JPWO2007013490A1 - カンプトテシン類含有水溶液製剤 - Google Patents

Abstract

製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤の提供。次の成分（ａ）〜（ｃ）；（ａ）カンプトテシン類（ｂ）リン酸塩（ｃ）リン酸を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。

Description

本発明は、カンプトテシン類の溶解性に優れ、安定な水溶液製剤に関するものである。

カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ，ＣＰＴ）は、中国原産の喜樹（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）の実や根などに含有されるアルカロイドであり、またカンプトテシンの半合成誘導体である７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（ＣＰＴ−１１）（特許文献１参照）は、カンプトテシンの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ毒性が軽減された化合物として特に重要な物質である。この７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンは、生体内で代謝され、半合成誘導体である７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ−３８）（特許文献２参照）となり、活性が現れるとされている。

７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類の患者への投与は、主に静注により行われる。このため、現在、７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン等のカンプトテシン類は、ソルビトールなどにより等張化した製剤として上市され、流通し使用されている。この製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導体をコラーゲンと２−ヒドロキシエチル・メタクリレートのコ・ポリマーに含有させた徐放性製剤（特許文献３参照）やカンプトテシン又は、その誘導体をポリ乳酸−グリコール酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤（特許文献４参照）が知られている。
しかしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低く、加熱して水溶液製剤を調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しないで製造可能なカンプトテシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれていた。
特公平３−４０７７号公報 特公昭６２−４７１９３号公報 特公平７−２７７９８１号公報 特公平１０−１７４７２号公報

本発明は、製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、カンプトテシン類に、リン酸及びリン酸塩を配合すると、カンプトテシン類の水溶液中への溶解性が増大し、従来よりもカンプトテシン類を高濃度で溶解し、安定なカンプトテシン類含有水溶液製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の成分（ａ）〜（ｃ）；
（ａ）カンプトテシン類
（ｂ）リン酸塩
（ｃ）リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものである。

本発明の水溶液製剤には、製造時に加熱することなくカンプトテシン類を高濃度に溶解することができる。

本発明で使用する成分（ａ）のカンプトテシン類は、水溶液製剤の有効成分であり、例えば、１０−ヒドロキシカンプトテシン、１１−メトキシカンプトテシン等の天然由来のものが挙げられ、また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られる、７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシン（以下ＣＰＴ−１１と記載することもある）等の化合物も挙げられる。成分（ａ）としては、Ｅ環の閉環体、特に酸性側で水溶性をもつカンプトテシン誘導体が好ましく、ＣＰＴ−１１が特に好ましい。

本発明の水溶液製剤は、成分（ｂ）のリン酸塩及び（ｃ）のリン酸を組み合わせて配合する必要がある。
（ｂ）のリン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩が挙げられ、アルカリ金属の塩が好ましく、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。

ここで、リン酸塩は水溶液製剤中でリン酸にアルカリ剤を添加して生成させてもよい。アルカリ剤としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。また、水溶液製剤において、他の化合物との塩交換によってリン酸塩を形成しても良い。

本発明の水溶液製剤中において、成分（ｂ）のリン酸塩及び（ｃ）のリン酸は、リン酸に換算した合計量で、０．１〜１０重量％、更に０．５〜８重量％、特に０．７〜６重量％含有するのが好ましい。
本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類１００ｍｇに対し、リン酸及びリン酸塩は、リン酸に換算した合計量で５０〜１０００ｍｇ、特に２００〜５００ｍｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。

本発明の水溶液製剤は、更にプロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、亜硫酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上を含有することができ、カンプトテシン類の溶解性・安定性を顕著に高めることができる。これらのうち、特にプロピレングリコール、ジメチルアセトアミドを含有するのが好ましい。

水溶液製剤中のこれらの含有量は、特に制限されないが、０．１〜８０重量％、特に０．３〜７０重量％、更に０．５〜６０重量％含有するのが好ましい。
例えば、ジメチルアセトアミドを用いる場合は、３〜１５重量％、特に５〜１０重量％含有するのが好ましい。また、プロピレングリコールを使用する場合は、５〜６０重量％、特に１０〜２０重量％含有するのが好ましい。

また、本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類１００ｍｇに対し、上記化合物は、０．００５〜４ｇ、特に０．０１５〜３．５ｇ、更に０．０２５〜３ｇ含有するのが、カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。例えば、プロピレングリコールの場合は、０．２５ｇ〜３ｇ、特に０．５〜２ｇ含有するのが好ましい。

本発明の水溶液製剤のｐＨは、室温（２５℃）においてｐＨ２〜５であるのが好ましく、特にｐＨ２．５〜４．８とするのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。ｐＨ調整は、リン酸、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸等の酸成分、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含有するアルカリ成分を用いて行うのが好ましい。

本発明の水溶液製剤は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸・直腸がん、乳がん、リンパ腫、膵臓がん等が挙げられる。

また、本発明の水溶液製剤の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類；食塩等に代表される無機塩類；ＨＥＰＥＳ、ＰＩＰＥＳ等の有機アミン；その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、１〜５０ｍｇ／ｍＬ、特に１０〜３０ｍｇ／ｍＬ含有するのが好ましい。

以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。

実施例１
表１に記載の水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１をそれぞれ２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌した。次いで溶液をサンプリングし、３０００ｒ／ｍｉｎで３０分間遠心分離し、上清を０．４５μフィルターでろ過した。ろ取した上清１ｍＬを正確に量り取り、９０％メタノール水溶液で５０ｍＬにメスアップした。下記の条件で、溶解しているＣＰＴ−１１量をＨＰＬＣにて測定した。

ＨＰＬＣ条件
カラム ：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８（３．５μｍ，４．６×５０ｍｍ）
カラム温度 ：５０℃
流速 ：２．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相 ：Ａ液を５０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸緩衝液（ｐＨ５．５）／アセトニトリル／メタノール＝８５０／１００／５０、Ｂ液を５０ｍｍｏｌ／Ｌギ酸緩衝液（ｐＨ５．５）／アセトニトリル／メタノール＝７００／２５０／５０とし、Ｂ液を０〜１００％に１５分間でリニアグラジェントし、その後５分間、Ａ液１００％で平衡化した。
注入量 ：１０μＬ
検出波長 ：２５４ｎｍ

室温での攪拌を１日及び２日又は３日した後の各水溶液中のＣＰＴ−１１の溶解量を測定した結果を表１に示す。なお、結果は水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−１１ｍｇ／ｍＬ）で示す。

Ｎｏ．１〜１１の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもＣＰＴ−１１の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（２５℃）に３日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもＣＰＴ−１１の結晶の析出は認められなかった。

実施例２
表２記載の水溶液を含有するそれぞれの水溶液１０ｍＬにＣＰＴ−１１を２５０〜５００ｍｇ加えて、１０分間超音波処理してＣＰＴ−１１を水中に分散、溶解させた後、実施例１と同様にして、水溶液１ｍＬあたりの溶解ＣＰＴ−１１量（ＣＰＴ−１１ｍｇ／ｍＬ）を測定した。その結果を表２に示す。
Ｎｏ．１２〜２２の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれもＣＰＴ−１１の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（２５℃）に３日間、遮光せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動してもＣＰＴ−１１の結晶の析出は認められなかった。

実施例３
次の製法により、下記の例１〜３の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えてよく溶かしておいた溶液の３．５ｍＬに塩酸イリノテカン（ＣＰＴ−１１）１００ｍｇを加え、よく攪拌して溶かした。この液に各添加剤を含む溶液を加えて５ｍＬとした。

例１
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
リン酸ナトリウム ２００ｍｇ
リン酸 ７０ｍｇ
ジメチルアセトアミド ３００ｍｇ
注射用水 全量５ｍＬ
ｐＨ３．０

例２
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
リン酸ナトリウム ２００ｍｇ
リン酸 ７０ｍｇ
プロピレングリコール １０００ｍｇ
注射用水 全量５ｍＬ
ｐＨ３．０

例３
塩酸イリノテカン １００ｍｇ
リン酸ナトリウム ２００ｍｇ
リン酸 ７０ｍｇ
ジメチルアセトアミド ３００ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム ２００ｍｇ
注射用水 全量５ｍＬ
ｐＨ３．０

例１〜３のカンプトテシン類含有水溶液製剤（注射剤）は、いずれも微黄色澄明な水溶液であって、塩酸イリノテカンの結晶析出は認められなかった。

Claims (8)

1. 次の成分（ａ）〜（ｃ）；
   （ａ）カンプトテシン類
   （ｂ）リン酸塩
   （ｃ）リン酸
   を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。
2. 更に、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチオグリセリン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、亜硫酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上を含有することを特徴とする、請求項１記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
3. リン酸塩が、リン酸アルカリ金属塩である請求項１又は２記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
4. リン酸塩が、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムである請求項１又は２記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
5. ｐＨが、２〜５である、請求項１〜４のいずれか１項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
6. カンプトテシン類が、７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノカルボニルオキシカンプトテシンである請求項１〜５のいずれか１項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
7. 水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項１〜６のいずれか１項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
8. 注射用製剤である、請求項１〜７のいずれか１項記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。