WO2007013490A1 - カンプトテシン類含有水溶液製剤 - Google Patents

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WO2007013490A1
WO2007013490A1 PCT/JP2006/314732 JP2006314732W WO2007013490A1 WO 2007013490 A1 WO2007013490 A1 WO 2007013490A1 JP 2006314732 W JP2006314732 W JP 2006314732W WO 2007013490 A1 WO2007013490 A1 WO 2007013490A1
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camptothecins
solution preparation
sodium
camptothecin
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Masako Nakazawa
Ritsuo Aiyama
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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Definitions

  • the present invention relates to a stable aqueous solution preparation having excellent solubility of camptothecins.
  • Camptothecin (Camptothecin (CPT)) is an alkaloid contained in fruits and roots of Chinese origin (camptotheca acu minata), and is a semisynthetic derivative of camptothecin. 7 cetyl-10 piperidinopiperid Nocarbo-Loxicamptothecin (CPT-11) (see Patent Document 1) is a substance which is particularly important as a compound which maintains the high antitumor activity of camptothecin and has reduced toxicity.
  • This 7-butyl-10-piperidino-bidipino carbonyloxy camptothecin is metabolized in vivo to become a semi-synthetic derivative 7-acetyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) (see Patent Document 2), and its activity appears It is assumed.
  • camptothecins such as 7 cetyl 10 piperidino piperidino carbo-boxy camptothecin
  • administration of camptothecins is mainly performed by intravenous injection.
  • camptothecins such as 7-ethyl 10-piperidino piperidino carbonyloxy camptothecin and the like are marketed, distributed and used as an isotonic preparation with sorbitol and the like.
  • a sustained release preparation in which a camptothecin derivative is contained in a copolymer of collagen and 2-hydroxy-metatalylate (see Patent Document 3), or camptothecin
  • a sustained release preparation in which the derivative is contained in a carrier consisting of a polylactic acid-glycolic acid copolymer is known.
  • camptothecins must be prepared by heating to have a low solubility in water to prepare an aqueous solution preparation, which requires no heating to simplify the process.
  • Patent Document 1 Japanese Examined Patent Publication No. 3-4077
  • Patent Document 2 Japanese Patent Publication No. 62-47193
  • Patent Document 3 Japanese Examined Patent Publication No. 7-277981
  • Patent Document 4 Japanese Examined Patent Publication No. 10-17472
  • An object of the present invention is to provide a camptothecin-containing aqueous solution preparation in which camptothecins are stably dissolved, which does not need to be heated at the time of production.
  • camptothecins are combined with phosphoric acid and phosphate, the solubility of camptothecins in an aqueous solution is increased. Also, it has been found that camptothecins can be dissolved at a high concentration to obtain a stable camptothecins-containing aqueous solution preparation, thereby completing the present invention.
  • the present invention provides the following components (a) to (c):
  • camptothecins can be dissolved at high concentration without heating at the time of production.
  • the camptothecins of the component (a) used in the present invention are active ingredients of aqueous solution preparations, and examples thereof include naturally occurring ones such as 10-hydroxycamptothecin, 11-methoxycamptothecin, etc. Other examples include compounds such as 7-ethyl-10-piperidino piperidino carbonyloxy camptothecin (hereinafter sometimes referred to as CP T-11) obtained by chemical modification using camptothecin etc. as a raw material.
  • CP T-11 7-ethyl-10-piperidino piperidino carbonyloxy camptothecin
  • ring closure of E ring Particularly preferred is CPT-11, which is preferred for camptothecin derivatives having water solubility in the body, in particular on the acidic side.
  • the aqueous solution preparation of the present invention needs to be formulated by combining the phosphate of component (b) and the phosphoric acid of (c).
  • Examples of phosphates of (b) include salts of alkali metals such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; salts of alkaline earth metals such as magnesium salts and calcium salts, and salts of alkali metals are preferred. In particular, sodium salts and potassium salts are preferred.
  • the phosphate may be formed by adding an alkaline agent to phosphoric acid in an aqueous solution preparation.
  • alkali agent include potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like, with sodium hydroxide being preferred.
  • phosphate may be formed by salt exchange with other compounds.
  • phosphoric acid phosphate and (c) the component (b), in a total amount in terms of phosphoric acid, 0.1 to 10 weight 0/0, further 0. 5-8 weight 0/0, preferably in particular to contain from 0.7 to 6 wt 0/0.
  • the aqueous solution preparation of the present invention further comprises propylene glycol, dimethylacetoamide, dimethylformamide, ethanol, sodium bisulfite, sodium thioglycolate, potassium metabisulfite, sodium pyrosulfite, alpha thioglycerin, ethylene glycol, It can contain one or more selected from methyl sulfoxide, sodium sulfite and sodium erythorbic acid, and the solubility 'stability of camptothecins can be remarkably enhanced. Among these, it is particularly preferable to contain propylene glycol and dimethylacetoamide.
  • the content of these aqueous solutions formulations is not particularly limited, from 0.1 to 80% by weight, in particular 0.3 to 70 wt 0/0, to further 0.5 to 60 weight 0/0 containing Is preferred.
  • dimethylacetoamide when used, it is preferably contained in an amount of 3 to 15% by weight, particularly 5 to 5% by weight of LO.
  • propylene glycol 5 to 60 weight 0/0, It is particularly preferable to contain 10 to 20% by weight.
  • 0.0005 to 4 g of the above-mentioned compound, particularly 0. 015 to 3.5 g, further 0. 025 to 3 g is contained with respect to 100 mg of the camptothecin used in the aqueous solution preparation of the present invention.
  • Force is preferred in terms of improving the solubility of camptothecins in an aqueous solution preparation.
  • the pH of the aqueous solution preparation of the present invention is preferably pH 2 to 5 at room temperature (25 ° C.) In particular, pH 2.5 to 4.8 is preferable in view of the solubility of camptothecins. .
  • the pH adjustment is preferably performed using an acid component such as phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid and malic acid, and an alkali component containing sodium such as sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydrogencarbonate.
  • the aqueous solution preparation of the present invention is useful as an anti-tumor preparation because camptothecins which are active ingredients have excellent therapeutic effect on malignant tumors.
  • Target malignancies include lung cancer, uterine cancer, ovarian cancer, stomach cancer, colon 'rectum cancer, breast cancer, lymphoma, spleen cancer and the like.
  • a preparation for injection particularly a preparation for intravenous administration is preferable.
  • saccharides represented by distilled water glucose, mannose, lactose represented by sodium chloride; inorganic salts represented by sodium chloride etc .; organic amines such as HEPES, PIPES etc .; You may use the components, such as a stabilizer used for an agent, an excipient, and a buffer.
  • the camptothecins are preferably contained in an amount of 1 to 50 mg ZmL, particularly 10 to 30 mg / mL in the preparation for injection! / ,.
  • CPT-11 250 to 500 mg was added to 10 mL of the aqueous solution described in Table 1, and sonicated for 10 minutes to disperse and dissolve CPT-11 in water, followed by stirring at room temperature for the required number of days. The solution was then sampled, centrifuged at 3000 rZmin for 30 minutes, and the supernatant filtered through a 0.45 ⁇ filter. Accurately measure 1 mL of the filtered supernatant, 90% methanol aqueous solution The solution was adjusted to 50 mL. The amount of dissolved CPT-11 was measured by HPLC under the following conditions.
  • Table 1 shows the results of measuring the amount of CPT-11 dissolved in each aqueous solution after 1 and 2 or 3 days of stirring at room temperature. The results are shown as the amount of dissolved CPT-11 per 1 mL of aqueous solution (CPT-1 mg / mL).
  • No. 1 to 1 The camptothecins-containing aqueous solution preparation of the present invention in any of the embodiments is CPT-11. It was excellent in the solubility of Further, these aqueous solution preparations did not change color even when left to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 days without shading, and did not precipitate crystals. Furthermore, even if it vibrated, precipitation of CPT 11 crystals was not observed.
  • CPT-11 250 mg was added to 10 mL of each aqueous solution containing the aqueous solutions listed in Table 2 and sonicated for 10 minutes to disperse and dissolve CPT-11 in water. Then, the amount of dissolved CPT-11 per 1 mL of aqueous solution (CPT-1 mg / mL) was measured. The results are shown in Table 2.
  • camptothecins-containing aqueous solution formulations of the present invention Nos. 12 to 22 were all excellent in the solubility of CPT-11. Further, these aqueous solution preparations did not change color even when left to stand at room temperature (25 ° C.) for 3 days without shading, and did not precipitate crystals. Furthermore, even if it vibrated, precipitation of CPT 11 crystals was not observed.
  • the irinotecan hydrochloride (CPT-11) 100 mg was added to 3.5 mL of the solution which had previously added the respective additives and had sufficiently dissolved, and the mixture was dissolved by stirring well. Add a solution containing each additive to this solution To 5 mL.
  • camptothecin-containing aqueous solution preparations (injections) of Examples 1 to 3 were V, slightly yellow and clear aqueous solutions, and no crystal precipitation of irinotecan hydrochloride was observed.

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Abstract

　製造時に加熱する必要がなく、カンプトテシン類が安定に溶解しているカンプトテシン類含有水溶液製剤の提供。 　次の成分（ａ）～（ｃ）； （ａ）カンプトテシン類 （ｂ）リン酸塩 （ｃ）リン酸 を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。

Description

明 細 書
力ンプトテシン類含有水溶液製剤
技術分野
[0001] 本発明は、カンプトテシン類の溶解性に優れ、安定な水溶液製剤に関するものであ る。
背景技術
[0002] カンプトテシン（camptothecin, CPT)は、中国原産の喜榭（camptotheca acu minata)の実や根などに含有されるアルカロイドであり、またカンプトテシンの半合成 誘導体である 7 ェチルー 10 ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプトテシン (CPT- 11) (特許文献 1参照）は、カンプトテシンの高い抗腫瘍活性を維持し、かつ 毒性が軽減されたィ匕合物として特に重要な物質である。この 7 ェチルー 10 ピぺ リジノビペリジノカルボニルォキシカンプトテシンは、生体内で代謝され、半合成誘導 体である 7 ェチル 10 ヒドロキシカンプトテシン (SN— 38) (特許文献 2参照）と なり、活性が現れるとされている。
[0003] 7 ェチルー 10 ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカンプトテシン等のカンプ トテシン類の患者への投与は、主に静注により行われる。このため、現在、 7—ェチル 10—ピペリジノピペリジノカルボニルォキシカンプトテシン等のカンプトテシン類は 、ソルビトールなどにより等張ィ匕した製剤として上巿され、流通し使用されている。この 製剤化についてはこれまで種々の試みがなされており、例えば、カンプトテシン誘導 体をコラーゲンと 2—ヒドロキシェチル ·メタタリレートのコ 'ポリマーに含有させた徐放 性製剤 (特許文献 3参照)やカンプトテシン又は、その誘導体をポリ乳酸ーグリコール 酸共重合体からなる担体に含有せしめた徐放性製剤 (特許文献 4参照）が知られて いる。
しカゝしながら、カンプトテシン類は水に対する溶解性が低ぐ加熱して水溶液製剤を 調製しなくてはならず、工程の簡略化のために加熱を要しな 、で製造可能なカンプト テシン類を含有する水溶液製剤の開発が望まれていた。
特許文献 1：特公平 3—4077号公報 特許文献 2 :特公昭 62— 47193号公報
特許文献 3：特公平 7 - 277981号公報
特許文献 4：特公平 10— 17472号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、製造時に加熱する必要がなぐカンプトテシン類が安定に溶解している カンプトテシン類含有水溶液製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究を行った結果、カンプトテシン類に、リン 酸及びリン酸塩を配合すると、カンプトテシン類の水溶液中への溶解性が増大し、従 来よりもカンプトテシン類を高濃度で溶解し、安定なカンプトテシン類含有水溶液製 剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の成分 (a)〜(c)；
(a)カンプトテシン類
(b)リン酸塩
(c)リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤を提供するものであ る。
発明の効果
[0006] 本発明の水溶液製剤には、製造時に加熱することなくカンプトテシン類を高濃度に 溶解することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明で使用する成分 (a)のカンプトテシン類は、水溶液製剤の有効成分であり、 例えば、 10—ヒドロキシカンプトテシン、 11ーメトキシカンプトテシン等の天然由来の ものが挙げられ、また、天然のカンプトテシン等を原料に用いて化学修飾して得られ る、 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボニルォキシカンプトテシン（以下 CP T— 11と記載することもある）等の化合物も挙げられる。成分 (a)としては、 E環の閉環 体、特に酸性側で水溶性をもつカンプトテシン誘導体が好ましぐ CPT— 11が特に 好ましい。
[0008] 本発明の水溶液製剤は、成分 (b)のリン酸塩及び (c)のリン酸を組み合わせて配合 する必要がある。
(b)のリン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属の塩 ；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属の塩が挙げられ、アルカリ金属 の塩が好ましぐ特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
[0009] ここで、リン酸塩は水溶液製剤中でリン酸にアルカリ剤を添加して生成させてもよい 。アルカリ剤としては、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カルシウム、炭酸ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水酸ィ匕ナトリウムが好ましい。また、水溶 液製剤において、他の化合物との塩交換によってリン酸塩を形成しても良い。
[0010] 本発明の水溶液製剤中において、成分 (b)のリン酸塩及び (c)のリン酸は、リン酸 に換算した合計量で、 0. 1〜10重量0 /0、更に 0. 5〜8重量0 /0、特に 0. 7〜6重量0 /0 含有するのが好ましい。
本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類 lOOmgに対し、リン酸及びリン 酸塩は、リン酸に換算した合計量で 50〜： LOOOmg、特に 200〜500mg含有するの 力 カンプトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ま 、。
[0011] 本発明の水溶液製剤は、更にプロピレングリコール、ジメチルァセトアミド、ジメチル ホルムアミド、エタノール、亜硫酸水素ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、ピロ亜 硫酸カリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アルファチォグリセリン、エチレングリコール、ジ メチルスルホキシド、亜硫酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウム力 選ばれる 1種 又は 2種以上を含有することができ、カンプトテシン類の溶解性'安定性を顕著に高 めることができる。これらのうち、特にプロピレングリコール、ジメチルァセトアミドを含 有するのが好ましい。
[0012] 水溶液製剤中のこれらの含有量は、特に制限されないが、 0. 1〜80重量％、特に 0. 3〜70重量0 /0、更に 0. 5〜60重量0 /0含有するのが好ましい。
例えば、ジメチルァセトアミドを用いる場合は、 3〜15重量％、特に 5〜： LO重量％含 有するのが好ましい。また、プロピレングリコールを使用する場合は、 5〜60重量0 /0、 特に 10〜20重量％含有するのが好ましい。
[0013] また、本発明の水溶液製剤に用いられるカンプトテシン類 lOOmgに対し、上記化 合物 ίま、 0. 005〜4g、特に 0. 015〜3. 5g、更に 0. 025〜3g含有するの力 カン プトテシン類の水溶液製剤中への溶解性向上の点で好ましい。例えば、プロピレング リコールの場合は、 0. 25g〜3g、特に 0. 5〜2g含有するのが好ましい。
[0014] 本発明の水溶液製剤の pHは、室温（25°C)において pH2〜5であるのが好ましぐ 特に pH2. 5〜4. 8とするのがカンプトテシン類の溶解性の点で好ましい。 pH調整 は、リン酸、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸等の酸成分、水酸化ナトリウム、炭酸ナ トリウム、炭酸水素ナトリウム等のナトリウムを含有するアルカリ成分を用いて行うのが 好ましい。
[0015] 本発明の水溶液製剤は、有効成分であるカンプトテシン類が優れた悪性腫瘍治療 効果を有することから、抗腫瘍性製剤として有用である。対象悪性腫瘍としては、肺 がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸 '直腸がん、乳がん、リンパ腫、脾臓がん等 が挙げられる。
[0016] また、本発明の水溶液製剤の剤形としては、注射用製剤、特に静脈内投与用製剤 が好ましい。当該注射用製剤とするにあたって、上記成分以外に注射用蒸留水、グ ルコース、マンノース、乳糖に代表される糖類;食塩等に代表される無機塩類; HEP ES、 PIPES等の有機ァミン;その他通常注射剤に用いる安定剤、賦形剤、緩衝剤等 の成分を用いても良い。注射用製剤中にカンプトテシン類は、 l〜50mgZmL、特 に 10〜 30mg/mL含有するのが好まし!/、。
実施例
[0017] 以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限 定されるものではない。
[0018] 実施例 1
表 1に記載の水溶液 10mLに CPT— 11をそれぞれ 250〜500mg加えて、 10分間 超音波処理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、所要日数、室温で攪拌し た。次いで溶液をサンプリングし、 3000rZminで 30分間遠心分離し、上清を 0. 45 μフィルターでろ過した。ろ取した上清 lmLを正確に量り取り、 90%メタノール水溶 液で 50mLにメスアップした。下記の条件で、溶解している CPT— 11量を HPLCに て測定した。
[0019] HPLC条件
カラム ： Symmetry Shield RP18 (3. 5 ^ m, 4. 6 X 50mm)
カラム温度 ：50°C
流速 ：2. OmL/ min
移動相 ： A液を 50mmol/Lギ酸緩衝液 (pH5. 5) /ァセトニトリル/メタノール = 850/100/50, B液を 50mmolZLギ酸緩衝液（pH5. 5) Zァセトニトリル Zメタ ノーノレ = 700/250/50とし、 B液を 0〜： L00%に 15分間でリニアグラジエンドし、そ の後 5分間、 A液 100%で平衡ィ匕した。
注入量 : 10 μ L·
検出波長 ：254nm
[0020] 室温での攪拌を 1日及び 2日又は 3日した後の各水溶液中の CPT— 11の溶解量 を測定した結果を表 1に示す。なお、結果は水溶液 lmLあたりの溶解 CPT—11量（ CPT- 1 lmg/mL)で示す。
[0021] [表 1]
Figure imgf000006_0001
注） * ;攪拌.日数が 3日間のサンプノレ
[0022] No. 1〜： L 1の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれも CPT— 11 の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（25°C)に 3日間、遮光 せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動しても CPT 11の結晶の析出は認められなかった。
[0023] 実施例 2
表 2記載の水溶液を含有するそれぞれの水溶液 10mLに CPT— 11を 250〜500 mg加えて、 10分間超音波処理して CPT— 11を水中に分散、溶解させた後、実施 例 1と同様にして、水溶液 lmLあたりの溶解 CPT— 11量（CPT— 1 lmg/mL)を測 定した。その結果を表 2に示す。
No. 12〜22の本発明のカンプトテシン類含有水溶液製剤は、いずれも CPT— 11 の溶解性に優れていた。また、これらの水溶液製剤は、室温（25°C)に 3日間、遮光 せずに静置しても、変色は起こらず、結晶も析出しなかった。更に、振動しても CPT 11の結晶の析出は認められなかった。
[0024] [表 2]
Figure imgf000007_0001
実施例 3
次の製法により、下記の例 1〜3の注射剤を得た。
各添加剤を予め加えてよく溶力しておいた溶液の 3. 5mLに塩酸イリノテカン (CPT - 11) lOOmgを加え、よく攪拌して溶力した。この液に各添加剤を含む溶液を加え て 5mLとした。
[0026] 例 1
塩酸イリノテカン lOOmg
リン酸ナトリウム 200mg
リン酸 70mg
ジメチルァセトアミド 300mg
注射用水 全量 5mL
pH3. 0
[0027] 例 2
塩酸イリノテカン lOOmg
リン酸ナトリウム 200mg
ジン酸 70mg
プロピレングリコール lOOOmg
注射用水 全量 5mL
pH3. 0
[0028] 例 3
塩酸イリノテカン lOOmg
リン酸ナトリウム 200mg
ジン酸 70mg
ジメチルァセトアミド 300mg
亜硫酸水素ナトリウム 200mg
注射用水 全量 5mL
pH3. 0
[0029] 例 1〜3のカンプトテシン類含有水溶液製剤（注射剤）は、 V、ずれも微黄色澄明な 水溶液であって、塩酸イリノテカンの結晶析出は認められなかった。

Claims

請求の範囲
[1] 次の成分 (a)〜（c) ;
(a)カンプトテシン類
(b)リン酸塩
(c)リン酸
を含有することを特徴とする、カンプトテシン類含有水溶液製剤。
[2] 更に、プロピレングリコール、ジメチルァセトアミド、ジメチルホルムアミド、エタノール
、亜硫酸水素ナトリウム、チォグリコール酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸 ナトリウム、アルファチォグリセリン、エチレングリコール、ジメチルスルホキシド、亜硫 酸ナトリウム及びエリソルビン酸ナトリウム力 選ばれる 1種又は 2種以上を含有するこ とを特徴とする、請求項 1記載のカンプトテシン類含有水溶液製剤。
[3] リン酸塩力 リン酸アルカリ金属塩である請求項 1又は 2記載のカンプトテシン類含 有水溶液製剤。
[4] リン酸塩力 リン酸ナトリウム又はリン酸カリウムである請求項 1又は 2記載のカンプト テシン類含有水溶液製剤。
[5] pHが、 2〜5である、請求項 1〜4のいずれ力 1項記載のカンプトテシン類含有水溶 液製剤。
[6] カンプトテシン類が、 7—ェチルー 10—ピペリジノピペリジノカルボ-ルォキシカン プトテシンである請求項 1〜5のいずれか 1項記載のカンプトテシン類含有水溶液製 剤。
[7] 水溶液製剤が、抗腫瘍性製剤である請求項 1〜6の ヽずれか 1項記載のカンプトテ シン類含有水溶液製剤。
[8] 注射用製剤である、請求項 1〜7のいずれか 1項記載のカンプトテシン類含有水溶 液製剤。
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