MXPA05002728A - Capsulas que contienen composiciones de relleno acuoso estabilizadas con ciclodextrina derivada. - Google Patents

Abstract

Una capsula que contiene una composicion de relleno que comprende agua, ciclodextrina derivada, tal como ciclotextrina de eter sulfoalquilico (SAE-CD, por sus siglas en ingles) o ciclodextrina hidroxipropilica (HPCD, por sus siglas en ingles), opcionalmente uno o mas agentes activos y opcionalmente uno o mas excipientes, es estabilizada de la degradacion, erosion, hinchado o disolucion de su envoltura durante el almacenamiento. La ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir, eliminar o inhibir la degradacion, erosion hinchado y/o disolucion de la envoltura por el agua presente en la composicion de relleno. Alternativamente, la ciclodextrina derivada, y otro material estabilizante de la envoltura, estabilizan conjuntamente la envoltura contra la degradacion, erosion, hinchado y/o disolucion por el agua presente en la composicion de relleno. La ciclodextrina derivada puede reducir la actividad del agua de la composicion de relleno.

Description

CAPSULAS QUE CONTIENEN COMPOSICIONES DE RELLENO ACUOSO ESTABILIZADAS CON CICLODEXTRINA DERIVADA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una cápsula que contiene ciclodextrina derivada en un relleno acuoso, en donde la ciclodextrina se encuentra presente en una cantidad suficiente para estabilizar el recubrimiento de la cápsula de la erosión, disolución, Ixmcharniento o degradación por agua en el relleno. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cápsulas líquidas o semi-sólidas rellenas son muy conocidas. Estas composiciones rellenas son generalmente preferidas a las cápsulas rellenas sólidas ya que es más fácil obtener una mayor uniformidad de contenido para las cápsulas líquidas o semi-sólidas rellenas que lo es para las cápsulas sólidas rellenas. Las composiciones de relleno de cápsulas pueden ser acuosas o no acuosas. Los materiales generalmente utilizados para composiciones de relleno de cápsulas comprenden: 1) líquidos inmiscibles en agua, volátiles o no volátiles; 2) líquidos miscibles en agua, volátiles o no volátiles, y 3) diversos portadores tales como glicerina, gbcol propileno, agua, y alcoholes de bajo peso molecular, cetonas, ácidos, aminas y ésteres. Las suspensiones de la activa frecuentemente son incluidas en aceites vegetales o minerales, trigücéridos, glicoles tales como glicoles de polietileno y gücol de propileno, tensoactivos tales como polisorbatos, o combinaciones de éstos. El material de formación de recubrimiento de la cápsula es elegido de manera de maximizar la estabilidad del recubrimiento hacia la composición de relleno, mientras que al mismo tiempo mantiene el perfil de liberación deseado para el agente activo. Las composiciones no acuosas de relleno son ampliamente utilizadas porque el recubrimiento de una cápsula debe ser soluble en agua, susceptible de ser erosionable o degradable para ser útil en un medio acuoso, por ejemplo administración oral a un sujeto. Frecuentemente, sin embargo, es deseable incluir agua en la composición de relleno para obtener el perfil de liberación del agente activo deseado, aumentar la disolución del agente activo en la composición de relleno y/o maximizar la estabilidad de los ingredientes en la composición de relleno. Cuando la composición acuosa de relleno es utilizada, el recubrimiento de la cápsula generalmente es elaborado con material que es más resistente a la disolución en agua, erosión o degradación. Se conoce un número de diferentes composiciones de recubrimiento relativamente estables en agua. Aquellas composiciones de recubrimiento generalmente incluyen materiales o son elaboradas mediante procesos que reducen la inestabilidad del recubrimiento hacia el agua en la composición de relleno. Por ejemplo, Banner Pharmacaps y Cardinal Health suministran cápsulas que se encuentran estabilizadas de alguna manera para un relleno lipofílico y la otra para relleno hidrofíhco. Sin embargo, la utilización de dicho recubrimiento resulta en el desempeño alterado de la formulación de cápsula. Por consiguiente, el farmacéutico debe balancear muy cuidadosamente la cantidad de agua incluida en la composición de relleno contra las propiedades de estabilidad acuosa del recubrimiento. Además, las composiciones acuosas de relleno conocidas están limitadas en las cantidades de agua y la combinación de agentes activos y excipientes que pueden ser incluidos en las mismas. En otras palabras, los recubrimientos conocidos que contienen composiciones de relleno con altas cantidades de agua todavía se degradan, disuelven, hinchan o erosionan durante su almacenamiento.

Un número de referencias divulgan las formas de dosis de cápsula rellenadas con vehículo líquido o semi-sólido, un agente activo, y otro componente añadido para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno.

Kuentz y otros (International Journal of Pharmaceutics (2002), 236(1-2), 145-152) describen cápsulas rellenas con una composición líquida que comprende agua, PEG y poli (vinilpirrolidona) o comprenden agua, glicéridos (LABRAS OL®) y dióxido de silicona coloidal (AEROSIL®). Los componentes fueron añadidos para determinar qué combinación de los mismos podría ser capaz de reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. Kuentz y otros no describen el uso de ciclodextrinas. Bowtle (Presentación titulada "Tecnología de encapsulación líquida para consumo oral) describe el uso de jarabe de glucosa hidrogenado como un material capaz de ser utilizado en cápsulas de relleno líquido. Bowtle no describe el uso de ciclodextrina para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. La Patente japonesa No. JP 61207329 de Mochizuki y otros describe una cápsula de gelatina blanda rellena con un vehículo líquido acuoso, azúcar y un agente activo. El azúcar se encuentra presente en cantidades >55% en peso. Con respecto a la composición de relleno. Los azúcares tales como sacarosa, glucosa, fructosa, y maltosa son descritos. El azúcar se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. Mochizuki y otros no describen el uso de ciclodextrinas para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. La Patente alemana No. DE 19545043 de Lucks y otros describe una cápsula de gelatina blanda rellena de líquido. El líquido se encuentra presente en una fase única. La composición de relleno comprende 1-20% en peso de poliol (tal como glicerol, propanediol o PEG) o alcohol de benzilo, 1-20% en peso de tensoactivo, 79-98% en peso de co-tensoactivo (tal como glicéridos), <5% en peso de etanol y <10% en peso de agua. Lucks y otros no describen ciclodextrinas. El agua se encuentra presente en una cantidad lo suficientemente menor para rninimizar la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. Lucks y otros no describen el uso de ciclodextrinas para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición de relleno. La Patente norteamericana No. 5,037,698 de Brunel describe una cápsula de relleno sólido o semi-sólido en donde la composición de relleno comprende agua (0.1%-10% en peso), un agente espesante > 35% en peso), un agente higroscópico o delicuescente (0.1-50% en peso) y opcionalmente un agente de protección de equilibrio (0.1-15% en peso). El agua se encuentra presente en o en casi cantidades estequiométricas con respecto al agente higroscópico o delicuescente de manera que un hidrato se pueda formar pero la degradación del recubrimiento por agua es minimizada. El agente espesante es un excipiente sólido o semi-sólido termosuavizante. El agente protector de equilibrio incluye compuestos tal como compuestos bidroxi aromáticos o alifáticos incluyendo por ejemplo demulcentes (glicerina) y aceites. Brunel no describe el uso de ciclodextrinas. La Patente norteamericana NO. 5,707,648 de Yiv describe una cápsula de relleno líquido bifásica que contiene una fase de aceite y una fase acuosa. La fase acuosa incluye agua (2-30% en peso) y PEG (60-95% en peso), en donde la proporción de PEG a agua es >2:1 o 2:1-99:1. La formulación también requiere un tensoactivo y un agente activo. El PEG se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento mediante la composición del relleno. Yiv no describe el uso de ciclodextrinas.

La publicación previa a la concesión de la patente norteamericana No. 2003/0133974 de Cúratelo y otros, describe una forma de dosis encapsulada que contiene sertralina; sin embargo, esa forma de dosificación comprende un medio portador inmiscible de agua. Las ciclodextrinas y sus derivados son ampliamente usados en formulaciones líquidas para aumentar la solubilidad acuosa de los compuestos hidrofóbicos. Las ciclodextrinas son carbohidratos cíclicos derivados del almidón. Las ciclodextrinas no modificadas difieren por el número de unidades glucopiranosa unidas juntas en la estructura cilindrica. Las ciclodextrinas principales contienen 6, 7 u 8 unidades de glucopiranosa y son mencionadas como ciclodextrina a-, ß-, y ?-respectivamente. Cada subunidad de ciclodextrina posee grupos hidroxilos secundarios en las posiciones 2 y 3 y un primer grupo hidroxilo en la posición 6. Las ciclodextrinas pueden ser dibujadas como conos truncados vacíos con superficies exteriores hidrofílicas y cavidades interiores hidrofóbicas. En soluciones acuosas, estas cavidades hidrofóbicas suministran un refugio para compuestos orgánicos hidrofóbicos, los cuales pueden encajar, o parte de sus estructuras en estas cavidades. Este proceso, conocido como formación de complejo por inclusión, puede resultar en solubilidad y estabilidad aparentemente mayor para el fármaco. El complejo está estabilizado por interacciones hidrofóbicas y no involucran la formación de cualquier unión covalente. La modificación química de las ciclodextrinas principales (frecuentemente en las partes hidroxilos) han resultado en derivados con a veces mayor seguridad mientras retienen o mejoran la habilidad para la formacióin de complejo de la ciclodextrina. Un número de diferentes derivados de ciclodextrina se encuentran actualmente disponibles incluyendo derivados de éter sulfobutilo tal como SBE1-/3-CD y SBE4-/5-CD (grado de sustitución~4), SBE7-jS-CD (grado de sustitución~7; CAPTISOL® ciclodextnna); derivados de idroxipropilo tal como ENCAPSEST™ (grado de sustitución~4; HP4-/3-CD) .y MOLECUSOL™ (grado de sustitución~8; HP8-/3-CD); derivados carboxilatados; derivados sulfatados; derivados alquilatados, derivados liidroxialquilatados; derivados metilados; y carboxi- /3-ciclodextrinas, por. ejemplo succinil-|S-ciclodextrina, 6A-amina-6A-deoxi-N-(3-carboxipropilo)-j8-ciclodextrina. Los SAE CDs son una clase de ciclodextrinas cargadas de manera negativa, las cuales varían en la naturaleza del espaciador alquilo, la forma de sal, el grado de sustitución y la ciclodextrina principal de inicio. La sal de sodio de derivado de éter sulfobutilo de beta-ciclodextrina, con un promedio de aproximadamente 7 sustituyentes por molécula de ciclodextrina (SBE7- |S-CD) está siendo comercializada por Cydex, Inc. (Kansas) como ciclodextrina CAPTISOL®.

Eter Sulfobutilo-P-Ciclodextrina (Captisol®) El sustituyente de éter sulfobutilo aniónico mejora drásticamente la solubilidad acuosa de la ciclodextrina principal. La formación de complejos, no- covalente reversible de fármacos con la ciclodextrina CAPTISOL® generalmente permite una mayor solubilidad y estabilidad de fármacos en soluciones acuosas.

Un número de referencias describen las formas de dosis de cápsulas que comprenden una composición de relleno que comprenden una ciclodextrina, vehículo acuoso o no acuoso, agente activo y otros excipientes farmacéuticos. Las patentes norteamericanas Nos. 6,287,594 de Wilson y otros y 6,365,180 de Meyer y otros describen composiciones líquidas orales que pueden ser incluidas en formas de administración en cápsulas. Las composiciones líquidas comprenden un agente activo acídico, un agente dispersante, un agente de solubilización (0-90% o 60-90% en peso), un tensoactivo opcional (0-10% en peso) y un agente plastificante (0-25% en peso). El agente dispersante puede ser un agente a base de carbohidrato, por ejemplo una "ciclodextrina derivada". El agente solubilizante es agua o poli(etileno glicol). La proporción de agente activo para agente de dispersión es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1 :30. Las patentes no describen que la ciclodextrina puede reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento por la composición de relleno acuosa. Además, no se describen ejemplos que incluyan una ciclodextrina. La Patente estadounidense No. 6,383,471 de Chen y otros describe una composición líquida que comprende un agente activo idrofóbico ionizable, agente ionizante, tensoactivo y opcionalmente solubilizantes, triglicéridos y agentes neutralizantes. La composición líquida puede ser utilizada en cápsulas. Chen y otros describen solubilizantes que pueden incluir ciclodextrinas, entre muchos otros compuestos. Una ciclodextrina de éter sulfobutilo se encuentra descrita como una ciclodextrina ejemplar. Chen y otros no describen o sugieren que la ciclodextrina esté presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento por la cápsula de relleno acuoso. Las Patentes estadounidenses Nos. 6,046,177 y 5,874,418 de Stella y otros describen formas de administración de cápsulas que contienen una mezcla física sólida no acuosa de un SAE-CD y un agente activo. La mezcla física no es una composición líquida o semi-sólida y no se incluye agua en la mezcla física para reducir la formación de un complejo de inclusión entre la ciclodextrina y el agente activo. Stella y otros no describen que la ciclodextrina puede estar presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno. Las Patentes estadounidenses Nos. 5,376,645 y 5,134,127 de Stella y otros describen composiciones farmacéuticas que comprenden un agente activo, un SAE-CD y portador sólido o líquido. El SAE-CD y el agente activo se encuentran presentes en un complejo de inclusión. Stella y otros generalmente describen "cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo (la mezcla que contiene el complejo de inclusión de SAE-CD y el agente activo) está mezclada con agua o aceite". También describen que, "las fórmulas farmacéuticas adecuadas para la adrninistración oral en donde el portador es líquido puede convenientemente ser presentada como una solución en un líquido acuoso o líquido no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o agua-en-aceite". Stella y otros no describen o sugieren que el SAE-CD puede estar presente en una composición de relleno líquido (para cápsulas) en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno. Además, Stella y otros describen combinaciones en donde el SAE-CD debe formar un complejo de inclusión con el agente activo. La Patente estadounidense No. 3,426,011 de Parmeter y otros describen derivados de ciclodextrina amónica que poseen sustituyentes de éter sulfoalquilo. Parmeter y otros no describen el uso de ciclodextrinas de éter sulfoalquilos en una composición acuosa contenida dentro de una cápsula. Lammers y otros (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5). 167-71) describen ciclodextrinas derivadas de éter sulfoalquilo; sin embargo, no describen el uso de ciclodextrinas para reducir o detener la disolución, erosión o degradación de un recubrimiento por una composición de relleno acuoso. Permanece la necesidad de composiciones de relleno de cápsulas mejoradas para estabilizar un recubrimiento desde la disolución, erosión, hinchamiento o degradación por agua en la composición de relleno. No existe arte previo que describa o sugiera la invención como se encuentra aquí reivindicada. El arte previo no describe una composición de relleno acuoso para una cápsula, en donde la composición de relleno comprende una ciclodextrina derivada, tal como un SAE-CD, un agente activo, y un portador acuoso, y la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión, acharniento o degradación del recubrimiento de la cápsula por agua en la composición de relleno. Además, el arte previo no describe o sugiere un método para estabilizar una cápsula soluble, erosionable, hinchable o degradable en agua que rodea una composición de relleno acuoso incluyendo la composición de relleno acuoso mediante la inclusión de ciclodextrina derivada en la composición de relleno. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención busca solucionar algunas o todas las desventajas inherentes en otras formulaciones conocidas. La invención proporciona una composición viable comercialmente para ser usada en cápsulas blandas o duras, estando las cápsulas rellenas con la composición de relleno acuoso pueden ser preparadas y almacenadas sin degradación, erosión, hinchamiento o disolución significativa del recubrimiento de la cápsula durante la vida de anaquel aceptable de la cápsula rellena. La invención proporciona una forma de administración en cápsula y una composición de relleno acuoso para la misma. La cápsula comprende un recubrimiento suave o duro. En un aspecto, la invención proporciona una composición de relleno acuoso de ciclodextrina de éter sulfoalquilo a base de (SAE-CD)(a base de ciclodextrina derivada). La composición de relleno comprende un vehículo acuoso, una ciclodextrina de éter sulfoalquilo (SAE-CD), un agente activo, y opcionalmente otros ingredientes. El recubrimiento es generalmente preparado de materiales solubles en agua, erosibles, hinchables o degradables; sin embargo, un material de recubrimiento que no sea soluble en agua, erosible, hinchable o degradable también puede ser utilizado. La ciclodextrina SAE-CD u otra derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión, hrnchamiento o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno. En otras palabras, la ciclodextrina derivada reduce la disolución, erosión, hinchamiento o degradación del recubrimiento por la composición de relleno en comparación con una composición de relleno similar excluyendo la ciclodextrina derivada; es decir, en donde la ciclodextrina derivada es reemplazada por agua u otro material de recubrimiento no estabilizante. En ausencia de otro material de recubrimiento estabilizante, el SAE-CD estabiliza el recubrimiento de cápsula contra la disolución, erosión, hinchamiento o degradación causado por agua en la composición de relleno. La forma de a<lministración en cápsula comprende un recubrimiento y una composición de relleno acuoso que comprende un SAE-CD, o ciclodextrina derivada soluble en agua. En ausencia de otros materiales de recubrimiento estabilizantes y dependiendo de los materiales que comprende el recubrimiento, la composición de relleno puede incluir al menos aproximadamente 30% en peso de SAE-CD, o ciclodextrina derivada, en base al peso total de agua y SAE-CD o ciclodextrina derivada, presente. La cantidad de ciclodextrina derivada necesaria para el suministro de nivel deseado de estabilización de recubrimiento variará de acuerdo con la composición del recubrimiento y los materiales que comprende la composición de relleno. Cuanto más estable es el recubrimiento hacia el agua, menor es la cantidad de ciclodextrina derivada que puede ser requerida. Cuanto menos estable es el recubrimiento hacia el agua, mayor es la cantidad de ciclodextrina derivada que puede ser requerida. En ausencia de otros materiales estabilizantes de recubrimiento, la composición de relleno comprende menos que aproximadamente el 70% en peso de agua en base al peso total de agua y SAE-CD presente. La vida de anaquel mínima de la cápsula rellena es de al menos aproximadamente 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mes, 3 meses, 6 meses o 1 año, o más que aproximadamente 1 año. La invención también proporciona un método de estabilización de un recubrimiento de cápsula soluble, erosible o degradáble en agua que rodea una composición de relleno acuoso. El método comprende el paso de incluir un SAE-CD, o ciclodextrina derivada, en la composición de relleno tal que la ciclodextrina SAE-CD o derivada, se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la disolución, erosión, hinchamiento o degradación del recubrimiento de cápsula causado por el agua en la composición rellena. La composición de relleno puede incluir otros materiales estabilizantes de recubrimiento y/u otros materiales reductores de la actividad acuosa si se desea. La composición de relleno también puede incluir otros ingredientes adecuados para ser utilizados en las composiciones de relleno de cápsulas. No es necesario para el agente activo formar un complejo con la ciclodextrina derivada para que la ciclodextrina derivada ejerza su efecto estabilizante sobre el recubrimiento de la cápsula. La composición de relleno puede incluir uno o más agentes activos, y cada agente activo puede o no independientemente formar un complejo con la ciclodextrina derivada.

Cualquier material adecuado para formar un recubrimiento para ser usado en cápsulas de recubrimientos blandos o duros o la encapsulación de composición de relleno puede ser usado en la presente invención. La formulación SAE-CD posee una estabilidad suficientemente alta para ser usada como un producto comercial. La formulación puede ser preparada como una composición acuosa clara que es esterilizada mediante filtración estéril (por ejemplo, tamaño de poro de filtro menor o igual a 0.22 µ??) y otros métodos convencionales. La composición acuosa es estable bajo una variedad de condiciones de almacenamiento. El SAE-CD puede ser utilizado para aumentar la solubilidad de agentes activos mediante unión iónica no covalente y/o formación de complejos mediante la formación de complejos de inclusión. La composición de relleno puede o no ser clara dependiendo de la identidad y cantidades de ingredientes incluidos en la misma. Durante el almacenamiento, la claridad de la composición de relleno puede o no cambiar. En otras palabras, uno o más componentes de la composición de relleno pueden además disolverse o precipitarse durante el almacenamiento. La composición de relleno, que es una composición que contiene agua, puede ser un gel, jarabe, fluido, semi-sólido, sólido, suspensión, emulsión, pasta, o material cristalino. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona una composición de relleno en un recubrimiento erosible, degradable, hinchable o soluble en agua (o material encapsulante), la composición de relleno comprende agua, una o más ciclodextrinas derivadas, opcionalmente uno o más agentes activos y opcionalmente uno o más excipientes, en donde la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la erosión, degradación, hinchamiento o disolución del recubrimiento por la composición de relleno.

Modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la ciclodextrina derivada es SAE-CD y se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 30% en peso en base al peso total de agua y SAE-CD; 2) la composición de relleno además comprende un material estabilizante de recubrimiento; 3) la composición de relleno posee un pH en un intervalo de aproximadamente 1-11; 4) la composición de relleno comprende uno o más excipientes; 5) el recubrimiento es un recubrimiento blando; 6) el recubrimiento es un recubrimiento duro; 7) la actividad acuosa de la composición de relleno es menor que aproximadamente 0.95 como medido de acuerdo con los procedimientos detallados en la presente; 8) la composición de relleno además comprende un agente de aumento de solubilidad; 9) los complejos SAE-CD con uno o más de los agentes activos; 10) el SAE-CD no forma complejos con uno o más ingredientes activos; 11) la composición de relleno además comprende un portador líquido que no sea agua, 12) la composición de relleno es un líquido; 13) la composición de relleno es un semi-sólido; 14) la composición de relleno es un sólido; 15) la composición de relleno ha sido preparada a una temperatura de o mayor a los 5°C, a o superior a los 25°C, a o superior a los 35°C, a o superior a los 45°C, a o superior a los 50°C; 16) la formulación ha sido preparada a una temperatura aproximada a la temperatura ambiente; 17) la ciclodextrina SAE-CD o derivada reduce la actividad acuosa de la composición de relleno acuoso; 18) el recubrimiento es recubrimiento de gelatina dura y la composición de relleno comprende al menos 60% en peso de ciclodextrina derivada; 19) el recubrimiento es un recubrimiento de gelatina blanda y la composición de relleno comprende al menos 50% en peso de ciclodextrina derivada; 20) el recubrimiento es un recubrimiento duro que comprende celulosa, derivado de celulosa, almidón, derivado de almidón, o una combinación de los mismos y opcionalmente otros excipientes, y la composición de relleno comprende al menos 30% en peso de ciclodextrina derivada; y/o 21) la composición de relleno además comprende un material de reducción de actividad acuosa. La invención también proporciona una primera cápsula dentro de una segunda cápsula. En este caso la primera y/o segunda cápsula puede contener la composición de relleno acuoso. Otro aspecto de la invención proporciona un método para estabilizar una cápsula rellena con una composición acuosa de la erosión, disolución, hinchamiento o degradación de su recubrimiento por la presencia de agua en el relleno, el método comprende el paso de incluir en un relleno acuoso una ciclodextrina derivada presente en una cantidad suficiente para reducir o detener el grado de erosión, disolución, hinchamiento o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno comparado con el grado de erosión, disolución, hinchamiento o degradación del recubrimiento por una composición de relleno similar excluyendo la ciclodextrina derivada, es decir, una composición de relleno en donde la ciclodextrina derivada es reemplazada por agua u otro material que no estabiliza el recubrimiento (un material no estabilizante de recubrimiento). La ciclodextrina derivada es capaz de estabilizar el recubrimiento contra la erosión, disolución, hinchamiento o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno sea en ausencia, y opcionalmente en presencia, de otro material estabilizante del recubrimiento. Otro aspecto de la invención proporciona una composición de relleno acuoso alojada dentro de un material de encapsulación, la composición de relleno comprende una ciclodextrina derivada y un portador acuoso, en donde la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa de la composición de relleno reduciendo así el grado de erosión, disolución, hinchamiento o degradación del material de encapsulación por agua en el relleno acuoso. La actividad acuosa de la composición de relleno es generalmente reducida a menos que aproximadamente 0.95±0.025, menos que 0.95±0.01, menos que 0.925, o menos que 0.90. El valor de actividad acuosa preferido puede variar de acuerdo con los componentes presentes en el relleno y de acuerdo con la composición de recubrimiento de la cápsula misma. El valor de actividad acuosa observado también puede variar de acuerdo con el instrumento utilizado para medirlo así como también el calibre del instrumento y reproductibilidad de las medidas (expresadas por desviación estándar) tomada por el instrumento. El valor de actividad acuosa preferido también variará de acuerdo con la composición del recubrimiento. Generalmente, cuanto más estable al agua es el recubrimiento, mayor deberá ser la actividad acuosa de la composición de relleno, cuanto menos estable al agua es el recubrimiento, menor deberá ser la actividad acuosa de la composición de relleno, si la composición de relleno no contiene otro material estabilizante de recubrimiento. Las modalidades específicas de la invención incluyen aquellas en donde: 1) la ciclodextrina derivada es SAE-CD, HPCD, una ciclodextrina derivada soluble en agua capaz de reducir la actividad acuosa de la composición de relleno o una mezcla de la misma; 2) la composición de relleno además comprende un material estabilizante de recubrimiento; 3) la composición de relleno además comprende un agente de reducción de actividad acuosa; 4) la composición de relleno además comprende un agente activo; y/o 5) la composición de relleno además comprende uno o más excipientes farmacéuticos. La invención también proporciona un método para reducir la actividad acuosa de una composición acuosa, el método comprende el paso de incluir una ciclodextrina derivada soluble en agua en la composición acuosa a una concentración suficiente para reducir la actividad acuosa.

La invención también proporciona formulaciones de cápsula que suministran liberación de agente activo de acuerdo con un perfil de liberación controlado, continuo, extendido, lento, rápido, pulsado, calculado, dirigido, colónico, orden cero, seudo orden cero, primer orden, seudo primer orden y/o entérico, en donde la liberación del agente activo comienza inmediatamente (menos de 30 minutos) o luego del paso de un período de demora (>30 min) luego de la exposición a un ambiente de uso. En otras palabras, la liberación inicial de fármaco puede ser inmediata o demorada así como también liberada de acuerdo con perfiles de liberación modificados aquí mencionados. La fórmula de cápsula puede ser una cápsula recubierta, no recubierta, osmótica, una cápsula dentro de una cápsula, o una cápsula multi-capas. La invención también proporciona una cápsula que comprende: un recubrimiento soluble, erosionable, degradable y/o hinchable en agua; y una composición de relleno acuoso que comprende agua presente en una cantidad suficiente para solubilizar, erosionar, degradar y/o hinchar el recubrimiento, uno o más agentes activos, y una ciclodextrina soluble en agua presente en una cantidad suficiente para evitar la disolución, erosión, degradación, o hinchamiento del recubrimiento por agua en la composición de relleno, en donde la cápsula posee una vida de anaquel de al menos una semana. Otra modalidad de la invención proporciona una fórmula de cápsula estabilizada que posee una vida de anaquel de al menos una semana, la formulación comprende: un recubrimiento soluble, erosionable, hinchable y/o degradable en agua, y una composición de relleno acuoso que comprende un derivado de ciclodextrina soluble en agua, un portador acuoso y opcionalmente uno o más agentes activos; en donde, la formulación de cápsula posee una vida de anaquel mayor comparada con una formulación de cápsula similar excluyendo el derivado de ciclodextrina y cualquier otro material estabilizante de recubrimiento; agua en el portador acuoso se encuentra presente en una cantidad suficiente para al menos parcialmente disolver, erosionar, hinchar y/o degradar el recubrimiento; y el derivado de ciclodextrina se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir la proporción o eliminar la disolución, erosión, hinchamiento o degradación del recubrimiento por agua en un portador acuoso. Otra modalidad de la invención proporciona: una composición de relleno acuoso alojada dentro de un material de encapsulación soluble, erosionable, hinchable, y/o degradable en agua, la composición de relleno comprende: un portador acuoso presente en una cantidad suficiente para al menos disolver, erosionar, hinchar y/o degradar parcialmente el material de encapsulación; un derivado de ciclodextrina soluble en agua presente en una cantidad insuficiente sobre su propio tope de disolución, erosión, Mnchamiento y/o degradación del material de encapsulación por un portador acuoso; un material estabilizante de recubrimiento presente en una cantidad insuficiente sobre su propio tope de disolución, erosión, hinchamiento y/o degradación del material de encapsulación por el portador acuoso; opcionahnente, uno o más agentes activos; y opcionahnente, uno o más excipientes; en donde, el derivado de ciclodextrina y el material de estabilización del recubrimiento sinergéticamente al menos reducen la proporción o detienen la disolución, erosión, hinchamiento y/o degradación del material de encapsulación por el portador acuoso.

En modalidades específicas: 1) la composición de relleno acuoso es miscible en agua; 2) el agente activo se encuentra presente en una cantidad terapéutica y subterapéuticamente efectiva; 3) el agente activo es apenas soluble, ligeramente soluble, muy ligeramente soluble, prácticamente insoluble o insoluble en agua; 4) el agente activo es más soluble en la composición de relleno acuoso que en el agua; 5) el agente activo es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua; 6) el agente activo forma complejos con la ciclodextrina derivada para formar un complejo de inclusión y/o un complejo iónico no covalente; 7) el agente activo es seleccionado de los agentes activos o categorías terapéuticas descritas en la presente; 8) la composición de relleno además comprende alcohol; 9) la composición de relleno además comprende un material hidroxi que contiene humedad miscible en agua, por ej poli-ol, glicol, glicol polimérico, alcohol o glicéridos glicolizados saturados, PEG 660 12-hidroxiestearato (SOLUTOL™-15); 10) el derivado de ciclodextrina soluble en agua se encuentra presente en una cantidad suficiente para solubilizar el agente activo cuando es liberado en un medio para su uso, tal como el tracto gastrointestinal o un fluido acuoso. Otras características, ventajas y modalidades de la invención serán evidentes para aquellos con experiencia en el arte por medio de las siguientes descripciones, y ejemplos que los acompañan. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS Los siguientes dibujos son parte de la presente descripción y se encuentran incluidos para demostrar ciertos aspectos de la invención. La invención puede ser mejor comprendida por referencia a uno o más de estos dibujos en combinación con la descripción detallada de las modalidades específicas aquí presentadas. La Fig. 1 describe una gráfica de concentración de ciclodextrina derivada (SBE-CD o BDPCD) presente en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. para cápsulas blandas de gelatina LFB (recubrimientos de relleno lipofílico de Banner) y LFC (recubrimientos de relleno lipofílico de Cardinal) que contiene la composición de relleno versus la actividad acuosa de la composición de relleno. La Fig. 2 describe una gráfica de concentración de ciclodextrina presente en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. para cápsulas blandas de gelatina HFB (recubrimientos de relleno hidrofílico de Banner) y HFC (recubrimientos de relleno hidrofílico de Cardinal) conteniendo la composición de relleno versus la actividad acuosa de la composición de relleno. La Fig. 3 describe una gráfica de concentración de ciclodextrina presente en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. para varios recubrimientos de cápsulas diferentes HGC (cápsula de gelatina dura de Capsugel), HGS (cápsula de gelatina dura de Shionogi), HPC (cápsula dura de metilcelulosa hidroxipropil de Capsugel), HPS (cápsula dura de metilcelulosa hidroxipropil de Shionogi), SSS (cápsula blanda de almidón de Swisscaps). La Fig. 4 describe una gráfica de proporción de H.S.I.T. de varias composiciones de relleno acuoso diferentes que comprenden diferentes derivados de ciclodextrinas y ciclodextrina cuando se colocan en contacto con una cápsula de gelatina blanda de relleno hidrofílico. La Fig. 5 describe una gráfica de concentración de PEG (poli (glicol etileno) en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. de la composición de relleno para una cápsula de gelatina blanda que contiene la composición de relleno y versus la actividad acuosa de la composición de relleno. Las Figs. 6a-6b describen gráficas ternarias de concentración de ciclodextrina, concentración PEG y concentración de agua versus la proporción de H.S.I.T para las cápsulas blandas de gelatina reconocidas por sus productores como adecuadas para ser utilizadas con una composición de relleno hidrofílico. Las Figs. 7a-7b describen gráficas ternarias de concentración de ciclodextrina, concentración de PEG y concentración de agua versus la proporción de H.S.I.T. para cápsulas blandas de gelatina reconocidas por sus productores como adecuadas para ser utilizadas con una composición de relleno lipofílico. La Fig. 8 describe una gráfica de concentración de agua en una composición de relleno que comprende SBE versus la proporción de H.S.I.T. para la composición de relleno para una cápsula de gelatina blanda que contiene la composición de relleno y versus la actividad acuosa de la composición de relleno. Las diferentes líneas representan diferentes concentraciones de PEG. La Fig. 9 describe una gráfica de concentración de poli (pirrolidona vinil) (PVP) en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. para la composición de relleno para una cápsula de gelatina blanda que contiene la composición de relleno y versus la actividad acuosa de la composición de relleno. Las Figs. 10a-10i describen gráficas ternarias de concentración de ciclodextrina, concentración de PVP y concentración de agua versus la proporción de H.S.I.T. para varias cápsulas diferentes. La Fig. 11 describe perfiles de disolución para una tableta comercial que contiene hidroclorato de fexofenadina (FEX) y una cápsula de acuerdo con la invención que contiene SAE-CD, FEX y agua. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente, el término "composición de relleno acuoso" de acuerdo con la invención significa una composición que es utilizada como un relleno para una cápsula u otra forma de administración encapsulada, por ejemplo, una forma de dosificación recubierta, y que contiene agua y SAE-CD, en donde el agua se encuentra presente en una cantidad de al menos aproximadamente 10%, 15%, 17% o 20% en peso, de la composición de relleno. En la ausencia de un derivado de ciclodextrina soluble en agua, tal como SAE-CD, el agua se encuentra presente en una cantidad suficiente para al menos parcialmente erosionar, disolver, degradar y/o hinchar el recubrimiento de la cápsula al punto que la cápsula no será estable para al menos una vida de anaquel predetenninada. La composición de relleno puede ser líquida, una solución, suspensión, dispersión, microemulsión, masa en partículas, emulsión, gel, cristalina, semi-sólida, jarabe, crema, sólido fundible o sólida. En la ausencia de otros materiales estabilizantes de recubrimiento y dependiendo de los materiales que comprenden el recubrimiento, la composición de relleno puede contener hasta aproximadamente 70% en peso de agua con respecto al peso total de la composición de relleno, y el balance de la composición de relleno que comprende un derivado de ciclodextrina soluble en agua, opcionalmente uno o más agentes activos, opcionalmente un agente de reducción de actividad acuosa, opcionalmente un material estabilizante de recubrimiento, y opcionalmente uno o más excipientes. En algunas modalidades específicas, la composición de relleno acuosa es agua miscible. Por consiguiente, el derivado de ciclodexfrina soluble en agua inhibe la capacidad del agua en la composición de relleno acuosa para degradar, erosionar, disolver o hinchar el recubrimiento. La tabla de abajo describe los resultados de los estudios de estabilidad preliminares realizados en recubrimientos blandos de gelatina por exposición a composiciones de relleno acuosas. Las muestras fueron preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1 y contienen cantidades variables de agua y SAE-CD.

[SAE-CD] Tipo de Cápsula Tiempo de fallo Observaciones Aumento en el (% en peso) (Banner) tamaño del recubrimiento 40% LFB 3 días Forma intacta 2.5x HFB 3 días Forma intacta 2x 50% LFB . 7 días Deformado 2.5x original HFB 16 días Levemente 2.5x original deformado 55% LFB 10 días Deformado 2x original HFB 10 días Deformado 2x original 60% LFB =21 días Ensanchamiento sin cambios en leve el largo HFB >21 días Sin cambios sin cambios LFB denota un recubrimiento realizado para un relleno lipofílico. HFB denota un recubrimiento realizado para relleno hidrofílico. De acuerdo con la información anterior, los recubrimientos blandos de gelatina obtenidos de BANNER PHARMACAPS contienen menos del 40% en peso de SAE-CD y fueron inestables bajo condiciones evaluadas. Como la concentración de SAE-CD aumentó, la estabilidad del recubrimiento hacia la composición de relleno aumentó. Las cápsulas blandas de gelatina que contenían >50% en peso de SAE-CD fueron estables por al menos una semana. Aquellas que contenían >55% en peso de SAE-CD fueron estables por al menos diez días, y aquellas que contenían >60% en peso fueron estables por al menos tres semanas. Los solicitantes notan que las cápsulas que poseen aproximadamente una semana de vida de anaquel son adecuadas para el uso en medicina cuyo componente está activo antes de su uso.

Los mismos ensayos fueron realizados en cápsulas de gelatina obtenidas de CARDINAL HEALTH. Los resultados son detallados en la siguiente tabla.

LFC denota un recubrimiento para un relleno lipofílico. HFC denota un recubrimiento realizado para relleno hidrofílico. De acuerdo con la información antes indicada, los recubrimientos blandos de gelatina obtenidos de CARDINAL HEALTH que contenían menos de 40% en peso de SAE-CD fueron inestables bajo condiciones evaluadas. Como la concentración de SAE- CD fue aumentada, la estabilidad del recubrimiento hacia la composición de relleno aumentó. Las cápsulas blandas de gelatina que contenían >50% en peso de SAE-CD fueron estables por al menos una semana. Aquellas que contenían >55% en peso de SACE-CD fueron estables por al menos dos semanas, y aquellas que contenían =60% en peso fueron estables por al menos 21 días.

Las cápsulas blandas de gelatina son estabilizadas a partir de la disolución, erosión, hinchamiento o degradación por agua en la composición de relleno mediante la inclusión en la composición de SAE-CD presente en una cantidad de 50% en peso o más basado en el peso total de agua y SAE-CD o sobre el peso total de la composición de relleno, de manera que las cápsulas poseen una vida de anaquel de al menos una semana. Concentraciones mayores de SAE-CD resultan en una "vida de anaquel más prolongada.

La HPCD, ciclodextrina derivada hidroxipropilo, fue evaluada bajo las mismas condiciones descritas anteriormente utilizando las mismas cápsulas blandas de gelatina HFB, LFB, HFC, y LFC. Los resultados se detallan en la tabla que sigue a continuación.

[HP-CD] Tipo de Cápsula Tiempo de fallo Observaciones Aumento en el (% en peso) tamaño del recubrimiento 40% LFC 2 días Deformado >3x original HFC 2 días Deformado >3x original LFB 2 días Deformado >3x original HFB 2 días Deformado >3x original 50% LFC 4 días Forma intacta 2x original HFC 4 días Forma intacta 2x original LFB 4 días Forma intacta 2x original HFB 4 días Forma intacta 2x original 60% LFC 7 días Leve 2x original HFC deformación LFB 7 días Leve 2x original HFB deformación 7 días Forma Intacta 2x original 7 días Forma Intacta 2x original 70% LFC 14 días Forma Intacta 1.5x original HFC 14 días Forma Intacta 1.5x original LFB 14 días Forma Intacta 1.5x original HFB 14 días Forma Intacta 1.5x original Las cápsulas blandas de gelatina son estabilizadas a partir de disolución, erosión, hinchamiento o degradación por agua en la composición de relleno mediante la inclusión en la composición de HPCD presente en una cantidad de 60% en peso o más basdado en el peso total de agua y HP-CD, de manera que las cápsulas posean una vida de anaquel de al menos una semana. Concentraciones mayores de HPCD resultan en una vida de anaquel más prolongada. La Fig. 1 describe una gráfica de la relación entre la concentración de una ciclodextrina derivada, proporción de H.S.I.T. (prueba de integridad de medio recubrimiento) y actividad acuosa. SBE (ciclodextrina de éter sulfobutilo con grados de sustitución (DS) de aproximadamente 6.5-7.5), cuando se encuentran presentes en una cantidad de aproximadamente >50% en peso, siempre y cuando se proporione al menos una semana de estabilidad para cápsulas blandas de gelatina LFB y LFC. De manera similar la HPCD (ciclodextrina hidroxipropil con grados de sustitución (DS) de aproximadamente 5.5), cuando se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente > 60% en peso, siempre y cuando se proporcione al menos una semana de estabilidad para las cápsulas blandas de gelatina LFB y LFC. La Fig. 2 describe una gráfica de relación entre la concentración de ciclodextrina derivada y proporción de H.S.I.T. (prueba de integridad de medio recubrimiento). La SBE (ciclodextrina de éter sulfobutilo que posee un grado de sustitución (DS) de aproximadamente 6.5-7.5), cuando se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente >50% en peso siempre y cuando se proporcione al menos una semana de estabilidad para cápsulas blandas de gelatina LFB y LFC. De manera similar, la HPCD (ciclodextrina hidroxipropilo que posee un grado de sustitución (DS) de aproximadamente 5.5), cuando se encuentra presente en una cantidad de aproximadamente > 60% en peso, siempre y cuando se proporcione al menos una semana de estabilidad para cápsulas blandas de gelatina LFB y LFC. La concentración máxima que se puede lograr de DMCD fue de aproximadamente 42% en peso, y en esa concentración, solamente aumentó levemente la estabilidad del recubrimiento. La Fig. 3 describe una gráfica de relación entre la concentración de ciclodextrina SBE y H.S.I.T. (prueba de integridad de medio recubrimiento) para HGC (cápsula de gelatina blanda de CAPSUGEL), HGS (cápsula de gelatina dura de SHIONOGI), HPC (recubrimiento duro de metilcelulosa hidroxipropilo de CAPSUGEL), y HPS (recubrimiento de metilcelulsa hidroxipropilo de SHIONOGI), y SSS (recubrimiento blando de almidón SWISSCAPS). La estabilidad obtenida dependió de la composición del gel de cápsula. Para las cápsulas duras de gelatina, la concentración de SBE de aproximadamente > 60% en peso siempre y cuando se proporcione al menos una semana de estabilidad. Para cápsulas duras de metilcelulosa hidroxipropilo, la concentración de SBE de aproximadamente >40% en peso siempre y cuando se proporcione al menos dos semanas de estabilidad. Para cápsulas blandas de almidón, la concentración de SBE de aproximadamente >30% en peso siempre y cuando se proporcione al menos una semana de estabilidad. Las ciclodextrinas principales poseen una limitada solubilidad en agua comparado con SAE-CD y HPCD. La cc-CD no derivada posee una solubilidad en agua de aproximadamente 14.5% p/p en saturación. La ß-CD no derivada posee una solubilidad en agua de aproximadamente 1.85% p/p en saturación. La 7 -CD no derivada posee una solubilidad en agua de aproximadamente 23.2% p/p en saturación. Todas estas concentraciones, estas ciclodextrinas principales son incapaces de estabilizar las cápsulas blandas de gelatina de la disolución, erosión, hinchamiento o degradación por agua en la composición de relleno. La dimetilciclodextrina (DMCD) forma una solución acuosa de 43% p/p en saturación. A esta concentración, el DMCD es incapaz de estabilizar las cápsulas blandas de gelatina de la disolución, erosión, hinchamiento o degradación por agua en la composición de relleno. La Fig. 4 describe una gráfica de relación entre la proporción de H.S.I.T. y la concentración de estas ciclodextrinas comop está presente en una composición de relleno expuesta a una cápsula de gelatina blanda. Las cápsulas duras de recubrimiento y cápsulas blandas de recubrimiento difieren en su espesor, cantidad de entrecruzarniento, rigidez, composición, forma y otras maneras. Por consiguiente, una composición de relleno acuoso adecuado para rellenar una cápsula suave de recubrimiento puede no ser adecuada para rellenar una cápsula dura de recubrimiento y viceversa. Es decir, un experto será capaz de seleccionar las condiciones iniciales apropiadas y aproximadas para la concentración de ciclodextrina derivada en la composición de relleno mediante el seguimiento de los procedimientos de selección/evaluación aquí descritos, especialmente en el Ejemplo 2. Dos tipos de cápsulas duras de recubrimiento obtenidas de CAPSUGEL® fueron evaluadas. Una cápsula convencional dura de gelatina (HCAP) y una cápsula dura HPMC (metilcelulosa hidroxipropilo) (VCAP) fueron evaluadas bajo condiciones idénticas utilizando soluciones acuosas que difieren en la concentración de SBE-CD (ciclodextrina de éter sulfobutilo). Los resultados de la evaluación se encuentran incluidos en la siguiente tabla.

En ausencia de SBE u otro material estabilizante de recubrimiento, estos materiales de recubrimiento no fueron estables a la erosión, disolución, hinchamiento y degradación por agua. Bajo las condiciones del ensayo, la ciclodextrina SBE fue capaz de estabilizar los recubrimientos de VCAP para 14 días incluso a concentraciones de > 30% en peso de la composición de relleno. En este ensayo, el monitoreo fue discontinuo luego de 14 días.

Sin estar atado a un mecanismo particular, se considera que el aumento en la concentración de ciclodextrina derivada presente en la composición de relleno acuoso resulta en la actividad acuosa reducida para la composición de relleno. La tabla que se encuentra a continuación suministra un resumen de la actividad acuosa versus la concentración de derivados de ciclodextrina o algunos materiales estabilizantes de recubrimiento en agua a aproximadamente 20-25°C, o a temperatura ambiente.

PEG-400 denota poli (glicol etileno) que posee un peso molecular aproximado de 400. Los valores detallados anteriormente son aproximados y pueden variar de instrumento a instrumento. Estos valores fueron determinados de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente en un dispositivo que mide la actividad acuosa aquí descrito. Los números también pueden variar dentro de la desviación estándar de un instrumento particular. También es posible para los números variar de acuerdo con la precisión y reproducibilidad del instrumento utilizado así como también el método para calibrar el instrumento con estándares de solución de actividad acuosa conocida.

Bajo las condiciones de ensayo, la actividad acuosa de una solución que contiene ciclodextrina dimetil (DMCD; 43% en peso; la concentración de saturación aproximada de DMCD) y agua fue de aproximadamente 0.996. Todas las SAE-CD o HPCD que contienen composiciones de relleno evaluadas fueron claras. Como se describe en la Fig. 1, como la concentración de ciclodextrina derivada soluble en agua fue aumentada, la actividad acuosa de la composición de relleno disminuye mientras la proporción de H.S.I.T. de la composición de relleno aumenta. Esto significa que una ciclodextrina derivada soluble en agua tal como SAE-CD es capaz de disminuir la actividad acuosa de una composición de relleno acuoso y consecuentemente aumentar la estabilidad (vida de anaquel) de un recubrimiento en contacto con la composición de relleno. Para SAE-CD en una cápsula de gelatina blanda, una composición de relleno que posee una actividad acuosa menor a aproximadamente 0.95 o menor que a aproximadamente 0.94 proporciona un aumento en la estabilidad del recubrimiento hacia la composición de relleno. Por consiguiente, la invención también proporciona un método para reducir la actividad acuosa de una composición de relleno acuoso en una cápsula, el método que comprende el paso de incluir una ciclodextrina derivada en la composición de relleno en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa a menos que aproximadamente 0.95±0.015 como se determina de acuerdo con el método e instrumento aquí descrito. La desviación estándar de reproducibilidad y precisión puede variar mucho o poco dependiendo de las condiciones experimentales utilizadas para medir la actividad acuosa o la habilidad del operador. Típicamente una desviación estándar de ±0.02 es permitida. La actividad acuosa en la composición de relleno puede ser reducida por la ciclodextrina derivada soluble en agua o una combinación de ciclodextrina derivada soluble en agua uno o más componentes, tal como un material estabilizante de recubrimiento o material de reducción de actividad acuosa. El PEG es utilizado como un material de relleno en composiciones de relleno acuoso para cápsulas y es reconocido como un material estabilizante de recubrimiento. Los inventores consideran que, entre sus otras propiedades, la habilidad del PEG para reducir la actividad acuosa es responsable para su utilidad en esta composición de relleno. La Fig. 5 describe una gráfica de la relación entre la concentración de PEG en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. de la composición de relleno para una cápsula suave de gelatina y versus la actividad acuosa de la composición de relleno. Como la concentración de PEG es aumentada, la actividad acuosa de la composición de relleno disminuye mientras la proporción de H.S.I.T. de la composición de relleno aumenta. Para PEG en una cápsula suave de gelatina, una composición de relleno que posee una actividad acuosa menor que aproximadamente 0.95 o menos que aproximadamente 0.9±0.02 suministra un aumento en la estabilidad del recubrimiento hacia la composición de relleno. De acuerdo con los datos anteriores, el poli(pirrolidona vinil) soluble en agua es un agente reductor efectivo de la actividad acuosa. La cantidad máxima de agua permisible en la composición de relleno dependerá de la cantidad de SAE-CD presente, la presencia o ausencia de otros materiales estabilizantes de recubrimiento y/o materiales de reducción de actividad acuosa, la composición del recubrimiento, el pH de la composición de relleno, las condiciones de almacenamiento de las cápsulas, la formulación de la composición de relleno y otras variables. Una composición de relleno acuosa puede comprender una ciclodextrina derivada, un agente reductor de la actividad acuosa y un portador acuoso, en donde la ciclodextrina derivada y el agente reductor de la actividad acuosa se encuentran presentes juntas en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa a menos que aproximadamente 0.95 o menos que aproximadamente 0.90±0.02. En una modalidad, ni la ciclodextrina derivada ni el agente de reducción de la actividad acuosa se encuentran presentes en una cantidad suficiente para reducir individualmente la actividad acuosa al valor deseado. En otras palabras, juntos el material de reducción de actividad acuosa y la ciclodextrina derivada pueden suministrar un aumento sinergético, aditivo y mejorado sobre el efecto de estabilizante del recubrimiento de cualquiera de los materiales por separado. Un agente de reducción de la actividad acuosa es un compuesto o mezcla de compuestos capaces de reducir la actividad acuosa de la composición de relleno. El aumento de la concentración de un agente reductor de la actividad acuosa en la composición de relleno provoca la disminución en la actividad acuosa de la composición de relleno. Un material estabilizante de recubrimiento también puede servir como un agente reductor de la actividad acuosa. Como se utiliza en la presente, un material estabilizante de recubrimiento es uno o más materiales (que no sea derivado de ciclodextrina) incluido en la composición de relleno para miriimizar la disolución, erosión, hinchamiento o degradación del recubrimiento por la composición de relleno acuoso. Los materiales adecuados incluyen PEG (poli(glicol etileno); en particular agua soluble o PEG hinchable en agua), glicol, poliol, glicerina, propanediol, tensoactivo, detergente, jabón, alcohol benzilo, azúcar, sal, agente espesante, agente higroscópico, agente de protección de equilibrio, agente delicuescente, jarabe de glucosa hidrogenada (licasin), manitol, triacetina, tetraglicol, PVP (en particular soluble en agua o PVP hinchable en agua) y combinaciones de los mismos. Uno o más materiales estabilizantes de recubrimiento pueden ser utilizados en combinación con una o más ciclodextrinas derivadas en la composición de recubrimiento. De manera similar, uno o más materiales reductores de la actividad acuosa pueden ser utilizados en combinación con una o más ciclodextrinas derivadas en la composición de relleno. Cuando el material estabilizante de recubrimiento se encuentra presente, puede estar presente en una cantidad insuficiente para por si solo estabilizar el recubrimietno de la degradación, erosión, disolución o lrmchamiento por agua en la composición de relleno. En otras palabras, cuando otro material estabilizante de recubrimiento se encuentra presente, la ciclodextrina derivada puede necesitar estar presente para estabilizar el recubrimiento de la disolución, erosión, binchamiento o degradación por agua de la composición de relleno. De manera similar, cuando un material de estabilización de recubrimiento y ciclodextrina derivada se encuentran presentes, la ciclodextrina derivada puede estar presente en una cantidad insuficiente para, por si sola, estabilizar el recubrimiento. En otras palabras, la ciclodextrina derivada también necesitaría el material estabilizante de recubrimiento para estabilizar el recubrimiento. En ausencia de un material estabilizante de recubrimiento, la ciclodextrina derivada podría estabilizar el recubrimiento por si misma siempre que la ciclodextrina se encuentre presente en una cantidad suficiente para hacerlo. La invención también incluye modalidades en donde se encuentra presente en una cantidad suficiente para por si misma estabilizar el recubrimiento como se describe en la presente. Se ha encontrado que el PEG posee un efecto beneficioso sobre la propiedad estabilizante de recubrimiento de una composición de relleno acuoso que comprende SAE-CD. La Fig. 6a describe una gráfica ternaria de la correlación de la concentración de SAE-CD, agua y PEG en una composición de relleno a la proporción H.S.I.T. de una cápsula blanda de recubrimiento expuesta a la composición de relleno. Se prepararon soluciones de relleno acuoso que comprenden cantidades diferentes de PEG, SAE-CD y agua. Los ensayos de estabilidad fueron conducidos de la forma posteriormente descrita. Se utilizaron las cápsulas blandas de gelatina de HFC descritas en la presente. Para una composición que comprende 40% en peso de. SBE-CD, 40% en peso de agua y 20% en peso de PEG, el recubrimiento fue estable por más de 5 días. Para una composición que comprende un 35% en peso de SBE-CD, 35% en peso de agua y 30% en peso de PEG, el recubrimiento fue estable por más de 5 días. Para una composición que comprende un 18%o en peso de SBE-CD, 42% en peso de agua y 40% en peso de PEG, el recubrimiento fue estable por más de 5 días. Bajo cada una de estas condiciones probadas, la muestra de control excluía SAE-CD, es decir, conteniendo solamente agua y PEG en la concentración indicada, y falló dentro de las 24 horas. Aproximadamente se obtuvieron los mismos resultados para cápsulas blandas de gelatina HFB (Fig. 6b), LFB (Fig. 7a) y LFC (Fig. 7b). Con el aumento de la concentración de SAE-CD a valores mayores que aquellos indicados, aumenta la vida de anaquel del recubrimiento o proporciona una proporción HSIT de al menos 4. Las formulaciones que contienen una composición de relleno acuoso estabilizado pueden ser obtenidas con cada cápsula si se utilizan las siguientes composiciones de relleno.

La Fig. 8 describe una gráfica de la correlación de agua de una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. de una cápsula de gelatina blanda expuesta a la composición de relleno versus la actividad acuosa de la composición de relleno. Los datos de la Fig. 8 son una expresión diferente de los mismos datos de la Fig. 6b. La composición de relleno comprende agua, SBE-CD y PEG, y la composición de relleno fue realizada mezclando PEG con una solución acuosa que contiene SBE-CD. La concentración de agua está expresada como la concentración de agua en la totalidad de la composición de relleno. En base a los resultados detallados en la Fig. 8, una composición de relleno que comprende SBE-CD, PEG y agua forman una formulación de cápsula blanda estable de gelatina siempre que la actividad acuosa de la composición de relleno sea de aproximadamente <0.90±0.02. Modalidades específicas de una cápsula que contiene una composición de relleno acuoso que comprende agua, SAE-CD y PEG pueden ser preparadas de acuerdo con la invención mediante el empleo de los siguientes criterios: 1- El agua comprende <50 de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PEG, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende >50% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta un 90% (85%, 83%, u 80%) del peso de la composición de relleno, y PEG puede comprender menos que el 90% respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que PEG >45% cuando SAE-CD comprende <5% del peso de la composición de relleno, y cuando PEG <45% entonces SAE-CD >18%, en donde tanto PEG (preferentemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 2- El agua comprende <45% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PEG, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende >50% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta un 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PEG puede comprender menos del 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que PEG >45% cuando SAE-CD comprende <5% del peso de la composición de relleno, y cuando PEG < 45% entonces SAE-CD >10%, en donde PEG (preferiblemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD están presentes. Por consiguiente, la invención proporciona un método para aumentar la vida de anaquel de una formulación de cápsula que contiene una composición de relleno acuoso que comprende un portador acuoso y primero un material estabilizante de recubrimiento presente en una cantidad insuficiente para, por sí mismo, estabilizar el recubrimiento de la erosión, disolución, degradación o hichamiento, el método que comprende el paso de incluir una ciclodextrina derivada en la composición de relleno. Así, el primer material estabilizante de recubrimiento y ciclodextrina derivada cooperan para mejorar la vida de anaquel de la formulación de cápsula. Esto puede ser llevado a cabo aún cuando la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad insuficiente para, por sí misma, estabilizar el recubrimiento de la erosión, disolución, degradación o hinchamiento por la composición de relleno acuoso. Cuando tanto una o ambas de ciclodextrinas derivadas y el otro material estabilizante de recubrimiento (o agente reductor de actividad acuosa) se encuentra presente en una cantidad que, por sí misma, es insuficiente para estabilizar el recubrimiento, entonces la ciclodextrina y el otro material estabilizante de recubrimiento (o agente reductor de actividad acuosa) cooperan para estabilizar el recubrimiento sinergéticamente. La invención también proporciona una formulación de cápsula estabilizada con agua que comprende un recubrimiento soluble, erosionable, hinchable y/o degradable en agua, y una composición de relleno acuoso que comprende una ciclodextrina derivada y un portador acuoso, en donde la formulación de la cápsula posee una mayor vida de anaquel comparada con una formulación en cápsula similar excluyendo la ciclodextrina derivada. Sorprendentemente, PVP puede también por sí mismo (en la ausencia de una ciclodextrina derivada) estabilizar un recubrimiento expuesto a una composición de relleno acuoso. La Fig. 9 describe una gráfica de la correlación de la concentración de agua soluble PVP en una composición de relleno versus la proporción de H.S.I.T. de una cápsula de gelatina blanda expuesta a una composición de relleno y actividad acuosa de la composición de relleno. Los datos indican que la composición de relleno acuosa comprende al menos aproximadamente 25-30% en peso de PVD que puede estabilizar un recubrimiento del agua en la composición de relleno. Una solución que contiene 25-30% en peso de PVP posee una actividad acuosa de aproximadamente _á).996± la desviación estándar. Por consiguiente, la invención también proporciona un método para estabilizar un material de recubrimiento de la erosión, disolución, hincharniento o degradación por agua en una composición de relleno acuoso, el método comprende el paso de incluir PVP soluble en agua en la composición de relleno en una cantidad suficiente para estabilizar el recubrimiento. Las Figs. 10a-10i describen gráficas ternarias de la correlación de la concentración de SAE-CD, agua y PVP en una composición de relleno para la proporción H.S.I.T. de una cápsula blanda de relleno expuesta a la composición de relleno. Se prepararon soluciones de relleno acuoso que comprenden cantidades diferentes de PVP, SAE-CD y agua. Los ensayos de estabilidad fueron conducidos como se describe posteriormente. Las cápsulas descritas en la presente fueron utilizadas: SHIONOGI HGC (cápsula de gelatina dura) (Fig. 10a), cápsula dura de revestimiento CAPSUGEL HPMC (Fig. 10b), cápsula dura de revestimiento SfflONOGI HPMC (FIG. 10c), CAPSUGEL HGB (Fig. lOd), cápsula dura de recubrimiento VEGAGEL (Fig. 10e), CARDINAL SGC de grado de relleno hidrofílico (cápsula de gelatina blanda) (Fig. lOf), CARDINAL SGC de grado de relleno lipofflico (Fig. lOg), BANNER SGC de grado de relleno hidrofílico (Fig. lOh), y BANNER SGC de grado de relleno lipofílico (Fig. lOi). Ningún otro material estabilizante de recubrimiento fue incluido en las composiciones de relleno evaluadas. Los resultados variaron de acuerdo con la cápsula utilizada. Las formulaciones de cápsulas que contienen composiciones de relleno acuoso estabilizadas pueden ser obtenidas con cada cápsula si una o más de las siguientes composiciones de relleno detalladas posteriormente son utilizadas. 1- El agua comprende <55% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende =45% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que la composición de relleno comprenda >35% de PVP cuando SAE-CD comprende < 15% del peso de la composición de relleno, y en donde tanto PVP(preferiblemente soluble en agua o hinchablc en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 2- El agua comprende <45% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende 55% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83%» u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que el 90% respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que la composición de relleno comprenda >35% de PVP cuando SAE-CD comprende <20% del peso de la composición de relleno, y en donde tanto PVP (preferiblemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 3- El agua comprende un < 70% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende >30% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que PVP >35% cuando SAE-CD comprende <15% del peso de la composición de relleno, y cuando PVP <35% entonces SAE-CD > 15% cuando el agua =50%, y en donde ambos PVP (preferiblemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 4- El agua comprende <65% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprende >35% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que tanto el PVP (preferiblemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 5- El agua comprende <45% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden 55% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que el 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, en donde PVP (preferiblemente soluble en agua o hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. 6- El agua comprende <50% de la composición de relleno, y la combinación de SAE-CD, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden >50% de la composición de relleno; en donde SAE-CD puede comprender hasta 90% (85%, 83% u 80%) del peso de la composición de relleno, y PVP puede comprender menos que el 90%, respectivamente, del peso de la composición de relleno, siempre que la composición de relleno comprenda >35% de PVP cuando SAE-CD comprende <15% del peso de la composición de relleno, y en donde ambos el PVP (preferiblemente soluble en agua e hinchable en agua) y SAE-CD se encuentran presentes. Los valores antes indicados para el agua, SAE-CD, PVP, fármacos opcionales y excipientes opcionales añaden hasta 100% en peso de la composición de relleno. Dependiendo del recubrimiento que es usado, las composiciones de relleno realizadas de acuerdo con los intervalos antes mencionados suministran una proporción HSIT de al menos "3" para una cápsula que contiene una composición de relleno acuoso. La tabla que sigue a continuación resume la información observada en las Figs. 10a- lOi para obtener cápsulas de acuerdo con la invención, en donde la cápsula posee una proporción HSIT de al menos "3".

CAPSULA SAE-CD (%) PVP + SAE- CD + AGUA (%) OTRAS(%) SHIONOGI HGC 6 46 <54 Cápsula dura de >6 >30 70 recubrimiento CAPSUGEL HPMC Cápsula dura de 6 >40 <60 recubrimiento SfflONOGI HPMC CAPSUGEL HGC >24 64 <36 Cápsula dura de 6 =36 <64 recubrimiento VEGAGEL CARDINAL SGC >6 >46 <54 de grado de relleno hidrofílico CARDINAL SGC >6 =6l <49 de grado de relleno lipofílico BANNER SGC de >6 >46 54 grado de relleno hidrofílico BANNER SGC de >6 >46 <54 grado de relleno lipofílico Bajo cada una de las condiciones evaluadas, la muestra de control excluía SAE-CD, es decir, conteniendo solamente agua y PVP en la concentración deseada, y falló dentro de las 24 horas (ver Fig. 9). El aumento de SAE-CD y lo la concentración de PVP a valores mayores que aquellos indicados anteriormente o en las gráficas ternarias además aumenta la vida de anaquel del recubrimiento o suministra una proporción HSIT de al menos 4. Como se utiliza en la presente, el término 'Recubrimiento de cápsula estabilizada en agua" se refiere al recubrimiento que ha sido producido por al menos un período de tiempo predeterminado de una composición de relleno acuoso, en donde la estabilidad expresada en términos de la erosión, degradación, disolución o hinchamiento del recubrimiento por agua en la composición de relleno acuoso. Un recubrimiento de cápsula estabilizado en agua posee una mayor vida de anaquel debido a la presencia de una ciclodextrina derivada, y opcionalmente un material estabilizante de recubrimiento y/o material de reducción de actividad acuosa, en una composición de relleno acuoso contenida dentro del recubrimiento. Una cápsula de acuerdo con la invención tendrá un tiempo de almacenamiento de anaquel no menor a una semana, tres semanas, un mes, tres meses, seis meses, o un año. En este caso, la vida de anaquel es determinada solamente en relación a la estabilidad del recubrimiento hacia la erosión, disolución, hmcharniento o degradación del recubrimiento por agua en la composición de relleno. Por ejemplo, para una cápsula que posee una vida de anaquel de al menos seis meses, el recubrirniento de la cápsula no fallará en los ensayos de estabilidad de almacenamiento debido a la erosión, disolución, ránchamiento o degradación del recubrimiento por agua desde la composición de relleno por un período de almacenamiento de al menos seis meses. Los criterios para una vida de anaquel aceptable son establecidos como es necesario de acuerdo con un producto de cápsula dado y sus requisitos de estabilidad de almacenamiento. Se debe notar que una vida de anaquel de tan poco tiempo como una semana es adecuado para productos que están compuestos por un farmacéutico y vendidos a los clientes de una farmacia. Como se utiliza en la presente, un portador líquido farmacéuticamente aceptable es cualquier medio no acuoso o acuoso utilizado en la ciencia farmacéutica tal como agua, solvente orgánico, compuesto orgánico, o una combinación de los mismos.

El recubrimiento puede ser duro o blando y cualquier material adecuado para la preparación de dichos recubrimientos puede ser utilizado en la cápsula de la invención. Los materiales adecuados para la preparación del recubrimiento de cápsula incluyen gelatina blanda, gelatina dura, metilcelulosa hidroxipropilo, almidón, gelatina animal, agar, gelatina de pescado (piscina) o una combinación de las mismas. Otros materiales adecuados comprenden: copolímero de acetato polivinilo/alcohol polivinilo (Patente estadounidense No. 3,300,546); una mezcla de metilcelulosa hidroxibutilo y metilcelulosa hidroxipropilo (Patente estadounidense No. 4,765,916); acetato de polivinilo (Patentes estadounidenses 2,560,649, 3,346,502); gelatina soluble en agua (Patente estadounidense No. 3,525,426), alcohol polivinilo (Patentes estadounidenses Nos. 3,528,921, 3,534,851, 3,556,765, 3,634,260, 3,671,439, 3,706,670, 3,857,195, 3,877,928, 4,367,156, 4,747,976, 5,270,054), polímeros derivados de dichos monómeros como cloruro de vinilo, alcohol de vinilo, pirrolidona de vinilo, furano, acrilonitrilo, acetato de vinilo, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, estireno, éter de etilo de vinilo, éter de propilo de vinilo, acrilamida, etileno, propileno, ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, sales de cualquiera de los ácidos antes mencionados y mezclas de los mismos; cloruro de polivinilo; polipropileno; copolímeros acrílico/maleico; poliac ilato de sodio; pirrolidona de polivinilo; glucomannan y opcionalmente otro polisacárido natural con un alcohol polihídrico tal como glicerina (Patente estadounidense No.4,851,394); plástico y polilactida/poliglicolido (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd. (Nara Japan); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. ( YUNGGI-DO, KOREA) y Capsugel); o una combinación de la misma. Esencialmente cualquier material conocido por aquellos con conocimientos en el arte para la preparación de recubrimiento de cápsula puede ser utilizado en una cápsula de acuerdo con la invención. Las cápsulas adecuadas de almidón pueden ser producidas y utilizadas de acuerdo con Vilivalam y otros (Pharmaceutical Science & Technology Today (2000), 3(2), 64-69). Una cápsula de chitosan para suministro colónico puede ser elaborada y utilizada de acuerdo con Yamamoto (Kobunshi (1999), 48(8), 595) o Tozaki y otros (Drug Delivery System (1997), 12(5), 311-320). Las cápsulas de los siguientes proveedores fueron evaluadas en la presente: - Cápsulas de gelatina dura de relleno lipofílico e hidrofílico Banner Pharmacaps - SGC de relleno lipofílico e hidrofílico Cardinal Health - Cápsulas blandas de almidón de papa rellenas con aceite de semilla de lino Cápsulas Swiss VegaGel - Cápsulas de gelatina dura Shionogi Qualicaps Posilok (HGC) y cápsulas QualiV (HPMC). Cápsulas HGC Capsugel y Vcap (HPMC). El término 'Recubrimiento" como se utiliza en la presente significa el recubrimiento de una forma de dosis de cápsula o el encierro o material de encapsulación utilizado para encapsular las composiciones de relleno. Cualquier material adecuado para ser utilizado en la formación de un recubrimiento de cápsula o en la encapsulación de otra composición puede ser usado de acuerdo con la invención. Una composición acuosa de acuerdo con la invención se encuentra rodeada por un material de encapsulación o recubrimiento erosionable, soluble, hinchable y/o degradable en agua. Otros materiales de recubrimiento adecuados se encuentran descritos en la Publicación de la Solicitad de Patente estadounidense No. 2002/0081331 de R.P. Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.), la cual describe las composiciones de formación de película que comprende almidones y pizca de carragenina modificados. La formulación de la invención puede comprender una ciclodextrina de éter sulfoalquilo de la fórmula I: Fórmula I En donde N es 4,5 o 6 R1} R2, R3, R4, R5 ,R6 ,R7 ,R8 y R9 son cada una, independientemente, -O- o un grupo a-0-(C2-C6 alquileno)-S03, en donde al menos una Rls R2, R3, R4, R5 3Re ,R7 ,R y R9 es independientemente un grupo a-0-( C2-C6 alquileno)-S03, preferentemente un grupo -0-(CH2)mS03-, en donde m es 2 a 6, preferiblemente 2 a 4, (por ejemplo -OCH2CH2CH2S03 o OCH2CH2CH2CH2S03); y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno, independientemente, un catión el cual incluye, por ejemplo, ?G1", metal alquilo (por ejemplo Li+, Na^K*), metales alcaliaotérreos (por ejemplo Ca+2, Mg+2), catión de amonio y catión de amina orgánica tal como catión de (Ci-C6)- alquilaminas, piperidina, pirazina, (C1-C6)-alcanolamina y (C4-C8)-cicloalcanolainina. Dado que SAE-CD es una ciclodextrina poH-aniónica, puede ser suministrada en formas de sales diferentes. Los contraiones adecuados incluyen átomos orgánicos catiónicos o moléculas y átomos o moléculas inorgánicas catiónicas. El SAE-CD puede incluir un solo tipo de contraión o una mezcla de diferentes contraiones. Las propiedades de la SAE-CD pueden ser modificadas por el cambio de identidad del contraión presente. Por ejemplo, una primera forma de sal de SAE-CD puede tener una mayor energía de reducción de actividad acuosa que una forma de sal diferente de una SAE-CD. De manera similar, una SAE-CD que posee un primer grado de sustitución puede tener una mayor energía de reducción de actividad acuosa que una segunda SAE-CD que posee un grado diferente de sustitución. La SAE-CD utilizada en la formulación se encuentra descrita en las Patentes estadounidenses 5,376,645 y 5,134,127 de Stella y otros, cuyas descripciones se encuentran totalmente incorporadas a la presente a modo de referencia. El proceso de preparación puede comprender la disolución de la ciclodextrina en uñábase acuosa a una temperatura apropiada, por ejemplo 70° a 80°C, a la mayor concentración posible. Por ejemplo, para preparar los derivados de ciclodextrina de la presente, una cantidad de una sultona alquilo apropiada, correspondiente al número de moles del grupo hidroxilo primario CD, es agregada con agitación vigorosa para asegurar el máximo contacto de la fase heterogénea. De acuerdo con una modalidad, el SAE-CD es SBE-7-/3-CD (CAPTISOL® ciclodextrina), o SBE-4- ß-CD (ADAVASEP®). Una SAE-CD elaborada de acuerdo con otros procedimientos conocidos también deberían ser adecuadas para ser usadas en la invención siempre que la SAE-CD posea la capacidad de reducir la actividad acuosa. Los términos "alquileno" y "alquilo", como se utilizan en la presente (por ejemplo en el grupo -0-(C2-C6-alquileno)S03 o en las alquilaminas), incluyen grupos alquílenos divalentes lineales, cíclicos, ramificados, saturados o insaturados (es decir, con una doble unión) y grupos alquilos monovalentes, respectivamente. El término "alcanol" en este texto también incluye componentes alquilos saturados e insaturados lineales, cíclicos y ramificados de los grupos alcandés, en el cual los grupos hidroxilos pueden estar situados en cualquier posición en la fracción alquilo. El término "cicloalcanol" incluye alcoholes cíclicos sustituidos o no sustituidos (por ejemplo por metilo o etilo). La presente invención proporciona composiciones que contienen una mezcla de derivados de ciclodextrina en donde dos o más tipos diferentes de derivados de ciclodextrina están incluidos en la composición de relleno. Por tipos diferentes, significa que las ciclodextrinas derivadas con diferentes tipos de grupos funcionales por ejemplo hidroxialquilo y sulfoalquilo, y no a la naturaleza heterogénea de las ciclodextrinas derivadas debido a su grado de variación de sustitución. La cantidad de cada tipo de derivado de ciclodextrina presente puede variar como se desee para suministrar una mezcla que posea las propiedades deseadas. La presente invención también proporciona composiciones que contienen un solo tipo de derivado de ciclodextrina, o al menos 50% de un solo tipo de derivado de ciclodextrina. La invención también incluye composiciones que contienen derivados de ciclodextrina que poseen un grado estrecho o amplio o alto o bajo de sustitución. Estas combinaciones pueden ser optimizadas como sea necesario para proporcionar ciclodextrinas que poseen propiedades particulares. Los derivados de ciclodextrina de la presente invención son obtenidos como composiciones purificadas, es decir, composiciones que contienen al menos 50% de derivados de ciclodextrina. En otras palabras, una ciclodextrina derivada puede incluir una menor (menos que el 50% en peso) cantidad de ciclodextrina no derivada. En una modalidad preferida, se obtiene composiciones purificadas que contienen al menos 90% en peso de derivados de ciclodextrina. En algunas de las composiciones de la invención, la ciclodextrina no derivada sin reacción fue sustancialmente eliminada, con las impurezas restantes sin consecuencia con el comportamiento de la composición que contiene derivado de ciclodextrina. Los derivados ejemplares de SAE-CD incluyen SBE4-/3-CD, SBE7-/3-CD, SBEll-jS-CD y SBE4- ?-CD que corresponden a derivados de SAE-CD de la fórmula I en donde n=5, 5, 5 y 6; m es 4; y existen 4, 7, 11 y 4 sustituyentes de éter sulfoalquilo presentes, respectivamente. Se ha encontrado que estos derivados de SAE-CD aumentan la solubilidad de agentes activos con escasa solución en agua de grados variables. Por "complejar" significa "ser parte de un complejo de clatrato o de inclusión con", es decir, un agente activo complejo es parte de un complejo de clatrato o de inclusión con un derivado de ciclodextrina. Por agente activo/complejo CD generalmente significa un complejo de clatrato o inclusión de un derivado de ciclodextrina y un agente activo. La proporción de agente activo: el CD presente en el complejo molecular puede variar y puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 0.1, en una base molar. Por lo tanto, el CD estará generalmente, pero no necesariamente, presente en exceso del agente activo. La cantidad de exceso será determinada por la solubilidad mtrínseca del agente, la dosis esperada del agente, y la constante de unión para complejo de inclusión entre el fármaco específico (agente) y el derivado CD específico utilizado. Se deberá notar que el derivado de ciclodextrina puede estar presente en una una forma no compleja y por lo tanto, en cantidades sustancialmente en exceso de la cantidad de agente activo presente. La proporción de peso o proporción molar de la ciclodextrina derivada del agente activo puede exceder 100, 1000 o aún más. Bajo condiciones en donde un derivado de ciclodextrina ionizada puede formar una o más uniones iónicas con un compuesto de ácido ionizable cargado de modo positivo, la ciclodextrina derivada puede estar presente en bajas concentraciones y la proporción de un compuesto de ciclodextrina derivada puede ser mayor que uno. Por lo tanto, es posible que el compuesto sea complejado por medio de la inclusión con la ciclodextrina derivada y estar unida iónicamente de manera no covalente a la ciclodextrina derivada. Estas ciclodextrinas derivadas difieren en su grado de sustitución por grupos funcionales, el número de carbones en los grupos funcionales, su peso molecular, el número de unidades glucopiranosa en la ciclodextrina base utilizada para formar la ciclodextrina derivada y/o sus patrones de sustitución. Además, la derivación de ß-ciclodextrina con grupos funcionales ocurre en una manera controlada aunque no exacta. Por esta razón, el grado de sustitución es en verdad un número que representa el número promedio de grupos funcionales por ciclodextrina (por ejemplo, SBE7- ß-CD posee un promedio de 7 sustituciones por ciclodextrina). Además, la regioquímica de sustitución de grupos hidroxilos de la ciclodextrina es variable con respecto a la sustitución de grupos hidroxilos específicos de anillo hexosa. Por esta razón, la sustitución de diferentes grupos hidroxilos es probable que ocurra durante la producción de ciclodextrina derivada, y una ciclodextrina derivada particular poseerá un patrón de sustitución preferencial aunque no de manera exclusiva o específica. Dado lo anterior, el peso molecular de una ciclodextrina derivada particular puede variar de lote a lote y variará a partir de la ciclodextrina derivada. Todas estas variantes pueden conducir a cambios en la constante de equilibrio de complejo K 1 :1 el cual a su vez afectará las proporciones molares requeridas de la ciclodextrina derivada al agente activo. La constante de equilibrio también variará con la temperatura y tolerancia en la proporción requeridas de manera tal que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de temperatura que puedan ocurrir durante la producción, almacenamiento, transporte y uso. La constante de equilibrio también es variable con el pH y tolerancia en la proporción necesarias para que el agente permanezca solubilizado durante las fluctuaciones de pH que puedan ocurrir durante la fabricación, almacenamiento, transporte, y uso. La constante de equilibrio también es variable por la presencia de otros excipientes (por ejemplo reguladores, conservadores, antioxidantes). Por consiguiente, la proporción de ciclodextrina derivada para agente activo puede necesitar ser modificada desde las proporciones establecidas en la presente para compensar las variables antes indicadas. El HPCD puede ser obtenido de Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ). El HPCD se encuentra disponible con diferentes grados de sustitución. Productos ejemplares incluyen ENCAPSI ™ (grado de sustitución~4;HP4-/3-CD) y MOLECUSOL™ (grado de sustitución~8; HP8- jS-CD); sin embargo, las modalidades que incluyen otros grados de sustitución también se encuentran disponibles. Dado que HPCD no es iónico, no se encuentra disponible en forma de sal. Como con otras ciclodextrinas derivadas de la invención, los cambios en el grado de sustitución pueden resultar en cambios en la habilidad del HPCD para estabilizar el recubrimiento. Un grado de HPCD utilizado fue C Cavitron 82005 (Cerestar USA, Inc. Hammond, G ). Posee un grado promedio de sustitución de 5.5. La ciclodextrina dimetil se encuentra disponible de FLUKA CEIME (Buchs, CH) o Wacker (lowa). Otras ciclodextrinas derivadas apropiadas en la invención incluyen ciclodextrinas derivadas solubles en agua. Las ciclodextrinas derivadas solubles en agua ejemplares incluyen derivados carboxilatados; derivados sulfatados; derivados alquilatados; derivados hidroxialquilatados; derivados metilados; y carboxi-/3-ciclodextrinas, por ejemplo succirül-/3-ciclodextrina, 6A-amina-6A-deoxi-N-(3-carboxipropil)-/3-ciclodextrina. Todos estos materiales pueden ser fabricados de acuerdo con métodos conocidos en el arte previo. Las ciclodextrinas derivadas adecuadas son divulgadas en Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christoplier J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial Collage Press, London, UK 1999) y New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Santé, París, France, 1991). Aunque no es necesario, la formulación de la presente invención puede incluir un agente conservador, antioxidante, regulador, acidificante, alcalinizante, antibacterial, antifungal, colorante, de mej orador de solubilidad, agente mej orador de formación de complejos, solvente, electrolito, sal, agua, glucosa, estabilizador, modificador de tonicidad, agente antiespumante, aceite, plastificante, saborizante, edulcorante, otros excipientes conocidos por aquellos con conocimientos en el arte para ser usados en cápsulas de relleno acuoso, o una combinación de los mismos. Un agente mejorador de formación de complejo puede ser añadido a la formulación líquida acuosa de la invención. Un agente mejorador de formación de complejo es un compuesto, o compuestos, que mejoran la formación de complejos de un agente activo con la ciclodextrina derivada. Cuando el agente mejorador de formación de complejo se encuentra presente, la proporción requerida de ciclodextrina derivada para el agente activo puede necesitar ser modificado de modo tal que menos ciclodextrina derivada sea necesitada. Los agentes mej oradores de formación de complejo incluyen uno o más polímeros solubles en agua inertes farmacológicamente, hidroxiácidos, y otros compuestos orgánicos típicamente usados en formulaciones líquidas para mejorar la formación de complejo de un agente particular con ciclodextrina. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen polímeros naturales solubles en agua, polímeros semisintéticos solubles en agua (tal como los derivados de celulosa solubles en agua) y polímeros sintéticos solubles en agua. Los polímeros naturales incluyen polisacáridos tal como inulina, pectinas, derivados de algas y agar, y polipéptidos tal como caseína y gelatina. Los polímeros semi-sintéticos incluyen derivados de celulosa tal como metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sus éteres mezclados tal como hidroxipropil metilcelulosa y otros éteres mezclados tal como hidroxietil etilcelulosa, hidroxipropil etilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ñalato y carboximetilcelulosa y sus sales, especialmente carboximetilcelulosa de sodio. Los polímeros sintéticos incluyen derivados de polioxietileno (glicoles de polietileno) y derivados de pohvinil (alcohol polivirril, polivinilpirrolidona y sulfonato poliestiereno) y varios copolímeros de ácido acrílico (por ejemplo carbómero). Los ácidos hidroxi adecuados incluyen a modo de ejemplo, y sin limitación, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, y ácido tartárico y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. Un agente mejorador de solubilidad puede ser añadido a la formulación líquida de la invención. Un agente mejorador de solubilidad es un compuesto, o compuestos, que mejoran la solubilidad del agente activo en la composición líquida. Cuando un agente mejorador de solubilidad se encuentra presente, la proporción de ciclodextrina derivada del agente activo puede necesitar ser cambiada de manera tal que se requiera menos ciclodextrina derivada. Los agentes mejoradores de solubilidad adecuados incluyen uno o más solventes orgánicos, detergentes, jabones, tensoactivos y otros compuestos orgánicos típicamente usados en formulaciones parentales para mejorar la solubilidad de un agente particular. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, etanol, glicerina, poli(etileno glicoles), glicol propileno, polipropileno glicoles), poloxomeros, y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "agente alcalinizante" significa un compuesto utilizado para proporcionar medios alcalinos para la estabilidad del producto. Dichos compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, solución de amoníaco, carbonato de amonio, dietmolamina, monoetanolarnina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, txietanolamina, dietanolamina, base amina orgánica, ácidos amino alcalinos y frolamina y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "agente acidificante" quiere decir un compuesto utilizado para suministrar un medio acídico para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, aminoácidos acídicos, ácido cítrico, ácido fiimárico y otros ácidos hidroxi alfas, ácido clorhídrico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico y ácido nítrico y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "conservador" significa un compuesto utilizado para prevenir el crecimiento de microorganismos. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, ácido benzoico, alcohol benzilo, cloruro de cetilpiridina, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilo, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, cloruro de picolina miristilgama, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timol, y parabenos de metilo, etilo, propilo o butilo y otros conocidos por aquéllos con experiencia en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y por lo tanto es utilizado para evitar el deterioro de preparaciones mediante el proceso de oxidación. Tales compuestos incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, acetona, bisulfato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, hidroxianisol butilatado, bidroxitolueno butilatado, ácido hidrofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, citrato de sodio, sulfido de sodio, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, ácido tioglicólico, metabisulfito de sodio, EDTA (edetato), pentetato y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "agente regulador" significa un compuesto utilizado para resistir el cambio del pH en la dilución o adición de ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido acético, acetato de sodio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sodio, ácido cítrico, ácido maleico, fosfato de sodio monobásico, fosfato de sodio dibásico, ácido láctico, ácido tartárico, glicina, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, y dihidrato de tartrato de sodio y citrato de sodio anhídridos y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "estabilizante" significa un compuesto utilizado para estabilizar un agente activo contra un proceso físico, químico, o bioquímico que de otra manera reduciría la actividad terapéutica del agente. Los estabilizadores adecuados incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, albúmina, ácido siálico, creatinina, glicina y otros aminoácidos, macinamida, acetiltriptofonato de sodio, óxido de zinc, sucrosa, glucosa, lactosa, sorbitol, manitol, glicerol, glicoles polietilenos, caprilato de sodio y sacarina de sodio y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el ténnino "colorante" significa un compuesto utilizado para impartir color a preparaciones farmacéuticas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, FD&C Rojo No. 3, FD&C Rojo No. 20, FD&C Amarillo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Naranja No. 5, D&C Rojo No. 8, caramelo, y óxido de hierro (negro, rojo, amarillo), otros tintes F.D. & C. y agentes colorantes naturales tal como extracto de cáscara de uva, polvo rojo de remolacha, beta-caroteno, anato, carmín, turmérico, paprika, combinaciones de los mismos y otros materiales similares conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. La cápsula de la invención también puede incluir aceites tales como aceites fijos, aceite de pescado, aceite de maní, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isosteárico; y ásteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. La cápsula también puede incluir alcohol tal como etanol, isopropanol, alcohol hexadecilo, glicerol y glicol propileno; cetales de glicerol tal como 2,2-dimetil-l, 3-dioxolano-4-metanol; éteres tales como poli (etilenoglicol) 450; hidrocarbonos de petróleo tales como aceite mineral y petrolatum; agua; mezclas de los mismos; o tensoactivos farmacéuticamente aceptables, agente de suspensión o agente emulsificante. Los jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como tensoactivos y como vehículos para composiciones de detergentes. Los jabones adecuados incluyen metales alcalinos de ácidos grasos de amonio, y sales de Irietanolamina. Los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos tales como haluros de amonio dialquilos dimetilos, haluros piridinium alquilo, y acetatos de alquilamina; detergentes amónicos tales como alquilo, arilo y sulfonatos de defina, alquilo, olefina, éter y sulfates de monoglicéridos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos tales como óxidos de amina grasos, alcanolamidas de ácidos grasos, y poh(oxietileno)-block-poli(oxipropileno) copolímeros; detergentes anfotéricos tales como sales de amonio cuaternarios de alquilo /3-aminopropionatos y 2-alquilimidazolina; y mezclas de los mismos. Como se utiliza en la presente, el término "modificador de tonicidad" significa un compuesto o compuestos que pueden ser utilizados para ajustar la tonicidad de la formulación líquida. Los modificadores de tonicidad adecuados incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro de sodio, sulfato de sodio, sorbitol, trehalosa y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Como se utiliza en la presente, el término "agente antiespumante" significa un compuesto o compuestos que evitan o reducen la cantidad de espuma que se forma en la superficie de la composición de relleno. Los agentes antiespumantes adecuados incluyen a modo de ejemplo y sin limitación, dimeticona, simeticona, octoxinol y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Se debe entender que los compuestos utilizados en el arte farmacéutico generalmente sirven para una variedad de funciones o propósitos. Por lo tanto, si un compuesto nombrado en la presente es mencionado solamente una vez o es utilizado para definir más de un término de la presente, su objeto o función no deberá estar limitada solamente a dicho objeto o función nombrada. La estabilidad química de la composición de relleno de la invención, en términos de formación de un precipitado o gel, puede ser aumentada mediante el ajuste del pH del portador líquido. El pH de la composición líquida generalmente oscilará desde aproximadamente pH 1 a aproximadamente 11; sin embargo, las composiciones de relleno que poseen valores de pH que son neutros, básicos o acídicos también pueden ser preparados. Una composición de relleno acídico sería adecuada para una cápsula cuyo recubrimiento es estable para el ácido de la composición de relleno. De manera similar, la composición de relleno básico sería adecuada para una cápsula cuyo recubrimiento es estable para los materiales alcalinos en la composición de relleno. El perfil de liberación del agente activo de la cápsula puede ser cualquier perfil de liberación conocido para las formulaciones de cápsula/encapsulados. Por ejemplo luego de la administración oral, la liberación del agente activo puede ser gástrico (liberación en el estómago), demorado (liberación en el tracto gastrointestinal inferior del estómago), entérico (liberación en el intestino delgado) o colónico (liberación en el colon). La liberación del agente activo desde la cápsula puede ser de liberación rápida o continua (extendida o controlada). Una cápsula de liberación continua puede ser preparada de acuerdo con Miyao (Pharm. Tech. Jpn. (1988), 4(2), 141-3) y modificada de acuerdo con la invención para incluir una composición de relleno acuoso. Una cápsula de liberación controlada puede ser elaborada de acuerdo con Okahata (Sen'I Gakkaishi (1987), 43(12), 482-488) y modificada de acuerdo con la invención para incluir una composición de relleno acuoso). Las cápsulas de gelatina dura pueden ser elaboradas de acuerdo con Berezovskaya y otros (Khim.-Farm. Zh (1978), 12(10), 87-97) y modificada de acuerdo con la invención para incluir una composición de relleno acuoso. Las formas de dosis microencapsuladas pueden ser preparadas de acuerdo con Luzzi (Drugs Pharm. Sci. (1976), 3(microencapsulación), 193-206) y modificadas de acuerdo con la invención para incluir una composición de relleno acuoso. La tecnología de cápsula de suminuistro de TARGIT™ colónico (West Pharmaceutical Services (Nottingharn, UK; Patente estadounidense No. 6,228,396) puede ser utilizada para elaborar cápsulas de acuerdo con la invención por moldeo por inyección de cápsulas de almidón y luego por recubrimiento de las cápsulas con una mezcla de polímeros entéricos plastificados tal como EUDRAGIT™ L y EUDRAGIT™S. Mediante el cambio del espesor del recubrimiento se puede obtener el suministro de fármaco al íleon terminal, colon ascendente, colon transversal o colon descendente.

BANNER PHARMACAPS (Highpoing, Carolina del Norte) elabora una línea de cápsulas de gelatina blanda bajo la marca GELATIN BTNARY SYSTEM™, cuyas cápsulas son adaptadas para suministro entérico de fármacos. Aquellas cápsulas no cubiertas logran suministro entérico de fármaco debido a las propiedades de liberación entérica incorporadas dentro del mismo material de gelatina. Tales cápsulas pueden ser utilizadas para suministrar una composición de relleno de acuerdo con la invención. Las cápsulas de liberación colónicas o entéricas de acuerdo con la invención proporcionan una ventaja sustancial sobre formas de dosificación sólidas de liberación colónica o entérica no acuosa. En particular para el suirdiristro colónico, el agua incluida en las cápsulas sirve para ayudar en la distribución de la composición de relleno en el colon y evitar el paso de disolver la composición de relleno en el intestino antes de la distribución y debe ser realizado con formas de dosis de distribución colónica no acuosa. Las cápsulas también poseen mayor presión osmótica en el colon e intestino delgado, comparado con las otras formas de dosificación. Como resultado, las presentes cápsulas pueden emplear mayor presión osmótica para aumentar la liberación de fármaco. La invención también incluye una modalidad que comprende una cápsula dentro de una cápsula. La cápsula interior y/o exterior puede contener una composición de relleno acuoso de acuerdo con la invención u otra composición. Tal sistema puede ser realizado de acuerdo con Baldishaee y otros (Publicación PCT Internacional No. WO 02/07710 A2 (01/31/2002) y modificada de acuerdo con la presente invención incluyendo la presente composición de relleno acuoso. La carga o relleno de una composición líquida en una cápsula puede ser obtenida mediante cualquier método conocido para la preparación de cápsulas de relleno líquido, de gel, semi-sólido o sólido fundido. En particular, los métodos descritos por la compañía R.P. Scherer, Alza o MW Encap Ltd. pueden ser utilizados. Un método ejemplar se encuentra descrito por Bowtle (Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10(10), 84, 86, 88-90. Una cápsula de relleno líquido que posee un perfil de liberación bifásico puede ser elaborada de acuerdo con Bowtle (Internacional Journal of Pharmaceutics (1996), 141(1-2), 9-16) y modificada como se describe en la presente para incluir una composición de relleno acuoso como se describe en la presente. Una cápsula multi-capas puede ser elaborada de acuerdo con Ishibashi y otros (Int. J. Pharm.(1998), 168, 31-40) y modificada como se describe en la presente para incluir una composición de relleno acuoso como se describe en la presente. La cápsula multicapa tendría una cápsula interior cubierta con una capa de polímero catiónico, luego una capa de material soluble o erosionable en agua y finalmente una capa exterior que contiene un material que se disuelve a un pH de aproximadamente 5 o mayor. Esta cápsula suministraría una liberación demorada (liberación después del estómago) para un intervalo de tiempo predeterminado tal que el contenido de la composición de relleno sería liberado abruptamente con la ruptura, erosión o disolución del recubrimiento más profundo. El ftalato acetato de polivinilo (PVAP) puede ser utilizado como material de recubrimiento para cápsulas. El material es adecuado para la liberación entérica de un agente activo incluido en la cápsula. Cuando una cápsula cubierta con PVAP es administrada oralmente a un sujeto, el agente activo es liberado en el tracto gastrointestinal inferior del estómago. Dado que la composición de relleno no requiere PEG u otros materiales similares conocidos para afectar el entrecruzamiento de un recubrimiento de gelatina blanda, una forma de dosificación en cápsula es generalmente libre del entrecruzamiento que ocurre durante el almacenamiento.

La composición de relleno de la invención puede ser preparada por numerosos métodos diferentes. De acuerdo con un método, se prepara la primera solución acuosa que comprende ciclodextrina derivada y opcionalmente uno o más excipientes. Luego, se prepara una segunda solución que comprende un agente activo y opcionalmente uno o más excipientes. Finalmente, las soluciones primera y segunda son mezcladas para formar la composición de relleno. Las soluciones primera y segunda pueden comprender independientemente otros excipientes y agentes descritos en la presente. Además, la segunda solución puede ser agua y/o solución en base a solvente orgánico. Otro método de preparación es similar al método antes descrito excepto en que el agente activo es añadido directamente a la primera solución sin la formación de una segunda solución. Un tercer método para preparar la composición de relleno es similar al primer método antes descrito excepto en que la ciclodextrina derivada es añadida directamente a una segunda solución acuosa que contiene el agente activo sin la formación de la primera solución. Un cuarto método de preparación de composición de relleno comprende los pasos de adición de una solución acuosa que comprende un agente activo a una ciclodextrina derivada particulada o en polvo y mezclar la solución hasta que la ciclodextrina derivada ha sido disuelta. Un quinto método de preparación de una composición de relleno comprende los pasos de adicionar el agente activo directamente a la ciclodextrina derivada en partículas o en polvo y luego agregar una solución acuosa y mezclarla hasta que la ciclodextrina derivada y el agente activo se hayan disuelto.

Un sexto método para preparar la composición de relleno comprende los pasos de calentar la primera solución o la segunda solución, o calentar una combinación de las mismas de cualquiera de las soluciones antes descritas en los métodos antes mencionados seguido por el paso de enfriamiento de la solución calentada respectiva. Otro método para la preparación de la composición de relleno comprende el paso de concentrar una solución de ciclodextrina derivada. El paso de concentración puede ser logrado mediante la evaporación, secado en tambor, secado en bandeja u otros métodos convencionales para reducir la cantidad de agua en una composición. Cualquiera de las soluciones antes indicadas puede contener otros excipientes o ingredientes farmacéuticos como se describen en la presente. Modalidades específicas del método para la preparación de la composición de relleno incluyen aquellas en donde el método además comprende el paso de: 1) filtración estéril de la composición de relleno a través de un medio de filtración en donde el tamaño del poro es de aproximadamente 0.22 µ?t? o menor; 2) esterilizar la composición de relleno por irradiación; 3) esterilizar la composición de relleno por tratamiento con óxido de elileno; 4) purgar la composición de relleno con un gas inerte para reducir la cantidad de oxígeno disuelto en la misma; y/o 5) calentar una o más de las soluciones para preparar la composición de relleno. Una forma de dosificación es una forma de dosificación única o múltiple que contiene una cantidad de ingrediente activo y el diluyente o portador, dicha cantidad siendo tal que una o más unidades predeterminadas son normalmente requeridas para una administración terapéutica única. En el caso de formas de dosificación múltiple, tal como cápsulas, dicha unidad predeterminada será una fracción tal como la mitad o un cuarto de la forma de dosificación múltiple. Se entenderá que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente dependerá de la variedad de factores incluyendo la indicación a ser tratada, agente activo empleado, la actividad del agente activo, severidad de la indicación, salud del paciente, edad, sexo, peso, dieta, y respuesta farmacológica, la forma de dosis específica empleada y otros factores. La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación los cuales son, dentro del alcance del diagnóstico médico bien fundado, adecuados para ser usados en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, proporcional con un índice razonable beneficio/riesgo. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" o "sujeto" es tomado para significar animales de sangre caliente tales como mamíferos, por ejemplo, gatos, perros, ratones, conejillos de indias, caballos, ovejas, vacas, cabras, y seres humanos. La composición de relleno puede incluir uno o más de cualquier agente activo conocido. El agente activo incluido en la presente invención puede poseer una amplia gama de valores para solubilidad en agua, biodisponibilidad e hidrofilicidad. Los agentes activos a la cual la presente invención es particularmente adecuada incluyen agentes terapéuticos no solubles en agua, escasamente solubles en agua, levemente solubles en agua, moderadamente solubles en agua, solubles en agua, muy solubles en agua, hidrofóbicos o hidrofíhcos. Se entenderá por cualquier persona con conocimientos en el arte que un agente activo utilizado en la composición de relleno de la presente invención es seleccionado independientemente en cada caso a partir de cualquier agente activo conocido y de aquellos descritos en la presente. No es necesario que el agente activo forme complejo con la ciclodextrina derivada. Los agentes activos generalmente incluyen sustancias farmacológicamente o fisiológicamente activas que producen un efecto o efectos sistémicos o localizados en animales o seres humanos. Los agentes activos también incluyen pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, instigadores de cremiento de plantas, agentes de esterilización, catalizadores, agentes químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inhibidores de esterilidad, instigadores de fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, edulcorantes, agentes limpiadores y otros compuestos para aplicación farmacéutica, veterinaria, de horticultura, mantenimiento del hogar, industria alimentaria, culinaria, de agricultura, de cosméticos, industrial, de limpieza, de repostería y saborizante. El agente activo puede estar presente en su forma neutra, iónica, sal, básica, acídica, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, hidrato, quelato, derivada, análoga u otra forma común. La cápsula de la invencón puede ser utilizada para proporcionar dos o más agentes activos diferentes. Combinaciones particulares de agentes activos pueden ser proporcionadas por la cápsula presente. Algunas combinaciones de agentes activos incluyen: 1) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de la misma clase terapéutica; 2) un primer fármaco de la primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de una clase terapéutica diferente; 3) un primer fármaco que posee un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que posee aproximadamente la misma actividad biológica; 4) un primer fármaco que posee un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que posee un segundo tipo diferente de actividad biológica. A continuación se describen combinaciones ejemplares de agentes activos. La Figura 11 ilustra los perfiles de disolución obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 6. El porcentaje de hidrocloruro de fexofenadina disuelto como una función de tiempo en USP Fluido TS Gástrico Simulado como medio de disolución es ilustrado para una tableta comercial de liberación inmediata (Allegra® mg. de Aventis Pharmaceuticals, Inc. Kansas, MO 64137 USA) y una cápsula de acuerdo con la invención. Dado que las cápsulas utilizadas fueron elaboradas a partir de gelatina, las enzimas en las soluciones de los ensayos USP no fueron excluidas del medio de disolución. Mcialmente, la tableta suministra una mayor liberación inmediata del fármaco; sin embargo, la cápsula supera rápidamente la tableta en términos de la proporción de liberación de fármaco y la cantidad total de fármaco liberada dentro de un período de una hora. Luego de un breve tiempo de intervalo inicial, la cápsula de relleno acuoso se disolvió mucho más rápidamente en el aparato de disolución. Los resultados indican que una cápsula de la invención puede mejorar la proporción y el punto de absorción del fármaco y ser especialmente útil cuando se desea un rápido comienzo de actividad. El efecto del medio de disolución en la liberación del fármaco versus la tableta comercial fueron evaluados. La tabla que sigue a continuación indica los resultados.

Muestra Medio Tiempo para 80% para que se disuelva Cápsula USP Fluido Gástrico Simulado, TS 19 minutos. (Solución de Ensayo) Tableta USP Fluido Gástrico Simulado, TS 41 minutos (sin enzimas) Cápsula USP Fluido Intestinal Simulado, TS 27 minutos Tableta USP Fluido Intestinal Simulado, TS 9 minutos (sin enzimas) Cápsula Agua 26 minutos Tableta Agua 8 minutos Las cápsulas de relleno acuoso se disolvieron rápidamente, (menos de 30 minutos para 80% del fármaco a disolver), sin importar el medio utilizado. Fue más rápido en el fluido gástrico simulado. La disolución de la tableta comercial fue más lenta en fluido gástrico simulado. Como este medio es más parecido al primer medioambiente encontrado por una forma de dosis oral, se estimaba que las composiciones rellenas acuosas estabilizadas con ciclodextrinas derivadas serían especialmente útiles para ingredientes activos que se disuelven lentamente en fluido gástrico simulado. La invención proporciona un método mejorado de un fármaco de surninistro oral a la región gástrica de un sujeto, la mejora comprende la administración del fármaco en una cápsula soluble, erosionable y/o degradable en un fluido gástrico que comprende una composición de relleno acuoso que comprende SAE-CD, el fármaco, agua, y uno o más excipientes opcionales, en donde la SAE-CD se encuentra presente en una cantidad suficiente para estabilizar la cápsula contra la disolución, erosión, Wnchamiento o degradación causada por agua en la composición de relleno pero no contra la disolución, erosión, hmcharniento o degradación causada por fluido gástrico. Cuando sea mencionado y a menos que se especifique lo contrario, el término "agente activo" incluye todas las formas del agente activo incluyendo formas óptimamente puras, racémicas, de base libre, libre de ácido, sal, diastereómica, amorfa, hidrato, anhídrido, y/o cristalinas. El agente activo puede ser seleccionado independientemente de cada caso de los agentes activos tal como un agente antibiótico, agente antitastamínico, descongestionante, agente anti-inflamatorio, agente antiparasitario, agente antiviral, anestésico local, agente antifungal, agente amoebicidal, agente tricomonocidal, agente analgésico, agente anti-artrítico, agente anti-asmático, agente anticoagulante, agente anticonvulsionante, agente antidepresivo, agente antidiabético, agente antineoplástico, agente anti-sicótico, agente neuroléptico, agente antihipertensivo, agente hipnótico, agente sedante, agente energizante ansiolítico, agente antiparkinson, agente de relajación muscular, agente antimalaria, agente hormonal, agente anticonceptivo, agente simpatomimético, agente hipoglicémico, agente antilipémico, agente oftálmico, agente electrolítico, agente de diagnóstico, agente procinético, agente inhibidor de secreción ácida gástrica, agente anti-ulcerante, agente anti-flatulencia, agente anti-incontinencia, agente cardiovascular o una combinación de los mismos. Los inhibidores de proteasa que pueden ser incluidos en las presentes formulaciones incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, antidolor, leupeptina, quimostatina, amistatina, puromicina y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Los mej oradores de penetración que pueden ser incluidos en las presentes formulaciones incluyen, a modo de ejemplo pero sin limitación, quelatos de calcio tal como EDTA, ciclodextrina-jS metilada, y ácidos policarboxílicos; tensoactivos tales como sulfato lauril de sodio, sulfato dodecil de sodio, carnitina, ésteres de carnitina, y tween; sales de bilis tal como taurocolato de sodio; ácidos grasos tal como ácido oleico y linoleico; y no tensoactivos tales como AZONE™ y sulfoxidas dialquilo; inhibidores E-Flux tales como AV171 (AyMax, Inc., San Francisco Sur, CA), succinato 1000 glicol polietileno tocoferü D- (TPGS), y aceite de menta; quitosan y derivados de quitosan tal como quitosan de N-metilo, quitosan de N-trimetil, quitosan de mono-N-carboximetil, derivados de quitosan cuaternarios; SNAC (N-(8-[2-Mdroxibenzoil]amino)caprilato) y SNAD(N-[10-(2-Mdroxibenzoil)amino]-decanoato) (Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, Y); aminoácido no-alfa N-acilatado; agentes de suministro marca EMISPHERE® ; Gélucire 44/14 o Vitamina E TPGS; Carbopol® 934P; otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte; y combinaciones de los mismos.

Los fármacos adecuados para ser utilizados en las composiciones descritas en la presente incluyen las siguientes categorías de fármacos y formas alternativas de estos fármacos tal como formas de sales alternativas, formas libres de ácidos, formas de base libre, e hidratos: - analgésicos/antipiréticos (por ejemplo aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno sódico, buprenorfina, clorhidrato de propoxifeno, napsilato de propoxifeno, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de hidromorfona, morfina, oxicodona, codeína, bitartrato de dihidrocodeina, pentazocina, bitartrato de Mdrocodona, levorfanol, diflunisal, salicilato de trolamina, clorhidrato de nalbuñna, ácido mefanámico, butorfanol, salicilato de colina, butalbital, citrato de femltoloxamina, citrato de difenMdramina, metotrimeprazina, clorhidrato de cmamedrina, y meprobamato); - antiasmáticos (por ejemplo quetotifeno y traxanox); - antibióticos (por ejemplo neomicina, streptomicina, cloramfenicol, cefalosporina, ampilicina, penicilina, tetraciclina, y ciprofloxacina); -antidepresivos (por ejemplo nefopam, oxipertina, doxepina, amoxapina, trazodona, amitriptilina, maprotilina, fenelzina, desipramina, nortriptilina, Iranilcyprornina, fluoxetina, doxepina, imipramina, pamoato de irmpramina, isocarboxazida, trimipramina, y rotriptilina); -antidiabéticos (ej. biguanidas y derivados de sulfonilurea); - agentes antifungales (por ejemplo grisefulvina, quetoconazol, itraconizol, amfotericina B, nistatina, y candicidina); - agentes antihipertensivos (por ejemplo propanolol, propafenona, oxiprenolol, nifedipina, reserpina, trimetafan, fenoxibenzarnina, clorhidrato de pargilina, deserpidina, diazoxida, monosulfato de guanetidina, minoxidil, rescmarnina, nitroprusida de sodio, serpentina de rauwolfia, alseroxilon, y fentolamina); - agentes anti-mfíamatorios (por ejemplo indometacina (no esteroidal), ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, ibuprofeno, ramifenazona, piroxicam, cortisona (esteroidal), dexametasona, fluazacort, celecoxib, rofecoxib, hidrocortisona, prednisolona, y prednisona); -antineoplásticos (por ejemplo ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, daunorubiciiia, doxorubicina, epirubicina, mitomicina, metotrexato, fluoruracil, carboplatina, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatina, etoposida, camptotecina y derivados de la misma, fenesterina, paclitaxel y derivados del mismo, docetaxel y derivados del mismo, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, y piposulfano); - agentes anti-ansiedad (por ejemplo lorazepam, buspirona, prazepam, clorodiazepoxida, oxazepam, dipotasio de clorazepato, diazepam, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de hidroxizina, alprazolam, droperidol, halazepam, clormezanona, y dantroleno); - agentes inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, azatioprina, mizoribina, yFK506 (tacrolimus)); - agentes antimigraña (por ejemplo ergotamina, propanolol, mucato de isometepteno, y dicloralfenazona); - sedantes/hipnóticos (por ejemplo barbitúricos tales como pentobarbital, pentobarbital y secobarbital; y benzodiazapinas tales como clorhidrato de flurazepam, triazolam, y midazolam); - agentes antianginales (por ejemplo bloqueadores beta-adrenérgicos; bloqueadores de canal de calcio tal como nífedipina, y diltiazem; y nitratos tales como nitroglicerina, dinistrato de isosorbida, tetranitrato de pentaeritritol, y tetranitrato de eritritilo); - agentes antipsicóticos (por ejemplo haloperidol, succinato de loxapina, clorhidrato de loxapina, tioridazina, clorhidrato de tioridazina, tiotixeno, flufenazina, decanoato ñupenazina, enantato de flupenazina, trifluorperazina, clorpromazina, perpenazina, citrato de litio, y procloperazina); - agentes antimaníacos (por ejemplo carbonato de litio) - antiarrítmicos (por ejemplo tosilato de bretilium, esmolol, verapamil, amiodarona, encainida, digoxin, digitoxin, mexiltina, fosfato de disopiramida, procainamida, sulfato de quinidina, gluconato de quinidina, poligalacturonato de quinidina, acetato de flecainida, tocainida, y lidocaína); - agentes antiartríticos (por ejemplo fenilbutazona, sulindac, pe ^üanina, salsalato, piroxicam, azatioprina, indometacina, meclofenamato, tiomalato de sodio de oro, ketoprofeno, auranofina, aurotioglucosa, y sodio de tolmetín); - agentes antigota (por ejemplo colchicina, y allopurinol); - anticoagulantes (por ejemplo heparina, sodio de heparina, y sodio de warfarina); - agentes trombolíticos (por ejemplo urokinasa, streptokinasa, y alteplasa); - agentes antifibrinolíticos (por ejemplo ácido aminocaproico); - agentes hemoreológicos (por ejemplo pentoxiñlina); - agentes antiplaquetas (por ejemplo aspirina); - anticonvulsionantes (por ejemplo ácido valproico, sodio de divalproex, fenitoina, sodio de fenitoina, clonazepam, primidona, fenobarbitol, carbamazepina, sodio de amobarbital, metsuximida, metarbital, mefobarbital, mefenitoína, fensuximida, parametadiona, etotoina, fenacemida, sodio de secobarbitol, dipotasio de clorazepato, y trimetadiona); - agentes antiparkinson (por ejemplo etosuximida); - antiMstamMcos/antipruríticos (por ejemplo hidroxizina, difenidramina, clorfeniramina, maleato de bromfeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, terfenadiina, fiimarato de clemastina, triprolidina, carbmoxamina, difenilpiralina, fenindamina, azatadina, tópelennarnina, maleato de dexclorfeiikarnina, metdilazina, y); - agentes útiles para regular el calcio (por ejemplo calcitonina, y hormona paratiroide); - agentes antibacteriales (por ejemplo sulfato de amicacin, aztreonam, cloramfenicol, palirtato de cloramfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, palmitato de clmdamicina, fosfato de clindamicina, metronidazol, clorhidrato de metronidazol, sulfato de gentamicina, clorhidrato de lincomicina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de vancomicina, sulfato de polimixina B, sodio de colistimetato, y sulfato de colistina); - agentes antivirales (por ejemplo gamma, beta o alfa interferon, zidovudina, clorhidrato de amantadita, ribavirina, y aciclovir); antimicrobiales (por ejemplo cefalosporinas tales como sodio de cefazolina, cefradina, cefaclor, sodio de cefapirina, sodio de ceftizoxima, sodio de cefoperazona, disodio de cefotetan, azotil cefuroxima, sodio de cefotaxima, monohidrato de cefadroxil, cefalexina, sodio de defalotina, monohidrato de clorhidrato de cefalexin, nafato de cefamandola, sodio de cefoxitina, sodio de cefonicida, ceforanida, sodio de ceftriaxona, ceñazidima, cefadroxil, cefreadina y sodio de cefuroxima; penicilinas tales como ampicilina, amoxicilina, benzatina G penicilina, ciclacilina, sodio de ampicilina, potasio G de penicilina, potasio V de penicilina, sodio de piperacilina, sodio de oxacilina, clorhidrato de bacampicilina, sodio cloxacilina, disodio ticarcilina, sodio azlocilina, sodio indanil carbenicilina, procaina G penicilina, sodio de meticilina, y sodio de nafcilina, eritrornicinas tales como eritromicina etilsuccinato, eritromicina estolato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, estearato de eritromicina, y etilsuccinato eritromicina; y tetraciclinas tales como clorhidrato de tetraciclina, hiclati de doxiciclina, y clorhidrato de rninociclina, azitromicina, claritromicina); - anti-infectivas (por ejemplo GM-CSF); - broncodilatadores (por ejemplo simpatomiméticos tales como clorhidrato de epmefrina, sulfato de metaproterenol, sulfato de terbutalina, isoetarina, mesilato de isoetarina, clorhidrato de isoetarina, sulfato de albuterol, albuterol, bitolterolmesilato, clorhidrato de isoproterenol, sulfato de terbutalina, bitartrato de epmefrina, sulfato de metaproterenol, epinefrina, y bitartrato de epmefrina; agentes anticolinérgicos tales como bromida ipratropium; xantinas tal como aminofilina, difilina, sulfato de metaproterenol, y aminofiliiia; estabilizadores de células mast tal como sodio de cromolin; corticoides inhalantes tal como dipropionato de beclometasona (BDP), y monohidrato dipropionato de beclometasona; salbutamol; bromida de ipratropium; budesonida; ketotifeno; salmeterol; xinafoato; sulfato de terbutalina; triamcinolona; teofilina; sodio de nedocromil; sulfato de metaproterenol; albuterol; flunisolida; proprionato de fluticasona; - compuestos y hormonas esteroidales (por ejemplo andrógenos tales como danazol, cipionato de testosterona, fluoximesterona, etiltestosterona, enatato de testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona, y cipionato de testosterona; estrógenos tales como estradiol, estropipato, y estrógenos conjugados; progestinas tales como acetato de metoxiprogesterona, y acetato de noretindrona; corticosteroides tales como triamcinolona, betametasona, fosfato de sodio de betametasona, dexametasona, fosfato de sodio de dexametasona, acetato de dexametasona, prednisona, suspensión de acetato de metilprednisolona, acetonita de triamcinolona, metilprednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, succinato de sodio de metilprednisolona, succinato de sodio de hidrocortisona, hexacetonida de triamcinolona, hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, prednisolona, acetato de fludrocortisona, acetato de parametasona, tebutato de prednisolona, acetato de prednisolona, fosfato de sodio de prednisolona, y succinato de sodio de hidrocortisona; y hormonas tiroides tales como sodio de levotiroxina); - agentes hipoglicémicos (por ejemplo insulina humana, insulina de res purificada, insumía de cerdo purificada, gliburida, cloropropamida; alipizida, tolbutarnida, y tolazamida); - agentes hipolipidémicos (por ejemplo clofibrato, sodio de dextrotiroxina, probucol, pravastitina, atorvastatina, lovastatina, y niacina); - proteínas (por ejemplo DNasa, alginasa, dismutasa superóxida, y lipasa); - ácidos nucleicos (por ejemplo ácidos nucleicos de sentido o anti-sentido que codifican cualquier proteína terapéuticamente útil, incluyendo cualquiera de las proteínas aquí descritas); - agentes útiles para la estimulación de eritropoiesis (por ejemplo eritropoietina); - agentes antiúlcera/antireflujo (por ejemplo famotidina, cimetidina, y clorhidrato de ranitidina); - antináuseas/antieméticos (por ejemplo clorhidrato de meclizina, nabilona, proclorperazina, dimenhidrinato, clorhidrato de prometazina, tietilperazina, y scopolamina); - vitaminas solubles en aceite (por ejemplo vitaminas A, D, E, y similares); - así como también otros fármacos tales como mitotano, halonitrosoureas, antrociclinas, y elipticina. Otros agentes útiles incluyen descongestionantes, agentes antiparásitos, anestesia anestesia local, agente amoebicidal, agente tricomonocidal, agente neuroléptico, energizante anixolítico, agente de relajación muscular, agente antimalaria, agente hormonal, agente contraceptivo, agente simpatomimético, agente antiliémico, agente oftálmico, agente electrolítico, agente de diagnóstico, agente procinético, agente de inhibición de secreción de ácido gástrico, agente anti-flatulencia, agente anti-mcontiriencia, agente cardiovascular, nootropico, y vasodilatadores. Una descripción de estas y otras clases de fármacos útiles y una lista de especies dentro de cada clase pueden ser encontradas en Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st. Ed. (The Pharmaceutical Press, Londres 1996), cuya descripción ha sido incorporada a la presente a modo de referencia. Ejemplos de otros fármacos adecuados para ser utilizados en las composiciones y métodos descritos en la presente incluyen ceftriaxona, ketoconazol, ceftazidima, oxaprozina, albuterol, velaciclovir, urofolHtropina, famciclovir, flutamida, enalapril, meformina, itraconazol, buspirona, gabapentina, fosinopril, tramadol, acarbosa, lorazepan, folitropina, glipzida, omeprazol, fluoxetina, hsinopril, transdol, levofloxacina, zafirlukast, interferón, hormona de crecimiento, interleucina, eritropoietina, factor de estimulación de granulocito, nizatidina, bupropión, perindopril, erbumina, adenosina, alendronato, alprostadil, benazepril, betaxolol, sulfato de bleomicina, dexfenfluramina, diltiazem, fentanil, flecainid, gemcitabina, acetato de glatiramer, granisetron, lamivudina, trisodio de mangafodipir, mesalamina, fumarato de metoprolol, metronidazol, miglitol, meoxipiril, monteleukast, acetato de octreotida, olopatadina, parícalcitol, somatropina, succinato de sumatriptano, tracrina, verapamil, nabumetona, trovafloxacina, dolasetrón, zidovudina, finasterida, tobramicina, isradipina, tolcapone, enoxaparin, fluconazol, lanzoprasol, terbinafína, pamidronato, didanosina, diclofenaco, cisaprida, venlafaxina, troglitazona, fluvastatina, losartano, irniglucerasa, donepezil, olanzapina, valsartano, fexofenadina, calcitonina, y bromida de ipratriopium. Generalmente se considera que estos fármacos son solubles en agua. Los fármacos preferidos incluyen albuterol, adapaleno, mesilato de doxazosina, fuorato de mometasona, ursodiol, amfotericina, maleato de enalapril, felodipina, clorhidrato de nefazodona, valrubicma, albendazol, estrógenos conjugados, acetato medroxiprogesterona, clorhidrato de nicardipina, tartrato de zolpidem, besilato amlodipina, estradiol etinilo, omeprazol, rubitecam, besilato de amlodipina/clorhidrato de benazepril, etodolac, clorhidrato de paroxetina, paclitaxel, atovaquona, felodipina, podofilox, paricalcitol, dipropionato de betametasona, fentanil, diclorhidrato de pramipexol, Vitamina D3 y análogos relacionados, fínasterida, fumarato de quetiapina, alprostadil, candesartan, cilexetil, fluconazol, ritonavir, busulfan, carbamazepina, flumazenil, risperidona, carbemzepina, carbidopa, levodopa, ganciclovir, saquinavir, amprenavir, carboplatina, gliburida, clorhidrato de sertralina, carvedilol de rofecoxib, halobetasolproprionato, citrato de sildenafil, celecoxib, clortalidona, imiquimod, simvastatina, citalopram, ciprofloxacina, clorhidrato de irinotecan, sparfloxacina, efavirenz, monohidrato de cisaprida, lansoprazol, clorhidrato de tamsulosina, mofafinil, claritromicina, letrozole, clorhidrato de terbinafina, maleato de rosiglitazona, sodio de diclofenac, clorhidrato de lomefloxacina, clorhidrato de tirofiban, telmisartano, diazapam, loratadina, citrato de toremifeno, talidomida, dinoprostona, clorhidrato de mefloquina, trandolapril, docetaxel, clorhidrato de mitoxantrona, tretinoina, etodolac, acetato de triamcinolona, estradiol, ursodiol, mesilato de nelfinavir, indinavir, dipropionato de beclometasona, oxaprozina, flutamida, famotidina, nifedipina, prednisona, cefuroxima, lorazepam, digoxin, lovastatina, grisefulvin, naproxeno, ibuprofeno, isotretinoina, citrato de tamoxifen, nimodipina, amiodarona, y alprazolam.

Otros fármacos que pueden ser incluidos en la cápsula incluyen progesterona, acetohexamida, dapsona, ivermectina, pilocarpina, spironolactona, maleato de tegaserod, tobultamida, l,2-ditiol-3-tionas, 5-niro-2-(3-fenilpropilamina)ácido benzoico, 5-fenil-l,2-ditiol-3-tiona, 9-aminocamptotecina, alosetrom, ampotericina B, aripiprazol, arterm^inina, ascomicina, bafilomicina A, benzilguanina, BMS 214662, BMS-247550, bumetanida, bupivacaina, calcipotriol, ceterizina, clorpropamida, clorotoxina, ciclesonida, cimetideina, cinnarizina, concanamicina A, darifenacina, des-loratadina, dexmedetomidina, dextrometorfan+ pseudoefedrina, diMdroergotamina, dipiridamol, ditiazem, DY-9760e, elitriptan, eplerenona, epotilona B, erlotinib, fenofibrato, flurbiprofeno, diproprionato de ñuticasona, xinafoato de salmeterol, propionato de ñuticasona, furosemida, gentamicina, glibenclarnida, hexilresorcinol, idarubina, irenotecan, ketanserina, ketodolac, ketorolac, kinostatina, leuprolida, linzolida, loratidrna, mecloretamina, melfalano, metfornina, metoxi-morfolinodoxorubicina, metilfenidato, metoclopramida, miconazol, mirtazapina, o6-benzilguanina, ondasetron, pantoprazole, pen G, pentamidina, clorhidrato de pioglitazona, clorhidrato de prilocaina, propofol, r(+)-dioa, r-(+)-iaa-94, rabeprazol, rapamicina, rifampicina, cloruro de sanguinarina, mesilato de saquinavir, silatecan, tarceva (OSI-774), tenipos da, teva TV-4701, mesilato de tirilazid, topotecam, triclosan, triptanos, vindesina, vinpocetina, voriconazol, clotrimazol, zaleplon, ziprasidona, zopiclona, zivox, escitalopram, ropinirole, y vinorelbina. Las listas antes mencionadas no deberán considerarse exhaustivas y son sólo ejemplificativas de la muchas modalidades consideradas dentro del alcance de la invención. Muchos otros agentes activos pueden ser administrados con la cápsula de la presente invención.

El/los agente(s) activo(s) contenidos dentro de la presente cápsula pueden ser formulados como sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos descritos en donde el agente activo es modificado por la reacción con un ácido o base como sea necesario para formar un par iónicamente unido. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales no tóxicas convencionales o sales de amonio cuaternarias del compuesto principal formado, por ejemplo, de los ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Las sales no tóxicas adecuadas incluyen aquellas derivadas de los ácidos inorgánicos tal como clorhidrato, hidrobrómico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Las sales preparadas de ácidos orgánicos tal como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en el arte. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del agente activo principal el cual contiene una fracción básica o acídica por métodos químicos convencionales. Listas de otras sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th. Ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, cuya descripción relevante ha sido incorporada a la presente a modo de referencia. Como se utiliza en esta descripción, el término vitamina se refiere a las sustancias orgánicas traza que son necesarias en una dieta. Para propósitos de la presente invención, el término vitamina(s) incluyen, sin limitación, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. También incluido dentro del término vitamina se encuentran las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de las vitaminas y pueden incluir pirofosfatos de tiamina (TPP), mononucléotido de Flavina (FMN), y dinucléotido de adenin Flavina (FAD). El dinucléotido de adenin nicotinamida (NAD), fosfato de dinucleotida de adenina de nicotinamida (NADP), coenzima A (CoA), fosfato de piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B12, lipolisina, 11-cis-retinal, y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El ténriino vitamina(s) también incluye colina, carnitina, y alfa, beta y gamma caroteno. Como se utiliza en la presente descripción, el término "mineral" se refiere a las sustancias inorgánicas, metales, y similares requeridos en la dieta humana. Por lo tanto, el término "mineral" como se utiliza en la presente, incluye, sin limitación, calcio, hieiTO, zinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo, mezclas de los mismos y otros conocidos por aquellos con conocimientos en el arte. El término "suplemento dietético" como se utiliza en la presente significa una sustancia, la cual posee un efecto nutricional apreciable cuando son administradas en pequeñas cantidades. Los suplementos dietéticos incluyen, sin limitación, ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo, alga marina, aceite de hígado de bacalao, ginseng, y aceites de pescado, aminoácidos, proteínas, extractos de plantas, polvo de plantas, hierbas, extractos y polvos de hierbas, vitaminas, minerales, combinaciones de las mismas y otras conocidas por aquéllos con conocimientos en el arte. Como se podrá apreciar, esencialmente cualquier suplemento dietético puede ser incorporado en la presente cápsula. La cantidad del agente activo incorporado en una cápsula de la invención será de al menos uno o más formas de dosis y puede ser seleccionada de acuerdo con principios conocidos de farmacia. Una cantidad efectiva de agente activo se encuentra específicamente contemplada. Por el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a por ejemplo, farmacéuticas, se contempla una cantidad farmacéuticamente efectiva. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activa la cual es suficiente para la respuesta terapéutica deseada o requerida, o en otras palabras, la cantidad suficiente para obtener una respuesta biológica apreciable cuando es administrada en un paciente. La respuesta biológica apreciable puede ocurrir como un resultado de la administración de una dosis de unidad única o múltiple de una sustancia activa. Dependiendo de los agentes activos utilizados y la cantidad de sustancia activa presente en una cápsula particular de acuerdo con la invención, una unidad de dosis puede comprender una o más de dichas cápsulas. Como se utiliza en referencia a vitamina o mineral, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos aproximadamente 10% de la RDA (United Status Recommended Daily Allowance) de tal ingrediente en particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente en particular fuera vitamina C, luego la cantidad efectiva de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para suministrar un 10% o más de la RDA. Típicamente, en donde la tableta incluye un mineral o vitamina, incorporará mayores cantidades, preferentemente aproximadamente 100% o más de la RDA aplicable. Cuando se utilizan combinaciones de agentes activos, uno o ambos agentes activos puede estar presente en una cantidad sub-terapéutica. Como se utiliza en la presente, una cantidad sub-terapéutica es aquella cantidad del primer fármaco la cual sujmnistra menos que una respuesta terapéutica normal en pacientes a los cuales el primer fármaco es administrado en la ausencia del segundo fármaco de la combinación. En otras palabras, el primero y segundo fármaco pueden juntos suministrar un beneficio terapéutico mayor, mejorado, aditivo o sinergético comparado con la administración de cada fármaco solo, es decir, en la ausencia del otro fármaco. Como se utiliza en la presente, el término agente ácido-ionizable es tomado para significar cualquier compuesto que es ionizado en la presencia de un ácido. Un agente ácido-ionizable comprende al menos un grupo funcional ácido-ionizable que es ionizable cuando es expuesto al ácido o cuando es colocado en un medio acídico. Los grupos funcionales ácido-ionizables incluyen una amina primaria, amina secundaria, amina terciaria, amina cuaternaria, amina aromática, amina insaturada, tiol primario, tiol secundario, sulfonio, hidroxilo, enol y otros conocidos por aquéllos con conocimientos en las artes químicas. El grado al cual un agente ácido-ionizable es ligado a una unión iónica no covalente versus la inclusión de formación de complejo puede ser determinada espectrofotométricamente tal como 1HNMR, 13C M , o dicroismo circular (CD), por ejemplo, y por análisis de los datos de solubilidad de fase para el agente ácido-ionizable y SAE-CD. Aquél con conocimientos en el arte podrá usar estos métodos convencionales para aproximar la cantidad de cada tipo de unión que ocurre en la solución para determinar si la unión entre las especies ocurre predominantemente por unión iónica no-covalente o inclusión de formación de complejo. El agente ácido-ionizable que se une al SAE-CD por ambos medios generalmente exhibirá una curva de solubilidad de fase bifásica. Bajo condiciones en donde la unión iónica no-covalente predomina sobre la formación de complejo de inclusión, la cantidad de formación de complejo de inclusión, medida por NMR o CD, será reducida aunque los datos de la fase de solubilidad indiquen unión significativa entre las especies bajo esas condiciones; además, la solubilidad instrínseca del agente ácido-ionizable, como lo determina la información de fase de solubilidad generabnente será mayor que la esperada bajo esas condiciones. Como se utiliza en la presente, el término unión iónica no covalente hace referencia a la unión formada entre una especie amónica y una especie catiónica. La unión es no-covalente tal que las dos especies juntas forman una sal o un par de iones. La SAE-CD suministra las especies amónicas del par de iones y el agente ácido-ionizable suministra las especies catiónicas del par de iones. Debido a que SAE-CD es multivalente, un SAE-CD puede formar un par de iones con uno o más agentes ácido-ionizables. Como se utiliza en la presente en relación con el agente activo, los términos "muy soluble", "libremente soluble", "soluble", "moderadamente soluble", "muy levemente soluble", y "prácticamente insoluble" o "insoluble" son definidos como se encuentran definidos en la U.S.P. 23rd. de la siguiente manera: Término Solubilidad de componente en agua (paites de solvente por parte de componente) Muy soluble <1 Libremente soluble 1-10 Soluble 10-30 Moderadamente soluble 30-100 Levemente soluble 100-1,000 Muy levemente soluble 1,000-10,000 Prácticamente insoluble o no soluble Más de 10,000 Cuando el agente activo es incluido en una cápsula de la invención, no necesariamente necesita formar complejo con la SAE-CD. Se realizó un estudio para deterrninar si o no la formación de complejo de un fármaco con SAE-CD altera la capacidad de la SAE-CD para estabilizar el recubrimiento de la cápsula contra la disolución, erosión, hmchamiento o degradación causada por agua en la composición de relleno dentro del recubrimiento de la cápsula. Las cápsulas ovales de gelatina de un tamaño 35 rellenas de aire, LFB, hidrofílica, HFB, y lipofílica LFB de Banner fueron utilizadas en este estudio, el cual fue realizado como se describe a continuación. Las composiciones de relleno acuoso probadas en este experimento comprenden un 60% p/p y 70%) p/p de SAE-CD en combinación con varios fármacos comerciales. El 60%> p/p de SAE-CD fue preparado pesando una cantidad conocida de agua y SAE-CD en dos contenedores diferentes. El SAE-CD fue añadido lentamente al agua mientras estaba siendo agitado en un plato caliente. La agitación continuó hasta que toda la SAE-CD se disolvió. La SAE-CD fue dividida pesando en cantidades iguales en nueve frascos (uno para cada fármaco). El fármaco activo sólido fue luego añadido a la solución SAE-CD. La cantidad de fármaco añadido produjo una composición que contenía una dosis normal de fármaco en un gramo. Los frascos fueron agitados y calentados hasta que se obtuvo una solución o el activo se suspendía en una manera uniforme. Cuatro gramos (3mL) del 60% p/p SAE-CD/ solución o suspensión de fármaco fue añadida a las varias mitades de cápsulas y los frascos fueron agitados durante la duración del estudio. Los resultados para el HSIT en 60% p/p SAE-CD con fármaco se encuentran en la siguiente tabla. Los ingredientes activos en la tabla forman un complejo de inclusión con SAE-CD para variar los grados dependiendo de sus constantes de enlace.

Ingrediente Activo Cantidad de Apariencia de la HSIT fármaco en 1 composición de HFB LFB gramo (mg) relleno Cinarizina 25 suspensión 5 5 Indometacina 25 Solución 5 5 hidrocortisona 5 Solución clara 5 4 Fexofenadina HC1 60 solución 5 5 Testosterona 10 Solución clara 5 5 Metiltestosterona 10 Solución clara 5 5 Budesonida 3 suspensión 5 5 Carvedilol 25 solución 5 5 Sertraline HC1 50 solución 5 4 Un estudio de HSIT también fue conducido con las mismas cantidades de fármaco como se indicó anteriormente pero con 70% p/p de SAE-CD. Los resultados de esa evaluación se encuentran en la siguiente tabla.

Ingrediente Activo Cantidad de Apariencia de la HSIT fármaco en 1 composición de HFB LFB gramo (mg) relleno Cinarizina 25 suspensión 5 5 indometacina 25 Solución clara 5 5 hidrocortisona 5 Solución clara 5 5 Fexofenadina HC1 60 Solución clara 5 5 Testosterona 10 Solución clara 5 5 Metiltestosterona 10 Solución clara 5 5 Budesonida 3 suspensión 5 5 Carvedilol 25 Solución clara 5 5 Sertraline HC1 50 Solución clara 5 5 Los resultados indican que la formación de complejo del fármaco con SAE-CD no reduce significativamente la capacidad de SAE-CD para extender la vida de anaquel de una cápsula que contiene una composición de relleno acuoso de acuerdo con la invención. Las cápsulas que contienen sertralina en una composición de relleno acuoso de la invención fueron preparadas de acuerdo con el Ejemplo 9. La siguiente tabla incluye un resumen de los perfiles de liberación de fármaco de dos cápsulas de 50mg de la invención en SFG.

Liberación de HCL de Sertralina de las Cápsulas Blandas de Gelatina Tiempo en Minutos Tiempo Lio% L¾o% Lso% Cápsula I 7.5 11.5 16 Cápsula ? 10 12 15 Promedio 8.8 11.8 15.5 Se considera que la liberación de fármaco inicial se puede deber a alguna composición de relleno en la parte exterior de la cápsula de gelatina y que la liberación lenta al final del perfil se puede deber a algún fármaco atrapado en la gelatina que ha sido sellada por calor. En vista de la descripción anterior y los ejemplos que siguen, una persona con conocimientos en el arte será capaz de llevar a la práctica la invención como se reivindica con experimentación propia. Lo anterior será mejor comprendido con referencia a los siguientes ejemplos que detallan ciertos procedimientos para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias hechas a estos ejemplos son con fines ilustrativos. Los siguientes ejemplos no deben ser considerados como exhaustivos, solamente como ilustrativos de solo unas pocas de las muchas modalidades contempladas por la presente invención.

EJEMPLO 1 El siguiente método general es utilizado para la preparación de composiciones de relleno acuoso formadas por agua, una ciclodextrina derivada y opcionalmente un agente activo.

Se coloca una cantidad conocida de ciclodextrina derivada en una cantidad conocida de agua mientras se mezcla. El agua se calienta de modo opcional antes de mezclar o la mezcla se calienta durante y/o después del mezclado. Si hay un agente activo, se agrega al agua antes, junto con o después de agregar la ciclodextrina derivada. De modo alternativo, el agente activo se mezcla o forma un complejo con la ciclodextrina derivada antes de agregar al agua. De modo alternativo, se agrega una composición de material concentrado que comprende la ciclodextrina derivada y agua, a una solución acuosa que comprende de modo opcional un agente activo para formar una composición de relleno acuoso diluido. De modo alternativo, una composición de material diluido formada por la ciclodextrina derivada y agua, y opcionalmente el agente activo y opcionalmente excipientes se concentra por medio de la remoción de agua. La remoción de agua puede llevarse a cabo por desecación, evaporación, secado al vacío, secado por horno, secado en charolas o demás procedimientos convencionales para remover el agua. Otros excipientes útiles en la composición de relleno pueden agregarse si fueran necesarios en cualquier momento del proceso antes descrito.

EJEMPLO 2 El siguiente método general se utiliza para evaluar las composiciones de relleno acuoso para determinar si son o no adecuadas para ser utilizadas de acuerdo con la invención. Método A: Prueba de integridad de medio recubrimiento (TB.S.I.T.) En un recipiente cerrado, una parte del recubrimiento de la cápsula se expone a una composición de relleno acuoso que comprende una cantidad conocida de una ciclodextrina derivada, agua y opcionalmente uno o más excipientes. La observación de los cambios, o la falta de los mismos, en cuanto al tamaño, el aspecto, la forma, la disolución, la erosión, la degradación, la dureza y/o la translucidez de la porción expuesta se registran periódicamente a través del tiempo. Se utiliza una escala de puntaje para cuantificar el rendimiento completo de la porción de la cápsula durante la prueba. A pesar de que se pueden utilizar diferentes escalas de puntaje, una escala de puntaje ejemplar incluye lo siguiente: escala de puntaje 0: la porción de la cápsula se disuelve dentro de <24 horas; escala de puntaje 1: forma y/o tamaño de la cápsula cambiaron de modo tal que la porción se deforma o se agranda extremadamente dentro de > 24 horas y <48 horas; escala de puntaje 2: la forma y/o el tamaño de la cápsula cambiaron de modo tal que la porción se deforma o se agranda extremadamente dentro de > 2 días y <5 días; escala de puntaje 3: la forma y/o el tamaño de la cápsula cambiaron de modo tal que la porción se modifica parcialmente, por ejemplo, la cápsula se agranda y puede sufrir pequeñas deformidades, dentro de > 5 días y <10 días; escala de puntaje 4: la forma y/o el tamaño de la cápsula cambiaron levemente de modo tal que la porción puede agrandarse pero no deformarse dentro de los > 10 días y los <14 días ; escala de puntaje 5: la forma y/o el tamaño de la cápsula cambiaron de modo tal que la porción no cambia, o no cambia visiblemente después de los > 14 días.

Método B: Prueba de integridad de recubrimiento de cápsula rellena Un recubrimiento de la cápsula se rellena con una composición de relleno acuoso que comprende una cantidad conocida de ciclodextrina derivada, agua y opcionalmente uno o más excipientes. La cápsula rellena se coloca en un recipiente cerrado. Se registran periódicamente a través del tiempo la observación de cambios, o la falta de los mismos, en el tamaño, el aspecto, la forma, la disolución, la erosión, la degradación, la dureza, la filtración y/o la translucidez de la porción expuesta. Una escala de puntaje tal como la que se describe en el Método A de este ejemplo se utiliza para cuantificar el rendimiento completo de la cápsula rellena durante la prueba.

EJEMPLO 3 La actividad acuosa se midió colocando una solución de muestra en un recipiente pequeño y sellado, y determinando el equilibrio entre la humedad y la temperatura en el recipiente. Se utilizaron instrumentos tal como el HygroLab 3 de Rotronic Instrument Corp., Huntington, NY para medir la actividad acuosa. La humedad se determina utilizando un sensor capacitivo de película delgada en la parte superior del recipiente. La temperatura se determina utilizando un sensor Pt RTD 100. La actividad acuosa (Aw) se calcula a partir de estas mediciones por medio del instrumento. El instrumento posee una precisión de aproximadamente ± 0.015 Aw. y una posibilidad de repetición de aproximadamente ± 0.005 Aw. Se utilizaron soluciones de material que contienen sal cuidadosamente preparada de concentración conocida y actividad acuosa para calibrar el instrumento antes del uso.

EJEMPLO 4 El siguiente método general se utiliza para evaluar las composiciones de relleno acuoso que comprenden agua, una ciclodextrina derivada y un material estabilizador de recubrimiento.

Aproximación de la actividad acuosa Una composición de relleno se prepara mezclando cantidades conocidas de agua, ciclodextrina derivada y material estabilizador de recubrimiento opcionalmente en presencia de calor. La actividad acuosa de la composición de relleno acuoso se mide de acuerdo con el ejemplo 3. Dependiendo del valor de la actividad acuosa, la composición de relleno se evalúa luego de acuerdo con el Ejemplo 2 para determinar una proporción de rendimiento. Si la actividad acuosa se aproxima o es menor a 0.95 ± 0.025, entonces la composición de relleno se evalúa opcionalmente de acuerdo con el Ejemplo 2 para determinar su adecuación para el uso de acuerdo con la invención. Dependiendo de la composición de recubrimiento que se utilice, se puede utilizar un valor diferente de actividad acuosa como valor de selección inicial. Por ejemplo, se puede utilizar un valor de actividad acuosa de menos de aproximadamente 0.9 ± 0.025 para seleccionar formulaciones que contengan agua, una ciclodextrina derivada y un material estabilizador de recubrimiento para ser utilizados en un recubrimiento de cápsula de gelatina. Además, puede utilizarse un valor de actividad acuosa de menos de aproximadamente 0.95 ± 0.025 para seleccionar formulaciones que contengan agua y una ciclodextrina derivada para ser utilizadas en un recubrimiento de cápsula de gelatina. Además, el valor de actividad acuosa objeto puede variar de acuerdo con la ciclodextrina derivada que se utilice en la prueba.

EJEMPLO 5 La claridad de las composiciones de relleno del presente pueden determinarse por la inspección visual; sin embargo, pueden utilizarse otros métodos conocidos para determinar la claridad de una composición de relleno. Ejemplos de otros métodos incluyen la espectrofotometría de transmitancia a una longitud de onda de 800 nm.

EJEMPLO 6 El siguiente ejemplo fue seguido para obtener los perfiles de disolución de la FIGURA 11. Los estudios de disolución se llevaron a cabo de acuerdo con la DISOLUCIÓN Farmacopea 26 de los Estados Unidos de Norteamérica <711>. Se utilizaron aparatos 2, paletas a 50 rpm, con 900 mL de diversos medios de disolución. Se preparó SAE-CD (Captisol) 60% p/p agregando un peso conocido de SAE-CD a un peso conocido de agua y agitando hasta que se obtenga una solución clara. Se agrega una cantidad pesada de fexofenadina HC1 a un volumen conocido de esta solución. La mezcla se agitó para preparar una solución de 60 mg/mL de solución de fexofenadina HC1. Luego se colocó un gramo de esta solución en las cápsulas de gelatina blanda HFB y las cápsulas se sellaron antes de la prueba. Para su comparación, se evaluaron comprimidos comerciales HC1 de fexofenadina de 60 mg utilizando el mismo aparato. Se retiraron periódicamente muestras del medio de disolución, se filtraron y se examinaron utilizando cromatografía de alto rendimiento (Radhakrishna, T Y Reddy, G. Om; 'Oeterminación simultánea de fexofenadina y sus compuestos relacionados por HPLC" Periódico de Análisis Farmacéutico y Biomédico 29 (2002) 681-690).

EJEMPLO 7 Este procedimiento fue utilizado para preparar cápsulas de gelatina blanda que contienen 25 mg de carvedilol por cápsula. Las cápsulas, recubiertas para proteger el intestino, proporcionan una liberación retrasada del carvedilol. Después de la administración oral a un individuo, la liberación del fármaco no comienza hasta después de que la cápsula haya pasado el ambiente ácido del estómago. Esta cápsula es una cápsula de liberación postgástrica (o liberación entérica). a. Preparación de Cápsulas de Gelatina Blanda de Carvedilol de 25 mg.

Se agregaron 250 mg de Carvedilol (recibido de Ultra-tech, India) y 200 mg de bitartrato de sodio a una muestra de diez gramos de una solución de Captisol de 60% (p/p). La muestra fue agitada en una botella de 25 ce toda la noche para permitir la disolución del fármaco. Por observación bajo el microscopio, la mayor parte del carvedilol, si no fue todo, se disolvió. Sin embargo, no todo el bitartrato de sodio se encontraba en la solución basado en el aspecto de su forma de cristal característica. La botella se centrifugó a baja velocidad para remover el bitartrato de sodio no disuelto de la solución. Nueve cápsulas rellenas con aire blandas (recubrimientos HFC) fueron rellenadas con lg (± 5%) de la solución desde arriba utilizando una inyección y una aguja. El agujero en la cápsula luego se selló con calor. b. Recubrimiento entérico de cápsulas de gelatina blanda. Luego se recubrió la cápsula con ACRYL-EZE™, un sistema de recubrimiento entérico acrílico acuoso formulado y disponible de Colorcon (West Point, PA) basado sobre el polímero entérico EUDRAGIT®L100-55 (conocido también como copolímero de ácido metacrílico tipo C). La formulación de recubrimiento ACRYL-EZE™ contenía: ACRYL-EZE™: 200 g Solución A antiespuma: 6 gotas Agua: 800 g Un recubrimiento de base fluidizada Uni-Glatt con columna Wuster fue utilizado para recubrir las cápsulas rellenas de acuerdo con los siguientes parámetros: Temperatura de aire de entrada: 40°C Temperatura de aire de salida: 36°C Proporción de recubrimiento: 5 g por minuto El lecho fluidizado fue cargado con 400 g de gotas de polietileno de alta densidad previamente recubiertas con ACRYL-EZE™ y las nueve cápsulas de gelatina blanda rellenas. Se realizó un estimado de la cantidad de recubrimiento aplicado pesando algunas de las cápsulas recubiertas y sustrayendo el peso aproximado de las cápsulas rellenas. El porciento de peso de recubrimiento fue estimado para ser aproximadamente del 12%. Estas cápsulas proporcionan una liberación retrasada de carvedilol. Después de la administración oral a un individuo, la liberación del fármaco no comienza hasta después de que la cápsula haya pasado al ambiente ácido del estómago. Por lo tanto, la liberación del fármaco no ocurre generalmente en un ambiente ácido. Esta cápsula es una cápsula de liberación postgástrica (o liberación entérica).

EJEMPLO 8 Este procedimiento fue utilizado para evaluar las propiedades de disolución y liberación del fármaco de cápsulas de gelatina blanda entéricas, por ejemplo, aquellas del ejemplo 7 que contienen 25 mg de carvedilol por cápsula. Se colocaron tres cápsulas en una fase ácida formadas por fluido gástrico simulado (SFG) sin enzima (USP pH 1.2) en un sistema de disolución Aparato 2 USP con una rotación de paletas a 50-rpm, 37°C y utilizando el flujo a través del equipo espectrofotómetro para controlar el aspecto del carvedilol a 332nm. No se observó la liberación de carvedilol después de las 2 horas en SGF. Las cápsulas fueron transferidas a un regulador de fosfato (pH 6.8), conocido también como fluido intestinal simulado (SIF). Se observó que el recubrimiento entérico se disolvía al aparecer talco y dióxido de titanio liberados en el medio de disolución. Se observó que el aspecto de carvedilol aumentó en el medio de disolución como lo indica el aumento en la absorción UV a 332nm. La observación visual demostró que las cápsulas fueron completamente disueltas a una hora después de la transferencia a la SIF. Las muestras filtradas del medio de disolución resultó en lecturas de absorción de 0.30 a 0.32 a 332 nm indicando que el fármaco se encontraba completamente en la solución.

EJEMPLO 9 Este procedimiento fue utilizado para evaluar el rendimiento de las cápsulas de gelatina blanda del ejemplo 7 cuando se expusieron a condiciones desintegradoras. Una prueba de desintegración USP se estableció para observar la disolución de las cápsulas en justo el pH 6.8 SIF. Las siguientes observaciones se realizaron cambiando el medio cada 10 minutos para facilitar la visualización por medio de la reducción de la interferencia desde la materia de la partícula de recubrimiento.

TIEMPO (min) RESULTADO O a lO El recubrimiento se encuentra intacto a 20 Primera observación de la superficie de la cápsula de gelatina blanda 20 a 30 Se libera cierta evidencia del fármaco en el medio 30 a 40 La mayoría de los contenidos de la cápsula desaparecen, algunas piezas del recubrimiento y de la cápsula se hacen visibles 40 a 50 La mayoría de la gelatina se disuelve pero parte del recubrimiento aún es visible.

EJEMPLO 10 Este procedimiento fue utilizado para preparar una cápsula de gelatina blanda que proporciona una liberación rápida de setralina, en donde la cápsula comprende una composición de relleno acuoso miscible en agua. Las cápsulas de gelatina blanda que contienen 50 a 100 mg por cápsula de setralina como la sal HCL en 70 % CAPTISOL/Agua (p/p) se preparan del siguiente modo. Luego se determina el perfil de liberación del fármaco en fluido gástrico simulado (SGF). a. Preparación Se preparó una solución de material que contiene 88 mg de setralina por gramo y 70 % en peso de SBE-CD. Se rellenaron dos cápsulas de gelatina blanda rellenas con aire (recubrimientos HFB) con 0.57 g y una SGC rellena con aire fue rellenada con 1.14 g. de una solución de 88 mg de setralina por gramo utilizando una pipeta y luego los agujeros en las cápsulas se sellaron con calor. b. Liberación de fármaco en fluido gástrico simulado (SGF) La liberación de la setralina se monitoreó utilizando un espectrofotómetro equipado con flujo a través de las celdas a una longitud de onda de 272.2 nm. Se utilizó un Aparato USP No. 2 con una paleta de 50 rpm, temperatura de 37°C y 900 mL de fluido gástrico simulado (SGF, pH 1.2 HC1 con 2 g por litro de cloruro de sodio). Las cápsulas fueron colocadas en el SGF y se midió la liberación del fármaco a través del tiempo.

Las descripción de las referencias citadas en la presente se incorporan en su totalidad. Lo anterior es una descripción detallada de modalidades particulares de la invención. Se apreciará que, a pesar de que se han descrito modalidades específicas de la invención a los propósitos ilustrativos, se pueden realizar diversas modificaciones sin alejarse del espíritu y el alcance de la invención. En consecuencia, la invención no se limita, excepto por las reivindicaciones adjuntas. Todas las modalidades reveladas y reivindicadas en la presente pueden llevarse a acabo y pueden ejecutarse con una debida experimentación en vista de la descripción presente.

Claims (51)

1. REIVINDICACIONES 1. Una cápsula que comprende: a. un recubrimiento soluble en agua, susceptible de ser erosionado, degradado y/o dilatado; y b. una composición de relleno acuoso que comprende uno o más agentes activos, agua presente en una cantidad suficiente para por lo menos solubilizar, erosionar, degradar y/o hinchar parcialmente el recubrimiento, estando ausente una ciclodextrina soluble en agua, y un derivado de ciclodextrina soluble en agua presente en una cantidad suficiente para suprimir la disolución, erosión, degradación y/o liincharniento del recubrimiento causado por el agua en la composición de relleno, en donde la cápsula posee una vida de anaquel de por lo menos una semana.
2. 2. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, que además comprende un material de estabilización del recubrimiento y/o un agente de reducción de actividad acuosa.
3. 3. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque se libera un agente activo de acuerdo con un perfil de liberación controlado, sostenido, extendido, lento, rápido, pulsado, cronometrado, orientado a, colónico, de orden cero, de orden pseudo cero, de primer orden, de pseudo primer orden y/o entérico.
4. 4. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, catacterizada porque la liberación del agente activo comienza dentro de menos de 30 minutos después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
5. 5. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 3, caracterizada porque la liberación del agente activo comienza después de pasar un período de retraso de >30 minutos después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
6. 6. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de relleno acuoso es miscible en agua.
7. 7. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo se encuentra presente en una cantidad terapéuticamente efectiva.
8. 8. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo se encuentra presente en una cantidad subterapéuticamente efectiva.
9. 9. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es escasamente soluble, levemente soluble, muy levemente soluble, prácticamente insoluble o insoluble en agua.
10. 10. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es más soluble en la composición de relleno acuoso que en agua.
11. 11. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de ciclodextrina soluble en agua se encuentra presente en una cantidad suficiente para solubilizar el agente activo cuando se libera en un ambiente de uso.
12. 12. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo forma complejo con la ciclodextrina derivada para formar un complejo de inclusión y/o un complejo iónico no covalente.
13. 13. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente activo es soluble, libremente soluble o muy soluble en agua.
14. 14. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque la composición de relleno además comprende alcohol o demás materiales que contienen una fracción de hidroxi miscibles en agua.
15. 15. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado de ciclodextrina soluble en agua es una ciclodextrina de éter de sulfoalquilo.
16. 16. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, caracterizada porque la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo es de la fórmula 1 : en donde n es 4, 5 o 6; R-!, R2, R3, R4, R5, R , R8 y R9 son, cada uno, independientemente,-0- o un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, en donde por lo menos uno de R¡, R2, R3, R4, R5, ¾, R7, R8 y R9 es independientemente un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, un grupo -0-(C¾)mS03 en donde m es 2 a 6, OCH2C¾CH2S03-, OCH2CH2CH2CH2S03-; y Sb S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno independientemente, un catión.
17. 17. La cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 16, caracterizada porque el catión se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de IT1", catión de metal álcali, metales alcalinotérreos, catión de amonio y catión de amina orgánica.
18. 18. Una formulación de cápsula estabilizada con una vida de anaquel de por lo menos una semana, la formulación comprende: a. un recubrimiento soluble en agua, erosionable, hinchable y/o degradable, y b. una composición de relleno acuoso que comprende un derivado de ciclodextrina soluble en agua, un portador acuoso y opcionalmente uno o más agentes activos; en donde, la formulación de la cápsula posee una vida de anaquel aumentada en comparación con una formulación de cápsula similar excluyendo el derivado de ciclodextrina y cualquier otro material estabilizante de recubrimiento; el agua en un portador acuoso se encuentra presente en una cantidad suficiente para parcialmente disolver, erosionar, hinchar y/o degradar el recubrimiento, estando el derivado de ciclodextrina ausente; y el derivado de ciclodextrrina se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir la proporción o eliminar la disolución, erosión, tancamiento o degradación del recubrimiento por medio de agua en un portador acuoso.
19. 19. La formulación de la cápsula de conformidad con lo rclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque la composición de relleno acuoso además comprende un agente de reducción de actividad acuosa y/o un material de estabilización de recubrimiento.
20. 20. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 19, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP o PEG, y el derivado de ciclodextrina es un derivado de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo.
21. 21. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 20, caracterizada porque la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo es de la fórmula 1 : en donde: n es 4, 5 o 6; R1; R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rg y R9 son, cada uno, independientemente,-0- o un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, en donde por lo menos uno de Ri, R2, R3, 4, R5, Ró, R7, R8 y R9 es independientemente un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, un grupo -0-(C¾)mS03 en donde m es 2 a 6, OCH2CH2CH2S03-, -OCH2C¾CH2CH2S03-; y S S2, S3, S4, S5, S6, S , S8 y S9 son cada uno independientemente, un catión.
22. 22. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 21, caracterizada porque el catión se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de IT1", catión de metal de álcali, metales alcalinotérreos, catión de amonio y catión de amina orgánica.
23. 23. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 18, caracterizada porque se encuentran presentes uno o más agentes activos.
24. 24. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque el agente activo es escasamente soluble, levemente soluble, muy levemente soluble, prácticamente insoluble o insoluble en agua; y el derivado de ciclodextrina se encuentra presente en una cantidad suficiente para solubilizar el agente activo cuando es liberado en un ambiente de uso.
25. 25. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 23, caracterizada porque el agente activo es liberado de acuerdo con un perfil de liberación controlado, sostenido, extendido, lento, rápido, pulsado, cronometrado, orientado a, colónico, de orden cero, de orden pseudo cero, de primer orden, de pseudo primer orden, y/o entérico.
26. 26. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 25, caracterizada porque la liberación del agente activo comienza dentro de menos de 30 minutos después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
27. 27. La formulación de la cápsula de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 25, caracterizada porque la liberación del agente activo comienza después de pasar de un período de retraso de > 30 min después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
28. 28. Una composición de relleno acuoso adjunto dentro de un material de encapsulamiento soluble en agua, erosionable, hinchable y/o degradable, la composición de relleno comprende: a. un portador acuoso presente en una cantidad suficiente como para al menos disolver, erosionar, hinchar y/o degradar parcialmente el material de encapsulamiento, estando ausente un derivado de ciclodextrina de otro material estabilizante de recubrimiento; b. un derivado de ciclodextrina soluble en agua presente en una cantidad insuficiente para detener por sí solo la disolución, erosión, hinchamiento y/o degradación del material de encapsulamiento por medio del portador acuoso; c. un material estabilizador de recubrimiento presente en una cantidad insuficiente para frenar por sí solo la disolución, erosión, hinchamiento y/o degradación del material de encapsulamiento por medio de un portador acuoso; d. opcionalmente, uno o más agentes activos; y e. opcionalmente, uno o más excipientes; en donde, f. el derivado de ciclodextrina y el material estabilizador de recubrimiento sinérgicamente al menos reducen la proporción, o detienen la disolución, erosión, Mncharniento y/o degradación del material de encapsulamiento por medio del portador acuoso.
29. 29. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 28, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP o PEG, y el derivado de ciclodextrina es un derivado de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo.
30. 30. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo es de la fórmula 1 : donde: n es 4, 5 o 6; R1; R2, R3, R4, R5, RÓ, R7, R8 y R9 son, cada uno, independientemente,-0- o un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, donde por lo menos uno de Rl5 R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8 y R9 es independientemente un grupo -0-(C2-C6 alquileno)-S03-, un grupo -O-(CH2)mS03 en donde m es 2 a 6, -OCH2CH2CH2S03-, OCH2CH2CH2CH2S03-; y Si, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 y S9 son cada uno independientemente, un catión.
31. 31. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 30, caracterizada porque el catión se selecciona independientemente en cada aparición del grupo que consiste de H1", catión de metal álcali, metales alcalinotérreos, catión de amonio y catión de amina orgánica.
32. 32. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente activo es escasamente soluble, levemente soluble, muy levemente soluble, prácticamente insoluble o insoluble en agua; y el derivado de ciclodextrina se encuentra presente en una cantidad suficiente como para solubilizar el agente activo cuando es liberado en un medio ambiente de uso.
33. 33. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 28, caracterizada porque el agente activo es liberado de acuerdo con un perfil de liberación controlado, sostenido, extendido, lento, rápido, pulsado, cronometrado, orientado a, colónico, de orden cero, de orden pseudo-cero, de primer orden, de pseudo primer orden, y/o entérico.
34. 34. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 33, caracterizada porque la liberación del agente activo comienza dentro de menos de 30 minutos después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
35. 35. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 33, caracterizada porque la liberación del agente activo comienza después de pasar un período de retraso de > 30 min después de la exposición de la cápsula a un medio ambiente.
36. 36. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PEG; ambos PEG y ciclodextrino de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende < 50 % en peso de la composición de relleno; la combinación de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PEG, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden >50% en peso, de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta 90% en peso del peso de la composición de relleno; y PEG comprende menos del 90% en peso, respectivamente, de la composición de relleno; siempre que PEG>45% cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprenda <5% en peso de la composición de relleno, y cuando PEG < 45% en peso, entonces la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo >18 % en peso de la composición de relleno.
37. 37. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PEG; ambos PEG y ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <45% de la composición de relleno; la combinación de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PEG, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden > 55% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta 90% en peso del peso de la composición de relleno; y PEG comprende menos que el 90% en peso, respectivamente, del peso de la composición de relleno; siempre que PEG =45% cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprenda < 5% en peso de la composición de relleno, y cuando PEG < 45% entonces la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo > 10%.
38. 38. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <55% en peso de la composición de relleno; la combinación de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales, y uno o más agentes activos opcionales comprenden >45% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta un 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos del 90% en peso, respectivamente de la composición de relleno; siempre que el PVP comprenda >35% en peso de la composición de relleno cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprenda < 15 % en peso de la composición de relleno.
39. 39. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización de recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende < 45% en peso de la composición de relleno; la combinación de la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden >55% en peso de la composición de relleno; la ciclodexrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta el 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos del 90% en peso, respectivamente, de la composición de relleno; siempre que PVP comprenda >35% en peso de la composición de relleno cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende <20% en peso de la composición de relleno.
40. 40. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <70% en peso de la composición de relleno; la combinación de la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales, y uno o más agentes activos opcionales comprende =30% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta un 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos del 90% en peso, de la composición de relleno; PVP comprende menos del 90% en peso, respectivamente de la composición de relleno; siempre que PVP comprenda >35 % en peso de la composición de relleno cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende <15% en peso de la composición de relleno; cuando PVP < 35% en peso, de la composición de relleno, entonces la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo >15% en peso de la composición de relleno cuando el agua >50% en peso de la composición de relleno.
41. 41. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización de recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <65% en peso de la composición de relleno; la combinación de la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales y uno o más agentes activos opcionales comprenden >35% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta el 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos que el 90% en peso, respectivamente, de la composición de relleno.
42. 42. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <45% en peso de la composición de relleno; la combinación de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales, y uno o más agentes activos opcionales comprende >55% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta el 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos que el 90% en peso, respectivamente de la composición de relleno.
43. 43. La composición de relleno de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizada porque el material de estabilización del recubrimiento es PVP; ambos PVP y la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo se encuentran presentes; el agua comprende <50% en peso de la composición de relleno; la combinación de ciclodextrina de éter de sulfoalquilo, PVP, uno o más excipientes opcionales, y uno o más agentes activos opcionales comprenden =50% en peso de la composición de relleno; la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprende hasta el 90% en peso de la composición de relleno; PVP comprende menos del 90% en peso, respectivamente, de la composición de relleno; siempre que el PVP comprenda >35% en peso de la composición de relleno cuando la ciclodextrina de éter de sulfoalquilo comprenda < 15% en peso de la composición de relleno.
44. 44. Una composición de relleno acuoso en un recubrimiento erosionable, degradable, hinchable y/o soluble en agua, la composición de relleno comprende agua, una ciclodextrina derivada soluble en agua, uno o más agentes activos y opcionalmente uno o más excipientes, en donde la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la erosión, degradación, hinchamiento o disolución del recubrimiento causado por el agua en la composición de relleno por un período de al menos una semana incluso en ausencia de otro material estabilizante de recubrimiento.
45. 45. Una composición de relleno acuoso que comprende una ciclodextrina derivada, un agente de reducción de actividad acuosa y un portador acuoso, en la cual la ciclodextrina derivada y el agente de reducción de actividad acuosa se encuentran juntos y presentes en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa a menos de aproximadamente 0.95.
46. 46. Una composición de relleno acuoso que comprende una ciclodextrina derivada, un agente de reducción de actividad acuosa y un portador acuoso, en la cual la ciclodextrina derivada y el agente de reducción de actividad acuosa se encuentran juntos y presentes en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa a menos de aproximadamente 0.996.
47. 47. Un método de estabilizar una cápsula rellena de composición acuosa de la erosión, disolución, hinchamiento o degradación de su recubrimiento por medio del agua presente en la composición acuosa, el método comprende el paso de incluir en la composición una ciclodextrina derivada presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la erosión, disolución, hinchamiento o degradación del recubrimiento por medio del agua en la composición por un período de al menos una semana, incluso en ausencia de otro material estabilizante del recubrimiento.
48. 48. Un método para estabilizar una cápsula rellena de composición acuosa de la erosión, disolución, hinchamiento o degradación de su recubrimiento por medio de agua presente en el relleno, el método comprende el paso de incluir en el relleno acuoso una ciclodextrina derivada presente en una cantidad suficiente para reducir o detener la proporción de la erosión, disolución, hinchamiento o degradación del recubrimiento por medio de agua en la composición de relleno en comparación con la proporción de erosión, disolución, Mnchamiento o degradación del recubrimiento por medio de una composición de relleno similar excluyendo la ciclodextrina derivada, en la que la ciclodextrina derivada es reemplazada por agua u otro material que no estabilice el recubrimiento.
49. 49. Un método para reducir la actividad acuosa de una composición de relleno acuoso, el método comprende el paso de incluir una ciclodextrina derivada en una composición de relleno acuoso a una concentración suficiente para reducir la actividad acuosa de la composición de relleno.
50. 50. Un método para incrementar la vida de anaquel de una formulación de cápsula que contiene una composición de relleno acuoso que comprende un portador acuoso y un primer material estabilizador de recubrimiento presente en una cantidad insuficiente para, por sus propios medios, estabilizar el recubrimiento de la erosión, disolución, degradación o hinchamiento, el método comprende el paso de incluir una ciclodextrina derivada en la composición de relleno.
51. 51. Una composición de relleno acuoso que comprende una ciclodextrina derivada y un portador acuoso, en la cual la ciclodextrina derivada se encuentra presente en una cantidad suficiente para reducir la actividad acuosa a menos de aproximadamente 0.95.