JPWO2007013490A1 - カンプトテシン類含有水溶液製剤 - Google Patents
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Abstract
製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤の提供。次の成分(a)〜(c);(a)カンプトテシン類(b)リン酸塩(c)リン酸を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。
Description
本発明は、カンプトテシン類の溶解性に優れ、安定な水溶液製剤に関するものである。
カンプトテシン(camptothecin,CPT)は、中国原産の喜樹(camptotheca acuminata)の実や根などに含有されるアルカロイドであり、またカンプトテシンの半合成誘導体である7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(CPT−11)(特許文献1参照)は、カンプトテシンの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。この7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンは、生体内で代謝され、半合成誘導体である7−エチル−10−ヒドロキシカンプトテシン(SN−38)(特許文献2参照)となり、活性が現れるとされている。
7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類の患者への投与は、主に静注により行われる。このため、現在、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類は、ソルビトールなどにより等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと2−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤(特許文献3参照)やカンプトテシン又は、その誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤(特許文献4参照)が知られている。
しかしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低く、加熱して水溶液製剤を調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しないで製造可能なカンプトテシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれていた。
特公平3−4077号公報
特公昭62−47193号公報
特公平7−277981号公報
特公平10−17472号公報
しかしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低く、加熱して水溶液製剤を調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しないで製造可能なカンプトテシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれていた。
本発明は、製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供することにある。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、カンプトテシン類に、リン酸及びリン酸塩を配合すると、カンプトテシン類の水溶液中への溶解性が増大し、従来よりもカンプトテシン類を高濃度で溶解し、安定なカンプトテシン類含有水溶液製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の成分(a)〜(c);
(a)カンプトテシン類
(b)リン酸塩
(c)リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものである。
すなわち、本発明は、次の成分(a)〜(c);
(a)カンプトテシン類
(b)リン酸塩
(c)リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものである。
本発明の水溶液製剤には、製造時に加熱することなくカンプトテシン類を高濃度に溶解することができる。
本発明で使用する成分(a)のカンプトテシン類は、水溶液製剤の有効成分であり、例えば、10−ヒドロキシカンプトテシン、11−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン(以下CPT−11と記載することもある)等の化合物も挙げられる。成分(a)としては、E環の閉環体、特に酸性側で水溶性をもつカンプトテシン誘導体が好ましく、CPT−11が特に好ましい。
本発明の水溶液製剤は、成分(b)のリン酸塩及び(c)のリン酸を組み合わせて配合する必要がある。
(b)のリン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩が挙げられ、アルカリ金属の塩が好ましく、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
(b)のリン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩;マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩が挙げられ、アルカリ金属の塩が好ましく、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
ここで、リン酸塩は水溶液製剤中でリン酸にアルカリ剤を添加して生成させてもよい。アルカリ剤としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。また、水溶液製剤において、他の化合物との塩交換によってリン酸塩を形成しても良い。
本発明の水溶液製剤中において、成分(b)のリン酸塩及び(c)のリン酸は、リン酸に換算した合計量で、0.1〜10重量%、更に0.5〜8重量%、特に0.7〜6重量%含有するのが好ましい。
本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類100mgに対し、リン酸及びリン酸塩は、リン酸に換算した合計量で50〜1000mg、特に200〜500mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類100mgに対し、リン酸及びリン酸塩は、リン酸に換算した合計量で50〜1000mg、特に200〜500mg含有するのが、カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。
本発明の水溶液製剤は、更にプロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、亜硫酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウムから選ばれる1種又は2種以上を含有することができ、カンプトテシン類の溶解性・安定性を顕著に高めることができる。これらのうち、特にプロピレングリコール、ジメチルアセトアミドを含有するのが好ましい。
水溶液製剤中のこれらの含有量は、特に制限されないが、0.1〜80重量%、特に0.3〜70重量%、更に0.5〜60重量%含有するのが好ましい。
例えば、ジメチルアセトアミドを用いる場合は、3〜15重量%、特に5〜10重量%含有するのが好ましい。また、プロピレングリコールを使用する場合は、5〜60重量%、特に10〜20重量%含有するのが好ましい。
例えば、ジメチルアセトアミドを用いる場合は、3〜15重量%、特に5〜10重量%含有するのが好ましい。また、プロピレングリコールを使用する場合は、5〜60重量%、特に10〜20重量%含有するのが好ましい。
また、本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類100mgに対し、上記化合物は、0.005〜4g、特に0.015〜3.5g、更に0.025〜3g含有するのが、カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。例えば、プロピレングリコールの場合は、0.25g〜3g、特に0.5〜2g含有するのが好ましい。
本発明の水溶液製剤のpHは、室温(25℃)においてpH2〜5であるのが好ましく、特にpH2.5〜4.8とするのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。pH調整は、リン酸、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸等の酸成分、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含有するアルカリ成分を用いて行うのが好ましい。
本発明の水溶液製剤は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。
また、本発明の水溶液製剤の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類;食塩等に代表される無機塩類;HEPES、PIPES等の有機アミン;その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、1〜50mg/mL、特に10〜30mg/mL含有するのが好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
実施例1
表1に記載の水溶液10mLにCPT−11をそれぞれ250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで溶液をサンプリングし、3000r/minで30分間遠心分離し、上清を0.45μフィルターでろ過した。ろ取した上清1mLを正確に量り取り、90%メタノール水溶液で50mLにメスアップした。下記の条件で、溶解しているCPT−11量をHPLCにて測定した。
表1に記載の水溶液10mLにCPT−11をそれぞれ250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで溶液をサンプリングし、3000r/minで30分間遠心分離し、上清を0.45μフィルターでろ過した。ろ取した上清1mLを正確に量り取り、90%メタノール水溶液で50mLにメスアップした。下記の条件で、溶解しているCPT−11量をHPLCにて測定した。
HPLC条件
カラム :Symmetry Shield RP18(3.5μm,4.6×50mm)
カラム温度 :50℃
流速 :2.0mL/min
移動相 :A液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=850/100/50、B液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=700/250/50とし、B液を0〜100%に15分間でリニアグラジェントし、その後5分間、A液100%で平衡化した。
注入量 :10μL
検出波長 :254nm
カラム :Symmetry Shield RP18(3.5μm,4.6×50mm)
カラム温度 :50℃
流速 :2.0mL/min
移動相 :A液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=850/100/50、B液を50mmol/Lギ酸緩衝液(pH5.5)/アセトニトリル/メタノール=700/250/50とし、B液を0〜100%に15分間でリニアグラジェントし、その後5分間、A液100%で平衡化した。
注入量 :10μL
検出波長 :254nm
室温での攪拌を1日及び2日又は3日した後の各水溶液中のCPT−11の溶解量を測定した結果を表1に示す。なお、結果は水溶液1mLあたりの溶解CPT−11量(CPT−11mg/mL)で示す。
No.1〜11の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもCPT−11の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温(25℃)に3日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもCPT−11の結晶の析出は認められなかった。
実施例2
表2記載の水溶液を含有するそれぞれの水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、実施例1と同様にして、水溶液1mLあたりの溶解CPT−11量(CPT−11mg/mL)を測定した。その結果を表2に示す。
No.12〜22の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもCPT−11の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温(25℃)に3日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもCPT−11の結晶の析出は認められなかった。
表2記載の水溶液を含有するそれぞれの水溶液10mLにCPT−11を250〜500mg加えて、10分間超音波処理してCPT−11を水中に分散、溶解させた後、実施例1と同様にして、水溶液1mLあたりの溶解CPT−11量(CPT−11mg/mL)を測定した。その結果を表2に示す。
No.12〜22の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもCPT−11の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温(25℃)に3日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもCPT−11の結晶の析出は認められなかった。
実施例3
次の製法により、下記の例1〜3の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えてよく溶かしておいた溶液の3.5mLに塩酸イリノテカン(CPT−11)100mgを加え、よく攪拌して溶かした。この液に各添加剤を含む溶液を加えて5mLとした。
次の製法により、下記の例1〜3の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えてよく溶かしておいた溶液の3.5mLに塩酸イリノテカン(CPT−11)100mgを加え、よく攪拌して溶かした。この液に各添加剤を含む溶液を加えて5mLとした。
例1
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
ジメチルアセトアミド 300mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
ジメチルアセトアミド 300mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
例2
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
プロピレングリコール 1000mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
プロピレングリコール 1000mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
例3
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
ジメチルアセトアミド 300mg
亜硫酸水素ナトリウム 200mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
塩酸イリノテカン 100mg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
ジメチルアセトアミド 300mg
亜硫酸水素ナトリウム 200mg
注射用水 全量5mL
pH3.0
例1〜3のカンプトテシン類含有水溶液製剤(注射剤)は、いずれも微黄色澄明な水溶液であって、塩酸イリノテカンの結晶析出は認められなかった。
Claims (8)
- 次の成分(a)〜(c);
(a)カンプトテシン類
(b)リン酸塩
(c)リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。 - 更に、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、亜硫酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウムから選ばれる1種又は2種以上を含有することを特徴とする、請求項1記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- リン酸塩が、リン酸アルカリ金属塩である請求項1又は2記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- リン酸塩が、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムである請求項1又は2記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- pHが、2〜5である、請求項1〜4のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- カンプトテシン類が、7−エチル−10−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンである請求項1〜5のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- 水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項1〜6のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
- 注射用製剤である、請求項1〜7のいずれか1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
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