KR20070058296A

KR20070058296A - Ａｃｅ저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물 및 그의제조방법

Info

Publication number: KR20070058296A
Application number: KR1020060052469A
Authority: KR
Inventors: 원권연; 권경애; 이창규; 주정철; 국윤모; 박준범
Original assignee: 주식회사 한독약품
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-06-12
Publication date: 2007-06-08

Abstract

본 발명은 ACE 저해제와 스타틴류 약물을 단일층 내에 포함하는 복합제제 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은, 중합체성 보호피막으로 피복시킨 ACE 저해제를 이용함으로써 ACE 저해제와 스타틴류 약물을 단일층에 포함시키는 것을 가능케 하였으며 이로써 제조공정을 간단하게 하여 시간적 및 비용적 측면에서 크게 개선되었을 뿐만 아니라 제제 총 용량이 최소화되어 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있으면서 동시에, 제제 중 두 가지 약물의 상호간 화학적 작용이 최소화되고 제제의 안정성이 극대화된, ACE 저해제와 스타틴류 약물의 복합제 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.

ACE 저해제, 스타틴류, 복합제제

Description

ＡＣＥ저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물 및 그의 제조방법 {Pharmaceutical combination composition of ACE-inhibitor and statins, and its manufacturing method}

본 발명은 ACE 저해제와 스타틴류 약물을 단일층내에 함유하는 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

사람의 혈압을 조절하는 인자로서는 여러 가지가 있는데, 그 중에 혈관의 확장 및 이완이 많은 영향을 준다. 혈관의 확장 및 이완에 관여하는 인자중에서도, 안지오텐신II가 관여하는 레닌-안지오텐신 시스템이 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 안지오텐신 II 는 혈관 주변의 근육을 수축시킴으로서 혈관을 수축시키며, 안지오텐신 II는 안진오텐신 전환효소 (Angiotensin Converting Enzyme, ACE)에 의해 안지오텐신 I으로부터 생성된다. ACE 저해제는 이 효소를 억제하여, 안지오텐신 II의 생성을 감소시키며, 결국은 혈압을 낮추게 된다. ACE 저해제는 분자구조학적으로 설피드릴기 (Sulfdryl group), 디카르복실기 (Dicarboxylate group), 포스포네이트기 (Phosphonate group)을 함유하는 유형으로 크게 3가지로 나눌 수 있다.

설피드릴기(Sulfhydryl group)을 함유하는 유형으로는 캅토프릴이 있으며, 최초의 ACE 저해제이다. 디카르복실기(Dicarboxylate group)를 함유하는 ACE 저해제로는 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴 등을 들 수 있다. 포스포네이트기(Phosphonate group)을 함유하는 ACE 저해제로는 포시노프릴이 있다.

ACE 저해제의 혈압 강하 효과 이외에, 최근에는 심혈관계에 대한 영향이 보고되어 지고 있다.

장기간의 ACE 저해제 투여는 동맥경화의 진행을 지연 시킬 수 있다는 것이 보고 되어졌는데, 이것은 평활근세포의 이동과 성장을 억제하고 염증성 세포의 활성과 증가를 감소시키며, 상피세포의 일산화질소를 증가시켜 상피세포 기능을 호전시키기 때문이라고 보고되어졌다. [Eva M. Lonn, et. al., Effects of Ramipril and Vitamin E on Athyerosclerosis ( The Study to Evaluate carotid ultrasound changes in Patients Treated with ramipril and Vitamin E (SECURE)). Circulation. 2001;103:pp.919~925]

ACE 저해제의 투여가 동맥경화 위험인자를 가진 환자에서 혈관의 상피세포기능을 개선시킨다는 연구는 다른 연구팀에 의해서도 보고되어 졌다. 이 보고에서는 6개월간 라미프릴을 투여하였더니 동맥경화의 인자로서 작용할 수 있는 혈중 트롬빈 과 피브리노젠의 농도를 감소시켰다고 보고 하였다. [Mikael Ekholm., et. al., Long-term Angiotensin-converting enzyme inhibition with ramipril reduces thrombin generation in human hypertension. Clinical Science (2002) 103, pp151~155]

최근 "HOPE"라는 대대적인 임상시험에서는,ACE 저해제인 라미프릴을 4.5년간 투여시 심혈관계 질환의 발생을 유의성 있게 감소 시켰으며, 당뇨병 환자에 있어서도 당뇨병 합병증을 유의성 있게 감소시켰음이 보고 되었다. [Gregory T. Warner and Caroline M. Perry., Ramipril : A Review of its use in the prevention of cardiovascular outcomes. Drugs. 2002;62(9), pp 1381-1405]

HMG-Co-A 는Acetyl-CoAs 가 환원되어 생성이 되며, HMG-Co-A 는 메발로네이트로 환원되는데, 이것이 다시 환원 과정을 거쳐 지질로 변환된다. HMG-Co-A 리덕타제는 HMG-Co-A가 메발로네이트로 환원되는 과정에 관여하는 효소이다. HMG-Co-A 리덕타제 저해제는 HMG-Co-A 리덕타제를 억제함으로써 혈중지질농도를 저하시킨다. 이러한 HMG-Co-A 리덕타제 억제제중 가장 대표적인 약물군으로는 스타틴류를 들 수 있다.

스타틴류에는 아토바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴 등을 들 수 있다.

스타틴류의 혈중 지질농도를 낮추는 효과이외에 심근경색, 뇌경색, 심혈관 보호효과, 만성신부전증에 대한 호전 효과 및 항혈전작용이 있음이 보고되어지고 있다. 실제로 여러 스타틴류에 대한 대규모 임상시험을 통해 스타틴류가 혈중 지질 농도를 낮추는 작용 이외에 이러한 효과가 있음이 증명되었다.

심바스타틴의 경우 심근경색을 경험한 환자를 대상으로 하는4S라는 임상시험을 통해 관상동맥질환 환자에 있어서의 전체 사망률을 유의 있게 감소 시켰으며, LIPID 및 CARE 등의 임상시험을 통해 프라바스타틴의 심혈관보호작용으로 심근경색을 경험한 환자에 있어서의 전체 사망률을 감소시켰음이 보고되었다.

이러한 일련의 보고는 스타틴류와 ACE저해제의 병용투여는 단순히 고지혈증 및 고혈압을 나타내는 환자에 대한 병용투여 뿐만이 아니라, 병용투여시 상승효과 및 또 다른 부가 효과를 얻을 수 있음을 예측할 수 있게 하였다. 이에 ACE 저해제와 HMG-Co-A 리덕타제 저해제와의 병용투여에 대한 동물 및 사람을 대상으로 하는 많은 연구가 이루어져 왔다.

이미 1994년에 사람을 대상으로 스타틴류 약물인 심바스타틴과 라미프릴을 병용투여시, 약물 상호간의 작용이 없음이 보고되었다. [Meyer. BH. Lack of interaction between ramipril and simvastatin. Eur J Clin Pharmacol 1994;47(4):373-5]

ACE 저해제인 리시노프릴을 투여받고 있는 환자에게 심바스타틴을 투여 했을 때, 유의성 있게 맥박압을 낮추고 혈압조절능을 향상시킨다는 것이 보고되었다. [Danaoglu Z., et. al., Effect of statin therapy added to ACE-inhibitors on blood pressure control and endothelial fuctions in normolipidemic hypertensive patients. Anadolu Kardiyol Derg. 2003 Dec;3(4):331-7.]

또한 최근에는 ACE 저해제인 에날라프릴이나 리시노프릴을 투여받고 있는 고혈압 환자에게, 로바스타틴 또는 프라바스타틴을 복용하게 하였더니, ACE 저해제만 단독으로 투여시 보다, 보다 효과적으로 혈압을 낮춰준다는 결과가 보고되었다. [Athyros VG., et.al. Effects of statins and ACE inhibitors alone and in combination on clinical outcomes in patients with coronary heart disease. J Hum Hypertens. 2004. Nov; 18(11):781-8]

이러한 일련의 연구들은 스타틴류와 ACE 저해제 약물인 복합제제로의 개발가능성을 높게 하였다. 그러나 복합제를 개발함에 있어 가장 중요한 것은 임상학적으로는 약물간의 상호작용이 없어야 하며, 제제학적으로는 약물간의 화학적 상호작용이 없거나 아니면 최소한으로 하여야 한다.

앞에서 기술하였듯이 스타틴류 약물과 ACE저해제간의 임상학적으로 상호 약물 작용이 없음이 보고되었다. [Meyer. BH. Lack of interaction between ramipril and simvastatin. Eur J Clin Pharmacol 1994;47(4):373-5]

그러나 ACE 저해제와 스타틴류의 경구용 복합제제로의 개발은 여러가지 제제학적인 문제점이 발견되었다(PCT/EP2003/004472). 이것은 스타틴류를 안정화하기 위해 주로 산 염기가 이용되어지는데, 라미프릴의 경우 산 염기에 의해 분해반응이 촉진되어질 가능성이 높기 때문이다 (유럽특허: EP0280999 B1).

이러한 제제학적 문제점을 극복하기 위한 연구들이 시도되었다.

국제특허출원 제PCT/EP2003/004472호는, 심바스타틴과 라미프릴을 화학적으로 안정화 시키는 방법으로, 약물을 각기 다른 층에 함유시키고 중간에 불활성 층을 두는 다층정 구조를 이용하고 있다.

상기 공지의 기술은 다층정 시스템을 이용하여 약물의 화학적 상호작용 특히 라미프릴 및 심바스타틴의 상호작용을 최소화하고 있으며, 이를 통해 안정성을 높이고 있다.

그러나 이러한 다층정 시스템을 이용하기 위해서는 특수 제작된 기계 설비가 필요하게 된다. 이러한 특수 설비들은 두 번 혹은 그 이상의 타정 공정이 필요하므로 생산효율이 크게 떨어지고, 제조시간이 크게 늘어날 수밖에 없었다.

일반적으로 정제를 생산시, 수율 저하가 발생하는 단계로는 정제를 타정시 원하는 정제의 중량과 타정압을 조절하는 초기 단계와 과립물을 타정시 발생하는 정제에 잔존하는 분말을 제거하는 마지막 단계에서 발생하게 된다. 일반적으로 단일정의 경우는 이러한 초기 조절 단계와 정제에 잔존하는 분말을 제거하는 단계를 거칠 경우 통상 99% 이상의 수율을 얻게 된다. 삼중정의 경우는 매 층을 타정시에 정제의 중량과 타정압을 조절하는 조절단계를 거쳐야 하며, 매 층 타정 후 다음 타정 및 공정을 위해서는 정제에 묻어 있는 분말을 제거하는 공정을 거쳐야 하므로 일반적으로 수율은 90~93%에 지나지 않는다. 따라서 삼중정은 단일정에 비하여 대략 6~9% 정도의 수율 저하가 나타난다. ACE 저해제 및 스타틴류 약물은 모두 고가의 약물이기 때문에 이들의 삼중정 형태의 복합제제에서 나타나는 원료손실은 더욱 큰 문제가 된다.

또한 세계적인 타정기 생산 업체인 JENN-CHIANG MACHINERY사(社)의 자료를 참조하여 단일정, 이중정 삼중정으로 정제를 제조시의 시간당 생산량을 비교하여 보면 아래의 표에 나타난 바처럼 (정확한 비교를 하기 위해 동일한 펀치 수를 갖는 장비를 비교하였다.) 단일정을 생산할 때에 비해 이중정, 삼중정을 생산시 시간당 정제 생산량이 급격히 떨어짐을 알 수 있다. 삼중정이 단일정에 비하여 실제 제품 생산시 작업시간이 길어지며, 전체적인 인건비가 늘어나는 문제가 있다.

정제 분류	펀치 수	다이의 직경	시간당 정제 생산량
단일정	39 발	19 미리미터(mm)	140,000 정/시간
이중정			60,000정/시간
삼중정			52,000정/시간

또한, 상기 공지된 기술에서는 다층정으로 제조함으로써 두 약물의 물리적 분리를 하였지만, 다층정의 특성상 정제의 중량이 커지고 이에 따라 크기 또한 커질 수밖에 없었다. 실제로 상기 공지된 기술을 보면 제조된 정제의 중량은 1000 mg 정도로, 환자가 복용하기에는 큰 불편함을 느낄 수밖에 없다. 특히 상기 복합제는 일반 일회 복용 약물과는 달리 장기간 복용하여야 하는 약물로, 약물 복용도에 대한 환자 순응도 또한 매우 중요하다.

실제로 환자가 정제를 복용함에 있어, 여러가지 불편함과 불쾌감 심지어는 정제가 식도에 잔류함으로써 발생되는 식도의 손상등을 호소하는데, 이러한 문제점 발생에 있어 정제의 크기가 가장 중요한 역할을 한다는 것이 논문으로 보고 되었다. [Channer K S, Virjee J P. The effect of size and shape of tablets on their esophageal transit. J. Clin. Pharmacol. 1986, 26:141~146]

또한 331명의 환자를 대상으로 실시한 제형의 크기, 색상, 모양에 관한 실험에서는 정제가 작을수록 환자가 복용하기 편하였고, 약물에 대한 순응도가 높았다. [A.B.A. Overgaard, J. Hφjsted., R. Hansen., J. Mφller-Sonnergaad and L.L. Christrup. Patient's evaluation of shape, size and colour of solid dosage forms. Pharm. World. Sci. 2001, 23(S):185~188]

본 발명의 목적은 별도의 설비 투자 없이 기존 단일층 타정기를 이용하여 제조할 수 있으며, ACE 저해제와 스타틴류 약물을 단일층내에 함유시키면서도 제제의 약물상호간의 화학적 작용을 최소화하여 제제의 안정성을 확보할 수 있으며, 정제크기를 최소화함으로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있는, ACE 저해제와 스타틴류의 복합제제를 제공하는 데 있다.

본 발명의 첫 번째 태양은, 중합체성 보호피막으로 피복된 ACE-저해제를 스타틴류 약물과 함께 단일층 내에 포함하는, ACE 저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물에 관한 것이다.

상기 "단일층 내"라 함은, 정제 중 다층정의 경우에서와 같이 서로 다른 층에 각각의 약물이 존재하는 것이 아니라, 하나의 층 내에 혹은 하나의 캅셀피 내에 둘 이상의 약물이 함께 존재하는 것과 같은 경우를 의미한다.

상기 스타틴류 약물은 예를 들면 로바스타틴, 심바스타틴, 프로바스타틴, 아 토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군중에서 선택된 것이다.

상기 ACE 저해제는 예를들면 라미프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군중에서 선택된 것이다.

상기 중합체성 보호피막은 원칙적으로 모든 생리학적으로 허용되는 중합체라면 어느 것이나 적합하다. 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체, 폴리(메트)아트릴산 에스테르계의 중성 물질과의 공중합체(Eudragit E,Eudragit .E 30 D), 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체(Eudragit L 또는 S,Eudragit L 30 D) 및 젤라틴으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분이 바람직하다.

상기 셀룰로오스 유도체는 예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분이 바람직하다.

상기 중합체성 보호피막이 ACE-저해제의 중량에 대하여 0.03~0.34 중량부 적용되는 것이 바람직하다.

상기 중합체성 보호피막으로 피복된 ACE-저해제는 한국특허등록번호 1997-0004908 B1의 기술을 그대로 이용할 수 있다.

본 발명의 복합제 조성물은, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있으며 그 기능상 붕해제, 결합제, 항산화제, 활택제, 택윤제, 용해보조제, 부형제 등으로 분류할 수 있다.

상기 붕해제로는 예를 들면 크로스포비돈, 크로스카멜로스소디움, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스 등이 사용될 수 있다.

상기 결합제로는 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 전분, 젤라틴 그리고 잔탄검, 아라비아검 등의 검 종류와 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠세룰로오스등의 셀룰로오스유도체 등이 사용될 수 있다.

상기 항산화제로는 예를 들면 수소공여화합물, 환원제, 산소 제거능 화합물, 효소, 금속이온 킬레이트화제 등이 사용될 수 있으며, 하나 이상의 조합으로 사용 될 수 있다.

상기 활택제로는 예를 들면 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 퓨마레이트 소디움, 폴리에칠렌글리콜 등이 사용될 수 있으며, 스테아린산 퓨마레이트 소디움을 이용하는 것이 바람직하다.

상기 택윤제로서는 예를 들면 이산화규소 등이 이용될 수 있다.

상기 용해보조제로는 약제학적으로 허용 가능한 비극성 계면활성제, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 음양이온계면활성제 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 복합제 조성물은 추가로 당류를 포함할 수 있다. 상기 당류로서 는 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 과당, 이노실톨, 자일릴톨 등이 사용될 수 있다. 그런데, EP 0 264 887특허에 의하면 ACE 저해제 약물에 있어 당류를 사용할 때 더 안정한데, 그 중에서도 유당과 만니톨을 명시하고 있으며, US2005/0186270A1 에도 심바스타틴은 유당을 부형제 총량 대비 75%이하로 사용시 최대의 안정성을 얻을 수 있는 것으로 나타나 있다. 따라서 본 발명의 복합제 조성물에 유당을 사용하는 경우 더욱 바람직하다. 유당은 제제 총 중량의 75중량% 이하의 함량으로 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명의 복합제 조성물은, 코팅층을 최종 외층으로서 추가로 포함할 수 있다. 상기 코팅층의 코팅 물질로서 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 고분자를 이용할 수 있으나, 스타틴류 약물과 ACE 저해제 약물군에 안정한 셀룰로오스 유도체를 이용하는 것이 바람직하다. 상기 셀룰로오스 유도체는 예를들면 메칠셀룰로오스, 에칠 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분인 것이 바람직하다.

본 발명에 있어 코팅은 예를 들면 약제학적으로 허용 가능한 고분자와 가소제, 색소, 기타 약제학적으로 허용 가능한 기능성 부형제를 물 또는 용매 또는 물과 용매의 혼합액에 분산시켜 코팅할 수 있다.

상기 가소제로서는 예를 들면 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올 등이 사용될 수 있다.

상기 색소로서는 약제학적으로 허용 가능한 모든 색소를 이용할 수 있다.

상기 기능성 부형제로는 예를 들면 차광제, 항산화제, 용해보조제 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 복합제제 조성물은 예를 들면 정제, 캅셀제 또는 과립제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 정제의 경우 나정 또는 코팅정이 모두 가능하다. 캅셀제의 경우 연질 또는 경질의 형태가 있으나, 바람직하게는 경질 캅셀제로 투여되는 것이다. 본 발명의 조성물은 복합되는 두 약물의 물리적 및 화학적 안정성을 극대화시키면서도 그 총 제제 용량을 극소화시킴으로써 선행기술에서 불가능하였던 경질캅셀제로의 제제화가 가능하게 되었다.

본 발명의 복합제제 조성물은 바람직하게는 그 투여경로가 경구이다. 본 발명의 바람직한 투여량은 당업자의 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 투여량은 스타틴류 약물의 경우 10~1000mg이며, ACE 저해제의 경우 1~100mg 이다. 더욱 바람직하게는 스타틴류 약물의 경우 10~500mg이며, ACE 저해제의 경우 1~50 mg 이다. 특히 바람직한 투여량은 스타틴류 약물의 경우 10~100mg이며, ACE 저해제의 경우 1~20 mg 이다.

따라서 본 발명의 복합제제 조성물 중 ACE-저해제와 스타틴류의 중량비가 1:0.1 ~ 1:1000 인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:0.2 ~ 1:500, 특히 바람 직하게는 1:0.5 ~ 1:100이다.

본 발명의 두 번째 태양은, 중합체성 보호피막으로 피복된 ACE-저해제와, 결합용액을 사용하여 과립화한 스타틴류 약물을 혼합하여 제조함을 특징으로 하는 본 발명의 복합제 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 정제로 제조시에는 예를 들면 통상의 단발 타정기 및 로타리식 연발타정기를 이용하여 통상의 압력을 이용하여 단일정으로 타정할 수 있다.

스타틴류 약물을 안정화하기 위해서는 산, 염기를 반드시 사용하여야 하는데, 이는 라미프릴의 분해 반응을 촉진시킨다(EP0280999 B1). 본 발명가들은 이와 관련하여 일련의 실험을 한 결과, ACE-저해제를 중합체성 보호피막으로 피복시킴으로써, 스타틴류 약물의 안정화를 위해 사용되는 산, 염기로부터의 ACE 저해제의 분해반응을 최소화 할 수 있음을 알 게 되었다. ACE-저해제를 중합체성 보호피막으로 피복시키는 것은 한국특허등록번호 1997-0004908 B1에서 라미프릴의 기계적응력에 대한 안정성을 증진시키기 위한 목적으로 사용되었으나, 이러한 효과뿐만 아니라 본 발명에서는 스타틴류를 안정화하기 위해 사용되는 산.염기로부터 라미프릴을 보호할 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.

ACE 저해제와 스타틴류 약물의 좋지않은 안정성을 해결하기 위해 공지의 기술은 다층정 시스템을 이용하여 두 약물군을 물리적으로 분리시켜 안정성을 향상시키는 반면, 본 발명은 ACE 저해제와 스타틴류를 단일층에 포함하면서 제제의 약물 상호간의 화학적 작용을 최소화하고, 제품의 안정성을 극대화시킨 복합제제 조성물의 제공을 가능케 하였다.

또한, 기존의 기술은 다층정 타정기를 이용함으로써 다층정 제조 원리상 생산 수율이 크게 떨어졌으나, 본 발명에 의해 스타틴류 약물과 ACE 저해제를 단일층에 함유시켜, 예를 들어 정제로 제조할 경우에도 단일정으로 생산이 가능케 함으로써 생산 수율을 크게 향상시킬 수 있다. 그리고 단일정 타정기와 삼중정 타정기와의 생산 속도를 비교하면 단일정 타정기가 약 2.7배 정도 빠름을 알 수 있다. 또한 이러한 단일층 구조를 통해 제제의 크기를 약 1/3~1/5 수준으로 최소화함으로써 제제의 복용과 환자의 복약 순응도를 크게 향상시킬 수 있다. 본 발명의 복합제 조성물은 장기간 복용하여야 하는 약물군들에 해당되기 때문에 이러한 복약 순응도 향상은 매우 중요한 문제가 된다. 아울러 제제 크기 감소는 실제로 사용되는 부형제의 양 또한 감소되어 제품의 생산단가 저하 효과도 더불어 얻어질 수 있다.

따라서 본 발명에 따르면 중합체성 보호피막으로 피복된 ACE 저해제를 사용함으로써, 다층정(3개층)을 이용한 기존의 기술과 달리, 두 가지 약물의 상호간 화학적 작용을 최소화시킨 상태로 단일층에 ACE 저해제와 스타틴류 약물을 함께 포함시킬 수 있게 되었다. 이처럼 두 가지 약물을 단일층에 포함시킴으로써 제조공정이 간단하게 되었으며 따라서 시간적 및 비용적으로 크게 개선되었을 뿐만 아니라 제제 총 용량이 최소화되어 환자의 복약 순응도를 향상시킬 수 있게 되었으며, 따라서 치료효과 증가도 기대할 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 따라 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 실시 예에 의해 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

단계 (1): 혼합

표 1 중 단계 (1)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 혼합기에 투입하여 혼합하였다.

단계 (2): 연합 및 과립제조

표 1 중 단계 (2)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 취하여 물에 잘 풀어주고 교반하여 결합액으로 만들고, 이 용액을 단계 (1)의 혼합물과 연합 및 건조 제립하여 과립을 제조하였다.

단계 (3): 나정의 제조

표 1 중 단계 (3)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 취하여 단계 (2)의 과립물에 첨가하고 혼합하여 정제 타정기를 이용하여 정제 중량이 각각 96 mg, 192 mg, 384 mg이 되도록 타정하였다.

단계 (4): 나정의 코팅

표 1 중 단계 (3)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 취하여 단계 (3)의 나정에 코팅하였다.

실시예 1~5의 제제 처방 (단위: mg)

단계	중량(mg)	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5	실시예 6
(1)	스타틴류 약물	심바스타틴 10.00	심바스타틴 10.00	심바스타틴 20.00	심바스타틴 40.00	심바스타틴 5.00	심바스타틴 2.50
	유당	45.00	45.00	35.00	25.00	50.00	55.00
	부틸히드록시아니졸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
	무수구연산	0.65	0.65	0.65	0.65	0.65	0.65
	옥수수전분	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00
	미결정셀룰로오스	18.85	18.85	18.85	8.85	18.85	16.35
(2)	히드록시프로필셀룰로오스	1.01	1.01	1.01	1.01	1.01	1.01
(3)	제피된 라미프릴^*	2.95	2.95	2.95	2.95	2.95	2.95
	미결정셀룰로오스	8.77	8.77	8.77	8.77	8.77	12.77
	전분글리콘산나트륨	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
	소디움스테아릴산 푸마레이트	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
합계		96.00	96.00	96.00	96.00	96.00	100.00
(4)	히드록시프로필메칠셀룰로오스	4.00	0	4.00	4.00	4.00	0
(4)	폴리비닐알코올	0	4.00	0	0	0	0

* 제피된 라미프릴: 한국특허 등록번호 1997-0004908 B1호의 실시예 1에 따라 제조된 라미프릴.

실시예 7~12의 제제 처방 (단위: mg)

단계	중량(mg)	실시예 7	실시예 8	실시예 9	실시예 10	실시예 11	실시예 12
(1)	스타틴류 약물	심바스타틴 10.00	심바스타틴 10.00	로바스 타틴 10.00	프로바 스타틴 40.00	심바스타틴 10.00	심바스 타틴 10.00
	유당	65.00	45.00	65.00	25.00	0	45.00
	부틸히드록시아니졸	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02	0.02
	무수구연산	0.65	0.65	0.65	0.65	0.65	0.65
	옥수수전분	1.00	5.00	1.00	5.00	5.00	5.00
	미결정셀룰로오스	2.85	18.85	2.85	8.85	63.85	18.85
(2)	히드록시프로필셀룰로오스	1.01	1.01	1.01	1.01	1.01	1.01
(3)	제피된 라미프릴^*	2.95	2.95	2.95	2.95	2.95	2.95
	미결정셀룰로오스	8.77	8.77	8.77	8.77	8.77	8.77
	전분글리콘산나트륨	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
	소디움스테아릴산 푸마레이트	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
합계		96.00	96.00	96.00	96.00	96.00	96.00
(4)	히드록시프로필메칠셀룰로오스	4.00	0	4.00	4.00	4.00	0
(4)	폴리비닐알코올	0	0	0	0	0	0

실시예 2~5, 7 및 9~11.

표 1 및 표 2의 해당 처방에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

실시예 8.

단계 (1): 혼합

표 2 중 단계 (1)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 혼합기에 투입하여 혼합하였다.

단계 (2): 연합 및 과립제조

표 2 중 단계 (2)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 취하여 물에 잘 풀어주고 교반하여 결합액으로 만들고, 이 용액을 단계 (1)의 혼합물과 연합 및 건조 제립하여 과립을 제조하였다.

단계 (3): 캡슐 충전

표 2 중 단계 (3)의 성분들을 기재된 처방의 중량비로 취하여 단계 (2)의 과립물에 첨가하고 혼합하여 캡슐충전기를 이용하여 00호, 0호, 1호, 2호 또는 3호 캅셀에 충전하였다.

실시예 6 및 12.

표 1 및 표 2의 해당 처방에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. 단, 단계 (4)의 코팅과정 없이 단계 (3)의 나정의 제조까지 완성하였다.

실시예 13.

표 3의 처방에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.

실시예 13의 제제 처방 (단위: mg)

단계	중량(mg)	실시예 13
(1)	스타틴류 약물	심바스타틴 10.00
	유당	45.00
	부틸히드록시아니졸	0.02
	무수구연산	0.65
	옥수수전분	5.00
	미결정셀룰로오스	18.85
(2)	히드록시프로필셀룰로오스	1.01
(3)	제피된라미프릴	2.95
	미결정셀룰로오스	8.77
	전분글리콜산나트륨	2.50
	소디움스테아릴산 푸마레이트	1.25
합계		96.00
(4)	히드록시프로필메칠셀룰로오스	4.00
(4)	폴리비닐알콜	0

* 제피된 라미프릴: 한국특허 등록번호 1997-0004908 B1호의 실시예 4에 따라 제조된 라미프릴.

비교예 1: 공지 기술( DE1022326 )에 따른 정제의 제조

공지기술 (DE10222326)에 따라 삼중정의 정제를 제조하였다.

실험예 1 : 안정성 시험

실시예 1 및 11에서 제조된 각각의 정제와 비교예 1에서 공지기술 (DE10222326)에 의해 제조된 정제의 안정성 시험을 실시하였다. 시험방법은 상기 실시예 1 및 11에서 제조된 각각의 정제와 비교예 1에서 공지 기술(DE10222326)에 의해 제조된 정제를 40℃/ RH 75%와 50℃/ RH60% 두 조건에서 8주동안 보관하고, 일정한 간격 시점에서 검체를 채취하여 라미프릴의 대표적 유연물질인 라미프릴-디케토피페라진(Ramipril-Diketopiperazine) 을 측정하였다.

디케토피페라진(Diketopiperazine)은 ACE-저해제의 대표적 분해산물로, ACE-저해제의 환형성반응 (Cyclization)에 의해서 형성된다. 디케토피페라진의 생성이 증가 할수록 라미프릴의 함량이 저하되며 약물의 효능이 떨어짐을 의미하므로, 디케토피페라진의 측정으로 ACE-저해제의 화학적 안정성을 예측할 수 있다.

40℃/RH75%의 조건에서 공지기술(DE10222326)과 실시예 1 및 11의 시험결과는 아래 표에 나타내었다. 공지기술(DE10222326)과 실시예 1및 11의 40℃/RH75%, 8주 보관 후의 함량이 각각 0.24, 0.79%와 0.66, 1.09, 1.10% 이었으며 라미프릴-디케토피페라진의 안정성 기준이 5%이하임을 감안할 때 상기 제제들이 큰 차이 없이 안정함을 확인할 수 있었다. 그런데, 라미프릴-디케토피페라진의 증가율을 살펴보면, 공지기술(DE10222326)이 실험예 1과 11에 비해 높게 나타났다. 공지기술(DE10222326)의 정제는 8주만에 8.3배나 증가했지만, 실시예 1과 11의 정제들은 같은 기간 내에 각각 약 3.6배, 3.9배 증가하였다. 이러한 사실은 40℃/RH75%, 8주 보관시의 라미프릴-디케토피페라진의 함량이 공지기술(DE10222326)의 경우 약간 더 적게 나왔으나 의약품의 일반적인 안정성 시험 기간이 6개월임을 감안할 때, 공지기술(DE10222326)이 실시예 1과 실시예 11보다 더 안정하다고 할 수 없을 것이다. 위의 사항들로 미루어 보아 일반적인 안정성 평가 조건인 40℃/RH75% 에서 2개월간 보관시 공지기술(DE10222326)과 실시예 1 및 11은 유의성 있는 차이를 발견할 수 없었다.

40℃, RH 75%에서 2개월간 보관시 라미프릴-디케토피페라진 함량 (%)

보관기간 (주)	공지기술(DE10222326)		실시예 1		실시예 11
보관기간 (주)	¹⁾혼합물	²⁾정제	³⁾혼합물	⁴⁾정제	⁵⁾정제
0	0.07	0.08	0.28	0.30	0.28
8	0.24	0.66	0.79	1.09	1.10

* ¹⁾공지기술에 의한 라미프릴 과립과 심바스타틴 과립의 혼합물

²⁾ 공지기술에 의한 라미프릴과 심바스타틴의 3중정

³⁾실시예 1에 따라 제조된 혼합물

⁴⁾실시예 1에 따라 제조된 필름코팅 정제

⁵⁾실시예 11에 따라 제조된 필름 코팅 정제

그래서, 본 연구자들은 공지기술(DE10222326)과 실시예 1의 유의성 있는 차이를 확인하고자 정제를 가혹조건이라 할 수 있는 50℃/RH30%에서 8주간 보관하며 안정성을 평가하였으며, 시험결과를 아래 표에 나타내었다. 결과를 보면, 라미프릴-디케토피페라진 함량 초기값은 40℃/RH75%의 결과와 마찬가지로 공지기술(DE10222326)은 0.08%, 실시예 1은 0.30%였다. 4주 후에도 두 군간에 큰 차이가 없었으나, 8주후에는 공지기술(DE10222326) 정제가 13.55%로 라미프릴-디케토피페라진 함량이 크게 증가했지만, 실시예 1 정제는 7.63%로 공지기술(DE10222326)의 절반 수준밖에 미치지 않았다.

위의 결과들로 미루어 보아 본 발명에 따르는 실시예 1 조성물이 공지기술(DE10222326)에 따르는 ACE 저해제와 스타틴류 약물의 복합제 조성물보다 더 안정함을 확인할 수 있었다.

50℃, RH 30%에서 2개월간 보관시 라미프릴-디케토피페라진 함량 (%)

보관기간 (주)	공지기술(DE10222326)	실시예 1
보관기간 (주)	¹⁾정제	²⁾정제
0	0.08	0.30
4	2.03	2.27
8	13.55	7.63

¹⁾ 공지기술에 의한 라미프릴과 심바스타틴의 3중정

²⁾실시예 1에 따라 제조된 필름코팅 정제

실험예 2 : 코팅물질이 정제 중 약물의 안정성에 미치는 영향

실시예 1에서 제조된 정제와 실시예 2에서 제조된 정제를 가지고, 코팅물질에 따른 심바스타틴과 라미프릴의 유연물질 생성량을 측정하였다. 시험방법은 50℃ 상대습도 60% 에서 4주간 보관하였으며, 심바스타틴의 유연물질인 유연물질 A와 라미프릴-디케토피페라진의 생성량을 측정하였다. 유연물질 A는 심바스타틴의 주요 분해산물로서, 유연물질 A의 증가를 측정하면 심바스타틴에 대한 코팅물질의 영향을 평가 할 수 있다. 라미프릴-디케토피페라진 또한 라미프릴의 주요 분해 산물로서 라미프릴-디케토피페라진의 생성의 증가는 그만큼 라미프릴의 분해가 진행되었다는 것을 의미한다. 따라서 라미프릴-디케토피페라진의 증가를 측정하면, 라미프릴에 대해 어떠한 물질로 코팅하는 것이 바람직한지를 알 수 있게 되는 것이다.

그 결과 실시예 1에서 제조된 정제가 실시예 2에서 제조된 정제에 비해 심바스타틴과 라미프릴 모두에서 유연물질 생성이 적었다. 코팅이 필요할 경우 셀룰로오스 유도체인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 코팅물질을 사용하는 것이 복합 제제의 안정성에 보다 효율적임을 알 수 있었다.

코팅물질이 정제 중 약물의 안정성에 미치는 영향

유연물질 함량	심바스타틴-유연물질 A		라미프릴-디케토피페라진
코팅물질	실시예 1 (HPMC 코팅)	실시예 2 (PVA 코팅)	실시예 1 (HPMC 코팅)	실시예 2 (PVA 코팅)
50℃, 4주보관	0.33%	0.50%	4.79%	24.79%

실험예 3 : 제제의 안정성 시험 결과

실시예 1에서 제조된 정제를 이용하여, 식약청 고시 "의약품안정성시험"에 준하여 40℃ 상대습도 75%의 조건에서 6개월간의 안정성 시험을 실시하였다. 그 결과 라미프릴 및 심바스타틴 모두 함량기준 90~110% 범위를 만족하여 제제로서 개발 가능성이 높은 것이 증명되었다.

실시예 1의 정제 중 약물의 안정성 시험 결과

시간 (월)	라미프릴 (%)	심바스타틴(%)
0	97.5	99.5
2	95.7	98.2
4	94.9	96.7
6	93.4	96.2

Claims

중합체성 보호피막으로 피복된 ACE-저해제를

스타틴류 약물과 함께

단일층 내에 포함하는,

ACE 저해제와 스타틴류 약물의 복합제제 조성물.
제 1항에 있어서, 스타틴류 약물이 로바스타틴, 심바스타틴, 프로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군중에서 선택된 것인 조성물.
제 1항에 있어서, ACE 저해제가 라미프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 리시노프릴, 포시노프릴 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군중에서 선택된 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 중합체성 보호피막이 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈, 양이온성 중합체, 음이온성 중합체, 폴리(메트)아트릴산 에스테르계의 중성 물질과의 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체 및 젤라틴으로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분인 것인 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체가 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 중합체성 보호피막이 ACE-저해제의 중량에 대하여 0.03~0.34 중량부 적용된 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 ACE-저해제와 스타틴류의 중량비가 1:0.1 ~ 1:1000 인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 유당을 추가로 포함하는 것인 조성물.
제 8항에 있어서, 유당이 제제 총 중량의 75중량% 이하의 함량인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 코팅층을 최종 외층으로서 추가로 포함하는 것인 조성물.
제 10항에 있어서, 코팅층이 셀룰로오스 유도체를 포함하는 것인 조성물.
제 11항에 있어서, 셀룰로오스 유도체가 메칠셀룰로오스, 에칠 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오즈 아세테이트로 이루어진 군중에서 선택된 1 종 이상의 성분인 것인 조성물.
제 1항에 있어서, 약제학적 제형이 정제, 캅셀제 또는 과립제인 조성물.
중합체성 보호피막으로 피복된 ACE-저해제와

스타틴류 약물을

혼합하여 제조함을 특징으로 하는 제1항의 조성물의 제조방법.