TWI750125B - 含有愛萊諾迪肯（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）之口服固體調配物及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

一種口服固體調配物，其包括作為活性成分之愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、及一酸化劑。

Description

含有愛萊諾迪肯(IRINOTECAN)之口服固體調配物及其製備方法 發明領域
本揭露內容關於含有愛萊諾迪肯(irinotecan)之口服固體調配物及其製備方法，且更特別地，關於具改善的生物可用度及穩定性之含有愛萊諾迪肯之口服固體調配物及其製備方法。
發明背景/背景技藝
愛萊諾迪肯(irinotecan)係喜樹鹼的一種半合成類似物，被使用作為一主要對抗轉移性結腸直腸癌(colorectal cancers)之癌症化學治療劑。愛萊諾迪肯之化學名稱為(S)-4,11-二乙基-3,4,12,14-四氫-4-羥-3,14-二側氧-1H-哌喃并[3',4'：6,7]-吲
Figure 105120541-A0202-12-0001-17
并[1,2-b]喹啉-9-基-[1,4'-二哌啶]-1'-羧酸酯【(S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1H-pyrano[3',4'：6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-yl-[1,4'-bipiperidine]-1'-carboxylate】，其有一結構由式1表示。
Figure 105120541-A0202-12-0002-1
愛萊諾迪肯(irinotecan)已經由臨床前(preclinical)及臨床試驗兩者廣泛地研究。愛萊諾迪肯已被美國食品藥物管理局(FDA)核准作為結腸癌(colon cancer)之治療。愛萊諾迪肯在廣範圍的各種實驗性腫瘤模式中誘發抗腫瘤活性，且經功效研究，特別是在肺癌、胃癌、胰臟癌、非何杰金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、子宮頸癌、頭頸部癌、腦瘤、及卵巢癌(WO 2001/030351)。
愛萊諾迪肯係一前藥，其藉由脫羧醣酯酶(carboxylesterases)在肝臟、腸及腫瘤中被代謝成為一活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹鹼)。SN-38具有強如愛萊諾迪肯之約100至1000倍的功效。
愛萊諾迪肯具有諸如嚴重腹瀉及免疫系統之極度壓抑的不利作用。由愛萊諾迪肯引起的腹瀉經常會導致需要住院或加強護理之嚴重脫水。愛萊諾迪肯關聯性免疫壓抑會大大地減少血液中白血球計數，特別是嗜中性球計數。
愛萊諾迪肯的功效係取決於給藥方案。就愛萊諾迪肯而言，比起短期較高劑量，長期較低劑量已知更有效 且毒性較小。對愛萊諾迪肯的有效長期暴露係口服施藥，口服施藥比靜脈(IV)施藥有較高的總愛萊諾迪肯至總SN-38的代謝率。因此，有發展口服愛萊諾迪肯調配物的需求，且特別是所發展之口服愛萊諾迪肯調配物要可保全具不良溶解度之愛萊諾迪肯的充分生物可用度(EP 2328557 A)且也要可隨著時間保持活性成分的穩定性。
發明概要
本揭露內容提供一種含有具改善的活性成分生物可用度及穩定性之愛萊諾迪肯(irinotecan)的口服固體調配物。
本揭露內容提供一種製備含有具改善的活性成分生物可用度及穩定性之愛萊諾迪肯之口服固體調配物的方法。
根據本發明之一方面，提供有一種口服固體調配物，其包括：愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽；及一酸化劑。
根據本發明之另一方面，提供有一種製備該口服固體調配物的方法，該方法包括：形成包含愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、一稀釋劑、及一黏合劑的顆粒；混合該等顆粒與一崩解劑及一潤滑劑以得到一混合物；以及，可選地，調配該所生成的混合物，其中，在形成顆粒 及/或混合顆粒的步驟中，一酸化劑被加入。
根據本揭露內容的一或多個實施態樣，一種使用一酸化劑製備的含愛萊諾迪肯之口服固體調配物可因包括該酸化劑而具有明顯增加之活性成分溶解率，且可確保當口服施藥時有改善的生物可用度。該含愛萊諾迪肯之口服固體調配物的活性成分也可隨著時間具有高穩定性，因此該含愛萊諾迪肯之口服固體調配物可經由口服施藥來確保愛萊諾迪肯的功效，比起習用的愛萊諾迪肯注射明顯降低副作用風險。因此，根據任一實施態樣的一含愛萊諾迪肯之口服固體調配物可具有改善的功效及穩定性以及經減少的副作用。
圖1係實例1至6及比較例1至3的口服固體調配物之溶解率的圖表，其例示出根據美國藥典(USP)的槳法使用900mL的純化水執行30分鐘溶解測試的結果； 圖2係一圖表，其例示：在一60℃腔室中將各口服固體調配物儲存於高密度聚乙烯(HDPE)瓶達2週或4週後，分析實例1至6及比較例1至3的口服固體調配物中之未知相關化合物數量的結果；及 圖3係一圖表，其例示：在一60℃腔室中將各口服固體調配物儲存於一HDPE瓶達2週或4週後，分析實例1至6及比較例1至3的口服固體調配物中之總相關化合物數量的結果。
較佳實施例之詳細說明 發明模態
本揭露內容將參照示範性實施態樣來描述。
除非另外定義，用於此中的所有術語(包括技術及科學術語)具有意義相同於本發明所屬技藝中具普通技能者所通常瞭解者。雖然示範性方法或材料被列於此中，但其他相似或均等者也在本發明範疇中。所有在此中揭露作為參考文獻之出版物係以其等之整體併入以作為參考。
根據本揭露內容的一方面，一種口服固體調配物包括作為活性成分之愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、及一酸化劑。
該藥學上可接受的鹽可包括酸加成鹽。該酸加成鹽可包括無機酸鹽或有機酸鹽。
該無機酸鹽可包括鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、或二硫酸鹽。然而，實施態樣不限於此。該有機酸鹽可包括蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、或乙二磺酸鹽(edisylate)。然而，實施態樣不限於此。
例如，該愛萊諾迪肯之藥學上可接受的鹽可為鹽酸鹽，而在一些實施態樣為愛萊諾迪肯鹽酸鹽水合物，例如，愛萊諾迪肯鹽酸鹽三水合物。
當使用於此中，術語“酸化劑”可意指任何可藉由被溶解於水中來降低一溶液之pH的材料。在一些實施態樣中，該酸化劑可為無機酸及/或有機酸，其可藉由被溶解於 水中來降低一溶液的pH至5或更低。
該無機酸可包括鹽酸、磷酸、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、或其等之任何組合。然而，實施態樣不限於此。該有機酸可包括檸檬酸、乳酸、酒石酸、反丁烯二酸、酞酸、醋酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、苯甲酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、花生酸、芥酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、油酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、乙二矽酸(edisilic acid)、硬脂酸、或其等之任何組合。然而，實施態樣不限於此。
在一些實施態樣中，該酸化劑可為一C2-C20有機酸，其包括羧基(COOH)或磺酸基(SO3H)。
在一些實施態樣中，該酸化劑可選自由下列所組成的群組：醋酸、己二酸、檸檬酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、乳酸、丙酸、酒石酸、反丁烯二酸、甲酸、草酸、樟腦磺酸鹽、蘋果酸、順丁烯二酸、乙二矽酸、棕櫚酸、硬脂酸、及其等之任何組合。
在一些實施態樣中，該酸化劑可選自由醋酸、檸檬酸、乳酸、及其等之任何組合所組成的群組。
在一些實施態樣中，雖然取決於酸化劑的類型，口服固體調配物中酸化劑的數量可為一位準，在該位準下，溶解媒質(dissolution medium)可有一約1至約5的pH，該溶解媒質係來自根據美國藥典(USP)的槳法(paddle method)使用900mL的純化水之達約30分鐘的溶解測試。例 如，口服固體調配物中酸化劑的數量可為從約0.2至約10.0重量份，而在一些實施態樣中為約0.2至約5重量份，其以1重量份的愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽為基礎計。
在一些實施態樣中，該口服固體調配物可為在一根據USP的槳法使用900mL的純化水之達約30分鐘的溶解測試中可得到pH為約1至約5之溶解媒質的口服固體調配物。
因包括該酸化劑，該口服固體調配物之已知為一具不良溶解度之藥物的愛萊諾迪肯可具有明顯增加的溶解率，且因此，該口服固體調配物於口服施藥時可有一明顯增加的生物可用度。此增加的生物可用度使得該固體調配物可被口服施藥，且必然改善病患的順從性。
在一些實施態樣中，該口服固體調配物的活性成分之溶解率在根據USP的槳法使用900mL的純化水之45分鐘的溶解測試中可為約80%或更大，而在一些其他實施態樣中，該活性成分的溶解率在30分鐘的溶解測試中為約80%或更大。根據測試結果，與不包括酸化劑或包括鹼化劑時相比，包括愛萊諾迪肯及酸化劑的口服固體調配物之活性成分的溶解率被發現顯著地增加(測試實例2)。
因包括酸化劑，根據任一上述實施態樣之口服固體調配物之愛萊諾迪肯的穩定性可隨著時間明顯增加。根據測試結果，與不包括酸化劑或包括鹼化劑時相比，包括愛萊諾迪肯及酸化劑的口服固體調配物被發現具有隨著時間明顯降低的相關化合物之產量增加率(測試實例3)。
當使用於此中，術語“固體調配物”可意指一以模 製或封裝藥物成為一預定形狀來製備的調配物。該口服固體調配物可被調配為，但並不限於：小丸、膠囊、錠劑(包括單層錠劑、雙層錠劑、及壓芯錠劑)、乾粉漿或顆粒。然而，實施態樣並不限於此。例如，該口服固體調配物可呈膠囊、單層錠劑、或雙層錠劑之形式。當該口服固體調配物係呈膠囊之形式，該膠囊可包括顆粒、錠劑、或相似物於其中。
除了活性成分及酸化劑之外，該口服固體調配物可進一步包括至少一藥學上可接受的添加物。例如，該藥學上可接受的添加物可包括至少一選自由下列所組成之群組的材料：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、及其等之任何組合。
可被使用以增加份量的該稀釋劑可選自由下列所組成之群組：甘露醇、乳糖、澱粉、微晶型纖維素、Ludipress®磷酸二氫鈣、及其等之任何組合。然而，實施態樣並不限於此。以口服固體調配物的總重量為基礎計，該稀釋劑的數量可為約1至約99wt%，而在一些實施態樣中可為約20至約80wt%。
該黏合劑可選自由下列所組成之群組：聚維酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、及其等之任何組合。然而，實施態樣並不限於此。以口服固體調配物的總重量為基礎計，該黏合劑的數量可為約0.5至約15wt%，而在一些實施態樣中可為約1至約10wt%。
該崩解劑可選自由下列所組成之群組：交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、交聯聚维酮(crospovidone)、羧甲基澱粉鈉(sodium starch glycolate)、及其等之任何組合。然而，實施態樣並不限於此。以口服固體調配物的總重量為基礎計，該崩解劑的數量可為約1至約30wt%，而在一些實施態樣中可為約2至約7wt%。
該潤滑劑可選自由下列所組成之群組：硬酯酸、硬酯酸的金屬鹽(例如，硬酯酸鈣、硬酯酸鎂、及相似物)、滑石、膠態氧化矽、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、蠟、甘油基脂肪酸酯、甘油二山崳酸酯(glycerol dibehenate)、及其等之任何組合。然而，實施態樣並不限於此。以口服固體調配物的總重量為基礎計，該潤滑劑的數量可為約0.3至約7wt%，而在一些實施態樣中可為約0.5至約5wt%。
在一些實施態樣中，該口服固體調配物在單位劑量形式中可包括約0.1至約500mg的愛萊諾迪肯或其一為游離鹼基之藥學上可接受的鹽作為活性成分。以口服固體調配物的總重量為基礎計，該作為活性成分的愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽之數量可為約0.5至約50wt%，而在一些實施態樣中可為約1至約40wt%。
該口服固體調配物可被施藥於有任何愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽之適應症的包括人類之哺乳動物。相應地，該口服固體調配物可被用於治療癌症，亦即各種類型的癌症，包括但不限於肺癌、胃癌、胰臟癌、非何杰金氏淋巴瘤、子宮頸癌、頭頸部癌、腦瘤、及卵巢癌。 在一些實施態樣中，該口服固體調配物可被用於治療結腸癌，例如結腸直腸癌。
根據任一上述實施態樣之口服固體調配物可使用任何在製備，例如，呈顆粒、小丸、膠囊、或錠劑之形式的口服固體調配物之技藝中所知的方法來製備。在一些實施態樣中，根據任一上述實施態樣之口服固體調配物可使用製備濕顆粒或乾顆粒或使用濕或乾顆粒的口服固體調配物的方法來製備。在一些實施態樣中，該等顆粒可藉由濕式顆粒化來製備。
根據本揭露內容的另一方面，一種製備根據任一上述實施態樣之口服固體調配物的方法包括：形成顆粒，該等顆粒包括愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、一稀釋劑、及一黏合劑；混合該等顆粒與一崩解劑及一潤滑劑以得到一混合物；及可選地，調配該所生成的混合物，其中，在形成顆粒的步驟中及/或在混合該等顆粒的步驟中，一酸化劑被加入。
根據上述實施態樣之口服固體調配物的以上敘述可套用於製備根據任一上述實施態樣之口服固體調配物的方法。
顆粒的形成可使用本技藝中所知之任何顆粒化方法來執行，例如使用濕式顆粒化或乾式顆粒化。在一些實施態樣中，顆粒的形成可使用濕式顆粒化來執行。
該濕式顆粒化可包括：混合具愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽及一稀釋劑之混合物與一黏合溶液、形成顆粒、及乾燥該等顆粒。酸化劑可被加入至該混合物及該黏合溶液中之至少一者並與其混合。
該黏合溶液的溶劑可為水、乙醇、異丙醇、丙酮、或其等之任何組合。該黏合溶液可藉由將一黏合劑及藥學領域中可用的任一添加物，例如，界面活性劑、緩衝劑、及其等之組合，加入至一溶劑來製備。例如，該黏合溶液可藉由溶解親水性黏合劑於乙醇中來製備。
該乾燥可藉由空氣乾燥、流體床乾燥、或烘箱乾燥，依考慮到活性成分的穩定性，在溫度不超過約60℃下執行，而在一些實例態樣中，溫度不超過約50℃，且在一些其他實例態樣中，不超過約40℃，而在又其他實例態樣中，在溫度為約20℃至約40℃下。
該乾式顆粒化可包括藉由碾壓或直接壓縮來顆粒化一包括愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、一稀釋劑、一崩解劑、及一黏合劑的混合物。例如，該乾式顆粒化可藉由碾壓來執行。碾壓係一顆粒化方法，其中粉末係在當該粉末被供給至兩滾子之間的空隙中時以一恆定壓力緊壓。該碾壓可使用滾子緊壓機來執行。經碾壓之混合物若必要可進一步地經受以研磨機[如，菲茲粉碎機(fitz mill)]、振盪器、或相似物來研磨及篩分的程序。
在乾式顆粒化中，酸化劑可被加至包含愛萊諾迪肯或其一藥學上可接受的鹽、一稀釋劑、一崩解劑、及一 黏合劑的混合物。
在混合該等顆粒與一崩解劑及一潤滑劑中，該崩解劑可為可用於含顆粒之膠囊的製備之任何崩解劑。在一些實施態樣中，該崩解劑可選自由下列所組成之群組：交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚维酮、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、及其等之任何組合。例如，該崩解劑可為交聯羧甲基纖維素鈉。該潤滑劑可選自由下列所組成之群組：硬酯酸鎂、滑石、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及其等之任何組合。例如，該潤滑劑可為滑石與硬脂醯反丁烯二酸鈉的組合。在混合該等顆粒與一崩解劑及一潤滑劑中，酸化劑也可被加入。
該調配可使用任何技藝中所知之使用顆粒來製備固體調配物的方法來執行，例如，使用任何所知之調配錠劑、膠囊、或乾粉漿的方法。
發明模態
本揭露內容的一或多個實施態樣現將參考以下實例來詳細敘述。然而，這些實例只是為了例示目的而非意圖限制本揭露內容的一或多個實施態樣之範疇。
實例1至3：包括酸化劑之錠劑的製備(1)
愛萊諾迪肯鹽酸鹽三水合物[東友精密化學(Dongwoo Fine-Chem)，韓國]、乳糖、及微晶型纖維素係根據表1的組成混合在一起(預混合)，隨後添加一黏合溶液至該混合物、顆粒化、乾燥、並以20-網目之篩來篩分，藉以製備愛萊諾迪肯濕顆粒；該黏合溶液係經酸化，其是藉由將 被添加作為酸化劑的檸檬酸、乳酸、或醋酸加入且溶解於有聚維酮溶解於一具乙醇與水(7：3)之混合物的一黏合溶液。
交聯羧甲基纖維素鈉接著被加至所得到的愛萊諾迪肯濕顆粒並被混合(混合)在一起，隨後添加硬酯酸鎂至該混合物、將混合物混合在一起(最終混合)、且以一旋轉式壓錠機(rotary tablet press)[GRC-18，可得自世宗醫藥科技有限公司(Sejong Pharmatech Co.,Ltd.)，韓國]錠劑化該最終混合物以形成具有約5至約12kp硬度的錠劑。
Figure 105120541-A0202-12-0013-2
實例4至6：製備包括不同數量之酸化劑的錠劑
實例4至6的錠劑係根據表2的組成以與實例1一 樣的方式製備，除了不同數量的檸檬酸被使用作為酸化劑。
Figure 105120541-A0202-12-0014-5
比較例1至3：包括鹼化劑之錠劑的製備
比較例1至3的錠劑係根據表3的組成以與實例1一樣的方式製備，除了無使用酸化劑(比較例1)，及使用碳酸鈣(比較例2)或葡甲胺(meglumin)(比較例3)作為鹼化劑代替酸化劑。
Figure 105120541-A0202-12-0014-3
Figure 105120541-A0202-12-0015-6
測試實例1：pH的比較性評估
實例1至6以及比較例1、2、及3的錠劑係經受根據USP中的槳法使用900mL的純化水之溶解測試。30分鐘的溶解測試後之各溶解媒質的pH被量測。結果顯示於表4。
Figure 105120541-A0202-12-0015-7
參考表4，使用酸化劑製備的實例1至6之錠劑在30分鐘之溶解測試後的溶解媒質被發現具有低於5.0之pH，而未使用酸化劑或使用鹼化劑製備的比較例1、2、及3之錠劑的媒質被發現具有高於5.0之pH。
測試實例2：溶解測試
實例1至6以及比較例1、2、及3的錠劑係經受根據USP中的槳法使用900mL的純化水之溶解測試。測試樣品 在30分鐘的溶解測試後被取出並藉由液體層析法在以下條件之下分析以計算各樣品的愛萊諾迪肯鹽酸鹽溶解率。結果顯示於表5及圖1。
- 管柱：供液體層析法所用之不銹鋼管柱(Inertsil ODS-2，具有約4.6mm內徑及約150mm長度)，裝有C18(具有約5μm的粒徑)
- 管柱溫度：30℃
- 樣品注射體積：20μL
- 移動相：一混合溶液，其具包括0.005mol/L之1-庚烷磺酸鈉(sodium 1-heptanesulfonate)的甲醇及醋酸．醋酸鈉緩衝劑(pH 4.0)，呈11：9之體積比
- 流動速率：1.0mL/min
- 偵測器：UV-吸收偵測器(量測波長：254nm)
Figure 105120541-A0202-12-0016-8
如表5及圖1所示，使用酸化劑製備的實例1、2、3、4、5、及6之錠劑被發現於30分鐘有約80%或更高的高溶解率。酸化劑的數量愈高，活性成分於30分鐘的溶解率愈高。然而，未使用酸化劑或使用鹼化劑的比較例1、2、及3之錠劑被發現於30分鐘有約80%或更低的溶解率，其低於實例1、2、3、4、5、及6之錠劑的溶解率。
測試實例3：相關化合物的分析
為了評估實例1、2、3、4、5、及6以及比較例1、2、及3中所製備的錠劑之儲存穩定性，未知相關化合物及總相關化合物的數量在表6的分析條件之下被量測。特別地，為了評估隨著時間的儲存穩定性，該等錠劑被置入於高密度聚乙烯(HDPE)瓶中且儲存於一60℃腔室達2週或4週，隨後量測2週或4週後產生之相關化合物的數量。分析結果顯示於表7及9以及圖2及3。
Figure 105120541-A0202-12-0017-10
Figure 105120541-A0202-12-0018-11
Figure 105120541-A0202-12-0018-12
如表7及8以及圖2及3所示，使用酸化劑製備的實例1至6之錠劑被發現相關化合物幾乎無增加達4週，而無使用酸化劑或使用鹼化劑製備的比較例1、2及3之錠劑被發現，相較於實例1至6，相關化合物有一明顯的增加。
雖本發明已參照其較佳實施態樣被特別顯示及描述，本技藝中具技能者將會瞭解可於其中做出各種形式及細節的改變而不背離所附申請專利範圍所界定之本發明的精神及範疇。所揭露的實施態樣只應以描述性觀念來考慮而非供限制之目的。因此，本發明的範疇非藉由本發明的詳細說明來界定而是藉由所附申請專利範圍，且該範疇中的所有差異將被解釋為被包括於本發明中。

Claims (7)

  1. 一種口服固體調配物，其包含多個濕式顆粒：該等多個濕式顆粒包含愛萊諾迪肯鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)；及一酸化劑；其中，該酸化劑係選自由下列所組成的群組：醋酸、檸檬酸、乳酸、及其等之任何組合，以及其中該酸化劑的數量係使得該口服固體調配物的溶解媒質於30分鐘溶解測試具有1至5的pH，該溶解測試使用美國藥典(USP)中的槳法與900mL的純化水。
  2. 如請求項1的口服固體調配物，其中該酸化劑的數量係從0.2重量份至10重量份，其以1重量份的愛萊諾迪肯鹽酸鹽為基礎計。
  3. 如請求項1的口服固體調配物，其中該口服固體調配物係呈顆粒、膠囊、或錠劑之形式。
  4. 如請求項1的口服固體調配物，其中該口服固體調配物進一步包含一藥學上可接受的添加物，其選自由下列所組成的群組：稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、及其等之任何組合。
  5. 如請求項4的口服固體調配物，其中該口服固體調配物以口服固體調配物的總重量為基礎計，包含20wt%至80wt%的稀釋劑、1wt%至10wt%的黏合劑、2wt%至7wt%的崩解劑、或0.5wt%至5wt%的潤滑劑。
  6. 如請求項1的口服固體調配物，其中，當使用美國藥典(USP)中的槳法以900mL的純化水進行溶解測試，該固體調配物中活性成分的溶解率於30分鐘溶解測試係約80%或更大。
  7. 如請求項1的口服固體調配物，其中該口服固體調配物係供癌症治療用。
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