JP2001506282A - ２０（ｓ）―７―エチル―９―（ｎ―メチル―ｎ―フェニル）アミジノ―カンプトテシン、その誘導体、その製造及びその抗腫瘍剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテシン（下式）及び薬剤学的に許容可能なその塩である水溶性カンプトテシン誘導体、それらを含有する薬剤組成物、及びそれらの製造プロセスが開示される。本発明の化合物及び薬剤学的に許容可能なその塩は有効な抗腫瘍薬であり、更に、顕著な治療係数を有することを特徴としている。

Description

【発明の詳細な説明】２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプ トテシン、その誘導体、その製造及びその抗腫瘍剤としての使用 本発明はアミジノ−カンプトテシン誘導体に関し、より詳細には、２０（Ｓ） −７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテシン及 び薬剤学的に許容可能なその塩、それらの製造プロセス、及びそれらを含有する 薬剤組成物に関する。 カンプトテシン及び、例えば、９−アミノ−カンプトテシン等のその幾つかの 類似化合物は、重要な細胞機能及び細胞増殖に関与している単量体酵素であるト ポイソメラーゼＩを阻害することによる有効な抗腫瘍活性を示す。カンプトテシ ン及びその誘導体に関する一般的な説明については、例えば、Ｗａｎｉらによる 、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１７７４；Ｈｓｉａｎｇらによる、 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９８９、４９、４３８５及びＣａｎｃｅｒ ｒｅｓ． １９８９、４９、１４６５を参照のこと。 我々の従前の国際特許出願番号ＷＯ ９５／２２５４９は、以下の式（Ｉ）を 有する水溶性カンプトテシン誘導体について 開示している： ここで、Ｂは、以下のＢ’基またはＢ”基であり： また、ここで、各（ｘ）及び（ｙ）は単結合または二重結合であり；Ｒ₁及びＲ₂ は、それぞれ独立に、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、フェ ニルＣ₁−Ｃ₆アルキル、または任意的に置換されたフェニル環であり；Ｒ₃及び Ｒ₄は、 （ａ）それぞれ独立にＲ₁及びＲ₂と同一の意味を有する置換基であるか、または （ｂ）それらが連結されている窒素原子で一体的に結合され、 ３−７員の飽和した任意的に置換されているヘテロ単環式環を形成しており、こ のヘテロ単環式環は付加的に窒素、酸素、及び硫黄から選択される別のヘテロ原 子を含んでいてもよく；また Ａ^-は、薬剤学的に許容可能な無機酸または有機酸の薬剤学的に許容可能なア ニオンであって；但し、 （ｉ）（ｘ）が二重結合のときは（ｙ）は単結合であり、（ｙ）が二重結合の ときは（ｘ）は単結合とし、また （ｉｉ）ＢがＢ’基のときはＲ₂、Ｒ₃、及びＲ₄のうちの１つが存在せず； Ｒ₆は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；及び Ｘは水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、 Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、ベンゾイルオキシ、アミ ノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン原子、またはその分子の位置１０及び１１に 連結されたメチレンジオキシ基である。 そこに開示されている化合物は、天然に生じるカンプトテシンと同様に、２０ （Ｓ）−立体配置を持っている。上記式（Ｉ） 置、即ちその環の平面の下側にある置換基を表しており、一方、 ある置換基を表している。 そこに開示されている式（Ｉ）を有する化合物はトポイソメラーゼＩの阻害剤 であり、従って、例えば白血病や結脳及び直腸腫瘍等の他の固体腫瘍に対して抗 腫瘍剤として作用し、それらの治療に有効である。式（Ｉ）を有する化合物は、 それらが水溶性であるため、特には水性媒質に溶解して投与するのに好適な医薬 製剤を製造するのに極めて有用となる。 その上、それらの化合物は生物学的に活性で、特別な利点（例えば、水溶性） を付与する化学物理学的特性を備えているため、薬剤の投与形態を考慮した主と して毒性に関する他のパラメーターが重要となる。 ここで、治療における薬剤の使用が、しばしば制限的な要素となる致死量／有 効量比（ＤＬ₁₀／ＤＥ₅₀）を意味する治療係数（Ｔ．Ｉ．）値により大きな影響 を受けることを明記しておく。 従って、本発明の目的は、有効な抗腫瘍活性と優れた水溶性を保持した状態で 、好ましい資質、即ち高い治療係数をも備え た化合物を提供することである。 これは、特に長期治療計画に従って投与されなけらばならない薬剤の場合、更 に一層その真価が発揮される。 驚くべきことに、先述の特許出願ＷＯ ９５／２２５４９に開示されている式 （Ｉ）を有するカンプトテシン誘導体クラス内において、そこには詳細に開示さ れていない化合物２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル） アミジノ−カンプトテシン（内部コード、ＰＮＵ １６６３００）及び薬剤学的 に許容可能なその塩は、治療係数値が特に高いことを特徴としていることが明ら かになった。 従って、本発明の目的は、化合物２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル −Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテシン及び薬剤学的に許容可能なその塩を 提供することである。 別に指定のない限り、本明細書中で使用する「薬剤学的に許容可能な塩」とい う用語は、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息 香酸、酢酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、二リン 酸、または硝酸等の薬剤学的に許容可能な有機酸または 無機酸と２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ −カンプトテシンの塩を表している。 これらの新規な水溶性誘導体は、対応する式（Ｉ）を有する化合物の抗腫瘍活 性に実質的に匹敵する抗腫瘍活性を保持した状態で、非常に高い治療係数を有す ることになる。 本発明の化合物及びその関連する塩は、以下の式（ＩＩ）を有する２０（Ｓ） −９−アミノ−７−エチル−カンプトテシン を以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物 と反応させる工程を含むプロセスにより製造することができ、ここで、Ａ^-は、 以上で定義した薬剤学的に許容可能なアニオン か、あるいは他の適当なアニオンであり、Ｚは、例えば、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、 Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₃− Ｃ₇シクロアシルオキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ 、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキシ等の脱離基で あり、また、所望の場合は、このようにして得られた２０（Ｓ）−７−エチル− ９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテシンを薬剤学的に許容 可能な塩に転換しても良い。 好適には、Ｚは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、アセト キシ、ベンゾイルオキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンス ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはメタンスルホニルオキ シである。 ２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カン プトテシンの製造プロセスは、以下に明示する適当な溶媒中に溶解した式（ＩＩ ）を有する２０（Ｓ）−９−アミノ−７−エチル−カンプトテシンを、化学量論 的な量から大幅に過剰な量までの式（ＩＩＩ）を有する化合物と、約−２０℃か ら約１００℃、好適には０℃〜８０℃の温度範囲で、数分か ら数日間、好適には約１時間から１日間までの様々な時間、任意的に適当な無機 または有機塩基の存在下で反応させることにより実施される。 上記適当な溶媒は、水、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、メタノール、酉乍 酸、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びそれらの混合物を含 む。 適当な無機塩基は、例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、またはＣ ａＣＯ₃等のアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、または重炭 酸塩であってよい。また、適当な有機塩基は、例えば、トリエチルアミンまたは ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、またはピリジン及び任意 に置換されたピリジン（例えば、２，６−ルチジン）等のヘテロ芳香族塩基であ ってよい。 出発材料となる式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は既知の化合物であり、通 常の方法により得ることができる。 式（ＩＩ）を有する９−アミノ−７−エチル−カンプトテシン及びその製造法 については、例えば、先述のＷａｎｉらによる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８ ６、２９、２３５８を参照のこと。原料である９−アミノ−７−エチル−カンプ トテシン は、天然に生じるカンプトテシンの立体配置と一致する２０（Ｓ）−立体配置を 有している。この立体配置は、７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル） アミジノ−カンプトテシンの製造プロセス中ずっと保持される。 本発明の目的である本化合物の抗腫瘍活性は、例えば、「ｉｎ ｖｉｖｏ」抗 白血病活性を評価することにより、示された［以下に記載する抗腫瘍活性の評価 方法（ａ）を参照］。 本発明の化合物に近い構造を有する７−エチル−９−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジ ノ−カンプトテシンと９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテ シンは、それぞれ、内部コードＰＮＵ １５７５６０及びＰＮＵ １５７５５８ を有し、以後これらを対照化合物と呼び、これらを比較用化合物として選んだ。 ここで、ＰＮＵ １５７５６０とＰＮＵ １５７５５８は共にＷＯ ９５／２ ２５４９の一般式（Ｉ）に含まれるが、そこには特に例示されておらず、また、 これらの化合物はＡ．Ｂｅｄｅｓｃｈｉらによる、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｎｏ ６、６７１−６７４、１９９６に開示されて おり、そこでは、それぞれ、化合物（５ｇ）及び（５ｄ） と呼ばれていることを明記しておく。 更に、抗腫瘍薬として広範に利用することができる広く知られたカンプトテシ ン誘導体であるトポテカンを、更なる対照化合物として選択した。 トポテカンの一般的な説明については、例えば、Ａ．Ｔａｎｉｚａｗａらによ る、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．１９９４、８６、８３６−８４２ を参照のこと。 ２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カン プトテシンは、これらの対照化合物に匹敵する生物学的活性を維持する一方で、 非常に高い治療係数を持った。 治療係数（Ｔ．Ｉ．）は、コンピュータプログラム（Ｆｉｎｎｅｙ Ｄ．Ｊ． −ＰＲＯＢＩＴ ＡＮＡＬＹＳＩＳ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９６４）を用いて、致死 量／有効量比（ＤＬ₁₀／ＤＥ₅₀）として算出し、ここで、ＤＬ₁₀は、被験化合物 で治療した健常なマウスの１０％を死亡させる用量を表しており、また、ＤＥ₅₀ は、共にＬ１２１０白血病ウイルスを接種した両グループで、治療を施していな い対照グループと比較した際に、被験化合物で治療したマウスの生存率を５０％ 増大させる用量を表している。 方法（ａ）：抗腫瘍活性の評価 マウスＬ１２１０白血病ウイルスに対する「ｉｎ ｖｉｖｏ」抗腫瘍活性を評 価した。ゼロ日目に、ＣＤＦ１雌マウスに１０⁵個の細胞をｉｖ接種した。治療 計画は、接種の１日後（日＋１）に単回ｉｖ注射を行うことによるものであった 。 以下の表１に示されているように、本発明の化合物は、ＰＮＵ １５７５６０ 、ＰＮＵ １５７５５８、及びトポテカンの抗腫瘍活性に実質的に匹敵する「ｉ ｎ ｖｉｖｏ」抗腫瘍活性をもたらした。 その上、本発明の化合物は、思いがけず、どの対照化合物グループの治療係数 よりもずっと高い治療係数を有することになった。表１ 「ｉｎ ｖｉｖｏ」Ｌ１２１０抗白血病活性を、治療を施していない対照グル ープとの比較における、最適な用量(Ｏ.Ｄ.)を用いたときのメジアン生存時間の 百分率増大度（％Ｔ／Ｃ）と、２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ −フェニル）アミジノ−カンプトテシン（ＰＮＵ １６６３００）の治療係数（ Ｔ．Ｉ．）及び、対照化合物ＰＮＵ １５７５６０、 ＰＮＵ １５７５５８、及びトポテカンの治療係数で表した。 本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、溶液または懸濁 液の形態で経口的に；坐剤の形態で経直腸的に；例えば筋肉内、静脈内、皮内ま たは皮下等の非経口的に；あるいは局所的に等、様々な剤形で投与することがで きる。 薬用量は、患者の年齢及び状態、投与経路、及び疾患の病期に応じて異なる。 各個の必要性及び、薬剤を投与する医師または薬剤の投与を管理する医帥の専 門的な判断に基づいて個々の特定の患者に適合する特有の投与計画を立てること ができる。成人に投与する際に用いられる平均的な用量は、体重１ｋｇ当たり０ ．１ｍｇから６０ｍｇの範囲のカンプトテシン誘導体であり；特に好適には、体 重１ｋｇ当たり１ｍｇから４０ｍｇの範囲のカンプトテシン誘導体が一回量で、 または複数回に分けた一日量で投与 される。 薬剤学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤と共に活性成分として、２０（Ｓ ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプトテシン または薬剤学的に許容可能なその塩を含む薬剤組成物も本発明の範囲に含まれる 。 これらの薬剤組成物は、治療上有効な抗白血病活性及び／又は抗腫瘍活性をも たらす量の活性成分を含んでいる。 本発明による薬剤組成物の一部として、薬剤学的に許容可能な結合剤及び／又 は添加剤を含めても良い。 また、本活性成分を、その望ましい作用を損なわない及び／又はその望ましい 作用を増強する他の活性手段と混合しても良い。 ２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カン プトテシンまたはその関連する塩を含む本薬剤組成物は、従来の方法で通常に製 造され、例えば先述の国際特許出願番号ＷＯ ９５／２２５４９に開示されてい るような薬剤学的に好ましい形態で投与することができる。 本発明を更に詳しく例示する目的で以下に実施例を挙げるが、これらの実施例 は何ら本発明を制限するものではない。実施例１ ２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプ トテシン塩酸塩の製造 １５ｍｌのＥｔ₂Ｏ（無水）中における塩化オキサリル(２．２５ｍｌ)の溶液 を、−３０℃に冷却した３５ｍｌのＥｔ₂Ｏ(無水)中におけるＮ−メチルホルム アニリド（３．１ｍｌ）の溶液に滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、その反 応混合液を室温（ｒ．ｔ．）で２．５時間放置した。トルエン（３５ｍｌ）を加 え、溶媒を減圧（６０℃）下でほぼ完全に蒸発させた。残さをＣＨ₂Ｃｌ₂（無水 、１７ｍｌ）に溶解した後、この溶液の約２／３を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍｌ）中 における７−エチル−９−アミノ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（０．２５ｇ） とＮ−メチルホルムアニリド（１７ｍｌ）の懸濁液に加えた。滴下の終了時にそ の反応液をＨ₂Ｏ（５０ｍｌ）に注ぎ、そこへＣＨ₂Ｃｌ₂（７０ｍｌ）を加えた 後、２ＮのＮａＯＨでｐＨを６．２にした。その有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、 蒸発させた後、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、０．２２ ０ｇの２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ− カンプトテシンを得た（収率、６７．６％）。¹Ｈ ＮＭＲ ２００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）ｄ（ｐｐｍ）：０．８７（ｔ、 Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８５（ ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２ Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１ ．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｓ、 １Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、 Ｊ＝１．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。 ＭＳ（ＥＩ；線源温度２２５°）：ｍ／ｚ ５０８（２、（Ｍ）^{+ °}）；４６ ４（３、（Ｍ−ＣＯ₂）^{+ °}）；４０２（６、（Ｍ−ＰｈＮＣＨ₃）⁺）；３５８（ １２、（Ｍ−ＣＯ₂−ＰｈＮＣＨ₃））；１０７（１００、（ＰｈＮＣＨ₃）^{+ °}） ；１０６（２１、（ＰｈＮＣＨ₃）⁺）。実施例２ ２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプ トテシン塩酸塩の凍結乾燥製剤 ０．２２ｇの標記化合物を、１００ｍｌのＨ₂Ｏ、２０ｍｌのＣＨ₃ＣＮ、４ｍ ｌの２Ｎ ＨＣ１からなる混合液に溶解するこ とにより、薬剤凍結乾燥製剤を製造した。この溶液を７２時間凍結乾燥すること により、０．２３０ｇの薬剤凍結乾燥製剤を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 カンデイアーニ，イラリア イタリー国、イ―21052・ブスト・アルシ ジオ、ビア・デル・キツソ、10 (72)発明者 カポロンゴ，ラウラ イタリー国、イ―20147・ミラノ、ビア・ ピー・レンブラント、11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．２０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カ ンプトテシンまたは薬剤学的に許容可能なその塩である化合物。 ２．該化合物が塩酸塩の形態であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３．製造プロセスが、２０（Ｓ）−９−アミノ−７−エチル−カンプトテシンを 以下の式（ＩＩＩ）を有する化合物 と反応させる工程を含み、ここで、Ａ^-は薬剤学的に許容可能なアニオンまたは 他の適当なアニオンであり、Ｚは、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルコ キシ、Ｃ₁−Ｃ₆アシルオキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアシルオキシ 、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ ルオキシ、またはメタンスルホニルオキシからなる群 から選択される脱離基であり、また、所望の場合は、このようにして得られた２ ０（Ｓ）−７−エチル−９−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル）アミジノ−カンプト テシンを薬剤学的に許容可能な塩に転換する工程を含む、請求項１に記載の化合 物の製造プロセス。 ４．該Ａ^-が、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸 、酢酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、二リン酸、 または硝酸からなる群から選択される薬剤学的に許容可能な有機酸または無機酸 のアニオンであることを特徴とする、請求項３に記載の製造プロセス。 ５．薬剤学的に許容可能な賦形剤及び／又は担体と共に、活性成分として治療上 有効な量の請求項１で定義された化合物を含む薬剤組成物。 ６．ヒトまたは動物体の治療法で使用するための請求項１に記載の化合物。 ７．該化合物が抗腫瘍薬として使用されることを特徴とする請求項６に記載の化 合物。 ８．抗腫瘍剤として使用するための薬剤組成物の製造における請求項１で定義さ れた化合物の使用。