CN103864871B - 一种盐酸吉西他滨化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供盐酸吉西他滨化合物。它具有良好的溶解性和稳定性。本发明还提供所述盐酸吉西他滨晶型化合物的制备方法以及包含它的药物组合物。所述晶型化合物适合制备成药学可接受的任何剂型，包括片剂、胶囊剂、脂质体注射剂及冻干剂等。本发明还提供所述盐酸吉西他滨晶型化合物的制备及广谱抗瘤方面的临床应用。

Description

一种盐酸吉西他滨化合物

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及盐酸吉西他滨化合物。

背景技术

盐酸吉西他滨(gemcitabinehydrochloride）化学名称为：（+）2'-脱氧-2'2'-二氟胞嘧啶盐酸盐，分子结构式如下：

分子式：分子式：C₉H₁₂ClF₂N₃O₄，分子量：299.66。盐酸吉西他滨在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。dFdCDP抑制核糖核苷酸还原酶，从而减少了DNA合成的修复所需的脱氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制，导致dFdCTP更多的积聚。同时dFdCDP抑制了dCTP诱导的脱氧胞氨酶对dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCMP的脱氨作用，且dFdCTP直接抑制脱氧胞苷脱氨酶，从而使更多的dFdCMP转化成活性代谢物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP则与dCTP竞争结合进入DNA链，插入至DNA链中脱氧胞苷的位点，并允许鸟苷与其配对，吉西他滨分子就被此鸟苷“掩蔽”使其免受核糖核酸外切酶的移除修复，然后DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡。其是一种重要的抗癌药物，具有抗瘤谱广。在非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等多种肿瘤中表现出较好的抗癌活性，是非小细胞肺癌治疗的首选方案之一，也是胰腺癌化疗的首选药物之一。

在现有技术中，有众多专利对盐酸吉西他滨的合成工艺及制剂生产进行了深入的研究，US5637688，US4526988，US4808614，EP0630905，WO2005095430，US20080262215公开了盐酸吉西他滨的制备，US20090326214公开了吉西他滨碱的数种晶型，US20080167463公开了用1，4-二噁烷或Monoglyme精制盐酸吉西他滨，WO2007112473公开了用异丙醇获得盐酸吉西他滨，CN103232508，CN102417533公开了在丙酮-水溶剂中析出盐酸吉西他滨晶体，CN102603838公开了盐酸吉西他滨的重结晶，CN101891787A公开了降温或在丙酮中析出盐酸吉西他滨的晶型及其制备工艺。由此可见，盐酸吉西他滨存在数量众多的晶型。

药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高盐酸吉西他滨药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了盐酸吉西他滨的新晶型，它具有很好的稳定性。

发明内容

本发明提供盐酸吉西他滨的新化合物，将盐酸吉西他滨或其晶型溶于水中，加丁酮与异戊醇的混合液（体积比v/v为3：1）使析晶得所述晶型，在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，其性质稳定，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率，药物安全性高。同时提供盐酸吉西他滨晶型的制备方法。

本发明提供盐酸吉西他滨的晶型，其X-射线粉末衍射图以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有5.20°，8.41°，9.47°，15.72°，20.66°，21.01°.21.38°，24.12°，26.44°的特征峰。

在另一个优选的方面，本发明的盐酸吉西他滨晶型具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

在对现有技术进行研究后，本发明人发现现有技术中已经公开了种类众多的晶型，我们选取了其中的数种进行了测定，发现在制备盐酸吉西他滨时上述文献得到的结晶与本发明的晶型是不同的。将它们以及现有技术中已经披露X-射线粉末衍射数据的晶型与上述特征峰比较，我们发现，本发明的盐酸吉西他滨晶型与它们完全不同，稳定性也不同，是一种全新的晶型。由此完成了本发明。

本发明还提供所述的盐酸吉西他滨晶型的制备方法：

(1)将盐酸吉西他滨溶解于80℃水中（mg/ml1：2），搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；

(2)加入丁酮与异戊醇的混合液（体积比v/v为3：1），所述混合液与吉西他滨水溶液体积（v/v）比为1:1；

(3)搅拌2.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；

(4)收集获得的晶体颗粒，60℃以下真空干燥至恒重，即得本发明盐酸吉西他滨的晶型。

本发明还进一步的提供了一种药物组合物，包含上述的盐酸吉西他滨晶型。

本发明盐酸吉西他滨晶型与药物载体可以制成药物制剂，特别是脂质体注射剂及冻干粉剂。

本发明的制剂，优选为冻干粉剂。

其中每单位制剂中含有本发明盐酸吉西他滨晶型为0.2g。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明的盐酸吉西他滨晶型与药用辅料混合。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。

用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。

表2稳定性考察

由以上表2数据可以看出，在温度40℃±2℃、湿度RH75±5%的稳定性考察中，本发明从性状、有关杂质，异构体和含量上都没有明显的改变，显示出本发明盐酸吉西他滨晶型具有良好的稳定性。与现有文献中记载的盐酸吉西他滨结晶进行相同试验来比较，本发明的晶型的稳定度也均具有一定程度的提高。

本发明的盐酸吉西他滨的晶型具有生物利用度高，药物显著，稳定性好，收率高。纯度高等特点。本发明的盐酸吉西他滨晶型有助于给药途径的选择和设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品的生产质量。

附图说明

图1为本发明的盐酸吉西他滨晶型的X-射线粉末衍射数据；

具体实施例

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1、盐酸吉西他滨晶型及其制备

将10g盐酸吉西他滨溶解于20mL的热水（80℃）中搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；加入丁酮与异戊醇的混合液（体积比v/v为3：1）20mL；搅拌2.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，得盐酸吉西他滨晶型9.55g，其X-射线粉末衍射数据见图1。

实施例2盐酸吉西他滨晶型及其制备

将20g盐酸吉西他滨溶解于40mL的热水（80℃）中搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；加入丁酮与异戊醇的混合液（体积比v/v为3：1）40mL；搅拌2.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；收集获得的晶体颗粒，60℃下真空干燥至恒重，得盐酸吉西他滨晶型19.20g，其X-射线粉末衍射数据与图1相似。

实施例2、盐酸吉西他滨冻干粉剂及其制备方法

【处方】

盐酸吉西他滨晶型100份；

甘露醇100-300份；

β-环糊精100-500份

枸橼酸1.5-2.5份；

枸橼酸钠0.8-1.5份；

注射用水10000-25000份

【制备工艺】

1、取三分之一量的注射用水，先加入枸橼酸及枸橼酸钠，搅拌使溶解；

2、再加入主药搅拌溶解；

3、加入甘露醇及β-环糊精，搅拌溶解。加活性炭微沸30份钟，0.45μm钛棒过滤；

4、再加三分之二的注射用水，搅拌均匀，调节pH3.0-4.0，测含量及pH值；

5、用0.22μm滤芯滤过，灌装，冻干即得。

Claims (3)

1.一种盐酸吉西他滨的化合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。

2.权利要求1所述的盐酸吉西他滨的化合物的制备方法，包括

(1)将盐酸吉西他滨以mg/ml1：2溶解于80℃水中，搅拌0.5小时，抽滤，冷却至室温；

(2)加入体积比v/v为3：1的丁酮与异戊醇的混合液，所述混合液与吉西他滨水溶液体积v/v比为1：1；

(3)搅拌2.0小时，挥发溶剂，晶体逐渐从溶液中析出；

(4)收集获得的晶体颗粒，60℃以下真空干燥至恒重，即得。

3.一种药物组合物，包含权利要求1所述的盐酸吉西他滨的化合物和药学上可接受的载体。