SA517390602B1 - صيغة مادة صلبة عن طريق الفم تحتوي على إيرينوتيكان وطريقة تحضيرها - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بصيغة مادة صلبة عن طريق الفم تتضمن إيرينوتيكان irinotecan أو ملح منه مقبول صيدلانيا كمكون نشط active ingredient، وعامل تحميض acidifying agent. شكل1

Description

صيغة مادة صلبة عن طريق الفم تحتوي على إيربنوتيكان وطريقة تحضيرها ‎ORAL SOLID FORMULATION CONTAINING IRINOTECAN AND METHOD‏ ‎OF PREPARING THE SAME‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الكشف الحالي بصيغة مادة صلبة عن طريق الفم تحتوي على إيربنوتيكان ‎irinotecan‏ ‏وطريقة تحضيرهاء وبصورة أكثر ‎dass‏ بصيغة مادة ‎dba‏ عن طريق الفم تحتوي على إيرينوتيكان ذات إتاحة حيوية ‎bioavailability‏ محسنة وثبات ‘ وطريقة تحضيرها . يُُستخدم إيرينوتيكان» نظير شبه تخليقي ‎semisynthetic analog‏ من كامبتوثيسين ‎«camptothecin‏ ‏كعامل علاجي كيميائي للسرطان ‎cancer chemotherapeutic agent‏ في ‎eld‏ ضد أنواع ‎(la ju‏ القولون النقيلي ‎metastatic colorectal cancers‏ ويكون لإيرينوتيكان بالاسم الكيميائي (5)-411-داي ايثيل-344:12:14-تترا هيدرو -4-هيدروكسي -314-داي أوكسو-111- ‎sn‏ ]#403 67]-اندوليزيتو[11» 0-2]كوينولين -9-يل-[14-ثنائي ببريدين]-1'-كريوكسيلات ‎(5)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano[3',4":6,7]- 10‏ .1 ‏بالصيغة‎ dias ‏بنية‎ indolizino[ 1,2-b]quinolin-9-yl-[ 1,4"-bipiperidine]-1'-carboxylate [الصيغة 1[ aN ] : i ‏ب‎ ‎T N 0 0 ‏ا ا سب‎ TY ‏آل‎ 7 1 0 os NT \_/ ‏ا‎ 0 >

HO © تم إجراء أبحاث على نطاق واسع عن إيربنوتيكان من خلال كلا من الاختبارات قبل السريرية 5 والسريرية. حيث أثبتت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ‎(FDA) Food and Drug Administration‏ أن إيرينوتيكان يعد علاجا لسرطان القولون ‎cancer‏ 00100. وبحث إيرينوتيكان النشاط المضاد للورم ‎antitumor activity‏ نطاق واسع من مختلف ‎zie‏ الورم ‎tumor‏ التجريبية؛ وتم البحث عن ‏كفاءته؛ لاسيما في سرطان الرثة ‎lung cancer‏ وسرطان المعدة ‎¢stomach cancer‏ وسرطان

‎pancreatic cancer (wb Sill‏ واللمفومة اللاهودجكينية ‎enon-Hodgkin's lymphoma‏ وسرطان عنق الرحم ‎cuterine cervix cancer‏ وسرطان الرأس والرقبة ‎¢head and neck cancer‏ والورم في المخ ‎tumor‏ عنه:طء وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ( براءة الاختراع الدولية رقم 030351/2001(. ويبعد إيربنوتيكان عقار أولي 8 يتم تأييضه في الكبد ‎liver‏ والأمعاء 01660086 والأورام في ناتج أيض نشط ‎active metabolite‏ من إس إن-38 ‎SN-38‏ (7-ايثيل -10-هيدروكسي كامبتوئيسين ‎(-cthyl-10-hydroxycamptothecin‏ بواسطة كريوكسي ليستيراز ‎.carboxylesterases‏ ‏ويتمتع ‎SN-38‏ بكفاءة بقوة تتراوح من حوالي 100 إلى 1000 ضعف الإيربنوتيكان. بينما يكون لإيرينوتيكان تأثيرات سلبية ‎die‏ الإسهال ‎diarrhea‏ الشديد والكبت البالغ للنظام المناعي ‎system 0‏ عسصصص. ‎Wes‏ يؤدي الإسهال الذي يحدث بسبب إيربنوتيكان إلى التجفيف الشديد الذي يتطلب دخول المستشفى أو ‎dle‏ المركزة. كما يمكن أن يقلل الكبت المناعي ‎immunesuppression‏ المرتبط بإيرينوتيكان بشكل مبالغ من عد خلايا الدم البيضاء ‎white blood‏ ‎cell‏ في الدم ‎blood‏ تحديداء عدات العصبونات ‎-neurophils‏ ‏وتعتمد كفاءة إيرينوتيكان على نظام الجرعة. ومن المعروف أن جرعة أقل على المدى الطويل 5 تتكون أكثر فعالية وأقل سمية؛ مقارنة بالجرعة الأعلى على المدى القصير من إيربنوتيكان. بينما يكون التعرض الفعال على المدى الطويل لإيرينوتيكان عن طريق الإعطاء الفموي؛ بمعدل أيضي أعلى من إجمالي الإيرينوتيكان إلى إجمالي 58-38 في الإعطاء الفموي من الإعطاء في الوريد ‎intravenous‏ (17). وبناء عليه؛ توجد حاجة إلى تطوير صيغ إيرينوتيكان الفموية؛ وتحديدا» صيغ إيربنوتيكان الفموية التي يمكن أن تضمن إتاحة حيوية كافية للإيربنوتيكان ويكون لها قابلية ذويان 0 ضعيفة (براءة الاختراع الأوروبية رقم 2328557 أ) ‎lg‏ يمكن أن تحافظ أيضا على ثبات المكون النشط مع مرور الوقت. الوصف العام للاختراع يقدم الكشف الحالي صيغة مادة صلبة عن طريق ‎pl)‏ تحتوي على إيرينوتيكان ذات إتاحة حيوية محسنة وثبات للمكون النشط. 5 يقدم الكشف الحالي طريقة تحضير صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم تحتوي على إيرينوتيكان ذات إتاحة حيوية محسنة وثبات للمكون النشط.

‎Uy‏ لأحد جوانب الاختراع الحالي؛ يتم تقديم صيغة ‎sale‏ صلبة عن طريق الفم بما في ذلك:

‏إيربنوتيكان أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا؛ وعامل تحميض ‎-acidifying agent‏

‏وفقا لجانب آخر من الاختراع الحالي؛ يتم تقديم طريقة تحضير صيغة المادة الصلبة عن طريق

‎cad)‏ الطريقة بما في ذلك: تكوين حبيبات ‎granules‏ تشتمل على إيربنوتيكان أو ملح منه مقبول

‏5 صيدلانيا؛ ومادة مخففة ‎cdiluent‏ ورابط «01006؛ خلط الحبيبات مع مادة مفتتة ‎disintegrant‏ ومادة

‏تزليق ‎Tubricant‏ للحصول على خليط؛ وصياغة الخليط الناتج؛ اختيارياء حيث؛ في خطوة تكوين

‏حبيبات و/أو خلط الحبيبات؛ تتم إضافة عامل تحميض.

‏وفقا لواحد أو أكثر من تجسيدات الكشف الحالي؛ يمكن أن يكون لصيغة مادة صلبة عن ‎Gob‏

‏الفم تحتوي على إيرينوتيكان تم تحضيرها باستخدام عامل تحميض معدل ذويان زائد بشكل ملحوظ 10 للمكون النشط؛ ‎dam‏ لتضمين عامل ‎anal‏ ويمكن أن تضمن ‎dal]‏ حيوية محسنة عند

‏إعطائها عن طريق الفم. ويمكن أن يكون للمكون النشط من صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم

‏التي تحتوي على إيربنوتيكان أيضا ثبات عالٍ مع مرور الوقت؛ وبالتالي يمكن أن تضمن صيغة

‏المادة الصلبة عن طريق الفم التي تحتوي على إيرينوتيكان كفاءة إيربنوتيكان من خلال الإعطاء

‎(goad‏ بشكل ملحوظ تقلل مخاطر الآثار الجانبية مقارنة بالحقن التقليدي للإيربنوتيكان. وبناء عليه؛ يمكن أن تتمتع صيغة مادة صلبة عن ‎Gob‏ الفم تحتوي على إيربنوتيكان وفقا لأي من

‏التجسيدات بكفاءة محسنة وثبات وآثار جانبية متخفضة.

‏شرح مختصر. للرسومات

‏الشكل 1 عبارة عن رسم بياني لمعدل ذوبان في صيغ ‎Bale‏ صلبة عن طريق الفم وفقا للأمثلة من

‏1 إلى 6 والأمثلة المقارنة من 1 إلى 3؛ التي توضح نتائج اختبار ‎lsd‏ لمدة 30-دقيقة تم إجرائه 0 وفقا لطريقة المحراك ‎paddle method‏ دستور ‎١‏ لأدوية | لأمريكي ‎United States Pharmacopeia‏

‎(USP)‏ مع 900 ملي لتر من الماء النقي؛

‏الشكل 2 عبارة عن رسم بياني يوضح تتائج تحليل كميات مركبات ذات صلة غير معروفة في

‏صيغ المادة الصلبة عن طريق الفم وفقا للأمثلة من 1 إلى 6 والأمثلة المقارنة من 1 إلى 3؛ بعد

‏تخزين كل صيغة ‎ale‏ صلبة عن طريق الفم في زجاجة بولي ايثيلين ‎Je‏ الكثافة ‎high-density‏ ‎(HDPE) polyethylene 5‏ عند 60 م من الغرفة لمدة أسبوعين أو 4 أسابيع؛ و

‏الشكل 3 عبارة عن رسم بياني يوضح نتائج تحليل كميات إجمالي مركب ذو صلة في صيغ المادة

الصلبة عن طريق الفم وفقا للأمثلة من 1 إلى 6 والأمثلة المقارنة من 1 إلى 3؛ بعد تخزين كل صيغة مادة صلبة عن طريق الفم في ‎dala)‏ بولي ايثيلين ‎Je‏ الكثافة عند 60 درجة مئوية من الغرفة لمدة أسبوعين أو 4 أسابيع. الوصف التفصيلي: سيتم وصف الكشف الحالي بالإشارة إلى التجسيدات التمثيلية. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يكون لجميع المصطلحات (بما في ذلك المصطلحات التقنية والعلمية) المستخدمة في هذا الطلب نفس المعنى على النحو الذي يدركه عادة أحد اللذين لديهم مهارة عادية في المجال الذي ينتمي له هذا الاختراع. وعلى الرغم من إدراج الطرق أو المواد التمثيلية في هذا الطلب؛ تكون الطرق أو المواد الأخرى المشابهة أو المكافئة ‎Load‏ ضمن نطاق الاختراع الحالي. 0 وبتم تضمين جميع المنشورات التي تم الكشف عنها كمراجع في هذا الطلب كمرجع في مجملها. وفقا لأحد جوائب الكشف ‎«Jal‏ صيغة مادة صلبة عن طريق الفم تتضمن إيربنوتيكان أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا كمكون ‎chad‏ وعامل تحميض. يمكن أن يتضمن الملح المقبول صيدلانيا ملح إضافة حمض. يمكن أن يتضمن ملح إضافة الحمض ‎acid addition salt‏ ملح حمض غير عضوي ‎inorganic acid salt‏ ملح حمض 5 عضوي ‎.organic acid salt‏ ويمكن أن يتضمن ملح الحمض غير العضوي هيدروكلوريد ‎chydrochloride‏ فوسفات ‎«phosphate‏ ‏كبريتات ‎sulfate‏ أو ثنائي كبريتات ©0190101. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. ويمكن أن يتضمن ملح الحمض العضوي مالات ‎(malate‏ ماليات 216816» سيترات ‎citrate‏ فيومارات ‎(fumarate‏ بيسيلات ‎cbesylate‏ كامسيلات ‎ccamsylate‏ أو إيديسيلات ‎edisylate‏ ومع ذلك؛ لا 0 تقتصر التجسيدات على ذلك. على سبيل ‎(Jia)‏ يمكن أن يكون الملح المقبول صيدلانيا للإيرينوتيكان عبارة عن هيدروكلوريد؛ وفي بعض التجسيدات»؛ هيدرات هيدروكلوريد إيرينوتيكان ‎irinotecan hydrochloride hydrate‏ على سبيل المثال» ثلاثي هيدرات هيدروكلوريد إيرينوتيكان ‎irinotecan hydrochloride trihydrate‏ على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يمكن أن يُقصد بالمصطلح "عامل تحميض" أي مادة يمكن 5 أن يقلل رقم هيدروجيني لمحلول بواسطة إذابته في الماء. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون عامل التحميض عبارة عن حمض غير عضوي ‎inorganic acid‏ و/أو حمض عضوي ‎organic‏

‎acid‏ يمكن أن يقلل رقم هيدروجيني لمحلول إلى 5 أو أقل بواسطة إذابته في الماء . يمكن أن يتضمن الحمض غير العضوي حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ بوتاسيوم فوسفات ثنائي الهيدروجين ‎potassium dihydrogen‏ ‎phosphate‏ صوديوم فوسفات ثناتي الهيدروجين ‎«sodium dihydrogen phosphate‏ أو أي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. يمكن أن يتضمن الحمض العضوي حمض سيتربك ‎citric acid‏ حمض لاكتيك ‎dactic acid‏ حمض طرطريك ‎tartaric acid‏ حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ حمض فتاليك ‎cphthalic acid‏ حمض أسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض أوكساليك ‎coxalic acid‏ حمض مالونيك ‎acid‏ 01210016» حمض أديبيك ‎adipic acid‏ حمض فيتيك ‎«phytic acid‏ حمض سكسينيك ‎csuccinic acid‏ حمض جلوتاريك ‎acid‏ عنتداناع» حمض مالييك ‎aes ¢maleic acid 0‏ ماليك ‎¢malic acid‏ حمض مانديليك ‎mandelic acid‏ حمض أسكورييك ‎ascorbic acid‏ حمض بنزويك ‎benzoic acid‏ حمض ميثان سلفونيك ‎«methanesulfonic acid‏ حمض كابريك ‎ccapric acid‏ حمض ‎ccaproic acid hig pl‏ حمض كبريليك ‎ccaprylic acid‏ حمض لاوريك ‎dlauric acid‏ حمض أراكيديك ‎carachidic acid‏ حمض إيروميك ‎cerucic acid‏ حمض لينوليك ‎linoleic acid‏ حمض لينوليثيك ‎linolenic acid‏ حمض أولييك ‎coleic acid‏ 5 حمض بالميتيك ‎palmitic acid‏ حمض ميربستيك ‎cmyristic acid‏ حمض إيديسيليك ‎edisilic‏ ‎cacid‏ حمض ستياريك ‎acid‏ عتنتدعاة» أو أي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن يكون عامل التحميض عبارة عن حمض عضوي به 02-020 بما في ذلك مجموعة كريوكسيل ‎(COOH) carboxyl group‏ أو مجموعة حمض سلفونيك ‎sulfonic‏ ‎.(SOsH) acid group 0‏ في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل التحميض من المجموعة التي تتكون من حمض أسيتيك» حمض أديبيك ؛ حمض سيتريك؛ حمض أسكوربيك « حمض إيروثورييك ‎cerythorbic acid‏ حمض لاكتيك» حمض بروبيونيك ‎aes propionic acid‏ طرطريك؛ حمض فيوماريك»؛ حمض فورميك» حمض أوكساليك؛ كامسيلات؛ حمض ماليك؛ حمض مالييك؛ حمض ‎clin)‏ حمض 5 بالميتيك؛ حمض ستياريك؛ ‎(gly‏ توليفات من ذلك. في بعض التجسيدات؛ يمكن اختيار عامل التحميض من المجموعة التي تتكون من حمض

أسيتيك» حمض سيتريك» حمض لاكتيك؛ ‎gly‏ توليفات من ذلك.

في بعض التجسيدات؛ على الرغم من الاعتماد على نوع عامل التحميض؛ يمكن أن تكون كمية

عامل التحميض في صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم ‎Ble‏ عن مستوى يمكن عنده أن يكون

لوسط ذويان من اختبار ‎Sled‏ لمدة حوالي 30 دقيقة وفقا لطريقة المحراك دستور الأدوية الأمريكي

مع 900 ملي لتر من الماء النقي رقم هيدروجيني يتراوح من حوالي 1 إلى حوالي 5. على سبيل

المثال» يمكن أن تتراوح كمية عامل التحميض في صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم من حوالي

2 إلى حوالي 10.0 جزء بالوزن؛ وفي بعض التجسيدات؛ حوالي 0.2 إلى حوالي 5 جزء بالوزن؛

بناء على 1 جزء بالوزن من الإيربنوتيكان أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا.

في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تكون صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم عبارة عن صيغة مادة 0 صلبة عن طريق الفم يمكن أن تحصل على وسط ذويان لرقم هيدروجيني يتراوح من حوالي 1 إلى

حوالي 5 في اختبار ذويان لمدة حوالي 30 دقيقة وفقا لطريقة المحراك الخاصة بدستور الأدوية

الأمريكي مع 900 ملي لتر من الماء النقي.

نتيجة لتضمين عامل التحميض؛ يمكن أم يكون للإيربنوتيكان» المعروف باسم عقار مع قابلية

ذويان ضعيفة؛ من صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم معدل ‎lsd‏ زائد بشكل ‎sale‏ وبالتالي؛ 5 يمكن أن يكون لصيغة المادة الصلبة عن طريق الفم إتاحة حيوية زائدة بشكل ملحوظ عند إعطائها

عن طريق الفم. وتُمكُن إتاحة الحيوية الزائدة هذه إعطاء صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم؛

وتحسّن تتابعيا امتثال المريض.

في بعض التجسيدات؛ يمكن أو يبلغ معدل ذويان المكون النشط من صيغة ‎sald)‏ الصلبة عن

طريق الفم حوالي 0 أو أكبر في 45 دقيقة من اختبار ذويان ‎dissolution test‏ وفقا لطريقة ‎dad 0‏ الخاصة بدستور الأدوية الأمريكي مع 900 ملي لتر من الماء النقي؛ وفي بعض

التجسيدات الأخرى؛ يبلغ معدل ذويان المكون النشط حوالي 780 أو أكبر في 30 دقيقة من اختبار

الذويان. وفقا لنتيجة أحد الاختبارات؛ جد أن معدل ذويان المكون النشط من صيغة المادة الصلبة

عن طريق الفم بما في ذلك إيرينوتيكان وعامل التحميض زائد بشكل ملحوظ» مقارنة به عندما لا

يتم تضمين عامل تحميض أو عندما يتم تضمين عامل تحويل إلى مركب قلوي ‎basifying agent‏ 5 (مثال الاختبار 2).

يمكن أن يكون ثبات الإيرينوتيكان من صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم وفقا لأي من

التجسيدات المذكورة أعلاه زائد بشكل ملحوظ مع مرور الوقت؛ نتيجة لتضمين عامل التحميض. وفقا لنتيجة أحد الاختبارات؛ جد أن لصيغة المادة الصلبة عن طريق الفم بما في ذلك إيربنوتيكان وعامل التحميض اختزال ملحوظ في معدل الزيادة الناتج للمركبات ذات الصلة مع مرور ‎(ll‏ ‏مقارنة به عندما لا يتم تضمين عامل تحميض أو عندما يتم تضمين عامل تحويل إلى مركب قلوي (مثال الاختبار 3). على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ يمكن أن يُقصد بالمصطلح 'صيغة مادة ‎"la‏ صيغة تم تحضيرها بواسطة قولبة أو تغليف العقاقير في شكل محدد مسبقا. ويمكن تشكيل صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم مثل؛ بدون حصرء كرية؛ أو كبسولة؛ أو قرص (بما في ذلك قرص ذو ‎dik‏ واحدة؛ قرص ذو ‎dish‏ مزدوجة؛ وقرص بلب مضغوط)؛ أنواع شراب ‎Gila‏ أو حبيبات. ومع 0 ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. على سبيل ‎call‏ يمكن أن تكون صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ قرص ذو طبقة واحدة؛ أو قرص ذو طبقة مزدوجة. عندما تكون صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم في صورة كبسولة؛ يمكن أن تتضمن الكبسولة حبيبات؛ أو ‎call‏ أو ما شابه فيها. ويمكن أن تتضمن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم كذلك ‎sale‏ إضافة مقبولة صيدلانيا واحدة على الأفل؛ بالإضافة إلى المكون النشط وعامل التحميض. على سبيل المثال؛ يمكن أن تتضمن مادة الإضافة المقبولة صيدلانيا مادة واحدة على الأقل منتقاة من المجموعة التي تتكون من مادة مخففة؛ رابط ‎Sale‏ مفتتة؛ ‎sale‏ تزليق؛ ‎gly‏ توليفات من ذلك. يمكن اختيار المادة المخففة؛ التي يمكن استخدامها لزيادة الكمية؛ من المجموعة التي تتكون من مانيتول ‎«mannitol‏ لاكتوز ‎lactose‏ نشا ‎«starch‏ سيليولوز دقيق البلورات ‎microcrystalline‏ ‎cellulose 20‏ كالسيوم فوسفات ثنائي الهيدروجين ‎«Ludipress® calcium dihydrogen phosphate‏ وأي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. كما يمكن أن تتراوح كمية المواد المخففة من حوالي 1 إلى حوالي 799بالوزن؛ وفي بعض التجسيدات؛ حوالي 20 إلى حوالي 0بالوزن؛ بناء على إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن ‎Gob‏ الفم. يمكن اختيار الرابط من المجموعة التي تتكون من بوفيدون ‎povidone‏ هيدروكسي بروييل 5 ميليولوز ‎chydroxypropyl cellulose‏ هيدروكسي بروبيل ميثيل سيليولوز ‎hydroxypropyl‏ ‎cmethyl cellulose‏ كحول بولي فينيل ‎polyvinyl alcohol‏ كريوكسي ميثيل سيليولوز الصوديوم

‎«sodium carboxymethyl cellulose‏ وأي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. ويمكن أن تتراوح كمية الرابط من حوالي 0.5 إلى حوالي ‎1S‏ وفي بعض التجسيدات؛ من حوالي 1 إلى حوالي 710بالوزن؛ بناء على إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم.

كما يمكن اختيار المادة المفتتة من المجموعة التي تتكون من كروس كارميلوز الصوديوم ‎sodium‏ ع؟ملاع«ه05» كروسبوفيدون ‎ccrospovidone‏ جليكولات نشا الصوديوم ‎sodium‏ ‎estarch glycolate‏ وأي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. ويمكن أن تتراوح كمية المادة المفتتة من حوالي 1 إلى حوالي #30بالوزن؛ وفي بعض التجسيدات؛ من حوالي 2 إلى حوالي #7بالوزن؛ بناء على إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم.

0 ويمكن اختيار مادة التزليق من المجموعة التي تتكون من حمض ستياريك؛ أملاح معدنية ‎metal‏ ‎salts‏ من حمض ستياريك (على سبيل المثال» ستيارات الكالسيوم ‎stearate‏ صدذعلهه؛ ستيارات الماغنسيوم ‎«magnesium stearate‏ وما شابه)» تلك علم» سليكا غروانية ‎ccolloid silica‏ استر حمض دهني سكروز ‎«wy 5900:0586 fatty acid ester‏ نباتي مهدرج ‎hydrogenated vegetable‏ ‎cwax ged coil‏ استرات حمض دهني جليسيريل ‎Al glyceryl fatty acid esters‏ بيهينات

5 جليسيرول ‎«glycerol dibehenate‏ وأي توليفات من ذلك. ومع ذلك؛ لا تقتصر التجسيدات على ذلك. ويمكن أن تتراوح كمية مادة التزليق من حوالي 0.3 إلى حوالي ‎iT‏ وفي بعض التجسيدات؛ من حوالي 0.5 إلى حوالي #5بالوزن؛ بناء على إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم. في بعض التجسيدات؛ يمكن أن تتضمن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم حوالي 0.1 إلى

0 حوالي 0 مجم من الإيربنوتيكان أو ملح ‎die‏ مقبول صيدلانيا كقاعدة حرة ‎base‏ 588 كمكون نشط في صورة جرعة وحدة ‎unit dosage form‏ ويمكن أن تتراوح كمية الإيربنوتيكان أو الملح منه المقبول صيدلانيا كمكون نشط من حوالي 0.5 إلى حوالي 50”بالوزن؛ وفي بعض التجسيدات؛ من حوالي 1 إلى حوالي 740بالوزن» بناء على إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم. ويمكن إعطاء صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم إلى الثديات؛ بما في ذلك البشرء مع أية إشارة

5 إلى الإيربنوتيكان أو الملح منه المقبول صيدلانيا. بالتبعية؛» يمكن استخدام صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم لعلاج السرطان؛ أي؛ أنواع مختلفة من السرطانات؛ بما في ذلك؛ بدون ‎pan‏

سرطان الرئة؛ سرطان المعدة؛ سرطان البنكرياس؛ لمفومة لاهودجكينية؛ سرطان عنق الرحم؛ سرطان الرأس والرقبة؛ ورم في المخ؛ وسرطان المبيض. في بعض التجسيدات؛ يمكن استخدام صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم لعلاج سرطان القولون؛ على سبيل المثال؛ سرطان قولون المستقيم ‎.colorectal cancer‏ كما ‎(Sa‏ تحضير صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم وفقا لأي من التجسيدات المذكورة أعلاه

باستخدام آية طريقة معروفة في المجال لتحضير صيغة مادة صلبة عن طريق الفم؛ على سبيل المتال» في صورة حبيبات؛ ‎DS‏ كبسولة؛ أو قرص. في بعض التجسيدات؛ يمكن تحضير صيغة المادة الصلبة عن طريق الفم وفقا لأي من التجسيدات المذكورة أعلاه باستخدام طريقة تحضير الحبيبات الرطبة أو الحبيبات الجافة أو صيغة مادة صلبة عن طريق الفم باستخدام الحبيبات

0 الرطبة أو الجافة. في بعض التجسيدات؛ يمكن تحضير الحبيبات بواسطة التحبيب الرطب. وفقا لجانب آخر من الكشف الحالي؛ تتضمن طريقة تحضير صيغة مادة صلبة عن طريق الفم وفقا لأحد التجسيدات المذكورة أعلاه: تكوين حبيبات ‎Ley‏ في ذلك إيرينوتيكان أو ملح منه مقبول صيدلانيا» ومادة مخففة؛ ورابط؛ خلط الحبيبات مع مادة مفتتة ومادة تزليق للحصول على خليط؛ و

5 صياغة الخليط الناتج؛ اختيارياء ‎ous‏ في خطوة تكوين حبيبات و/أو في خطوة خلط الحبيبات؛ تتم إضافة عامل تحميض. يمكن أن تنطبق الأوصاف المذكورة أعلاه لصيغ المادة الصلبة عن طريق الفم وفقا للتجسيدات المذكورة أعلاه على طريقة تحضير صيغة مادة صلبة عن طريق الفم وفقا لأي من التجسيدات المذكورة أعلاه.

0 يمكن إجراء عملية تكوين الحبيبات باستخدام أية طريقة تحبيب معروفة في المجال؛ على سبيل المثال؛ باستخدام التحبيب الرطب أو التحبيب الجاف. في بعض التجسيدات؛ يمكن إجراء عملية تكوين الحبيبات باستخدام التحبيب الرطب. ويمكن أن يتضمن التحبيب الرطب خلط خليط من إيربنوتيكان أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Liana‏ ومادة مخففة مع محلول ‎cay)‏ تكوين حبيبات؛ وتجفيف الحبيبات. كما يمكن إضافة عامل التحميض إلى

5 واحد على الأقل من الخليط ومحلول ‎binding solution Jal‏ وخلطه معه. يمكن أن يكون مذيب لمحلول الريط ‎Ble‏ عن ‎cele‏ ايثانول ‎ethanol‏ أيزو بروبانول

‎cisopropanol‏ أسيتون ‎cacetone‏ أو أي توليفات من ذلك. ‎(Kay‏ تحضير محلول الريط بواسطة إضافة رابط وأية ‎sale‏ إضافة متوفرة في المجال الصيدلاني؛ على سبيل المثال؛ مادة خافضة للتوتر السطحي ‎¢surfactant‏ محلول منظم ‎buffer‏ أو توليفة من ذلك؛ إلى مذيب. على سبيل ‎(Jl)‏ يمكن تحضير محلول الريط بواسطة إذابة رابط آلف للماء ‎hydrophilic binder‏ في ايثانول. يمكن إجراء عملية التجفيف عند درجة حرارة لا تتجاوز ‎sa‏ 60 م؛ وفي بعض التجسيدات؛ درجة حرارة لا تتجاوز حوالي 50 م؛ وفي بعض التجسيدات ‎(SAY)‏ لا تتجاوز حوالي 40 م ولا يزال في التجسيدات الأخرى» عند درجة حرارة تتراوح من حوالي 20 م إلى حوالي 40م مع الوضع في الاعتبار ثبات المكون ‎adil)‏ بواسطة التجفيف في الهواء؛ التجفيف بطبقة مائع؛ أو 0 التجفيف في الفرن. يمكن أن يتضمن التحبيب الجاف تحبب خليط بما في ذلك إيربنوتيكان أو ملح منه مقبول ‎(Liana‏ ومادة مخففة؛ ومادة مفتتة؛ ورابط بواسطة كبس البكرة ‎roller compaction‏ أو الكبس المباشر ‎compression‏ 0178©2. على سبيل ‎(JU‏ يمكن إجراء التحبيب الجاف بواسطة كبس البكرة. ويكون كبس البكرة عبارة عن طريقة تحبيب حيث يتم كبس المسحوق باستخدام ضغط ثابت 5 بينما تتم تغذية المسحوق في الفجوة بين البكرتين. ويمكن إجراء كبس البكرة باستخدام ضاغط بكرة ‎roller compactor‏ حيث يمكن إخضاع الخليط المضغوط بالبكرة كذلك لعمليات الطحن والتنخل باستخدام مطحنة ‎Mis) grinder‏ مطحنة فيتز ‎mill‏ 502)؛ ‎Ase‏ ذبذبة ‎coscillator‏ أو ما شابه؛ إذا لزم الأمر. في عملية التحبيب الجاف»؛ يمكن إضافة عامل التحميض إلى الخليط الذي يشتمل على إيرينوتيكان 0 أو ملح ‎die‏ مقبول ‎(Liana‏ ومادة مخففة»؛ ومادة مفتتة؛ ورابط. في عملية خلط الحبيبات مع مادة ‎dike‏ ومادة تزليق» يمكن أن تكون المادة المفتتة ‎ple‏ عن أية مواد مفتتة متوفرة لتحضير كبسولة تحتوي على حبيبة. في بعض التجسيدات؛ كما يمكن اختيار المادة المفتتة من المجموعة التي تتكون من كروس كارميلوز الصوديوم؛ كروسبوفيدون»؛ جليكولات نشا الصوديوم؛ هيدروكسي بروبيل سيليولوز بها استبدال قليل؛ وأي توليفات من ذلك. على سبيل 5 المثال» يمكن أن تكون المادة المفتتة عبارة عن كروس كارميلوز الصوديوم. ويمكن اختيار مادة التزليق من المجموعة التي تتكون من ستيارات الماغنسيوم» تلك؛ فيومارات ستياريل الصوديوم» وأي

توليفات من ذلك. على سبيل ‎JE‏ يمكن أن تكون ‎sale‏ التزليق عبارة عن توليفة من ‎All‏ ‏وفيومارات ستياريل الصوديوم. في عملية خلط الحبيبات مع مادة مفتتة ومادة تزليق؛ يمكن أيضا إضافة عامل التحميض. يمكن إجراء الصياغة باستخدام أي طريقة معروفة في المجال لتحضير صيغة مادة صلبة باستخدام حبيبات؛ على سبيل المثال» باستخدام أية طريقة معروفة لصياغة الأقراص»؛ أو الكبسولات؛ أو أنواع الشراب الجاف. نمط الاختراع سيتم وصف واحد أو أكثر من التجسيدات وفقا للكشف الحالي بالتفصيل بالإشارة إلى الأمثلة التالية. ومع ذلك؛ تكون هذه الأمثلة للأغراض التوضيحية فحسب ولا تهدف إلى تقييد نطاق واحد أو أكثر من تجسيدات الكشف الحالي. 0 الأمثلة من 1 إلى 3: تحضير أقراص تتضمن عامل تحميض (1) تم خلط ثلاثي هيدرات هيدروكلوريد إيربنوتيكان ‎Dongwoo Fine-Chem)‏ كوريا)؛ لاكتوزن وسيليولوز دقيق البلورات ‎Las microcrystalline cellulose‏ (الخلط المسبق) ‎Wy‏ لتركيبات من الجدول رقم 1؛ وبلي ذلك إضافة محلول ريط تم تحميضه بواسطة إضافة وإذابة حمض سيتربك؛ أو حمض لاكتيك؛ أو حمض أسيتيك مضاف كعامل تحميض في محلول ربط بوفيدون مذاب في 5 خليط من ايثانول وماء (7: 3) إلى الخليط؛ والتحبيب؛ والتجفيف؛ والنخل باستخدام منخل 20- ميش ‎sieve‏ 20-00681؛ لتحضير بواسطة هذه الطريقة حبيبات رطبة من إيرينوتيكان. وبعد ذلك تمت إضافة كروس كارميلوز الصوديوم إلى الحبيبات الرطبة من إيربنوتيكان التي تم الحصول عليها وخلطه (الخلط) معاء ويلي ذلك إضافة ستيارات الماغنسيوم إلى ‎lal‏ خلط الخليط معا (الخلط ‎(Sled)‏ وصنع الأقراص من الخليط النهائي باستخدام ضغط قرص دوّار ‎rotary tablet press 0‏ )> آر سي-18 ‎«GRC-18‏ متوفر من ‎«Sejong Pharmatech Co., Ltd.‏ كوريا) لتكوين أقراص لها صلابة من حوالي 5 إلى حوالي 12 كيلوجرام ثقلي. [جدول 1]

ال ا دام 3 | 21.73 | 21.73 إيرينوتيكان الخلط المسبق سحو ايد | ‎om [ow [om‏ ‎wee‏ ‎Ce eee [ae‏ ‎[ee‏ - |0 الأمثلة من 4 إلى 6: تحضير أقراص تتضمن كميات مختلفة من عامل التحميض تم تحضير أقراص وفقا للأمثلة من 4 إلى 6 بنفس الطريقة كما في المثال 1؛ وفقا لتركيبات من الجدول رقم 2 باستثناء أنه تم استخدام كميات مختلفة من حمض سيتريك كعامل تحميض. ‎dss] 5‏ 2 هيدروكلوريد إيربنوتيكانثلاني لخلط المسبق ‎nan onl ow |‏ محلول ربط

_— 4 1 _— 000 ليه ‎ll]‏ ‏الأمثلة المقارنة من 1 إلى 3: تحضير أقراص تتضمن عامل تحويل إلى مركب قلوي تم تحضير أقراص وفقا للأمثلة المقارنة من 1 إلى 3 وفقا لتركيبات من الجدول رقم 3 بنفس الطريقة كما في المثال 1 باستثناء أنه لم يتم استخدام عامل تحميض (مثال مقارن 1)؛ واستُخدمت كربونات الكالسيوم ‎calcium carbonate‏ (مثال مقارن 2( أو الميجلومين ‎meglumin‏ (مثال مقارن 3) كعامل تحويل إلى مركب قلوي بدلا من عامل التحميض. [جدول 3] مكون هيدروكلوريد إيربنوتيكان | 21.73 2173 2173 الخلط هيدرات المسبق 42.00 0 | 42.00 سيليولوز دقيق 119.20 114.2 114.2 البلورات ‎ods |‏ | 600 | 600 | 600 - ‎eee‏ ‏محلول ‎CI [pes‏ ربط ‎Co | | ema‏ )40.00( | )40.00( | )40.00( 10.00 10.00 10.00

احم النهائى 1 2.00 2.00 2.00 © | الماغنسيوم مثال الاختبار 1: التقييم المقارن للرقم الهيدروجيني تم إخضاع الأقراص وفقا ‎ABOU‏ من 1 إلى 6 والأمثلة المقارنة من 1؛ 2؛ و3 لاختبار ‎lsd‏ وفقا لطريقة المحراك في دستور الأدوية الأمريكي مع 900 ملي لتر من الماء النقي. وتم قياس الرقم الهيدروجيني لكل وسط ذويان بعد 30 دقيقة من اختبار الذويان. كما يتم توضيح النتائج في الجدول 4. [جدول 4[ مثال | مثال | مثال | مثال | مثال امثال | مثال | مثال | مثال 1 2 13 4 | 5 | 6 امقارن1 امقارن 2 امقارن 3 ‎ee lle‏ 89 4.2400 4.744 7.0 | 94 لهيدروجيني بالإشارة إلى جدول 4 جد أن أوساط الذويان من الأقراص وفقا للأمثلة من 1 إلى 6 التي تم تحضيرها باستخدام عامل تحميض بعد 30 دقيقة من اختبار ‎lsd‏ لها رقم هيدروجيني أقل من 0 5.0 بينما جد أن الأوساط من الأقراص ‎Wy‏ للأمثلة المقارنة من ‎el‏ 2 و3 التي تم تحضيرها بدون استخدام عامل تحميض أو استخدام عامل تحويل إلى مركب قلوي لها رقم هيدروجيني أكبر من 5.0. مثال الاختبار 2: اختبار الذويان 5 تم إخضاع الأقراص وفقا ‎ABOU‏ من 1 إلى 6 والأمثلة المقارنة من 1؛ 2؛ و3 لاختبار ‎lsd‏ وفقا لطريقة المحراك في دستور الأدوية الأمريكي مع 900 ملي لتر من الماء النقي. وأخذت عينات الاختبار بعد 30 دقيقة من اختبار الذويان» وتم تحليلها بواسطة كروماتوجراف سائل ‎liquid‏

‎chromatography‏ في ظل الظروف التالية لحساب معدل ذوبان هيدروكلوريد إيربنوتيكان في كل

‏العينات. كما يتم توضيح النتائج في الجدول 5 والشكل 1.

‏- عمود: عمود من الفولاذ المقاوم للصداً ‎dInertsil ODS-2) Stainless steel column‏ له قطر

‏داخلي يبلغ حوالي 6.4 مم وطول يبلغ حوالي 150 مم) معباً بسي 18 ‎C18‏ (له قطر جسيمي يبلغ

‏5 حوالي 5ميكرومتر) لكروماتوجراف سائل

‏- درجة حرارة العمود: 30 م

‏- مقدار حقن ‎Injection volume‏ العينات: 20 ميكرولتر

‏- الطور المتحرك ‎:Mobile phase‏ محلول مختلط من ميثانول ‎methanol‏ يتضمن 0.005

‏مول/لتر من 1-هبتان سلفونات الصوديوم ‎sodium 1-heptanesulfonate‏ ومحلول منظم(رقم هيدروجيني 4.0( لأسيتات الصوديوم حمض أسيتيك ‎cacetic acidsodium acetate‏ بنسبة حجمية

‏تبلغ 9:11

‏- معدل التدفق: 1.0 ملي لتر/دقيقة

‏- الكاشف: كاشف امتصاص ‎absorption detector‏ الأشعة فوق البنفسجية ‎(UV) Ultraviolet‏

‏(الطول الموجي للقياس: 254 نانومتر) ‎dss] 5‏ 5[

‎HH‏ نيد ‎Jud‏ 1مثال ‎Ju?‏ 3مثال 4مثال ‎Jugs‏ 6 مقارن 1 امقارن 2 امقارن 3

‏على النحو المبين في الجدول 5 والشكل ‎ang]‏ أن الأقراص وفقا للأمثلة من 1 2 3 ‎5d‏

‏و6 التي تم تحضيرها باستخدام عامل تحميض لها معدل ذويان عالٍ يبلغ حوالي 780 أو أكبر في

‏0 دقيقة. وكلما كانت كمية عامل التحميض أعلى؛ كلما كان معدل ذويان المكون النشط أعلى في 0 30 دقيقة. ومع ذلك» جد أن الأقراص ‎Why‏ للأمثلة المقارنة من 1 2؛ و3 بدون استخدام عامل

‏تحميض أو عامل تحويل إلى مركب قلوي لها معدل ذوبان يبلغ حوالي 780 أو أقل في 30 دقيقة؛

‏وهو أقل من معدلات ذويان الأقراص وفقا للأمثلة من 1 2 3؛ 4 5؛ و6.

— 7 1 — ‎Ja‏ الاختبار 3: تحليل مركب ذو ‎Ada‏ ‏لتقييم استقرار تخزين الأقراص التي تم تحضيرها في الأمثلة من 1؛ 2 3 4؛ ¢5 و6 والأمثلة المقارنة من 1 3 2 و3 3 تم قياس كميات مركبات ذات صلة غير معروفة واجمالى مركب ذو صلة في ظل ظروف التحليل ‎lad‏ للجدول رقم 6. تحديدا ¢ لتقييم استقرار التخزين مع مرور الوقت ¢ وضعت الأقراص في زجاجات بولي ايثيلين عالي الكثافة وتم تخزينها عند 60 م من الغرفة لمدة أسبوعين أو 4 أسابيع؛ ‎Jy‏ ذلك قياس كميات مركبات ذات صلة أنتجت بعد أسبوعين أو 4 أسابيع. ويتم توضيح نتائج التحليل في الجداول 7 و9 والأشكال 2 و3. [جدول 6] كاشف امتصاص الأشعة فوق البنفسجية (الطول الموجي الكاشف ّ للقياس: 220 نانومتر) عمود من الفولاذ المقاوم للصداً (له قطر داخلي يبلغ حوالي 4.6 عمود مم وطول يبلغ حوالي 250 مم) معباً ب ‎Cig‏ (له قطر جسيمي يبلغ حوالي 5 ميكرومتر) درجة حرارة : 5م العمود من فوسفات البوتاسيوم أحادية القاعدة ‎monobasic potassium‏ ‎phosphate‏ في 900 ملي لتر من الماء ‎all‏ ضبط الرقم الطور ّ ّ ّ الهيدروجيني باستخدام حمض فوسفوربك إلى رقم هيدروجيني 9.055 وإضافة الماء النقي إلى مقدار يبلغ ‎AT‏ ‏محلول ب - أسيتونيتريل ‎Acetonitrile‏ : ميثانول = 3: 2 (حجم/حجم) برنامج ‎oo‏ الطور المتحرك ‎i‏ الطور المتحرك ب الزمن (دقيقة) : : التدرج )7 )7 ‎Gradien‏ 000000000 8 | 20

— 8 1 — ‎sm 030‏ | ا 60 | 8 | 20 معدل 0 ملي لتر/دقيقة التدفق " مقدار 0 ميكرولتر الحقن زمن 0 دقيقة [جدول 7[ مركب تو صلة ‎[esa] mes‏ ‎eit‏ 010 012010011010000 010000 011 ‎oes‏ 011000100007 015013 014 015 017 ‎sais‏ 00008005 02502001014013 026 [جدول 8[ اجمالي مركب ‎[a 6]5]4]3]23/ + | aes‏ على النحو المبين في الجداول 7 و8 والأشكال 352 جد أن الأقراص وفقا للأمثلة من 1 إلى 6 التي تم تحضيرها باستخدام عامل تحميض ليس بها زيادة تقريبا في مركبات ذات صلة ‎Sf‏ 4 أسابيع؛ بينما ‎dag‏ أن | لأقراص ‎Lad‏ للأمثتلة المقارنة من 1ء 2 و3 التي تم تحضيرها بدون استخدام عامل تحميض أو استخدام عامل تحويل إلى مركب قلوي بها زيادة ملحوظة في المركبات

— 9 1 — ذات الصلة؛ مقارنة ‎AYU‏ من 1 إلى 6 بينما تم توضيح هذا الاختراع تحديدا ووصفه بالإشارة إلى التجسيدات المفضلة ‎al‏ سوف يدرك هؤلاء المتمرسين في المجال أنه يمكن إجراء التغييرات المختلفة في الشكل والتفاصيل الخاصة به بدون ‎J‏ لاستعاد عن فحوى ونطاق ا لاختراع على النحو ‎a yall‏ بواسطة عناصر الحماية المرفقة . ويجب اعتبار التجسيدات التي تم الكشف عنها بالمعنى الوصفي فقط وليس لأغراض التقييد. وبناء الحماية المرفقة؛ وسيتم تفسير جميع الاختلافات داخل النطاق على أنها متضمنة في الاختراع الحالى. 0 1 قائمة التتابع: 0 الإطلاق لمدة 30 دقيقة فى الماء 'ب" نسبة ا لإطلاق 0 جٍِ مثال مقارن ‎A‏ " مثال 5 هه" نسبة الشوائب )7( 'و مركب ذو صلة غير معروف ‎(HDPE)‏ 60 درجة مئوية) ‎Bi‏ " واط "حم" إجمالي المركب ذو الصلة ‎HDPE)‏ 60 درجة مئوية)

Claims (3)

1. عناصر الحماية 1- صيغة مادة صلبة عن طريق الفم ‎oral solid formulation‏ تشتمل على: هيد روكلوريد إيربنوتيكان ‎tirinotecan hydrochloride‏ و «acidifying agent ‏عامل تحميض‎ حيث يتم اختيار عامل التحميض ‎acidifying agent‏ من مجموعة تتكون من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ حمض سيتريك ‎citric acid‏ حمض لاكتيك ‎dactic acid‏ وأي توليفات منهاء حيث تتراوح كمية عامل التحميض ‎acidifying agent‏ من 0.
2. 2 ‎ea‏ إلى 5 أجزاء بالوزن بناء على 1 جزءٍ بالوزن من هيدروكلوريد إيرينوتيكان ‎.irinotecan hydrochloride‏ 0 2- صيغة المادة الصلبة عن طريق القم ‎oral solid formulation‏ وفقا لعنصر الحماية 1 حيث تكون صيغة المادة الصلبة عن طريق القم ‎oral solid formulation‏ في صورة حبيبات؛ كبسولة؛ أو قرص. 3- صيغة المادة الصلبة عن طريق ‎oral solid formulation all‏ وفقا لعنصر الحماية 5 1ء حيث تشتمل صيغة المادة الصلبة عن طريق القم ‎solid formulation‏ لمته كذلك على مادة إضافة مقبونلة صيدلانيا ‎pharmaceutically acceptable additive‏ منتقاه من المجموعة التي تتكون من مادة مخففة ‎«diluent‏ رابط ‎cbinder‏ مادة مفتتة ‎«disintegrant‏ ‎sale‏ تزليق ‎lubricant‏ وأي توليفات من ذلك. 4- صيغة المادة الصلبة عن طريق ‎oral solid formulation all‏ وفقا لعنصر الحماية
3. 3. حيث تشتمل صيغة المادة الصلبة عن طريق القم ‎oral solid formulation‏ على ما يتراوح من 720 بالوزن إلى 780 بالوزن من المادة المخففة ‎diluent‏ 71 بالوزن إلى 60 بالوزن من الرابط ‎binder‏ 72 بالوزن إلى 77 بالوزن من المادة المفتتة ‎«disintegrant‏ أو 70.5 بالوزن إلى 75 بالوزن من مادة التزليق ‎lubricant‏ بناء على 5 إجمالي وزن صيغة المادة الصلبة عن طريق الم ‎solid formulation‏ 0181.

   5- طريقة تحضير صيغة مادة صلبة عن طريق الفم ‎oral solid formulation‏ وفقا لأحد عناصر الحماية من 1 2 إلى ‎od‏ تشتمل الطريقة على: تكوين حبيبات تشتمل على هيد روكلوريد إيرينوتيكان ‎cirinotecan hydrochloride‏ ومادة مخففة ‎¢diluent‏ ورابط ‎tbinder‏ ‏5 خلط الحبيبات مع مادة مفتتة ‎disintegrant‏ ومادة تزليق )1011680 للحصول على خليط؛ و صياغة الخليط الناتج» اختيارياء حيث؛ في خطوة تكوين حبيبات و/أو خلط الحبيبات؛ تتم إضافة عامل تحميض ‎acidifying agent‏ حيث يتم اختيار عامل التحميض ‎acidifying agent‏ من المجموعة 0 التي تتكون من حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ حمض سيتربك ‎ccitric acid‏ حمض لاكتيك ‎«lactic acid‏ وأي توليفات من ‎Ad‏ ‏حيث تتراوح كمية عامل التحميض ‎acidifying agent‏ من 0.2 جزءٍ إلى 5 أجزاء بالوزن بناء على 1 جزءٍ بالوزن من هيدروكلوريد إيرينوتيكان ‎.irinotecan hydrochloride‏ 6- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث يتم إجراء خطوة تكوين حبيبات بواسطة التحبيب الرطب ‎wet granulation‏ أو التحبيب اتجاف ‎.dry granulation‏ 7- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية 6» حيث يشتمل التحبيب الرطب ‎wet granulation‏ على تكوين حبيبات بواسطة تحبب خليط من هيدروكلوريد إيرينوتيكان | ‎irinotecan‏ ‎hydrochloride 0‏ والمادة المخففة ‎diluent‏ في توليفة مع محلول ربط ‎binding solution‏ ‎La‏ في ذلك الرابط ‎cbinder‏ حيث تتم إضافة عامل التحميض ‎acidifying agent‏ إلى الخليط و/أىو محلول الريط ‎.binding solution‏ x To 1 >» * 1 i i i a oy HS 3 H Sood 1 + 3 t od i Hi Pd 10+ 6 : IE 1 i 1 3 i g Koad © 3 ¥ : 3 3 i { hy i i 00 1 i { > 1 i i 1 i i i {i Ved Pood i ss 1k i ¥ 3 3 i i : 1 + od 1 i 3 3 : ok HE i i 3 1 1 8 3 b 4 3 i i : ob 1 SO io 3 3 mod © 0 } i i Towed ob i i i i i i 07 : 3 3 3 . 7 ١ 1h od i. i 3 0 {od i i i i ret J ? : {4 ‏ا‎ 0 3 3 3 FE 0 RI 1 ‏ا‎ i i i : TE 1 : id Cod 1 Pood Pod + i Fd i § i 3 Lod * 30 ‏ا‎ ْ 1 vo i i don ¥ ES 1 8 3 ¥ i i 3 3 ; i : i 1 0: ood 000 i i 3 : vod HE 0d 1 i i 3 Ha HE Ad i i 3 3 He HE Food i i 3 3 Uo 1 + HR i i. i i bod : . i i ¥ 3 { i i i ; : - JE : A 3 i i : i X Yk 3 i i i i 3 {od Lo * NE 3 : : 3 3 3 3 3 ¥ ok 10d Cod i 3 i FR i 0 3 : 3 3 i i : i i i id {od Codd i 4 Poof dk HI : i i ib ik i ee - ¢ 400 4 ‏أ‎ ‎0 : ‏ا لا م‎ A ‏ب‎ = WON YS ‏تراج ركع‎ UY Ve vm oT 4 o ‏ف ؟‎ Vom ‏ل ! م ا ان تن ها‎ Is % or 1 5 A

   ‏جه اي ا‎ ّ ‏ال‎ + > PE ‏اتن اخ‎ t NF + i a | A t Nog ‏يط اي ا‎ oon x wR ae ay x ¥ 8 + Ld ‏ل عن‎ 2 1 i es 0 = i i 1 0 i ow ‏ل خا‎ 3 x Qa a NY { wo of 2 A BE i ‏:ع‎ 1: a od og Fol 8 3 8 5 Cd R3 Li Nt ‏ا‎ ‎oat Yd 8 8 Ed A i EN ‏ا‎ 2 TR i ‏ا 88 ع‎ oN 8: 3 Fr A 30a : i 33 Fo 3 LER i : 1 8 + 3 8 a Fa FN od wo, Yd ‏اا ا اشيج ا م‎ ¥ } ee A Soa LORY REY i ein i Edn d Pod Fog ER t 8 a Ted FR AE ‏ا‎ ‎i ate oF SE aN ; sed ERG FRR URN ERY ed Cf PEI Lind Bal RE AEE EER ER ‏ما‎ pe Fda ‏اي ا اع‎ SRE TSR 07 ; yoo Es Fi Tod TA EAL ‏ال ل ا جم‎ og ١ FR ga 3 0 k Cede 0 RR ‏ل ل‎ FA RH Teed ¥ § Bh EER CER WERE Eg SIATENG ‏الح تخ‎ ITY bd Fy CER OBEN Bh Ban Baby Bab Pada iy AE J OR ‏ا‎ SE I i 8 8 ‏م‎ Li 7 ‏ا‎ SAE 8 SE fed 3 Fe SEE dd - We aE dA RAG NEN ATR RUA RSETENE ‏رجح‎ : ‏مانا«‎ Rd EN EY Fo va 2 8 Fo ‏ا ان‎ EE ad NS CANE SAE eg 3 Eda Es gi Tots ‏لخدا‎ EE shel Phd eh POITIER RT Wty eA Nat Sa IRR ARIE AEN PEED ESRD OEE BRED BRE OBE BEE mn mm A 8: $i 3 RE ‏لاما لمحت‎ EATER ‏حي ا‎ Padi i Ed nd FEY Pisa} pet Pd ROR ‏نخينة‎ ESIC REAR SA . SEARS : ; - - - ” ‏ا 1 1 ل ال‎ a A Sd

   ! . i ‏الب 7 مخ كنا ا حرا لفيا‎ x wax yo 6 ‏ا دج ىا‎ = 5 ُ 3 >< 3 Yr X SX ‏ا ب 7 0 له‎ ¥ iz =

   جِ 5 يي اي اي ‎i 88 wade‏ ‎cA Fw 0‏ ‎omy‏ ‎TEX‏ مس ‎FADE 8 5 5‏ ‎i SYR‏ لجرا بل 1 & ‎on‏ 8 "0 8 اليم ‎Oa‏ خم ‎ea‏ ‏8 ا ل 0 لجر 8 ‎TRY eld Lal add‏ ع "0 الم ‎A edd 0 0‏ ب الت الاي ‎Pi Pa‏ كن 3 5 ب )0 ‎a‏ تج ‎+l 0 5 = = SED i} SER 3 RE‏ ‎FES be 4 HR‏ مل ‎VERE‏ تا الحا ال سد ‎PEERY‏ ‎i‏ لاا اع ا الجا الح ‎CERRY BER‏ ل حت الات ‎Bay‏ ال ا كحي الات ل ‎Bs Se PE EE i 0 5 3 a 0 ِ‏ 0 ا ا 1 الا ‎Soe fo Re FoR nh CA 3 8‏ دي 1 ‎A HEE PE‏ 0 ‎PEERY had Bl 3 ARE EE SEA‏ الخ ‎PREY OBE wf EE‏ ‎i IN‏ 0 88 ا ‎ce bE A Vik Phi Ea Via‏ ا ‎EEE A EN Bl FED EE OE‏ ‎ad EERE dA Fog 7 A Sf St A‏ الات ‎i > ad‏ ‎LE Wiad be P10 PEER PE I Ed a fa 8 i 3‏ : اانا ل ‎A LE Li‏ ال ‎BEA 8 ha va Vint‏ الحا لا * ‎blag bi | Fi Ea i SR i 0) dd‏ 4 ‎a‏ 3 0 1 ّ ل 1 ‎WEEN HE‏ ل + ‎gy‏ ‎A - EERE BER BER SE‏ 3 ‎od NEE Ame‏ اربج ‎FP‏ ‎os 7‏ يات 3 ‎HR 7‏ ار + ا + 4 ‎TO‏ ‏شكا

   الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏