JP4245384B2 - カンプトテシン類含有医薬組成物 - Google Patents
カンプトテシン類含有医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4245384B2 JP4245384B2 JP2003073751A JP2003073751A JP4245384B2 JP 4245384 B2 JP4245384 B2 JP 4245384B2 JP 2003073751 A JP2003073751 A JP 2003073751A JP 2003073751 A JP2003073751 A JP 2003073751A JP 4245384 B2 JP4245384 B2 JP 4245384B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- camptothecin
- methoxycamptothecin
- sodium
- cpt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、カンプトテシン又はその誘導体を長期保存した場合及び光照射した場合に生じる分解の抑制されたカンプトテシン類含有医薬組成物に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
カンプトテシン(camptothecin、CPT)は、中国原産の喜樹(camptotheca acuminata)の葉や樹皮などに含有されるアルカロイドであり、またCPTの半合成誘導体である7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)(特許文献1参照)は、CPTの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。このCPT−11は、生体内で代謝され、半合成誘導体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)(特許文献2参照)となり、活性が現れるとされている。
【0003】
CPT−11の患者への投与は、主に静注により行なわれる。このため、現在CPT−11は、ソルビトールや生理食塩水により等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと2−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤(特許文献3参照)やカンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤(特許文献4参照)がそれぞれ報告されている。
【0004】
一方、CPT−11については、その製剤中にラクトン環が開環した開環体が生成すること、この開環体には、抗腫瘍活性がないことが報告されている(非特許文献1参照)。また、CPT−11は光照射により分解物を生成する。その分解物のうち、主な3種類の構造(D−1、D−2、及びD−3)が、報告されている(非特許文献2参照)。こうした不純物の生成は、製剤の抗腫瘍活性を低下させ、また品質規格の逸脱などを引き起こしかねないため、その抑制が望まれる。現行製剤は遮光したバイアルを用いて光分解を抑制しているが、通常の室内散光程度でも長期にわたる保存の場合は分解が見られる。さらに、流通時等に製剤が過酷な条件に晒される場合も想定し、分解物抑制のための更なる検討が必要とされている。
【0005】
さらに、遮光性のバイアルは、その性質上、光透過性が悪く、製造工程上や保存試験下での不溶性異物試験の目視や検査機器による品質検査が行ないにくく、品質規格試験の現場でも透明バイアルへの移行が望まれている。
【0006】
【特許文献1】
特公平3−4077号公報
【特許文献2】
特公昭62−47193号公報
【特許文献3】
特開平7−277981号公報
【特許文献4】
特開平10−17472号公報
【非特許文献1】
Chem.Pharm.Bull.42(10),2135-2138(1994)
【非特許文献2】
Drug Stability,Vol.1(2),118(1996)
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らが、CPT−11製剤の分解物の生成について詳細に検討したところ、長期にわたる保存を行なった場合には、少量のU1(C環の開環体)が生成し、光照射下での保存においては、上記3種の分解物以外にも数多くの光分解物が生成した。
CPT−11製剤は、一次包装として通常遮光性のバイアルに充填され、二次包装として紙箱にいれられているため、そのような状態であれば、品質劣化に直接結びつくほどの影響は生じないものの、病院内等で直射日光に暴露された場合など保存条件が劣悪となった場合には光分解物を生成すること、また、遮光下においても3年にわたる長期保存において僅かであるがU1を生成することが判明した。当該製剤の品質を保証するためには、一層の分解物生成抑制手段が求められる。
【0008】
【課題を解決するための手段】
上記課題に鑑み本発明者らは鋭意研究を行なった結果、カンプトテシン又はその誘導体を含む医薬組成物中に、特定の化合物を添加することにより、前記の分解物の生成を抑制できることを見出し本発明を完成した。
【0009】
すなわち本発明は、(a)カンプトテシン、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン及び11−メトキシカンプトテシンから選ばれる1種以上のカンプトテシン類、並びに(b)ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる1種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物を提供するものである。
【0010】
更にまた、本発明は、カンプトテシン、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン及び11−メトキシカンプトテシンから選ばれる1種以上のカンプトテシン類を含む組成物に、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる1種以上の化合物を添加することを特徴とするカンプトテシン類の分解抑制方法をも提供するものである。
【0011】
【発明の実施の形態】
(a)カンプトテシン又はその誘導体(以下、カンプトテシン類ということがある)は、本発明医薬組成物の有効成分であり、この例としては、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン、11−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また当該天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる半合成法によるカンプトテシン誘導体(CPT−11)も挙げられる。
【0012】
カンプトテシン類、例えばCPT−11の分解物には、既知のD1、D2、D3以外に、長期保存下で生じるU1、光照射下で生じるY1、Y2及びY3が存在する。
【0013】
【化1】
【0014】
【化2】
【0015】
【化3】
【0016】
本発明医薬組成物に用いられる(b)成分は、カンプトテシン類の分解抑制作用を有するものであり、数多くの化合物のうち、アスコルビン酸又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる1種又は2種以上の化合物が特に優れた分解抑制作用を有する。このうち、アスコルビン酸の塩としてはナトリウム塩が挙げられる。
【0017】
当該(b)成分は、(a)カンプトテシン類100mgに対し、1mg〜300mg、特に10mg〜200mg含有するのが、カンプトテシン類の分解抑制効果の点で好ましい。
【0018】
本発明の医薬組成物には、さらに酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸及びマレイン酸から選ばれる1種又は2種以上の有機酸を含有させることによりカンプトテシン類の開環体の生成が特に顕著に抑制される。
【0019】
本発明医薬組成物中のこれら有機酸の含有量は、特に限定されないが、室温における組成物のカンプトテシン類10〜40mg/mL水溶液のpHを2〜5とする量が、カンプトテシン類分解抑制効果の点で好ましい。
【0020】
本発明の医薬組成物は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。
【0021】
また、本発明医薬組成物の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類、食塩、リン酸塩等に代表される無機塩類、HEPES、PIPES等の有機アミン、その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、1〜50mg/mL、特に10〜30mg/mL含有するのが好ましい。
【0022】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。また、長期保存時に生成するU1は、その後の検討で光照射により、短期間で分解促進させることが可能となったため、光分解による短期試験で評価した。
【0023】
実施例1
(1)約5gのCPT−11に0.5重量%酢酸(pH3.1)を250mL加え約80℃のオイルバス中で溶かし(20mg/mL)、放冷後0.22μmのメンブランフィルターでろ過した。この液に各添加剤を加え、溶かした後にふた付きの透明ガラス容器2本に分注した。一方は遮光し、もう一方はそのまま光安定性試験装置に入れ、25℃で120万Lx・hrの光を照射した。これらの溶液をHPLCで分析し、遮光サンプルと光照射サンプルの各分解物のレベルを比較した。
【0024】
HPLC条件
カラム :Cadenza CD−C18 4.6×150mm
移動相 :MeCN/50mMギ酸buffer(pH約5.1)/MeOH=10/75/15→30/55/15、30分間のリニアグラジェント
カラム温度 :50℃
流速 :1.5mL/min
注入量 :0.2μL
検出波長 :254nm
【0025】
CPT−11の100mg/5mL製剤に添加剤を適量加えて、試験試料とした。使用する添加剤は、医薬品への添加経験を有するものを選択した。添加剤と添加量の関係を表1に示す。
【0026】
【表1】
【0027】
*1:静注経験の最大使用量が200mg以上のものに関しては、添加量を200mgとした。
*2:静注経験がないものに関しては、5mLに対して50mg添加した。但し、50%グルコン酸については50%のため5mLあたり100mgを添加した。
その他のものに関しては、最大使用量を添加した。
【0028】
各添加剤を加えたCPT−11製剤における、U1の生成を図1に示す。アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、及びエリソルビン酸ナトリウムの5種類が、U1の生成を抑制したことがわかる。
【0029】
(2)光照射サンプルと遮光サンプルにおける、主な光分解物であるY−1、Y−2、Y−3、D−1、D−2、D−3の生成及びCPT−11の存在比を表2にまとめた。光照射サンプルでは、同定できない多数のピークが認められたが、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びアルファチオグリセリンの6種類が、光照射による分解物の生成を抑制した。
【0030】
【表2】
【0031】
各分解物の各種機器データを以下に示す。
D1
・MS(APCI):m/z 557 [M+H]+ (C32H36N4O5:556)
・IR (KBr) νcm-1:2960, 1764, 1660, 1598.
・1H-NMR(CDCl3) δ:1.06(3H, t, J=7Hz), 1.42(3H, t, J=8Hz), 1.93,2.23(2H, m), 3.18(2H, q, J=8Hz), 5.33(2H, s), 5.40(1H, t, J=5Hz), 7.30(1H, s), 7.61(1H, dd, J=9 & 2Hz), 7.89(1H. d, J=2Hz), 8.23(1H, d, J=9Hz).
【0032】
D2
・ IR (KBr)νcm-1:2946, 1725, 1670, 1593, 1070.
・ 1H-NMR(CDCl3) δ:1.04(3H, t, J=7Hz), 1.24(3H, t, J=8Hz), 2.26(2H, q,J=8Hz), 2.95(2H, m), 5.07(1H, d, J=17Hz), 5.21(1H, d, J=17Hz), 7.25(1H,s), 7.43(1H, d, J=9Hz), 7.65(1H, s), 7.88(1H, d, J=9Hz).
【0033】
D3
・MS(APCI):m/z 543 [M+H]+ (C32H38N4O4:542)
・IR (KBr) νcm-1:2942, 1715, 1656, 1608.
・1H-NMR(CDCl3) δ:1.24(3H, t, J=7Hz), 1.41(3H, t, J=8Hz), 2.30(3H, s), 2.81(2H, q, J=7Hz),3.18(2H, q, J=8Hz), 5.26(2H, s), 7.21(1H, s), 7.56(1H, dd, J=9Hz & 2Hz), 7.81(1H, d, J=2Hz), 8.18(1H, d, J=9Hz).
【0034】
Y-1
・ MS(APCI):m/z 603 [M+H]+ (C 33 H 38 N 4 O 7 :602)
・ 1H-NMR(CDCl3) δ:1.01 & 1.03(3H×2, t×2, J=7Hz), 1.44(3H×2, t×2, J=7Hz), 1.85(2H×2, q×2, J=7Hz), 3.21 & 3.55(4H, m), 4.35 & 4.41(2H×2,br d×2), 5.24 & 5.25(1H×2, d×2, J=16Hz), 5.66 & 5.67(1H×2, d×2, J=16Hz), 7.08 & 7.10(1H×2, s×2), 7.51 & 7.54(1H×2, s×2), 7.54 & 7.56(1H×2, dd×2, J=10Hz & 3Hz), 7.82 & 7.83(1H×2, d×2, J=3Hz), 8.13 & 8.16(1H×2, d×2, J=10Hz).
【0035】
Y-2
・IR (KBr) νcm-1:2940, 1715, 1660, 1600, 1180.
・ 13C-NMR(CDCl3) δ:173.6(2), 157.4(17), 151.2(23), 150.4(7), 150.0(4,11), 146.8(6, 8),145.0(14), 131.5(9), 127.0(13, 15), 125.3(10), 118.5(18), 114.2(12), 97.9(5), 75.5(24), 72.8(3), 66.1(1), 56.1(26), 50.1(16), 49.3(29, 33), 36.9(28), 31.9(19), 29.7(25, 27), 27.6(25, 27), 26.0(30, 32), 24.5(21), 23.0(31), 13.9(22), 7.8(20).
【0036】
Y-3
・1H-NMR(CDCl3) δ:1.04 & 1.05(3H×2, t×2, J=7Hz), 1.43 & 1.44(3H×2, t×2, J=7Hz), 1.88(2H×2, q×2, J=7Hz), 3.18 & 3.32(4H, m), 5.26 & 5.27(1H×2, d×2, J=17Hz), 5.08 &5.70(1H×2, d×2, J=17Hz), 7.04 & 7.08(1H×2, br s), 7.42 & 7.43(1H×2. s×2), 7.52 & 7.53(1H×2, br×2), 7.69(1H×2, br d), 8.12(1H×2, br d, J=10Hz).
【0037】
U-1
・MS(APCI):m/z 619 [M+H]+ (C33H38N4O8:618)
1H-NMR(DMSO) δ:0.91(3H, t, J=8Hz), 1.24(3H, t, J=8Hz), 1.5-2.2(9H, m), 2.09(2H, br.d), 3.13(2H, m), 3.41(2H, m), 3.51(2H, m), 3.61(2H, m), 3.85(1H, br), 3.90(1H, br.d), 4.51(1H, br.d), 5.33(2H, s), 6.20(2H, s), 7.18(2H, s), 7.70(1H, dd, J=9Hz, 2Hz), 7.95(1H, d, J=2Hz), 8.41(1H, d, J=9Hz),
【0038】
次の製法により、下記の例1〜例3の注射剤を得た。
注射用水の4.5mLに塩酸イリノテカン100mgを加え、90℃に加熱して溶かす。各添加剤を加えて溶かし、適量の水酸化ナトリウムを加えpHを約4に調整し、注射用水を加えて5mLとする。
【0039】
例1
塩酸イリノテカン 100mg
D-グルコース 225mg
アスコルビン酸 200mg
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量5mL
【0040】
例2
塩酸イリノテカン 100mg
D-グルコース 225mg
ピロ亜硫酸ナトリウム 40mg
乳酸 4.5mg
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量5mL
【0041】
例3
塩酸イリノテカン 100mg
D-グルコース 225mg
アルファチオグリセリン 24mg
乳酸 4.5mg
水酸化ナトリウム 適量
注射用水 全量5mL
【0042】
【発明の効果】
本発明の医薬組成物は、長期保存後及び光照射下でカンプトテシン類の分解が抑制されており、従来使用不可能であった、透明バイアル、現在多く使用されてきているキット製剤、プラスチックバイアル等の容器を使用することが可能となる。これにより、品質管理上の問題点が改善されるばかりでなく、キット製剤への応用では、臨床の現場における操作性の改善が図れる。
【図面の簡単な説明】
【図1】CPT−11に各種添加剤を加えた場合の遮光、光照射によるU1の生成量を示す図である。
Claims (6)
- (a)カンプトテシン、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン及び11−メトキシカンプトテシンから選ばれる1種以上のカンプトテシン類、並びに(b)ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる1種以上の化合物を含有することを特徴とするカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 更に、酢酸、乳酸、コハク酸、フマル酸及びマレイン酸から選ばれる1種又は2種以上の有機酸を含むものである請求項1記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 組成物がカンプトテシン類10〜40mg/mL水溶液であり、かつ有機酸の含有量が、この水溶液のpHを2〜5とする量である請求項2記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 医薬組成物が、抗腫瘍性製剤である請求項1〜3のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- 注射用組成物である請求項1〜4のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有医薬組成物。
- カンプトテシン、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−ヒドロキシカンプトテシン、9−メトキシカンプトテシン、10−メトキシカンプトテシン及び11−メトキシカンプトテシンから選ばれる1種以上のカンプトテシン類を含む組成物に、ピロ亜硫酸カリウム、エリソルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム及びα−チオグリセリンから選ばれる1種以上の化合物を添加することを特徴とするカンプトテシン類の分解抑制方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003073751A JP4245384B2 (ja) | 2003-03-18 | 2003-03-18 | カンプトテシン類含有医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2003073751A JP4245384B2 (ja) | 2003-03-18 | 2003-03-18 | カンプトテシン類含有医薬組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004277374A JP2004277374A (ja) | 2004-10-07 |
JP2004277374A5 JP2004277374A5 (ja) | 2005-08-11 |
JP4245384B2 true JP4245384B2 (ja) | 2009-03-25 |
Family
ID=33289575
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003073751A Expired - Fee Related JP4245384B2 (ja) | 2003-03-18 | 2003-03-18 | カンプトテシン類含有医薬組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4245384B2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602005024923D1 (de) | 2004-02-13 | 2011-01-05 | Yakult Honsha Kk | Wässrige lösung mit einem camptothecin |
WO2006038526A1 (ja) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | イリノテカン酸付加塩 |
CA2584279C (en) * | 2004-11-05 | 2015-01-27 | Index Pharmaceuticals Corporation | Compositions and methods for stabilizing liposomal drug formulations |
CA2503099A1 (en) | 2005-04-18 | 2006-10-18 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Pharmaceutical compositions containing camptothecins |
RU2655964C2 (ru) | 2012-11-20 | 2018-05-30 | Спектрум Фармасьютикалз, Инк. | Улучшенный способ получения инкапсулированного в липосомы винкристина для терапевтического применения |
KR102293907B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-26 | 한미약품 주식회사 | 이리노테칸 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
TWI678213B (zh) | 2015-07-22 | 2019-12-01 | 美商史倍壯製藥公司 | 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物 |
-
2003
- 2003-03-18 JP JP2003073751A patent/JP4245384B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2004277374A (ja) | 2004-10-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3617055B2 (ja) | 4,5―エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
TWI384984B (zh) | 抗癌口服藥學組成物 | |
EP3338770A1 (en) | Cdc7 kinase inhibitors and uses thereof | |
CN104592211B (zh) | 联苯类化合物及其用途 | |
KR20050058278A (ko) | 백금 유도체를 포함하는 제약 제제 | |
KR101986683B1 (ko) | 테트라졸 유도체를 활성 성분으로 포함하는 용해도가 개선된 고체 분산체 | |
DE60314378T2 (de) | Kristalline polymorphe form von irinotecanhydrochlorid | |
CN108069946A (zh) | 具有穿过血脑屏障能力的取代的喹唑啉化合物 | |
JP4245384B2 (ja) | カンプトテシン類含有医薬組成物 | |
JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
WO2017038925A1 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP4451850B2 (ja) | カンプトテシン類含有水溶液製剤 | |
WO2006049447A1 (en) | Pharmaceutical formulation for increasing solubility of 10-hydroxycamptothecin compounds in non-aqueous polar solvents | |
CN112654626A (zh) | 化合物及其用途 | |
US7994186B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing camptothecins | |
JPWO2006038526A1 (ja) | イリノテカン酸付加塩 | |
US8816084B1 (en) | Crystals of morphinan derivative, manufacturing method thereof, and pharmaceutical composition using the same | |
JPWO2017038612A1 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
JPWO2007013490A1 (ja) | カンプトテシン類含有水溶液製剤 | |
JP2010523710A (ja) | ヒドロキノンアンサマイシン製剤 | |
JP6762158B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
KR20190076585A (ko) | 이리노테칸 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물 | |
EP3977987A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising irinotecan free base for oral administration | |
US20230390265A1 (en) | IRAK4 Inhibitors and Topical Uses Thereof | |
WO2021049519A1 (ja) | p-ボロノフェニルアラニンを含有する注射液剤の析出防止方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050126 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080819 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081014 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081111 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081216 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090106 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120116 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120116 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130116 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130116 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140116 Year of fee payment: 5 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |