactação por rolete ou compressão direta. Por exemplo, a granulação por via seca pode ser realizada por compactação por rolete. A compactação por rolete é um método de granulação em que o pó é compactado com uma pressão constante enquanto o pó é alimentado no vão entre dois roletes. A compactação por rolete pode ser realizada com o uso de um compactador de roletes. A mistura compactada por rolete pode ser adicionalmente submetida a processos de trituração e peneiragem com um triturador (por exemplo, um moinho fitz), um oscilador ou similares, se necessário.
[0052] Na granulação por via seca, o agente acidificante pode ser adicionado à mistura que compreende irinotecano ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um diluente, um desintegrador e um ligante.
[0053] Na misturação dos grânulos com um desintegrador e um lubrificante, o desintegrador podem ser quaisquer desintegradores disponíveis para preparação de cápsula contendo grânulo. Em algumas modalidades, o desintegrador pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido de sódio, hidroxipropil celulose de baixa substituição e quaisquer combinações dos mesmos. Por exemplo, o desintegrador pode ser croscarmelose sódica. O lubrificante pode ser selecionado dentre o grupo que consiste em estearato de magnésio, talco, estearil fumarato de sódio e quaisquer combinações dos mesmos. Por exemplo, o lubrificante pode ser uma combinação de talco e estearil fumarato de sódio. Na misturação dos grânulos com um desintegrador e um lubrificante, o agente acidificante pode também ser adicionado. A formulação pode ser realizada com o uso de qualquer método conhecido na técnica para preparar uma formulação sólida com o uso de grânulos, por exemplo, com o uso de qualquer método conhecido para formular tabletes, cápsulas ou xaropes secos.
[0054] Uma ou mais modalidades da presente divulgação serão agora descritas em detalhe em referência aos exemplos a seguir. No entanto, estes exemplos são somente para propósitos ilustrativos e não se destinam a limitar o escopo da uma ou mais modalidades da presente revelação.
[0055] Tri-hidrato de cloridrato de irinotecano (Dongwoo Fine-Chem, Coreia), lactose e celulose microcristalina foram misturados em conjunto (pré-misturação) de acordo com as composições da Tabela 1, seguido da adição de uma solução de ligação que foi acidificada adicionando-se e dissolvendo-se ácido cítrico, ácido lático ou ácido acético adicionado como um agente acidificante em uma solução de ligação de povidona dissolvida em uma mistura de etanol e água (7:3) à mistura, granulando, secando e peneirando com uma peneira de 20 mesh, para preparar, assim, grânulos úmidos de irinotecano.
[0056] A croscarmelose sódica foi, então, adicionada aos grânulos úmidos de irinotecano obtidos e misturada (misturação) em conjunto, seguido da adição de estearato de magnésio à mistura, misturando a mistura em conjunto (misturação final) e transformando em tablete a mistura final com uma prensa de tabletes giratória (GRC-18, disponível junto à Sejong Pharmatech Co., Ltd., Coreia) para formar tabletes que têm uma dureza de cerca de 5 a cerca de 12 kp.
[0057] [Tabela 1]
[0058] Os tabletes dos Exemplos 4 a 6 foram preparados da mesma maneira que no Exemplo 1, de acordo com as composições da Tabela 2, exceto que diferentes quantidades de ácido cítrico foram usadas como um agente acidificante.
[0059] [Tabela 2]
[0060] Os tabletes dos Exemplos Comparativos 1 a 3 foram preparados de acordo com as composições da Tabela 3 da mesma maneira que no Exemplo 1 exceto que nenhum agente acidificante foi usado (Exemplo Comparativo 1), e carbonato de cálcio (Exemplo Comparativo 2) ou meglumina (Exemplo Comparativo 3) como um agente basificante foi usada em vez do agente acidificante.
[0061] [Tabela 3]
[0062] Os tabletes dos Exemplos 1 a 6 e dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 foram submetidos a um teste de dissolução de acordo com o método da pá na USP com 900 ml de água purificada. O pH de cada meio de dissolução após 30 minutos do teste de dissolução foi medido. Os resultados são mostrados na Tabela 4.
[0063] [Tabela 4]
[0064] Referindo-se à Tabela 4, os meios de dissolução dos tabletes dos Exemplos 1 a 6 preparados com o uso de um agente acidificante após 30 minutos do teste de dissolução revelaram ter um pH menor do que 5,0, enquanto que os meios dos tabletes dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 preparados sem usar nenhum agente acidificante ou com o uso de um agente basificante revelaram ter um pH maior do que 5,0.
[0065] Os tabletes dos Exemplos 1 a 6 e dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 foram submetidos a um teste de dissolução de acordo com o método da pá na USP com 900 ml de água purificada. Amostras de teste foram retiradas após 30 minutos do teste de dissolução e analisadas por cromatografia líquida sob as condições a seguir para calcular a taxa de dissolução de cloridrato de irinotecano em cada uma das amostras. Os resultados são mostrados na Tabela 5 e na Figura 1.
[0066] - Coluna: Coluna de aço inoxidável (Inertsil ODS-2, tendo um diâmetro interno de cerca de 4,6 mm e um comprimento de cerca de 150 mm) embalada com C18 (tendo um diâmetro de partícula de cerca de 5 ^) para cromatografia líquida
[0067] - Temperatura da coluna: 30°C
[0068] - Volume de injeção da amostra: 20 μl
[0069] - Fase móvel: uma solução misturada de metanol incluindo 0,005 mol/l de 1-heptanossulfonato de sódio e tampão de ácido acético e acetato de sódio (pH 4,0), na razão em volume de 11:9
[0070] - Taxa de fluxo: 1,0 ml/min
[0071] - Detector: Detector de absorção de UV (comprimento de onda de medição: 254 nm)
[0072] [Tabela 5]
[0073] Conforme mostrado na Tabela 5 e na Figura 1, os tabletes dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 preparados com o uso de um agente acidificante revelaram ter uma alta taxa de dissolução de cerca de 80% ou mais em 30 minutos. Quanto mais alta a quantidade do agente acidificante, mais alta a taxa de dissolução do ingrediente ativo em 30 minutos. No entanto, os tabletes dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 que não usam nenhum agente acidificante ou usam um agente basificante revelaram ter uma taxa de dissolução de cerca de 80% ou menos em 30 minutos, que é menor do que as taxas de dissolução dos tabletes dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 6.
[0074] Para avaliar a estabilidade em armazenamento dos tabletes preparados nos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e nos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3, as quantidades dos compostos relacionados desconhecidos e um composto relacionado total foram medidas sob as condições de análise da Tabela 6. Em particular, para avaliar a estabilidade em armazenamento com o tempo, os tabletes foram colocados em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) e armazenados em uma câmara a 60°C por 2 semanas ou 4 semanas, seguido da medição das quantidades dos compostos relacionados produzidos após 2 semanas ou 4 semanas. Os resultados da análise são mostrados nas Tabelas 7 e 9 e nas Figuras 2 e 3.
[0075] [Tabela 6]
[0076] [Tabela 7]
[0077] [Tabela 8]
[0078] Conforme mostrado nas Tabelas 7 e 8 e nas Figuras 2 e 3, os tabletes dos Exemplos 1 a 6 preparados com o uso de um agente acidificante revelaram ter quase nenhum aumento em compostos relacionados por 4 semanas, enquanto que os tabletes dos Exemplos Comparativos 1, 2 e 3 preparados sem o usar nenhum agente acidificante ou com o uso de um agente basificante revelaram ter um aumento notável em compostos relacionados, em comparação aos Exemplos 1 a 6.
[0079] Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita em referência às suas modalidades preferenciais, será entendido por aqueles versados na técnica que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser feitas aqui sem se afastar do espírito e escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações anexas. As modalidades reveladas devem ser consideradas em sentido descritivo somente e não para propósitos de limitação. Portanto, o escopo da invenção é definido não pela descrição detalhada da invenção, mas pelas reivindicações anexas, e todas as diferenças dentro do escopo serão interpretadas como estando incluídas na presente invenção.
Claims (5)
1. FORMULAÇÃO SÓLIDA ORAL, caracterizada por compreender: grânulos úmidos que compreendem cloridrato de irinotecano como único ingrediente ativo; 10% em peso a 23% em peso de lactose e 45% em peso a 57% em peso de celulose microcristalina com base no peso total da formulação sólida oral; e um agente acidificante em uma quantidade de 0,2 partes a 5 partes em peso com base em 1 parte em peso do cloridrato de irinotecano, em que o agente acidificante é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido cítrico, ácido lático e uma combinação dos mesmos, em que uma taxa de dissolução do cloridrato de irinotecano da formulação sólida oral é de 80% ou mais nos primeiros 30 minutos, quando a referida taxa de dissolução é medida por um teste de dissolução usando um método da pá da Farmacopeia dos EUA (USP) com 900 ml de água purificada.
2. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por uma mistura da formulação sólida oral e a água purificada ter um pH de 1 a 5 em 30 minutos do teste de dissolução.
3. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por estar na forma de uma cápsula ou de um tablete.
4. FORMULAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por ser para o tratamento de câncer.
5. MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMULAÇÃO SÓLIDA ORAL, conforme definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender: formar grânulos que compreendem cloridrato de irinotecano como único ingrediente ativo, 10% em peso a 23% em peso de lactose e 45% em peso a 57% em peso de celulose microcristalina com base no peso total da formulação sólida oral, um diluente e um ligante; misturar os grânulos com um desintegrador e um lubrificante para obter uma mistura; e formular a mistura resultante na formulação sólida oral, em que, na etapa de formar grânulos e/ou misturar os grânulos compreende a adição de um agente acidificante é adicionado, em que a etapa de formação de grânulos é realizada por granulação úmida, em que o agente acidificante é selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico e uma combinação dos mesmos; e uma quantidade do agente acidificante é de 0,2 partes a 5 partes em peso com base em 1 parte em peso do cloridrato de irinotecano, e em que uma taxa de dissolução do cloridrato de irinotecano da formulação sólida oral é de 80% ou mais nos primeiros 30 minutos, quando a referida taxa de dissolução é medida por um teste de dissolução usando um método da pá da Farmacopeia dos EUA (USP) com 900 ml de água purificada.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07G | Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021 |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 20/06/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |