KR20230097513A - 타크로리무스를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 - Google Patents
타크로리무스를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유기산을 포함하지 않으면서도 개선된 안정성을 가지는 타크로리무스 또는 그 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 부형제 종류를 간소화함으로써 제형 설계시의 비용 절감과 배합적합성 측면에서 유리하고, 유기산을 포함하지 않음으로 인해 안정성이 향상될 뿐 아니라, 대조약인 프로그랍과 유사한 정도의 타크로리무스 또는 그 수화물의 가용화 특성을 나타낼 수 있는 효과가 있다.
Description
본 발명은 타크로리무스를 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 유기산을 포함하지 않으면서 개선된 안정성을 가지는 타크로리무스를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물, 이를 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
타크로리무스(tacrolimus)는 화학식 1의 구조를 갖는 스트렙토마이세스 츠쿠바엔시스(Streptomyces tsukubaenis) 균주에서 생성되는 마크로라이드계 면역억제제이다.
타크로리무스는 장기이식 거부반응의 억제를 목적으로 미국 식품의약품 안전청에서 상품명 프로그랍 캡슐 (Prograf capsule)로 승인되었으며, 이외에도 아토피성 피부염 치료를 위한 연고제로서 프로토픽 (Protopic) 등의 상품명으로도 시판되고 있다. 또한, 타크로리무스는 알러지성 뇌수초염, 교원성 관절염, 폐쇄성 기관지질환, 특히 천식, 남성형 탈모증, 당뇨질환, 후포도막염 안과질환, 국소빈혈과 관련된 간손상, 사구체신염, 전신 홍반성 루푸스, 다제내성, 점막과 혈관 염증, 사이토메갈로바이러스 감염, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 및 갑상선 기능 항진증 등의 치료에도 유용할 것으로 알려져 있다.
타크로리무스는 흰색의 결정 혹은 결정성 분말로서 무수에탄올에 매우 잘 녹고, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에탄올 또는 아세톤에도 잘 녹지만, 물에는 거의 녹지 않는다. 이와 같이 물에 난용성이기 때문에 경구 투여시에 약물의 혈액 내로의 흡수가 불충분하여 결국 낮은 생체이용률을 나타낸다는 단점이 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해서 현재 시판중인 프로그랍 캡슐 (대한민국 공개특허공보 제1987-10073호)에서는 불용성의 타크로리무스를 유기용매에 용해시키고, 생성된 용액에 수용성 중합체를 첨가한 후, 필요에 따라 부형제, 붕해제 등과 같은 첨가제를 현탁시켜 생성된 균질한 현탁액으로부터 통상적인 방법으로 유기용매를 제거함으로써 타크로리무스 및 수용성 중합체를 함유하는 고체분산 조성물을 제조하였다.
한편, 난용성 약물의 가용화를 위해서 고려될 수 있는 공정으로는 감압 건조, 분무 건조, 유동층 과립 형성 등의 방법이 있으며, 수불용성 희석제, 알칼리화제(용해 보조 및 안정화 목적), 안정화제(셀룰로오스 계열)등을 포함하여 습식 과립 공정을 적용하고 난용성 약물을 가용화 시키는 방법(대한민국 등록특허 제1171375호), 모노글리세라이드, oil류, 유화제, 인지질 등을 난용성 약물의 제형에 첨가하여 가용화시키는 방법(대한민국 등록특허 제0533458호) 등이 있다. 이처럼 가용화를 위해서 다양한 부형제에 대한 고려가 필요하다.
또한 난용성 약물을 가용화하여 제형화하는 것 또한 쉽지 않다. 일례로 계면활성제의 경우 복용시 환자에 따라 위벽 염증을 유발 할 수 있으므로 가용화를 위해 여러 종류의 부형제를 활용하는 것은 좋은 방법이 아니다.
또한, 제제화시 안정성 개선을 위해 유기산을 조성물에 첨가하는 경우가 있다. 경구용 타크로리무스 제제를 만들 때 유기산을 포함시켜 안정성을 개선하였으며, 이때 여러 종류의 유기산을 시험하여 안정성 개선에 효과적인 유기산을 선정하고, 유기산을 포함한 처방에서 C8-epimer의 감소를 확인했으나, 이외의 유연물질에 대해서는 감소를 확인하지 못했다(미국 공개특허공보 제2014/0038998호 등). 유기산을 적정량 이상 사용하는 경우 장기 조건에서 과립 또는 정제의 색 변화를 유발할 수 있으며, 과립 및 정제가 산성의 pH를 유지해야 하므로 부형제 배합적합성 측면에서 처방에 적용할 수 있는 부형제의 수가 제한될 수 있다. 또한 유기산의 산성도에 기인하여 주성분의 분해를 촉진하는 일부 유연물질의 생성을 유발할 수 있으므로 유기산을 사용하는 것은 바람직하지 않다.
이에, 본 발명자들은 타크로리무스를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물에 있어, 부형제 종류를 간소화하고 유기산을 제외함으로써 안정성을 높이고자 예의 노력한 결과, 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 조성물의 경우, 우수한 타크로리무스의 용해도를 가짐과 동시에 유연물질 생성이 감소하여 타크로리무스의 안정성을 높일 수 있는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 우수한 가용성과 향상된 안정성을 가지는 타크로리무스를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히 본 발명에 있어, 타크로리무스 또는 그 수화물과 히드록시프로필베타덱스, 그리고 타크로리무스 또는 그 수화물과 히프로멜로오스는 특정 함량비를 가지는 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 상기 약제학적 조성물을 포함하는 약학 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 약학 제제는 캡슐(capsule) 또는 정제(tablet)인 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니다
본 발명에 따른 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하는 약제학적 조성물은 부형제 종류를 간소화함으로써 제형 설계시의 비용 절감과 배합적합성 측면에서 유리하고, 유기산을 포함하지 않음으로 인해 안정성이 향상될 뿐 아니라, 대조약인 프로그랍과 유사한 정도의 타크로리무스 또는 그 수화물의 가용화 특성을 나타낼 수 있는 효과가 있다.
도 1은 히드록시프로필베타덱스와 히프로멜로오스에 의한 타크로리무스 수화물의 용해도 향상 효과를 나타내는 도면이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 난용성 약물인 타크로리무스의 가용성과 안정성을 높인 약제학적 조성물을 개발하였다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유기산(산성화제)을 사용하지 않으면서도, 부형제의 종류를 간소화하여, 타크로리무스를 대조약(프로그랍) 수준만큼 충분히 가용화시키면서도, 안정성은 더 높은 특징을 가진다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 히드록시프로필베타덱스(hydroxypropyl betadex)는 히드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(hydroxypropyl-beta-cyclodextrin)으로도 불리며, 화학식 C42H70-nO35(C3H8O2)n의 일반식을 갖는 수용성 중합체이다.
본 발명에서 사용되는 히프로멜로오스(Hypromellose)는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)로도 불리며 식품, 의약품, 화장품 첨가제로 사용되는 부형제이다.
본 발명에 있어서, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물과 히드록시프로필베타덱스의 함량비는 1 : 5 내지 1 : 30, 바람직하게는 1 : 5.5 내지 1 : 25, 더욱 바람직하게는 1 : 6 내지 1 : 20일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물과 히프로멜로오스의 함량비는 1 : 3 내지 1 : 20, 바람직하게는 1 : 3.5 내지 1 : 16, 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 13일 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물은 분무건조 공정, 분무건조법 또는 습식과립법에 의해 제조되는 것이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는 유기산을 포함하지 않고, 유효성분으로 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하고, 부형제로 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물의 경우, 타크로리무스에 대한 높은 용해도를 가지는 것을 HPLC 분석을 통하여 확인하였다(도 1 및 표 3 등 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하고, 부형제로 유기산, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물의 경우, 유기산에 의한 산분해에 의해 타크로리무스의 유연물질(RRT 2.1)의 생성이 증가하는 것을 확인하였으며, 반면 유기산을 함유하지 않고, 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하면서 부형제로 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 함유하는 약제학적 조성물의 경우는 유연물질 생성이 현저히 줄어드는 것을 확인하였다(표 6 내지 표 8 등 참조).
상기 실시예에서 확인할 수 있듯이 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물과 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물은 그 안정성이 매우 우수하다는 것을 확인하였다.
본 발명의 약제학적 조성물에는 추가적으로 통상적으로 허용되는 약제학적 부형제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 바람직하게는, 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 활택제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제가 추가로 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 포함될 수 있는 희석제로는 유당무수물, 유당수화물, 만니톨, 미결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 및 그 유도체, 2염기성 또는 3염기성 인산칼슘, 에리스리톨, 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스, 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분, 소르비톨 및 자일리톨로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 유당 수화물이 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
결합제로는 코포비돈(비닐피롤리돈의 기타 비닐유도체와의 공중합물), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 프리젤라틴화 전분 및 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)로 구성된 군에서 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 코포비돈이 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
활택제로는 스테아르산마그네슘, 푸마르산스테아릴 나트륨, 활석, 폴리에틸렌글리콜, 베헨산칼슘, 스테아르산칼슘 및 수소화 피마자유 구성된 군에서 선택된 1종이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 바람직하게는 스테아르산마그네슘이 사용될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨, 옥수수 전분, 크로스포비돈, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC) 또는 프리젤라틴화 전분으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 관점에서 본 발명은 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 약학 제제는 캡슐 또는 정제인 것이 바람직하며, 특히 캡슐이 보다 바람직하다. 캡슐에 함입되는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 분무건조되어 제조된 형태, 특히 과립이나 펠렛 형태인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하는 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 타크로리무스 또는 그 수화물을 포함하는 조성물의 제조방법은,
(1) 용매에 타크로리무스 또는 그 수화물을 녹인 후, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 투입하여 충분히 교반하여 분무건조 용액을 조제한 후, 분무건조하는 단계;
(2) 상기 (1) 단계의 분무건조분에 희석제와 결합제를 1차 혼합하는 단계; 및
(3) 추가적으로 활택제를 최종 혼합하는 단계;
를 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 제제는 통상적으로 알려진 투여량으로 1일 1회 또는 분할하여 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
[실시예]
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 : 실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1 내지 비교예 8
해당 제조예를 토대로 주성분의 용해도 평가를 진행하여 가용화 여부를 확인하였으며 대조약(프로그랍)과 비교하였다. 또한 유연물질 평가를 진행하여 안정성 평가를 진행하였다.
표 1 및 표 2의 조성으로 약제학적 조성물을 제조하였다. 각 실시예 및 비교예 비율에 맞춰 5000 캡슐 해당량의 원료와 부형제를 칭량하였다. 교반기에 용매를 넣고 타크로리무스 수화물을 넣어 교반한 뒤 녹는 것을 확인하였다. 나머지 부형제를 순서대로 투입하고 2시간 가량 충분히 교반하여 분무건조 용액을 조제하였다.
분무건조기(제조사 : BUCHI, 모델명 B-290)를 입구온도 80℃, 출구온도 37℃로 셋팅하여 예열공정을 진행하고, 예열공정 후 온도가 셋팅되면 제품온도 35℃로 맞추어 분무건조를 시작하였다. 분무건조액 pump rpm은 8~10사이로 조절하여 분무건조를 진행하였다. 분무건조 완료 후 오븐 건조를 40℃ 조건에서 120분 진행하였다.
실시예 1 내지 실시예 4, 비교예 1 내지 비교예 8의 제조방법으로 제조된 분무건조분에 각각 1차 혼합 및 최종 혼합을 진행하여 제조하였다.
1차 혼합 - turbula mixer, 300회 회전
최종혼합 - turbula mixer, 60회 회전
| 구분 | 함량 (mg) | ||||
| 공정 | 원료명 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| 분무 건조 |
타크로리무스수화물 (Concord) |
1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 히드록시프로필베타덱스 (ROQUETTE) |
6.0 | 10.0 | 20.0 | 10.0 | |
| 히프로멜로오스 (롯데정밀화학) |
4.0 | 7.0 | 7.0 | 13.0 | |
| 이염화메탄 (덕산약품공업(주)) |
100 | 100 | 100 | 100 | |
| 에탄올 | 200 | 200 | 200 | 200 | |
| 분무건조분 Total | 11.0 | 18.0 | 28.0 | 24.0 | |
| 1차 혼합 |
유당수화물 (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH) |
69. | 62.0 | 52.0 | 56.0 |
| 코포비돈 (씨티씨바이오) |
4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | |
| 최종혼합 | 스테아르산마그네슘 (NOF Corp.) |
1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 최종혼합분 Total | 85.0 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | |
| 구분 | 함량 (mg) | ||||||
| 공정 | 원료명 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 |
| 분무 건조 |
타크로리무스 수화물 |
1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 히드록시프로필 베타덱스 |
10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | 10.0 | |
| 히프로멜로오스 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | |
| 구연산 수화물 (Jungbunzlauer Austria AG) |
0.5 | 0 | 0 | 2.5 | 0 | 0 | |
| 타타르산 (sigma aldrich) |
0 | 0.5 | 0 | 0 | 2.5 | 0 | |
| 푸마르산 (Merck KGaA) |
0 | 0 | 0.5 | 0 | 0 | 2.5 | |
| 이염화메탄 (덕산약품공업(주)) |
100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | |
| 에탄올 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | 200 | |
| 분무건조분 Total | 18.5 | 18.5 | 18.5 | 20.5 | 20.5 | 20.5 | |
| 1차 혼합 |
유당수화물 (Molkerei Meggle Wasserburg GmbH) |
61.5 | 61.5 | 61.5 | 59.5 | 59.5 | 59.5 |
| 코포비돈 (씨티씨바이오) |
4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | 4.0 | |
| 최종 혼합 |
스테아르산 마그네슘 (NOF Corp.) |
1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | 1.0 |
| 최종혼합분 Total | 85.0 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | |
| 구분 | 함량 (mg) | ||
| 공정 | 원료명 | 비교예 7 | 비교예 8 |
| 분무 건조 |
타크로리무스수화물 | 1.0 | 1.0 |
| 히드록시프로필베타덱스 | 0 | 10.0 | |
| 히프로멜로오스 | 7 | 0 | |
| 이염화메탄 | 100 | 100 | |
| 에탄올 | 200 | 200 | |
| 분무건조분 Total | 8.0 | 11.0 | |
| 1차 혼합 |
유당수화물 | 72.0 | 69.0 |
| 코포비돈 | 4.0 | 4.0 | |
| 최종혼합 | 스테아르산마그네슘 | 1.0 | 1.0 |
| 최종혼합분 Total | 85.0 | 85.0 | |
시험예 1 : 용해도 평가 - 원료 및 약제학적 조성물의 용해도 비교 평가
실시예 1 내지 실시예 4에서 수득한 과립의 용해도를 평가하기 위하여, 아래의 시험 조건으로 타크로리무스 수화물의 용해도를 확인하였다.
100 mL(pH 4.5)에 타크로리무스 수화물 원료 및 상기 실시예 1 내지 실시예 4에 따른 과립을 주성분 해당량이 200mg이 되도록 넣은 후, 인텔리 믹서(intelli mixer)를 사용하여 24시간 교반하였다. 해당 샘플을 볼텍서(voltexer)로 5분간 충분히 교반하였다. 이 액을 원심분리기에 3000rpm 15분 조건으로 처리하고 상등액 10mL을 취하여 1000mL 부피 플라스크에 pH 4.5액으로 표선을 맞추었다. 이 액을 0.45um 멤브레인 필터로 여과한 액을 검액으로 하여 하기 조건으로 HPLC 분석을 수행하였다.
[HPLC 분석 조건]
- 칼럼: 안지름 4.6 mm, 길이 5.5 mm의 스테인레스관에 3.0 ㎛의 액체 크로마토그래프용 octadecyl silane를 충진한 칼럼
- 칼럼 온도: 60℃
- 시료 주입량: 5 μL
- 이동상 : ACN : Tert butyl methyl ether : 6mM 인산 = 335 : 55 : 600(v/v/v)
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 205 nm)
그 결과, 도 1 및 표 4에 기재된 바과와 같이, 타크로리무스 수화물 원료의 경우 약 3.9 μg/mL 수준의 용해도를 나타낸 반면, 실시예 1 내지 실시예 4는 약 40 내지 49 μg/mL 정도의 용해도를 나타내어, 약 10배 이상 용해도가 향상되는 것을 확인하였다. 히드록시프로필베타덱스 및/또는 히프로멜로오스가 증가하더라도 유사한 수준의 용해도를 나타내는 것을 확인하였다. 또한 대조약인 프로그랍 캡슐(제조사 : 아스텔라스)과 비교시에도 유사한 수준으로 가용화된 용해도를 확인하였다.
| n | 용해도 (μg/mL) | |||||
| 타크로리무스 수화물 원료 | 프로그랍 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 1 | 3.2 | 48.6 | 39.4 | 46.2 | 39.8 | 43.4 |
| 2 | 4.5 | 45.6 | 41.8 | 42.4 | 41.6 | 45.9 |
| 3 | 3.9 | 46.3 | 42.8 | 48.7 | 37.4 | 38.7 |
| 평균 | 3.9 | 46.8 | 41.3 | 45.8 | 39.6 | 42.7 |
| 편차 | 0.7 | 1.6 | 1.7 | 3.2 | 2.1 | 3.7 |
시험예 2 : 안정성 평가 - 유연물질 생성량 비교 평가
실시예 1 내지 실시예 4 및 비교예 1 내지 비교예 8에서 얻어진 과립의 안정성을 평가하기 위하여, 아래의 시험 조건으로 타크로리무스 수화물의 유연물질 생성량을 확인하였다.
[시험 조건]
보관 조건: 90ㅁ2℃
시험 시점: 초기, 1일, 3일
분석 대상: 타크로리무스 수화물의 유연물질
[HPLC 분석 조건]
- 칼럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 4.5 ㎛의 액체 크로마토그래프용 octadecyl silane를 충진한 칼럼
- 칼럼 온도: 60℃
- 시료 주입량: 40 μL
- 용액 A : 6mM 인산
- 용액 B : 아세토니트릴 : tert-butyl methyl ether = 81 : 19 (v/v))
- 이동상 A : 용액 A : 용액 B = 4:1
- 이동상 B : 용액 A : 용액 B = 1:4
- 희석액 : 아세토니트릴 : 50 g/L of polyoxyethylene (23) lauryl ether in 용액 A = 7:3(v/v)
| 시간 (분) | 이동상 A | 이동상 B |
| 0 | 69 | 31 |
| 45 | 69 | 31 |
| 60 | 15 | 85 |
| 75 | 15 | 85 |
| 76 | 69 | 31 |
| 85 | 69 | 31 |
- 유속: 1.5 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8의 과립에 대한 유연물질 생성량 측정결과를 표 6 내지 표 8에 나타내었다. 표 6 내지 표 8에는 미지의 유연물질인 RRT 2.1의 유연물질 값을 정리하였으며, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 8의 유연물질 평가시 모두 알려진 유연물질인 C8-epimer는 LOQ 이하(0.05%) 수준임을 확인하였다.
구체적으로, 표 6 에 기재된 바와 같이, 타크로리무스 수화물을 주성분 원료로 사용한 과립의 실시예 1 내지 4의 경우 90℃1일, 3일 기간 동안 유연물질 생성량이 미미하게 증가하였으나 0.25% 이하였다. RRT 2.1의 경우 강제 분해시 산조건에서 발생되는 유연물질인 것을 확인하였다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | |
| 초기 | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ |
| 90℃ 1일 | 0.11% | 0.06% | 0.07% | 0.08% |
| 90℃ 3일 | 0.25% | 0.18% | 0.20% | 0.23% |
* < LOQ : 0.05% 미만
또한, 표 7에 기재된 바와 같이, 비교예 1 내지 비교에 6에서는 RRT 2.1의 유연물질이 보관기간의 증가에 따라 증가하는 양상을 나타냈다. 비교예 1 내지 비교에 6에서 동일한 종류의 유기산의 함량이 증가하는 경우 유연물질 RRT 2.1이 증가하는 것을 확인하였다. 또한 비교예 1 내지 비교에 6에서 유기산의 종류에 따라서 증가하는 비율이 다름을 확인하였다. 구체적으로 구연산수화물, 타르타르산, 푸마르산 순으로 유연물질 생성량이 증가하는 것을 확인하였다.
| 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예 3 | 비교예 4 | 비교예 5 | 비교예 6 | |
| 초기 | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ | < LOQ |
| 90℃ 1일 | 1.22% | 2.04% | 2.37% | 3.17% | 3.77% | 3.65% |
| 90℃ 3일 | 2.48% | 3.72% | 4.84% | 5.34% | 5.98% | 6.31% |
* < LOQ : 0.05% 미만
나아가 표 8에 기재된 바와 같이, 히드록시프로필베타덱스를 포함하지 않는 비교예 7에서 유연물질 RRT2.1의 증가가 매우 큰 것을 확인하여 히드록시프로필베타덱스가 주성분과 포접하여 안정화시키는 것을 확인하였다. 또한, 수용성 고분자인 히프로멜로오스가 제외된 비교예 8에서 유연물질의 증가 경향을 나타냈고, 실시예 1과 비교시 적절한 양의 고체분산체가 있어야 유연물질 RRT 2.1의 생성을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한 보관기간이 증가하면서 RRT 2.1 유연물질의 양도 증가하는 것을 확인하였다.
| 비교예 7 | 비교예 8 | |
| 초기 | < LOQ | < LOQ |
| 90℃ 1일 | 8.72% | 1.81% |
| 90℃ 3일 | 11.18% | 2.01% |
* < LOQ : 0.05% 미만
상기 실험 결과에서 확인할 수 있듯이 타크로리무스 또는 그 수화물과 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물로서, 유기산을 포함하지 않는 약제학적 조성물의 안정성이 우수하다는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 내용을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (8)
- 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물과 히드록시프로필베타덱스의 함량비는 1 : 5 내지 1 : 30임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 타크로리무스 또는 그 수화물과 히프로멜로오스의 함량비는 1 : 3 내지 1 : 20임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 추가적으로 희석제(diluents), 결합제(binder), 붕해제(disintegrant), 활택제(lubricants), 계면활성제, 항산화제(anti-oxidants), 방부제 및 안정화제에서 선택된 1종 이상의 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 분무건조 공정에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 약학 제제.
- 제6항에 있어서, 캡슐임을 특징으로 하는 약학 제제.
- (1) 용매에 타크로리무스 또는 그 수화물을 녹인 후, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 투입하여 충분히 교반하여 분무건조 용액을 조제한 후, 분무건조하는 단계;
(2) 상기 (1) 단계의 분무건조분에 희석제와 결합제를 1차 혼합하는 단계; 및
(3) 추가적으로 활택제를 최종 혼합하는 단계;
를 포함하는 유기산을 포함하지 않으면서, 타크로리무스 또는 그 수화물, 히드록시프로필베타덱스 및 히프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210187066A KR20230097513A (ko) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 타크로리무스를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210187066A KR20230097513A (ko) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 타크로리무스를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
Publications (1)
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| KR20230097513A true KR20230097513A (ko) | 2023-07-03 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020210187066A KR20230097513A (ko) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | 타크로리무스를 포함하는 안정성이 개선된 약제학적 조성물 |
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| KR (1) | KR20230097513A (ko) |
-
2021
- 2021-12-24 KR KR1020210187066A patent/KR20230097513A/ko active Search and Examination
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