CN104602678A - 包含厄贝沙坦和hmg-coa还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂 - Google Patents

包含厄贝沙坦和hmg-coa还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂 Download PDF

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Abstract

公开了药物复合胶囊制剂以及制备其的方法，所述药物复合胶囊制剂包括1)独立的厄贝沙坦单元，该独立单元包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂，其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。由于设计成防止厄贝沙坦与所述HMG-CoA还原酶抑制剂之间的相互作用，所述药物复合胶囊制剂在稳定性和溶出度方面得到改善，因而显示高生物利用度。此外，预期所述制剂由于其的小尺寸而保证高的药物依从性，因此可适用于高血压和高胆固醇血症的治疗。

Description

包含厄贝沙坦和HMG-COA还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂
技术领域
本发明涉及稳定性和溶出度改善的药物复合胶囊制剂以及制备其的方法，所述药物复合胶囊制剂包括1)独立的厄贝沙坦(irbesartan)单元，该独立单元包括厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包括HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和碱性添加剂，其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。
背景技术
“高脂血症(Hyperlipidemia)”涉及血液中任何或全部脂质(例如胆固醇或甘油三酯)的异常升高的水平。高脂血症(特别是高胆固醇血症(hypercholesterolemia))引起主动脉血栓形成(aortic thrombosis)，造成脂质沿着血管堆积，导致动脉硬化(arteriosclerosis)的发作。反过来，这减小了血液的流动，其为缺血性心脏病(ischemic heart diseases)、心绞痛(angina pectoris)和心肌梗塞(myocardial infarction)的潜在原因。因为高脂血症与动脉硬化之间有明显的因果关系，所以高脂血症的治疗为动脉硬化的预防做出了很大的贡献。
HMG-CoA还原酶抑制剂由于其具有通过抑制酶HMG-CoA还原酶而降低总胆固醇以及LDL-胆固醇的能力，而已被用于治疗高脂血症，HMG-CoA还原酶是负责胆固醇的生物合成的甲羟戊酸途径的关键酶(参见Grundy,S.M.et al.,N Engl J Med,319(1):24-32,25-26,31(1998))。
厄贝沙坦，由式(I)的化合物(IUPAC名称：2-丁基-3-({4-[2-(2H-1,2,3,4-四唑-5-基)苯基]苯基}甲基)-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，美国专利号5,270,317)表示，是有效的血管紧张素II受体拮抗剂，其阻断血管紧张素II(血管收缩的诱导物)与血管紧张素II AT1受体的相互作用，引起血压的降低。该化合物对于AT1受体是选择性的，但是不阻断血管紧张素II与AT2受体的结合，从而在允许血管舒张活动的同时抑制内皮细胞生长、血管收缩以及组织再生。因为在临床试验中已经证实了这样的血管紧张素II受体拮抗剂的治疗效果，所以它们现在作为用于高血压的药物是可商购的，并且显示出快速的市场发展(参见Jessica C.Song Pharm.D.,C.Michael White Pharm.D.,Pharmacotherapy,20(2):130-139,2000)。
多达约60％的高血压患者还患有高脂血症，并且有许多证据表明高血压与高脂血症之间具有紧密的相关性。因此，血管紧张素II受体拮抗剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的联合治疗不仅与仅任一种药物单用相比对患有心血管疾病的患者的高血压和高脂血症的治疗发挥协同作用，还通过改善形成血管的保护层的内皮细胞的功能以提高对胰岛素的敏感性，而对糖尿病(diabetes)发挥治疗作用(参见Ceriello A,Assaloni R,Da Ros R,Maier A,Piconi L,Quagliaro L,et al.,Circulation,111:2518-2524,May 2005；和KohKK,Quon MJ,Han SH,et al.,Circulation,110:3687-3692,Dec 2004)。
韩国专利公开出版第2009-0114328号和第2009-0114190号公开了包括厄贝沙坦和阿托伐他汀(atorvastatin)的复合制剂，其被设计成在两种药物中的一种药物缓释前2小时释放另一种，以防止血管紧张素受体阻滞(ARB)药物厄贝沙坦与HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀的相互作用。然而，该缓释复合制剂是基于体外试验数据设计的。实际上，不仅难以生产在体内以持续方式不断地释放药物的制剂，还难以精确地预测释放的延迟时间，因为人与人之间的胃肠蠕动不同。
厄贝沙坦通过细胞色素P450系统(主要是通过2C9同工酶)被肝脏代谢。相比之下，HMG-CoA还原酶抑制剂经肝脏代谢的倾向小得多，而是主要被细胞色素P450的3A4同工酶氧化。考虑到这些情况，在厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂之间没有药物相互作用的可能性(参见YoshihisaShitara,Yuichi Sugiyama,Pharmacology&Therapeutics,Vol.112,Issue 1,October 2006.71-105,和FDA Avapro label)。因此，优选将预期彼此之间无相互作用的两种药物配制成速释形式。
为了防止彼此或相互之间具有物理或化学相互作用的两种或更多种活性成分共存时预期的副作用，已提出将许多制剂设计成使活性成分彼此或相互分离，例如双层片剂、双层包衣的药物、包含包衣小球的片剂等。然而，因为在制造过程中有引入污染物的可能性，这样的制剂不能保证活性成分彼此完全分开。例如，在双层片剂的情况下，由于压片机自身的各种因素，包括空隙、振动、振荡和其它设计问题，两种活性成分的颗粒可在彼此混合的同时被压制成片。因此，双层片剂具有不能够完全地使活性成分彼此屏蔽的结构缺点。双层包衣的药物的问题为在包衣过程中由于磨损和分解而具有很高的层间污染的可能性。
韩国专利公开出版第2011-0007602号公开了一种多效药丸(polypill)形式的胶囊，其包括乙酰水杨酸的包衣片、HMG-CoA还原酶抑制剂的包衣片和血管紧张素转化酶(ACE)的包衣片。然而，药片的数目受限，并且无从改善发明中的每种成分的稳定性和溶出。
国际专利公开第WO 03/011283号公开了一种包括阿托伐他汀钙和苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)的复合制剂，其中，使用形成5或更大的pH的碱化剂作为阿托伐他汀钙的稳定剂。然而，碱化剂对其它主要成分的稳定性具有负面影响。
还有一种制剂，其包括作为单独颗粒剂的厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂，但是由于不能根本地避免这两种活性成分之间的接触，使这两种活性成分的稳定性降低。此外，包含这些颗粒剂的制剂的尺寸和体积太大而不能被填充在胶囊内，或者其药物依从性变差。
本发明的发明人对能够有效地释放活性成分的复合药物制剂进行了集中且彻底的研究，目的为解决现有技术中遇到的问题，并开发了速释胶囊制剂，其中厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂彼此单独存在，它们之间无相互作用，从而呈现高的稳定性和溶出特性(dissolution profiles)，进而得到本发明。
发明内容
本发明的一个目的为提供一种包括厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物制剂，其呈现活性成分的溶出和生物利用度的改善。
本发明的另一个目的为提供制备该药物制剂的方法。
根据一个方面，本发明提供了一种药物复合胶囊制剂，其包括：1)独立的厄贝沙坦单元，该独立单元包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂，其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。
根据另一个方面，本发明提供了一种制备所述药物复合胶囊制剂的方法，该方法包括：1)形成包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的厄贝沙坦颗粒剂或片剂；2)形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂；以及3)将步骤1)的厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及步骤2)的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂装填到硬胶囊中，使得所述厄贝沙坦颗粒剂或片剂在所述胶囊内与所述HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂分离。
由于能够允许厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂速释，同时在它们之间不产生相互作用也不引起后续药物溶出的减少，本发明的复合胶囊制剂确保了活性成分的高的溶出和生物利用度。此外，所述复合胶囊制剂保证了活性成分随时间的稳定性，并且赋形剂含量非常低，因而使制剂的尺寸非常小，这导致药物依从性的增加。
附图说明
根据下文结合附图对本发明的说明，本发明的上述和其它目的以及特征将变得显而易见。
图1和图2分别显示了实施例5和对比例1至3的制剂在长期储存过程中阿托伐他汀和厄贝沙坦随时间的降解产物；
图3和图4分别显示了在实施例5和对比例1至3的制剂中厄贝沙坦和阿托伐他汀的溶出度；
图5显示了实施例5和对比例1的制剂中的厄贝沙坦的溶解度；
图6显示了在实施例5和对比例1的制剂中厄贝沙坦的药代动力学参数；和
图7显示了本发明的制剂的照片。
发明详述
下面将给出本发明的详细的说明。
本发明提供了一种药物复合胶囊制剂，其包括：1)独立的厄贝沙坦单元，该独立单元包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂，其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。图7显示了本发明的药物复合胶囊制剂的一个实施方式。
在本发明的药物复合胶囊制剂中，独立的厄贝沙坦单元和独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元各自为颗粒剂或片剂的形式。独立的厄贝沙坦单元和独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元中的至少一种可采用片剂形式。换句话说，所述胶囊制剂可包括厄贝沙坦颗粒剂或片剂和HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂，附带条件为至少一种活性成分为片剂的形式。
因此，在本发明的一个实施方式中，胶囊制剂为硬胶囊，在所述硬胶囊中填充有保持彼此分离的以下成分：1)厄贝沙坦颗粒剂或片剂，该厄贝沙坦颗粒剂或片剂包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和2)HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂，该HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂。优选地，所述片剂可为直径和厚度尺寸都为3mm或更小的迷你片剂(mini-tablet)。每个独立单元均可以被包衣，以确保它们之间更完全的物理屏蔽。
根据另一个实施方式，本发明提供了硬胶囊形式的胶囊制剂，其中装填有包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的片剂；以及包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和碱性添加剂的片剂。可例如通过将厄贝沙坦或其药学上可接受的盐压制成片剂，单独地将HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂一起压制成片剂，以及将两种片剂装填到具有合适尺寸(例如胶囊尺寸1)的胶囊中，而制备胶囊制剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了硬胶囊形式的胶囊制剂，其中，装填有包括厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的颗粒剂；以及包括HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂的片剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了硬胶囊形式的胶囊制剂，在该硬胶囊中装填有包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的片剂；和包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂的颗粒剂。
本发明的独立的厄贝沙坦单元包含作为活性成分的厄贝沙坦或其药学上可接受的盐。厄贝沙坦或其药学上可接受的盐是有效的长效血管紧张素II受体拮抗剂，对血管紧张素II AT1受体具有高亲和力。当与受体结合时，厄贝沙坦阻碍血管紧张素的活动，包括血管收缩、醛固酮的释放以及水和钠在肾脏中的保留。由于具有这些血管紧张素拮抗活性，厄贝沙坦适用于治疗心血管疾病，尤其是高血压和心力衰竭(heart failure)。只要其是本领域技术人员易于获得的，在本发明中可使用任何药学上可接受的盐。盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐以及铵盐。
本发明的独立的厄贝沙坦单元可包含基于该单元总重量的约20wt％至70wt％、优选约40wt％至70wt％的厄贝沙坦或药学上可接受的盐，并可以治疗有效量包含在单位制剂形式中，例如，对应于每单位制剂8至600mg的活性成分，优选100至200mg的活性成分，但是含量不限于此。
在本发明中，独立的厄贝沙坦单元，例如厄贝沙坦颗粒剂或片剂可进一步包括药学上可接受的添加剂，该药学上可接受的添加剂选自但不限于粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、抗增粘剂、表面活性剂以及它们的混合物。此外，独立的厄贝沙坦单元可进一步包括表面活性剂以改善厄贝沙坦的疏水性。当包含时，表面活性剂可增强水性制粒，促进压制后片剂的释放，并促进药学活性成分的溶出。
可用在本发明中的粘合剂的实例包括羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、明胶、聚维酮以及它们的混合物，但不限于此。粘合剂的用量基于该颗粒剂或片剂的总重量可以为约2wt％至20wt％，优选约2至10wt％。
可用在本发明中的崩解剂选自由玉米淀粉、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟基乙酸淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素以及它们的混合物组成的组中，但不限于此。崩解剂的用量基于该颗粒剂或片剂的总重量可以为约1wt％至20wt％，优选为约1wt％至15wt％。
可用在本发明中的润滑剂可选自由硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、滑石粉和它们的混合物组成的组中，但不限于此。润滑剂的用量基于该颗粒剂或片剂的总重量可以为约0.2wt％至5wt％，优选为约0.5wt％至4wt％。
可用在本发明中的表面活性剂的实例包括但不限于月桂基硫酸钠、泊咯沙姆(poloxamer)、聚乙二醇和它们的混合物，优选泊咯沙姆。考虑到稳定性，优选表面活性剂仅包含在独立的厄贝沙坦单元中，但是也可在其它独立单元中。
根据一个优选的实施方式，基于厄贝沙坦颗粒剂或片剂的总重量，独立的厄贝沙坦单元可包含(a)20至70wt％(例如50wt％)的量的厄贝沙坦、(b)1至70wt％的量的稀释剂、(c)2至20wt％的量的粘合剂、(d)1至20wt％的量的崩解剂、(e)0.1至5wt％的量的抗增粘剂、(f)0.2至5wt％的量的润滑剂以及(g)少于2wt％(例如0.1至1wt％)的量的着色剂。
同时，独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以及碱性添加剂。
在本发明中，HMG-CoA还原酶抑制剂可选自由瑞舒伐他汀(rosuvastatin)(美国专利第4,231,938号)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀、普伐他汀(pravastatin)(美国专利第4,346,227号和第4,410,629号)、氟伐他汀(fluvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)(美国专利第4,448,784号和第4,450,171号)、立伐他汀(rivastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、维洛他汀(velostatin)、美伐他汀(mevastatin)(美国专利第3,983,140号)、它们的药学上可接受的盐、它们的前体以及它们的混合物组成的组中，优选阿托伐他汀钙，但不限于此。
本发明的独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元可包含基于该单元总重量约5至20wt％、优选约5至10wt％(例如约8wt％)的量的HMG-CoA还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，并可以治疗有效量包含在单位制剂形式中，例如对应于每单位制剂0.5至100mg的活性成分，优选2.5至80mg的活性成分，以及更优选5至80mg的活性成分，但不限于此。
如上所述，碱性添加剂仅存在于HMG-CoA还原酶抑制剂单元中，以提高HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定性。后来，HMG-CoA还原酶抑制剂单元中的碱性添加剂通过提供碱性环境(在该环境下，厄贝沙坦的溶解度增加)也起到改善厄贝沙坦的生物利用度的作用。
碱性添加剂可选自由碱性无机化合物(例如NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3和磷酸三钙)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺(meglumine)、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、它们的盐以及它们的混合物组成的组中，优选NaHCO3、CaCO3、MgCO3或它们的混合物，但不限于此。基于1重量份的HMG-CoA还原酶抑制剂，碱性添加剂的用量可为2重量份至10重量份，并且基于HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂的总重量，其含量可为约8至65wt％。
在本发明中，独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，例如HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂，可进一步包括药学上可接受的添加剂，该药学上可接受的添加剂选自由水性稀释剂、崩解剂、粘合剂、载体、填充剂、润滑剂、流变改性剂、结晶延缓剂、增溶剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、包衣剂或它们的混合物组成的组中。
所述水性稀释剂可选自甘露醇、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、葡萄糖以及它们的混合物，但不限于此。
崩解剂的实例包括羟丙基纤维素、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠。可从通常使用的崩解剂中做出合适的选择。优选地，粘合剂的实例包括聚维酮、共聚维酮和纤维素。可用在本发明中的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、脂肪酸甘油酯和甘油二山萮酸酯。可使用任何典型的润滑剂。包衣剂可为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或乙基纤维素，并且可从通常使用的包衣剂中进行适当的选择。
根据本发明的优选实施方式，基于HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂的总重量，独立的HMG-CoA还原酶抑制剂可包含(a)5至20wt％的量的HMG-CoA还原酶抑制剂，(b)2至70wt％的量的药学上可接受的稀释剂、崩解剂和粘合剂，(c)0.5至2wt％的量的润滑剂或包衣剂，以及(d)8至65wt％的量的碱性添加剂。
负责独立的厄贝沙坦单元或独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元的每种片剂可进一步包括包衣层。将包衣层施加于独立的厄贝沙坦单元和独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元中的至少一种，以使这些单元彼此完全分离，从而改善活性成分的稳定性和溶出特性。
如果包衣，装填到胶囊中的具有3mm或更小的直径和厚度尺寸的迷你片剂可具有改善的机械强度，因此对后续的装填过程以及最终产品的质量具有积极的影响。此外，迷你片剂的包衣对最终产品的生产率具有很大的贡献。例如，具有合适的机械强度的包衣的迷你片剂可耐受由片剂所停留的胶囊装填机的料斗和输送泵产生的破坏力。
对于片剂的包衣层，可使用典型的聚合物作为包衣材料。例如，其选自由甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和它们的混合物组成的组中，但不限于此。优选以足够小的量使用包衣材料，以便为制剂提供最佳尺寸，并有效地制备制剂。基于片剂的总重量，包衣材料的用量可以为1至20wt％，优选为2至10wt％。
只要在本领域中是可接受的，任何硬胶囊可用在本发明的胶囊制剂中。可用在本发明中的硬胶囊可由明胶、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)、支链淀粉(pullulan)(例如NP CapsTM，Capsugel)或聚乙烯醇制成。
只要对于典型的药物是可接受的，对于本发明的胶囊制剂中可用的硬胶囊，可使用任何胶囊尺寸。在制药领域中，可通过附带的胶囊尺寸号区别胶囊尺寸，即胶囊的内体积。例如，胶囊尺寸00表示体积为0.95mL，胶囊尺寸0表示0.68mL，胶囊尺寸1表示0.47mL，胶囊尺寸2表示0.37mL，胶囊尺寸3表示0.27mL，以及胶囊尺寸4表示0.20mL(参考Suheung Capsule的网页)。虽然较小的胶囊尺寸对于药物依从性更好，但是考虑到其装填的活性成分的含量，可使用尺寸为0、1、2、3或4的胶囊。优选胶囊尺寸1、2或3。
根据另一方面，本发明提供了一种用于制备药物复合胶囊制剂的方法，该方法包括：1)形成包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的厄贝沙坦颗粒剂或片剂；2)形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂；以及3)将步骤1)的厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及步骤2)的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂装填到硬胶囊中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂在所述胶囊内与所述HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂分开存在。
在一个实施方式中，所述方法包括：i)对厄贝沙坦或其药学上可接受的盐与药学上可接受的添加剂的混合物进行制粒，以形成颗粒剂，以及任选地将该颗粒剂压制成片剂；ii)对HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和碱性添加剂与药学上可接受的添加剂的混合物进行制粒，以形成颗粒剂，以及任选地将该颗粒剂压制成片剂；(以及任选地对步骤i)的厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及步骤ii)的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂进行包衣)；以及iii)将步骤i)的厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及步骤ii)的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂装填到硬胶囊中，使所述厄贝沙坦颗粒剂或片剂在胶囊内与所述HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂分离。
可使用典型的工艺进行本发明的制备方法的步骤。在步骤i)或ii)中，可使用压片机将颗粒剂压制成片剂。优选地，所述片剂具有合适的硬度，例如平均硬度为1至30kp。可在膜包衣工艺之前测量平均硬度。任选地，所述方法在步骤iv)之前可进一步包括对步骤i)的厄贝沙坦片剂和/或步骤ii)的HMG-CoA还原酶抑制剂片剂进行包衣。
在步骤iii)中，将厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂装填到硬胶囊中同时使其在胶囊内保持彼此分离，附带条件为至少一种独立单元为片剂形式。
根据本发明的方法制备的胶囊制剂可通过口腔或舌下途径给药，以预防或治疗选自由高血压、高胆固醇血症、高脂血症、心肌梗塞、中风(stroke)、需要血管成形的疾病以及慢性稳定型心绞痛(chronic stable angina pectoris)组成的组中的疾病。
在胶囊内以各自独立的形成存在，本发明的胶囊制剂中的厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂分别完全地保留了它们自己的完整性。因此，在两种活性成分之间具有最小的相互作用，本发明的胶囊制剂呈现优异的产品稳定性，这导致治疗效果的提高。此外，本发明的胶囊制剂不需要新的分析方法来评估随时间的稳定性，而是可使用常规的用于单个制剂的分析方法分析时间稳定性。
基于如下发现：用作HMG-CoA还原酶抑制剂的稳定剂的碱性添加剂对厄贝沙坦的稳定性有影响，包含厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物复合胶囊制剂被认为是速释制剂。在本发明中，对活性成分分别制粒，以形成各自的颗粒剂，然后将其压制成独立的迷你片剂，这些独立的迷你片剂在被装填到硬胶囊之前任选地被包衣。因此，由于活性成分的高稳定性，胶囊产品可储存较长的时间，并且由于其具有归因于非常低的赋形剂含量的小尺寸，而改善了药物依从性。此外，当厄贝沙坦和HMG-CoA还原酶抑制剂以迷你片剂的形式装填到胶囊中时，允许活性成分的立即释放，而不经历由它们之间的相互作用引起的低溶出现象(在30分钟内以80％或更大的速率，并且优选在15分钟内以80％的速率释放厄贝沙坦或其药学上可接受的盐以及HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐)。因此，本发明的药物复合胶囊制剂呈现改善的溶出度以及优异的口服生物利用度，从而确保了有希望的治疗效果。
下文，通过下面的实施例更具体地描述本发明，但是提供这些实施例仅用于举例说明的目的，并且本发明不限于此。
实施例1：制备包括瑞舒伐他汀迷你片剂以及厄贝沙坦颗粒剂的胶囊(1)
根据表1中的实施例1列中的数据，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)、乳糖、预胶化淀粉和交聚维酮彼此混合，加入羟丙基纤维素(HPC-L，Nisso，日本)和泊洛沙姆188(BASF，德国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，使湿颗粒最后与滑石粉混合，以制备厄贝沙坦颗粒剂。
单独地，如表1的实施例1列中的组成所示，将瑞舒伐他汀钙、乳糖、交聚维酮和碳酸氢钠彼此混合，加入羟丙基纤维素(HPC-L)和聚山梨醇酯80(Croda，美国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物质通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。将这些湿颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，最后与硬脂酸镁混合，以制备瑞舒伐他汀钙颗粒剂。然后，将由此获得的颗粒剂压制成迷你片剂，随后对迷你片剂进行包衣。对于压制，使用旋转式压片机(Sejong，GRC-18)来生产直径和厚度尺寸都为2mm的片剂。使用流化床包衣机(Dalton，NQ-160)将羟丙基甲基纤维素顶喷到迷你片剂的流化床上。
分别以表1中显示的预定量取厄贝沙坦颗粒剂和瑞舒伐他汀迷你片剂，并使用胶囊填充器(GKF-2500，Bosch)将其装填到硬胶囊尺寸1中。
实施例2：制备包括瑞舒伐他汀迷你片剂以及厄贝沙坦颗粒剂的胶囊(2)
根据表1中的实施例2列中的数据，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)、乳糖、预胶化淀粉和交聚维酮彼此混合，加入羟丙基纤维素(HPC-L，Nisso，日本)和月桂基硫酸钠在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，使湿颗粒最后与滑石粉混合，以制备厄贝沙坦颗粒剂。
单独地，如表1的实施例2列中的组成所示，将瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、交聚维酮和碳酸氢钠彼此混合，加入羟丙基纤维素(HPC-L)和聚山梨醇酯80(Croda，美国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。将这些湿颗粒与交联羧甲基纤维素钠混合，最后与硬脂酸镁混合，以制备瑞舒伐他汀钙颗粒剂。然后，将由此获得的颗粒剂压制成迷你片剂，随后对这些迷你片剂进行包衣。对于压制，使用旋转式压片机(Sejong,GRC-18)来生产直径和厚度尺寸都为2mm的片剂。使用流化床包衣机(Dalton,NQ-160)将羟丙基甲基纤维素顶喷到迷你片的流化床上。
分别以表1中显示的预定量取厄贝沙坦颗粒剂和瑞舒伐他汀迷你片剂，并使用胶囊填充器(GKF-2500,Bosch)将其装填到硬胶囊尺寸1中。
表1
包含厄贝沙坦颗粒剂和瑞舒伐他汀迷你片剂的硬胶囊的组分和含量(单位：mg)
实施例3：制备包括阿托伐他汀颗粒剂及厄贝沙坦迷你片剂的胶囊(1)
根据表2中的实施例3列中的数据，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)、甘露醇、预胶化淀粉和交聚维酮彼此混合，加入聚维酮(BASF，德国)和泊洛沙姆188(BASF，德国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，将湿颗粒与甘露醇、二氧化硅和交聚维酮混合，最后与硬脂酸镁混合，以制备厄贝沙坦颗粒剂。然后，将由此获得的颗粒剂压制成迷你片剂，并进行包衣。在这方面，使用旋转式压片机(Sejong,GRC-18)制备直径和厚度尺寸为2mm的迷你片剂。使用流化床包衣机(Dalton,NQ-160)将羟丙基甲基纤维素顶喷到迷你片剂上。
单独地，如表2的实施例3栏中的组成所示，将阿托伐他汀钙(TEVA，印度)、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠彼此混合，加入聚维酮和聚山梨醇酯80(Croda，美国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，将湿颗粒最后与硬脂酸镁混合，以制备阿托伐他汀钙颗粒剂。
分别以表2中显示的预定量取厄贝沙坦迷你片剂和阿托伐他汀颗粒剂，并使用胶囊填充器(GKF-2500,Bosch)将其装填到硬胶囊尺寸1中。
实施例4：制备包括阿托伐他汀颗粒剂及厄贝沙坦迷你片剂的胶囊(2)
根据表2中实施例4列中的数据，将阿托伐他汀钙(TEVA，印度)、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和碳酸镁(Tomita，日本)彼此混合，加入聚维酮和聚山梨醇酯80(Croda，美国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，使湿颗粒最后与硬脂酸镁混合，以制备阿托伐他汀颗粒剂。
分别以表2中显示的预定量取以与实施例3中相同的方式制备的厄贝沙坦迷你片剂和阿托伐他汀颗粒剂，并使用胶囊填充器(GKF-2500，Bosch)将其装填到硬胶囊尺寸1中。
表2
包含厄贝沙坦迷你片剂和阿托伐他汀颗粒剂的硬胶囊的组分和含量(单位：mg)
实施例5：制备包括阿托伐他汀迷你片剂及厄贝沙坦迷你片剂的胶囊
根据表3中给出的组成，将厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)、甘露醇、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠(DMV International)彼此混合，加入聚维酮(BASF，德国)和泊洛沙姆188(BASF，德国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，使湿颗粒与甘露醇、二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠混合，最后与硬脂酸镁混合，以制备厄贝沙坦颗粒剂。
单独地，如表3中给出的组成所示，将阿托伐他汀钙(TEVA，印度)、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和碳酸镁(Tomita，日本)彼此混和，加入HPC和聚山梨醇酯80(Croda，美国)在水中的液体粘合剂，并干燥，然后将潮湿的物料通过30目筛过筛，以产生湿颗粒。然后，使湿颗粒最后与交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合，以制备阿托伐他汀钙颗粒剂。
分别将厄贝沙坦颗粒剂和阿托伐他汀钙颗粒剂压制成迷你片剂，并进行包衣。在这方面，使用旋转式压片机(Sejong，GRC-18)制备直径和厚度尺寸都为2mm的迷你片剂。使用流化床包衣机(Dalton，NQ-160)将OpadryTM II85F18422白色(OpadryTM II 85F18422white)顶喷到迷你片剂上。
分别以表3中显示的预定量取厄贝沙坦迷你片剂和阿托伐他汀迷你片剂，并使用胶囊填充器(GKF-2500，Bosch)装填到硬胶囊尺寸1中。
表3
包含厄贝沙坦迷你片剂和阿托伐他汀迷你片剂的硬胶囊的组分和含量(单位：mg)
对比例1：制备包括不含碱性添加剂的阿托伐他汀和厄贝沙坦迷你片剂的胶囊
除了不使用作为碱性添加剂的碳酸镁以外，使用表3中给出的组分以与实施例5中相同的方式制备胶囊。
对比例2：制备包括阿托伐他汀片剂和厄贝沙坦片剂的胶囊
以与实施例5中相同的方式制备厄贝沙坦颗粒剂和阿托伐他汀钙颗粒剂。使用旋转式压片机(Sejong,GRC-18)将厄贝沙坦颗粒剂压制为两种片剂，同时将阿托伐他汀颗粒剂压制成一种片剂。将每种片剂制备成直径为5mm的尺寸，其大于上面实施例中制备的迷你片剂。
在被装填到硬胶囊尺寸0之前，以与实施例5中相同的方式使用包衣锅(Sejong，SFC-30)用OpadryTM II 85F18422对片剂进行包衣。
对比例3：制备包括阿托伐他汀和厄贝沙坦的双层片剂
根据下表4给出的组成，以与实施例5中相同的方式分别由厄贝沙坦(Hanmi Fine Chemical，韩国)和阿托伐他汀钙(TEVA，印度)制备颗粒剂。使用双层压片机，将厄贝沙坦颗粒剂和阿托伐他汀颗粒剂压制成各自的双层片剂。然后，使用包衣锅(Sejong，SFC-30)用OpadryTM II 85F18422白色对这些片剂进行包衣。
表4
包含厄贝沙坦和阿托伐他汀的双层片剂的组成和含量(单位：mg)
测试例1：制剂的稳定性测试
通过将每种制剂与1g硅胶一起包装在HDPE瓶中，然后在长期条件(25℃、60％RH)下储存3、6、9、12、18、24和36个月后，测量阿托伐他汀的降解产物(RRT 1.81)，分析实施例5和对比例1至3中制备的制剂的稳定性。
<阿托伐他汀有关物质的分析条件>
(1)检测器：UV分光光度计(检测波长254nm)
(2)柱子：内径为约4.6mm以及长度为约250mm的不锈钢管，填充有5μm的C18，或类似的柱子(例如Kromasil 100-5，C18)
(3)流动相A：乙腈/四氢呋喃/缓冲液1(31:9:60，v/v)
(缓冲液1：0.05M NH4H2PO4(pH 5.0，用氨水调节pH))流动相B：乙腈/缓冲液2(75:25，v/v)，
(缓冲液2：缓冲液1/THF(60:9，v/v))
(4)稀释液：乙腈/四氢呋喃/水(60:5:35,v/v)
(5)进样量：10μL
(6)温度：35℃
(7)流速：1.8mL/min
表5
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 流速(mL/min)
0 100 0 1.8
20 100 0 1.8
30 45 55 2.0
40 0 100 2.5
50 0 100 2.5
此外，在加速条件(40℃，75％RH)下储存每种制剂1、3和6个月后，定量分析厄贝沙坦的降解产物(RRT 0.8)。
<厄贝沙坦有关物质的分析条件>
(1)检测器：UV分光光度计(检测波长220nm)
(2)柱子：内径为约4.6mm及长度为约250mm的不锈钢管，填充有5μm的C18，或类似的柱子
(3)流动相：乙腈/磷酸盐缓冲液(60:40，v/v)
(磷酸盐缓冲液＝5.5mL磷酸在1L纯水中的溶液(pH 5.0，用三乙胺调节pH))
(4)稀释液：甲醇
(5)进样量：15μL
(6)温度：30℃
(7)流速：1.2mL/min
结果在表6A和表6B以及图1和图2中显示。
表6A
阿托伐他汀在长期条件(25℃，60％RH)下储存后的降解产物(RRT 1.81)
表6B
阿托伐他汀在加速条件(40℃，75％RH)下储存后的降解产物(RRT 0.8)
从表6A和表6B中可见，阿托伐他汀(RRT 1.81)和厄贝沙坦(RRT 0.8)的降解产物的量随时间增加。根据有关物质的ICH指南，厄贝沙坦和阿托伐他汀必须在加速条件下储存6个月或者在长期条件下储存24至36个月以0.2％或更小的速率降解。本发明的制剂由于碱性添加剂的存在而改善了阿托伐他汀的稳定性。由于具有比对比例1至3的制剂更优的稳定性，本发明的制剂已被证明为具有3年或更多年的保存期的产品。
测试例2：厄贝沙坦的溶出测定
在下面的溶出实验条件下对实施例5和对比例1至3的制剂测定厄贝沙坦的溶出。安博维TM(AprovelTM)150mg(Sanofi-Aventis)用作对照。结果在图3中显示。
<溶出实验条件>
(1)溶出检测仪：PTWS-1210(Pharmatest，德国)
(2)溶出介质：0.1mol/L HCl
(3)介质温度：37±0.5℃
(4)介质体积：1000mL
(5)搅拌速度：50rpm
(6)取样：在实验进行5、10、15、30和45min后取溶出介质，并通过0.45μm膜滤器过滤。在每次取样后，将相同体积的新鲜溶出介质补充到检测仪。
<分析方法>
(1)分析仪：高效液相色谱法(HPLC)
(2)流动相：乙腈/四氢呋喃/缓冲液1(31:9:60)
(缓冲液1＝0.05M NH4H2PO4，pH 5.0，用氨水调节pH)
(3)检测器：UV分光光度计(244nm)
(4)柱子：内径为约4.6mm以及长度为约150mm的柱子，填充有5μm的十八烷基甲硅烷基化硅胶
(5)流速：1.8mL/min
测试例3：阿托伐他汀钙的溶出实验
在下面的溶出实验条件下对实施例5和对比例1至3的制剂测定阿托伐他汀钙的溶出。立普妥TM(LipitorTM)(Pfizer)20mg用作对照。结果在图4中显示。
<溶出实验条件>
(1)溶出检测仪：PTWS-1210(Pharmatest，德国)
(2)溶出介质：纯化水
(3)介质温度：37±0.5℃
(4)介质体积：900mL
(5)搅拌速度：50rpm
(6)取样：在实验进行5、10、15、30和45min后取溶出介质，并通过0.45μm的膜滤器过滤。在每次取样后，将相同体积的新鲜溶出介质补充到检测仪。
如图3和图4中可见，包含大于3mm的片剂的胶囊(对比例2)在开始的5分钟溶出度低，并在10分钟后呈现与对照相似的溶出行为，相当于在位于胶囊内部的片剂溶出之前，外部明胶胶囊崩解的滞后时间，表明明胶影响位于胶囊内部的片剂的崩解。此外，不含碱性稳定剂的胶囊(对比例1)甚至直到后期仍保持低的阿托伐他汀溶出度。
相反，以迷你片剂为特征的本发明的胶囊制剂(实施例5)快速地崩解。详细地，溶出介质一旦通过胶囊崩解时产生的孔流入到明胶胶囊中，活性成分就开始溶出。由于片剂的小尺寸，活性成分更快地从胶囊溶出。此外，对活性成分进行分析，发现本发明的制剂具有与对照相当的溶出度水平。
虽然总重量较低，本发明的胶囊制剂呈现与双层制剂(对比例3)相当的溶出度水平，所以比双层制剂发挥更高的溶出效应。因此，本发明的胶囊制剂在减少赋形剂含量的同时，改善了稳定性和溶出度，这导致预期达到改善的药物依从性。
测试例4：测定厄贝沙坦的溶解度
对实施例5和对比例1中制备的制剂测定厄贝沙坦的溶解度。根据USP溶出装置2(桨法)，在50rpm搅拌的同时将每种样品的10粒胶囊溶解于1,000mL水和1,000mL pH 6.8的溶液中。12个小时后，分析溶液的厄贝沙坦溶解度。结果在图5中给出。
从图5的数据显而易见的是，与对比例1的不含碱性添加剂的制剂相比，本发明的制剂在水中以及在pH 6.8的溶液中呈现高得多的厄贝沙坦溶解度。这些结果证明碱性添加剂改善了水不溶性化合物厄贝沙坦的溶解度。
测试例5：测定厄贝沙坦的生物利用度
根据下表7中给出的实验步骤对实施例5和对比例1中制备的制剂测定厄贝沙坦在比格犬中的生物利用度。
表7
分析厄贝沙坦的生物利用度
结果在表8和图6中给出。图6在线性尺度上显示了厄贝沙坦血清水平(ng/mL)相对于时间(小时)的算术平均值。
表8
厄贝沙坦的药代动力学参数
从表8和图6的数据可以看到，本发明的制剂在生物利用度上高于对比例1的不含碱性添加剂的制剂，表明碱性添加剂改善了厄贝沙坦的生物利用度。
虽然已经根据上述具体实施方式描述了本发明，但是应认识到，本领域技术人员可对本发明作出各种修改和变化，它们同样落在所附权利要求书所限定的本发明的范围内。

Claims (24)

1.一种药物复合胶囊制剂，包括：
1)独立的厄贝沙坦单元，该独立单元包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐；和
2)独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元，该独立单元包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂，
其中，所述的独立单元在胶囊内彼此分离。
2.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自由瑞舒伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、立伐他汀、西立伐他汀、维洛他汀、美伐他汀、它们的药学上可接受的盐、它们的前体以及它们的混合物成的组。
3.根据权利要求2所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂为阿托伐他汀钙。
4.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述独立的厄贝沙坦单元与所述独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元各自为颗粒剂或片剂的形式。
5.根据权利要求4所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述独立的厄贝沙坦单元与所述独立的HMG-CoA还原酶抑制剂单元的至少一种采用片剂形式。
6.根据权利要求4所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述片剂具有3mm或更小的直径。
7.根据权利要求4所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述片剂具有3mm或更小的厚度。
8.根据权利要求4所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述片剂进一步包括包衣层。
9.根据权利要求8所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述包衣层由包衣材料制成，所述包衣材料选自由甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及它们的混合物组成的组。
10.根据权利要求9所述的药物复合胶囊制剂，其中，基于所述片剂的总重量，所述包衣材料的用量为1至20wt％。
11.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述胶囊为硬胶囊。
12.根据权利要求11所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述胶囊由选自由羟丙基甲基纤维素、支链淀粉、明胶和聚乙烯醇组成的组中的材料制成。
13.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述碱性添加剂选自由NaHCO3、CaCO3、MgCO3、KH2PO4、K2HPO3、磷酸三钙、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸镁铝、偏硅酸镁铝、它们的盐以及它们的混合物组成的组。
14.根据权利要求13所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述碱性添加剂为NaHCO3、MgCO3或它们的混合物。
15.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，基于1重量份的所述HMG-CoA还原酶抑制剂，所述碱性添加剂的用量为2至10重量份。
16.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，所述独立的厄贝沙坦单元进一步包括药学上可接受的添加剂，所述药学上可接受的添加剂选自由粘合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、着色剂、抗增粘剂、表面活性剂以及它们的混合物组成的组。
17.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，每单位制剂包含8mg至600mg的量的厄贝沙坦或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，每单位制剂包含5mg至80mg的量的所述HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其中，厄贝沙坦和所述HMG-CoA还原酶抑制剂独立地在30分钟内以80％或更高的速率释放。
20.根据权利要求19所述的药物复合胶囊制剂，其中，厄贝沙坦和所述HMG-CoA还原酶抑制剂独立地在15分钟内以80％或更高的速率释放。
21.根据权利要求1所述的药物复合胶囊制剂，其用于预防或治疗选自由高血压、高胆固醇血症、高脂血症、心肌梗塞、中风、需要血管成形术的疾病以及慢性稳定型心绞痛组成的组中的疾病。
22.一种制备权利要求1所述的药物复合胶囊制剂的方法，包括：
1)形成包含厄贝沙坦或其药学上可接受的盐的厄贝沙坦颗粒剂或片剂；
2)形成包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以及碱性添加剂的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂；
3)将步骤1)的厄贝沙坦颗粒剂或片剂以及步骤2)的HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂装填到硬胶囊中，使得所述厄贝沙坦颗粒剂或片剂在所述胶囊内与所述HMG-CoA还原酶抑制剂颗粒剂或片剂分离。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，使步骤1)中的厄贝沙坦或其药学上可接受的盐和步骤2)中的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的至少一种形成片剂。
24.根据权利要求23所述的方法，进一步包括对所述片剂进行包衣。
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