KR20050046776A - 유도체화된 사이클로덱스트린으로 안정화한 수성 충전조성물을 포함하는 캅셀 - Google Patents

Abstract

물, 유도체형 사이클로덱스트린, 예를 들어 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 (SAE-CD) 또는 하이드록시프로필 사이클로덱스트린 (HPCD), 선택적으로 하나 이상의 활성제 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀은 보관 동안 외피의 분해, 부식, 팽창 또는 용해로부터 안정화된다. 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물에 존재하는 물에 의한 외피의 분해, 부식, 팽창 및/또는 용해를 감소시키거나, 제거하거나 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 대안적으로는 유도체형 사이클로덱스트린 및 다른 외피 안정화 물질은 충전 조성물에 존재하는 물에 의한 분해, 부식, 팽창 및/또는 용해로부터 외피를 함께 안정화시킨다. 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시킬 수 있다.

Description

유도체화된 사이클로덱스트린으로 안정화한 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀 {Capsules Containing Aqueous Fill Compositions Stabilized With Derivatized Cyclodextrin}

본 발명은 수성 충전물 중 유도체형 사이클로덱스트린을 포함하는 캅셀에 관한 것인데, 사이클로덱스트린은 캅셀의 외피 (shell)가 충전물 중 물에 의해 부식, 용해, 팽창 또는 분해되는 것을 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다.

액체 또는 반고체가 충전된 캅셀이 널리 공지되어 있다. 이러한 충전 조성물은 일반적으로 고체가 충전된 캅셀에 비하여 바람직한데, 이는 액체 또는 반고체 충전 캅셀의 경우 고체 충전 캅셀보다 더욱 높은 내용물 균일성을 수득하는 것이 보다 용이하기 때문이다.

캅셀 충전 조성물은 수성 또는 비수성일 수 있다. 캅셀 충전 조성물에 일반적으로 사용되는 물질은 1) 수-불혼화성의 휘발성 또는 비휘발성 액체, 2) 수 혼화성의 휘발성 또는 비휘발성 액체, 및 3) 다양한 담체, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물 및 저분자량의 알콜, 케톤, 산, 아민과 에스테르를 포함한다. 활성제의 현탁물은 흔히 식물유 또는 광유, 트리글리세라이드, 글리콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트 또는 이들의 조합에 포함된다.

캅셀의 외피 형성 물질은 충전 조성물에 대하여 외피의 안정성을 최대화하고 동시에 활성제의 원하는 방출 프로필은 유지하도록 선택된다. 비수성 충전 조성물이 널리 사용되는데 이는 캅셀의 외피가 수성 환경에서 사용하기에 유용하도록 하기 위하여, 예를 들어 대상에게 경구 투여하기에 유용하도록 하기 위하여 수 용해성, 부식성 또는 분해성이어야 하기 때문이다. 그러나 매우 흔하게는 원하는 활성제 방출 프로필의 수득, 충전 조성물 중의 활성제의 용해성 증가 및/또는 충전 조성물 중 성분의 안정성의 최대화를 위하여 충전 조성물에 물이 함유되는 것이 바람직하다. 수성 충전 조성물을 사용할 경우 이 캅셀의 외피는 일반적으로 물 용해, 부식 또는 분해에 대하여 보다 내성을 갖는 물질로 만들어진다.

다수의 상이한, 비교적 물에 안정한 외피 조성물이 공지되어 있다. 상기 외피 조성물은 일반적으로 물질들을 포함하거나 충전 조성물 중의 물에 대한 외피의 불안정성을 감소시키는 공정으로 제조된다. 예를 들어 Banner Pharmacaps 및 Cardinal Health는 친지성 충전물에 대하여 다소 안정화된 캅셀 및 친수성 충전물에 대하여 다소 안정화된 다른 것을 제공한다. 그러나 이러한 외피의 사용에 의해 외피 제형의 성능이 변경된다. 따라서 제약 분야의 과학자는 외피의 수 안정성 특성에 대하여 충전 조성물에 함유되는 물의 양을 조심스럽게 균형화하여야 한다. 또한 공지된 수성 충전 조성물은 물과, 물에 함유될 수 있는 활성제 및 부형제의 조합의 양에 있어서 제한된다. 다시 말하면, 많은 양의 물을 함유하는 충전 조성물을 포함하는 공지된 외피는 보관 동안 여전히 분해되거나 용해되거나 팽창하거나 부식된다.

다수의 참고 문헌에는 수성 액체 또는 반고체 비히클, 활성제, 및 기타 첨가 성분으로 충전되어 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해가 감소되거나 중지된 캅셀 투여 형태가 개시되어 있다.

Kuentz 등 (International Journal of Pharmaceutics (2002), 236 (1-2), 145-152)은 물, PEG 및 폴리(비닐피롤리돈)을 함유하거나 물, 글리세라이드 (LABRASOL (등록상표)) 및 콜로이드성 이산화규소 (AEROSIL (등록상표))를 함유하는 액체 조성물로 충전된 캅셀을 개시하고 있다. 이 성분들을 첨가하여 어떠한 조합이 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시킬 수 있는지를 결정하였다. Kuentz 등은 사이클로덱스트린의 사용을 개시하지 않고 있다.

Bowtle (제출 제목: Liquid-encapsulation technology for oral delivery)은 액체 충전 캅셀에서의 사용에 적합한 물질로서 수소화 글루코스 시럽을 사용한 것을 개시하고 있다. Bowtle은 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해의 감소 또는 중지를 위한 사이클로덱스트린의 사용을 개시하지 않고 있다.

Mochizuki 등의 일본 특허 제61207329호에는 수성 액체 비히클, 당 및 활성제로 충전된 연질 젤라틴 캅셀이 개시되어 있다. 당은 충전 조성물에 대하여 ≥55 중량%의 양으로 존재한다. 당, 예를 들어 수크로스, 글루코스, 프룩토스 및 말토스가 개시되어 있다. 당은 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해의 감소 또는 중지에 충분한 양으로 존재한다. Mochizuki 등은 사이클로덱스트린을 사용하여 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키는 것을 개시하지 않고 있다.

Lucks 등의 독일 특허 제19545043호에는 액체 충전 연질 젤라틴 캅셀이 개시되어 있다. 액체는 단일 상으로 존재한다. 상기 충전 조성물은 1-20 중량%의 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로판디올 또는 PEG) 또는 벤질 알콜, 1-20 중량%의 계면활성제, 79-98 중량%의 보조 계면활성제(co-surfactant) (예를 들어 글리세라이드), < 5 중량%의 에탄올 및 < 10 중량%의 물을 함유한다. Lucks 등은 사이클로덱스트린을 개시하지 않고 있다. 물은 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 최소화하기에 충분히 적은 양으로 존재한다. Lucks 등은 사이클로덱스트린을 사용하여 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키는 것을 개시하지 않고 있다.

Brunel의 미국 특허 제5,037,698호에는 고체 또는 반고체 충전 캅셀이 개시되어 있는데, 상기 충전 조성물은 물 (0.1-10 중량%), 증점제 (≥35 중량% ), 흡습제 또는 조해제 (deliquescent agent) (0.1-50 중량% ) 및 선택적으로 평형 보호제 (equilibrium protecting agent) (0.1-15 중량% )를 함유한다. 물은 수화물은 형성될 수 있지만 물에 의한 외피의 분해는 최소화되도록 흡습제 또는 조해제에 대하여 화학량론적인 양으로, 또는 거의 화학량론적인 양으로 존재한다. 증점제는 열연화 고체 또는 반고체 부형제이다. 평형 보호제는 예를 들어 점활제 (글리세린) 및 오일을 비롯하여 지방족 또는 방향족 하이드록시 화합물과 같은 화합물을 포함한다. Brunel은 사이클로덱스트린의 사용을 개시하지 않고 있다.

Yiv의 미국 특허 제5,707,648호에는 오일상 및 수성상을 포함하는 2상 액체 충전 캅셀이 개시되어 있다. 수성상은 물 (2-30 중량% ) 및 PEG (60-95 중량% )를 포함하는데, 여기서, PEG 대 물의 비는 ≥2:1 또는 2:1 - 99:1이다. 상기 제형은 또한 계면활성제 및 활성제를 필요로 한다. PEG는 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재한다. Yiv는 사이클로덱스트린의 사용을 개시하지 않고 있다.

Curatolo 등의 미리 양도된 미국 특허 공보 제2003/0133974호에는 세르트랄린 (sertraline)을 포함하는 캅셀화 투여 형태가 개시되어 있지만, 상기 투여 형태는 수 불혼화성 담체 매질을 포함한다.

사이클로덱스트린 및 그의 유도체가 소수성 화합물의 수 용해도의 증강을 위하여 액체 제형에 널리 사용된다. 사이클로덱스트린은 전분으로부터 유도되는 사이클릭 탄수화물이다. 미변형 사이클로덱스트린은 원통형 구조로 함께 결합되는 글루코피라노스의 갯수에 의해 달라지게 된다. 모 사이클로덱스트린은 6, 7 또는 8개의 글루코피라노스 단위를 포함하며 각각 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린으로 칭해진다. 각각의 사이클로덱스트린 서브유닛은 2 및 3-위치에서 2차 하이드록실기, 그리고 6-위치에서 1차 하이드록실 기를 가진다. 사이클로덱스트린은 친수성 외부 표면 및 소수성 내부 강 (cavity)을 포함하는 절단형 중공 원뿔로 도시될 수 있다. 수성 용액에 있어서 이러한 소수성 강은 유기 화합물의 구조 전부, 또는 구조의 일부를 상기 강에 꼭 맞게 할 수 있는 소수성 유기 화합물의 피난처를 제공한다. 내포 착화합물화로 알려져 있는 이러한 공정은 착화합물화된 약물의 수 용해성 및 안정성을 명백하게 증가시킬 수 있다. 복합체는 소수성 상호 작용에 의해 안정화되며 임의의 공유 결합의 형성을 포함하지 않는다.

모 사이클로덱스트린의 화학적 변경 (일반적으로 하이드록실 부분에서)에 의해 사이클로덱스트린의 복합체화 능력은 보유되거나 개선되면서 때로 안전성이 개선된 유도체가 생성된다. 설포부틸 에테르 유도체를 포함하는 다수의 상이한 사이클로덱스트린 유도체, 예를 들어 SBE1-β-CD 및 SBE4-β-CD (치환 정도: ~4), SBE7-β-CD (치환 정도: ~7; CAPTISOL (등록상표) 사이클로덱스트린); 하이드록시프로필 유도체, 예를 들어 ENCAPSIN^TM (치환 정도: ~4; HP4-β-CD) 및 MOLECUSOL^TM (치환 정도: ~8; HP8-β-CD); 카르복실화 유도체; 설페이트화 유도체; 알킬화 유도체; 하이드록시알킬화 유도체; 메틸화 유도체; 및 카르복시-β-사이클로덱스트린, 예를 들어 석시닐-β-사이클로덱스트린, 6^A-아미노-6^A-데옥시-N-(3-카르복시프로필)-β-사이클로덱스트린이 현재 입수가능하다.

SAE-CD는 음으로 하전된 사이클로덱스트린류인데, 이는 알킬 스페이서, 염 형태, 치환 정도 및 출발 모 사이클로덱스트린의 성질 면에서 다르다. 사이클로덱스트린 분자 당 약 7개의 평균 치환기를 갖는 β-사이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체의 나트륨 염 (SBE7-β-CD)는 CyDex, Inc. (Kansas)에 의해 CAPTISOL (등록상표) 사이클로덱스트린으로 시판된다.

R = (-H)_21-n 또는 (-(CH₂)₄SO₃Na)_n, 여기서 n = 6.0~7.1

설포부틸 에테르-β-사이클로덱스트린 (캡티솔[CAPTISOL(등록상표)])

음이온성 설포부틸 에테르 치환기는 모 사이클로덱스트린의 수 용해성을 극적으로 개선시킨다. 약물을 CAPTISOL (등록상표) 사이클로덱스트린으로 가역적으로, 비-공유 결합에 의해 복합체화하면 수용액 형태의 약물의 용해성 및 안정성이 일반적으로 증가된다.

다수의 참고 문헌에는 사이클로덱스트린, 수성 또는 비수성 비히클, 활성제 및 기타 제약적 부형제를 함유하는 충전 조성물을 포함하는 캅셀 투여 형태가 개시되어 있다.

Wilson 등의 미국 특허 제6,287,594호 및 Meyer 등의 미국 특허 제6,365,180호에는 캅셀 투여 형태에 포함될 수 있는 경구용 액체 조성물이 개시되어 있다. 상기 액체 조성물은 산성 활성제, 분산제, 용해제 (0-90 중량% 또는 60-90 중량%), 선택적 계면활성제 (0-10 중량% ) 및 선택적 가소제 (0-25 중량%)를 함유한다. 분산제는 탄수화물 기재의 제제, 예를 들어 "유도체형 사이클로덱스트린"일 수 있다. 용해제는 물 또는 폴리(에틸렌 글리콜)이다. 활성제 대 분산제의 비는 약 3:1 내지 약 1:30이다. 상기 특허에는 사이클로덱스트린이 수성 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시킬 수 있다는 것이 개시되어 있지 않다. 또한, 사이클로덱스트린을 포함하는 실시예가 전혀 개시되어 있지 않다.

Chen 등의 미국 특허 제6,383,471호에는 이온화가능한 소수성 활성제, 이온화제, 계면활성제 및 선택적으로 용해제, 트리글리세라이드 및 중화제를 함유하는 액체 조성물이 개시되어 있다. 상기 액체 조성물은 캅셀 형태로 사용될 수 있다. Chen 등은 용해제가 다수의 다른 화합물 중에서 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다는 것을 개시하고 있다. 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린이 예시적인 사이클로덱스트린으로 열거되어 있다. Chen 등은 사이클로덱스트린이 수성 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재한다는 것을 개시하거나 제안하고 있지 않다.

Stella 등의 미국 특허 제6,046,177호 및 제5,874,418호에는 SAE-CD 및 활성제의 비수성 고체의 물리적 혼합물을 포함하는 캅셀 투여 형태가 개시되어 있다. 상기 물리적 혼합물은 액체 또는 반고체 조성물이 아니며 물은 사이클로덱스트린과 활성제 사이의 내포 착화합물의 형성의 감소를 위하여 물리적 혼합물에 포함되지 않는다. Stella 등은 사이클로덱스트린이 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재할 수 있다는 것을 개시하고 있지 않다.

Stella 등의 미국 특허 제5,376,645호 및 제5,134,127호에는 활성제, SAE-CD 및 액체 또는 고체 담체를 함유하는 제약 조성물이 개시되어 있다. SAE-CD 및 활성제는 내포 착화합물로 존재한다. Stella 등은 일반적으로 "활성 성분 (SAE-CD 및 활성제의 내포 착화합물을 포함하는 혼합물)이 물 또는 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캅셀"을 개시하고 있다. 이들은 또한 "담체가 액체인 경구 투여에 적합한 제약 제형이 수성 액체 또는 비수성 액체 중 용액으로, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로 편리하게 제시될 수 있다"는 것을 개시하고 있다. Stella 등은 SAE-CD가 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 수성 충전 조성물 (캅셀에 있어서) 중에 존재할 수 있다는 것을 개시하거나 제안하고 있지 않다. 또한 Stella 등은 SAE-CD가 활성제를 포함하는 내포 착화합물을 틀림없이 형성하는 조합을 개시하고 있다.

Parmerter 등의 미국 특허 제3,426,011호에는 설포알킬 에테르 치환기를 가지는 음이온성 사이클로덱스트린 유도체가 개시되어 있다. Parmerter 등은 캅셀 내에 포함된 수성 조성물에 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 사용하는 것을 개시하고 있지 않다. Lammers 등 (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas (1972), 91 (6), 733-742); Staerke (1971), 23 (5), 167-71)은 설포알킬 에테르 유도체형 덱스트린을 개시하고 있지만, 이들은 수성 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기 위한 사이클로덱스트린의 사용을 개시하지 않고 있다.

충전 조성물 중의 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 외피를 안정화하는 개선된 캅셀 충전 조성물에 대한 필요성이 남아있다. 상기의 종래 기술 중 어느 것도 본 명세서에서 청구하고 있는 본 발명을 개시하거나 제안하고 있지 않다. 종래 기술에서는 수성 충전 조성물이 유도체형 사이클로덱스트린, 예를 들어 SAE-CD, 활성제, 및 수성 담체를 함유하며, 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물 중 물에 의한 캅셀 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하는, 캅셀용의 수성 충전 조성물이 개시되어 있지 않다. 또한 종래 기술에서는 충전 조성물 중에 유도체형 사이클로덱스트린을 함유함으로써 수성 충전 조성물을 둘러싸는 수 용해성, 부식성, 팽창성 또는 분해성 캅셀 외피를 안정화시키는 방법이 개시되거나 제안되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명은 다른 공지된 제형에 내재적인 불리한 점의 일부 또는 불리한 점 모두를 극복하는 것을 추구한다. 본 발명은 수성 충전 조성물로 충전된 캅셀이 충전 캅셀의 허용가능한 저장 수명 동안 캅셀 외피의 상당한 분해, 부식, 팽창 또는 용해 없이 제조 및 보관될 수 있도록 경질 또는 연질 캅셀에 사용하기 위한 시판용으로 실용적인 조성물을 제공한다. 본 발명은 캅셀 투여 형태 및 그를 위한 수성 충전 조성물을 제공한다. 본 캅셀은 연질 또는 경질 외피를 포함한다. 일 태양에 있어서 본 발명은 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 (SAE-CD) 기재의 (유도체형 사이클로덱스트린 기재의) 수성 충전 조성물을 제공한다. 본 충전 조성물은 수성 비히클, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 (SAE-CD), 활성제, 및 선택적으로 기타 성분을 함유한다. 외피는 일반적으로 수 용해성, 부식성, 팽창성 또는 분해성 물질(들)로부터 만들어지지만, 수 용해성, 부식성, 팽창성 또는 분해성이 아닌 외피 물질도 사용될 수 있다. SAE-CD 또는 기타 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재한다. 다시 말하면, 유도체형 사이클로덱스트린은 유도체형 사이클로덱스트린이 배제된 유사한 충전 조성물, 즉, 유도체형 사이클로덱스트린이 물 또는 다른 비-외피 안정화 물질로 대체된 유사한 충전 조성물에 비하여 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 감소시킨다. 다른 외피 안정화 물질(들)의 부재 하에서는 SAE-CD는 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 용해, 부식, 팽창 또는 분해에 대하여 캅셀 외피를 안정화시킨다.

캅셀 투여 형태는 외피와, SAE-CD 또는 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린을 함유하는 수성 충전 조성물을 포함한다. 다른 외피 안정화 물질의 부재 하에, 그리고 외피에 포함되는 물질에 의존하여 충전 조성물은 존재하는 물과 SAE-CD, 또는 유도체형 사이클로덱스트린의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 이상의 SAE-CD, 또는 유도체형 사이클로덱스트린을 함유할 수 있다. 원하는 수준의 외피 안정화의 제공에 필요한 유도체형 사이클로덱스트린의 양은 외피의 조성 및 충전 조성물에 함유되는 물질에 따라 달라진다. 외피가 물에 대하여 보다 안정할수록 필요할 수 있는 유도체형 사이클로덱스트린의 양은 더욱 적어진다. 외피가 물에 대하여 덜 안정할수록 필요할 수 있는 유도체형 사이클로덱스트린의 양은 더욱 많아진다. 다른 외피 안정화 물질의 부재 하에서는 본 충전 조성물은 존재하는 물 및 SAE-CD의 총 중량을 기준으로 약 70 중량% 미만의 물을 함유한다. 충전 캅셀의 최소 저장 수명은 적어도 약 1주, 2주, 3주, 1개월, 3개월, 6개월, 또는 1년, 또는 약 1년 초과이다.

본 발명은 또한 수성 충전 조성물을 둘러싸는 수 용해성, 부식성 또는 분해성 캅셀 외피의 안정화 방법을 제공한다. 본 방법은 SAE-CD 또는 유도체형 사이클로덱스트린이 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 캅셀 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하도록 충전 조성물에 SAE-CD 또는 유도체형 사이클로덱스트린을 함유시키는 단계를 포함한다.

본 충전 조성물은 원할 경우 다른 외피 안정화 물질 및/또는 다른 수분 활성도 감소 물질을 함유할 수 있다. 본 충전 조성물은 또한 캅셀 충전 조성물에 사용하기에 적합한 다른 성분을 함유할 수 있다.

유도체형 사이클로덱스트린이 캅셀 외피 상에서 그의 안정화 효과를 나타내기 위하여 활성제가 유도체형 사이클로덱스트린과 복합체화할 필요는 없다. 본 충전 조성물은 하나 이상의 활성제를 함유할 수 있으며 각각의 활성제는 독립적으로 유도체형 사이클로덱스트린과 복합체화할 수 있거나 복합체화할 수 없다.

경질 또는 연질 외피 캅셀 또는 충전 조성물의 캅셀화에서 사용하기에 적합한 임의의 외피 형성 물질이 본 발명에 사용될 수 있다.

SAE-CD 제형은 시판 제품으로 사용하기에 충분히 높은 안정성을 가진다. 이 제형은 살균 여과 (예를 들어 0.22 ㎛ 이하의 필터 기공 크기) 및 기타 통상적인 방법으로 살균될 수 있는 투명한 수성 조성물로 제조될 수 있다. 이 수성 조성물은 다양한 보관 조건 하에서 안정하다. SAE-CD는 비-공유 이온 결합 및/또는 내포 착화합물의 형성을 통한 복합체화에 의한 활성제의 용해성의 증강을 위하여 사용될 수 있다.

본 충전 조성물은 그 안에 함유되는 성분의 신원 및 양에 따라 투명할 수 있거나 투명하지 않을 수 있다. 보관 동안 충전 조성물의 투명성은 변화할 수 있거나 변화할 수 없다. 다시 말하면, 충전 조성물의 하나 이상의 성분은 보관 동안 추가로 용해 또는 침전될 수 있다. 물 함유 조성물인 충전 조성물은 겔, 시럽, 유체, 반고체, 고체, 현탁물, 에멀젼, 페이스트, 또는 유리질 물질일 수 있다.

따라서 본 발명의 일 태양은 수 부식성, 분해성, 팽창성 또는 용해성 외피 (또는 캅셀화 물질) 중 수성 충전 조성물을 제공하는데, 충전 조성물은 물, 하나 이상의 유도체형 사이클로덱스트린, 선택적으로 하나 이상의 활성제 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하며, 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물에 의한 외피의 부식, 분해, 팽창 또는 용해를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재한다.

본 발명의 특정 실시 형태는 1) 유도체형 사이클로덱스트린이 SAE-CD이며 물 및 SAE-CD의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 이상의 양으로 존재하는 것; 2) 충전 조성물이 외피 안정화 물질을 더 함유하는 것; 3) 충전 조성물의 pH가 약 1-11의 범위인 것; 4) 충전 조성물이 하나 이상의 부형제를 함유하는 것; 5) 외피가 연질 외피인 것; 6) 외피가 경질 외피인 것; 7) 충전 조성물의 수분 활성도가 본 명세서에서 상세하게 나타낸 절차에 따라 측정시 약 0.95 미만인 것; 8) 충전 조성물이 용해도 증강제를 더 함유하는 것; 9) SAE-CD가 활성제 중 하나 이상과 복합체화된 것; 10) SAE-CD가 하나 이상의 활성제와 복합체화되지 않은 것; 11) 충전 조성물이 물 이외의 액체 담체를 더 함유하는 것; 12) 충전 조성물이 액체인 것; 13) 충전 조성물이 반고체인 것; 14) 충전 조성물이 고체인 것; 15) 충전 조성물이 5℃ 이상, 25℃ 이상, 35℃ 이상, 45℃ 이상 또는 50℃ 이상의 온도에서 제조된 것; 16) 제형이 대략 주변 온도의 온도에서 제조된 것; 17) SAE-CD 또는 유도체형 사이클로덱스트린이 수성 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시키는 것; 18) 외피가 경질 젤라틴 외피이고 충전 조성물이 60 중량% 이상의 유도체형 사이클로덱스트린을 함유하는 것; 19) 외피가 연질 젤라틴 외피이고 충전 조성물이 50 중량% 이상의 유도체형 사이클로덱스트린을 함유하는 것; 20) 외피가 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 전분, 전분 유도체, 또는 그의 조합과 선택적으로 다른 부형제를 포함하는 경질 외피이고, 충전 조성물은 30 중량% 이상의 유도체형 사이클로덱스트린을 함유하는 것; 및/또는 21) 충전 조성물이 수분 활성도 감소 물질을 더 함유하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 제2 캅셀 내의 제1 캅셀을 제공한다. 이러한 경우에 있어서 제1 및/또는 제2 캅셀은 수성 충전 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 충전물에 존재하는 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해로부터 수성 조성물 충전 캅셀을 안정화하는 방법을 제공하는데, 본 방법은 유도체형 사이클로덱스트린이 배제된 유사한 충전 조성물, 즉, 유도체형 사이클로덱스트린이 물 또는 외피를 안정화시키지 않는 다른 물질 (비-외피 안정화 물질)로 대체된 충전 조성물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해 속도에 비해 본 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해 속도를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린을 수성 충전물에 함유시키는 단계를 포함한다. 유도체형 사이클로덱스트린은 다른 외피 안정화 물질의 부재, 또는 선택적 존재 하에 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해에 대하여 외피를 안정화시킬 수 있다.

본 발명의 또다른 태양은 캅셀화 물질 내에 넣어진 수성 충전 조성물을 제공하는데, 본 충전 조성물은 유도체형 사이클로덱스트린 및 수성 담체를 함유하며, 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시키기에 충분한 양으로 존재함으로써 수성 충전물 중 물에 의한 캅셀화 물질의 부식, 용해, 팽창 또는 분해를 감소시킨다. 충전 조성물의 수분 활성도는 일반적으로 약 0.95±0.025 미만, 0.95±0.01 미만, 0.925 미만, 또는 0.90 미만으로 감소된다. 바람직한 수분 활성도 값은 충전물에 존재하는 성분에 따라, 그리고 캅셀 외피 그 자체의 조성에 따라 달라질 수 있다. 관찰된 수분 활성도 값은 또한 그의 측정에 사용되는 기구와, 기구의 보정 및 기구에 의해 취해지는 측정의 재현성 (표준 편차로 표현됨)에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 수분 활성도 값은 또한 외피의 조성에 따라 달라진다. 충전 조성물이 다른 임의의 외피 안정화 물질(들)을 함유하지 않을 경우, 일반적으로 외피가 물에 더욱 안정할수록 충전 조성물의 수분 활성도는 더욱 높아질 수 있으며 외피가 물에 덜 안정할수록 충전 조성물의 수분 활성도는 더욱 낮아져야 한다.

본 발명의 특정 실시 형태는 1) 유도체형 사이클로덱스트린이 SAE-CD, HPCD, 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시킬 수 있는 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린 또는 그의 혼합물인 것; 2) 충전 조성물이 외피 안정화 물질을 더 함유하는 것; 3) 충전 조성물이 수분 활성도 감소제를 더 함유하는 것; 4) 충전 조성물이 활성제를 더 함유하는 것; 및/또는 5) 충전 조성물이 하나 이상의 제약적 부형제를 더 함유하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 수성 조성물의 수분 활성도를 감소시키는 방법을 제공하는데, 본 방법은 수성 조성물에 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린을 수분 활성도를 감소시키기에 충분한 농도로 함유시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 또한 조절 방출 프로필, 지속 방출 프로필, 연장 방출 프로필, 서방출형 프로필, 속방출형 프로필, 펄싱 (pulsed) 방출 프로필, 시한 (timed) 방출 프로필, 표적 방출 프로필, 결장 방출 프로필, 0차 방출 프로필, 0차 유사 방출 프로필, 1차 방출 프로필, 1차 유사 방출 프로필 및/또는 장 방출 프로필에 따른 활성제 방출을 제공하는 캅셀 제형을 제공하는데, 여기서 활성제의 방출은 사용 환경에의 노출 후 즉시 (30분 미만) 또는 지연 기간의 경과 후 (≥30분)에 시작된다. 다시 말하면, 약물의 초기 방출은 즉각적일 수 있거나 지연될 수 있으며, 본 명세서에서 언급된 변경된 방출 프로필에 따라 방출될 수 있다. 본 캅셀 제형은 코팅 캅셀, 미코팅 캅셀, 삼투성 캅셀, 캅셀 내의 캅셀, 또는 다중층형 캅셀일 수 있다.

본 발명은 또한

수 용해성, 부식성, 분해성 및/또는 팽창성 외피; 및

외피의 용해, 부식, 분해 및/또는 팽창에 충분한 양으로 존재하는 물, 하나 이상의 활성제, 및 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 용해, 부식, 분해 또는 팽창의 억제에 충분한 양으로 존재하는 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하며, 저장 수명이 1주일 이상인 캅셀을 제공한다.

본 발명의 다른 실시 형태는 저장 수명이 1주일 이상이며,

수 용해성, 부식성, 팽창성 및/또는 분해성 외피와;

수 용해성 사이클로덱스트린 유도체, 수성 담체 및 선택적으로 하나 이상의 활성제를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하고, 사이클로덱스트린 유도체 및 임의의 다른 외피 안정화 물질이 배제된 유사한 캅셀 제형에 비하여 저장 수명이 증가된 안정화 캅셀 제형을 제공하는데, 수성 담체 중 물은 외피를 적어도 부분적으로 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해시키기에 충분한 양으로 존재하며, 사이클로덱스트린 유도체는 수성 담체 중 물에 의한 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해 속도를 감소시키거나 상기 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 제거하기에 충분한 양으로 존재한다.

본 발명의 또다른 실시 형태는 수 용해성, 부식성, 팽창성 및/또는 분해성 캅셀화 물질 내에 넣은 수성 충전 조성물을 제공하는데, 본 충전 조성물은

캅셀화 물질을 적어도 부분적으로 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해시키기에 충분한 양으로 존재하는 수성 담체;

수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해를 단독으로 중지시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체;

수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해를 단독으로 중지시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 외피 안정화 물질;

선택적으로 하나 이상의 활성제; 및

선택적으로 하나 이상의 부형제

를 함유하며; 사이클로덱스트린 유도체 및 외피 안정화 물질은 상승 작용에 의해 적어도 수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해 속도를 감소시키거나 상기 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해를 중지시시킨다.

특정 실시 형태에 있어서, 1) 수성 충전 조성물은 수 혼화성이며; 2) 활성제는 치료적 유효량으로 존재하며; 2) 활성제는 치료적 유효량보다 적은 양으로 (sub-therapeutically effective amount) 존재하며; 3) 활성제는 물에 부족하게 용해성이거나 약간 용해성이거나 매우 약간 용해성이거나 거의(practically) 불용성이거나 불용성이며; 4) 활성제는 물에 용해성인 것보다 수성 충전 조성물에 더욱 용해성이며; 5) 활성제는 물에 용해성이거나 자유롭게 용해성이거나 매우 용해성이며; 6) 활성제는 유도체형 사이클로덱스트린과 복합되어 내포 착화합물 및/또는 비공유 이온성 착화합물을 형성하며; 7) 활성제는 본 명세서에 개시된 활성제 또는 치료제 카테고리로부터 선택되며; 8) 충전 조성물이 알콜을 더 함유하며; 9) 충전 조성물이 수 혼화성의 하이드록시 부-함유 물질, 예를 들어 폴리올, 글리콜, 중합체성 글리콜, 알콜, 또는 포화된 글리콜화 글리세라이드, PEG 660 12-하이드록시스테아레이트 (SOLUTON^TM-15)를 더 함유하며; 10) 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체가 활성제를 사용 환경, 예를 들어 위장관 또는 수성 유체 내로 방출시 용해시키기에 충분한 양으로 존재한다.

본 발명의 다른 특징, 잇점 및 실시 형태는 실시예를 수반하는 하기 발명의 상세한 설명에 의해 당 업자의 숙련자에게 명백해질 것이다.

하기 도면은 본 명세서의 일부이며 본 발명의 몇몇 태양을 추가로 설명하기 위하여 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 특정 실시 형태에 대한 상세한 설명과 조합된 이러한 도면 중 하나 이상을 참고하면 더 잘 이해할 수 있다.

도 1은 충전 조성물에 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린 (SBE-CD 또는 HPCD)의 농도 대 충전 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀 LFB (Banner로부터의 친지성 충전물 외피) 및 LFC (Cardinal로부터의 친지성 충전물 외피)에 있어서의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 그래프를 도시한다.

도 2는 충전 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린의 농도 대 충전 조성물을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀 HFB (Banner로부터의 친수성 충전물 외피) 및 HFC (Cardinal로부터의 친수성 충전물 외피)에 있어서의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 그래프를 도시한다.

도 3은 충전 조성물에 존재하는 사이클로덱스트린의 농도 대 다양하며 상이한 캅셀 외피의 HGC (Capsugel로부터의 경질 젤라틴 캅셀), HGS (Shionogi로부터의 경질 젤라틴 캅셀), HPC (Capsugel로부터의 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캅셀), HPS (Shionogi로부터의 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캅셀), SSS (Swisscaps로부터의 연질 전분 캅셀)에 있어서의 H.S.I.T. 등급의 그래프를 도시한다.

도 4는 친수성 충전물의 연질 젤라틴 캅셀과 접촉하여 둘 경우의 상이한 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는, 다양하며 상이한 수성 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급의 그래프를 도시한다.

도 5는 충전 조성물 중 PEG (폴리(에틸렌 글리콜))의 농도 대 충전 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 그래프를 도시한다.

도 6a-6b는 사이클로덱스트린의 농도, PEG의 농도 및 물의 농도 대 친수성 충전 조성물에 사용하기에 적합한 것으로 제조자가 인지하는 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 H.S.I.T. 등급의 3원 그래프를 도시한다.

도 7a-6b는 사이클로덱스트린의 농도, PEG의 농도 및 물의 농도 대 친지성 충전 조성물에 사용하기에 적합한 것으로 제조자가 인지하는 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 H.S.I.T. 등급의 3원 그래프를 도시한다.

도 8은 SBE를 함유하는 충전 조성물 중 물의 농도 대 충전 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 그래프를 도시한다. 상이한 선은 상이한 농도의 PEG를 나타낸다.

도 9는 충전 조성물 중 폴리 (비닐 피롤리돈) (PVP)의 농도 대 충전 조성물을 포함하는 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 그래프를 도시한다.

도 10a-10i는 사이클로덱스트린 농도, PVP 농도 및 물의 농도 대 다양하며 상이한 캅셀에 있어서의 H.S.I.T. 등급의 3원 그래프를 도시한다.

도 11은 펙소페나딘 하이드로클로라이드 (FEX)를 포함하는 시판 정제와, SAE-CD, FEX 및 물을 포함하는 본 발명에 따른 캅셀의 용해 프로필을 도시한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 발명에 따른 "수성 충전 조성물"이라는 용어는 캅셀 또는 다른 캅셀화 투여 형태, 예를 들어 코팅된 투여 형태의 충전물로 사용되며 물 및 SAE-CD를 함유하는 조성물을 의미하는데, 여기서 물은 충전 조성물의 적어도 약 10 중량%, 15 중량%, 17 중량%, 또는 20 중량%의 양으로 존재한다. 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체, 예를 들어 SAE-CD의 부재 하에서는 물은 캅셀이 적어도 소정의 저장 수명 동안 안정하지 않게 되는 지점까지 캅셀의 외피를 적어도 부분적으로 부식, 용해, 분해 및/또는 팽창시키기에 충분한 양으로 존재한다. 본 충전 조성물은 액체, 용액, 현탁물, 분산물, 마이크로에멀젼, 미립자형 덩어리 (mass), 에멀젼, 겔, 유리, 반고체, 시럽, 크림, 용융성 고체 또는 고체일 수 있다. 다른 외피 안정화 물질의 부재하에서는, 그리고 외피에 포함되는 물질에 따라 충전 조성물은 충전 조성물의 총 중량에 대하여 약 70 중량% 이하의 물을 함유할 수 있으며, 충전 조성물의 잔부 (balance)는 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체, 선태적으로 하나 이상의 활성제, 선택적으로 수분 활성도 감소제, 선택적으로 외피 안정화 물질, 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유한다. 일부 특정 실시 형태에 있어서 수성 충전 조성물은 수 혼화성이다. 따라서 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체는 수성 충전 조성물 중 물이 외피를 분해, 부식, 용해 또는 팽창시키는 능력을 억제한다.

하기의 표는 연질 젤라틴 외피 상에서 수행되는 수성 충전 조성물에의 노출에 의한 예비 안정성 연구의 결과를 나타낸다. 샘플은 실시예 1에 따라 제조하였으며, 샘플은 다양한 양의 물 및 SAE-CD를 포함한다.

[SAE-CD](중량%)	캅셀 형태(Banner)	실패 시기	관찰 결과	외피 크기의 증가
40%	LFB	3일	형상은 온전함	2.5x
	HFB	3일	형상은 온전함	2x
50%	LFB	7일	변형	원래의 2.5x
	HFB	16일	약간 변형	원래의 2.5x
55%	LFB	10일	변형	원래의 2x
	HFB	10일	변형	원래의 2x
60%	LFB	≥21일	약간 확장	길이는 변화 없음
	HFB	≥21일	변화 없음	변화 없음
LFB는 친지성 충전물용으로 제조된 외피를 나타냄. HFB는 친수성 충전물용으로 제조된 외피를 나타냄.

상기 데이터에 따르면, 40 중량% 미만의 SAE-CD를 포함하는 BANNER PHARMACAPS로부터 획득된 연질 젤라틴 외피는 시험 조건 하에서 불안정하였다. SAE-CD의 농도가 증가할수록 충전 조성물에 대한 외피의 안정성이 증가하였다. ≥50 중량%의 SAE-CD를 포함하는 연질 젤라틴 캅셀은 1주일 이상 동안 안정하였다. ≥55 중량%의 SAE-CD를 포함하는 것은 10일 이상 동안 안정하였으며, ≥60 중량%를 포함하는 것은 3주 이상 동안 안정하였다. 본 발명자들은 저장 수명이 대략 1주일인 캅셀이 사용 이전에 활성제를 조제하는 조제술에서 사용하기에 적합하다는 것을 알아내었다.

동일한 시험을 CARDINAL HEALTH로부터 획득한 젤라틴 캅셀 상에서 수행하였다. 그 결과를 하기의 표에 상세하게 나타내었다.

[SAE-CD](중량%)	캅셀 형태(Cardinal)	실패 시기	관찰 결과	외피 크기의 증가
40%	LFC	4일	형상은 온전함	원래의 >3x
	HFC	4일	변형	원래의 3x
50%	LFC	7일	변형	원래의 2x
	HFC	7일	형상은 온전함	원래의 2x
55%	LFC	≥14일	변형 없음	약간 확대
	HFC	≥14일	변형 없음	변화 없음
60%	LFC	>21일	변화 없음	변화 없음
	HFC	>21일	변화 없음	변화 없음
LFC는 친지성 충전물용으로 제조된 외피를 나타냄. HFC는 친수성 충전물용으로 제조된 외피를 나타냄.

상기 데이터에 따르면, 40 중량% 미만의 SAE-CD를 포함하는 CARDINAL HEALTH로부터 획득된 연질 젤라틴 외피는 시험 조건 하에서 불안정하였다. SAE-CD의 농도가 증가할수록 충전 조성물에 대한 외피의 안정성이 증가하였다. ≥50 중량%의 SAE-CD를 포함하는 연질 젤라틴 캅셀은 1주일 이상 동안 안정하였다. ≥55 중량%의 SAE-CD를 포함하는 것은 2주일 이상 동안 안정하였으며, ≥60 중량%를 포함하는 것은 21일 이상 동안 안정하였다.

연질 젤라틴 캅셀은 조성물 중에 물 및 SAE-CD의 총 중량을 기준으로, 또는 충전 조성물의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이상의 양으로 존재하는 SAE-CD를 함유시킴으로써 충전 조성물 중의 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 안정화되어, 이 캅셀의 저장 수명은 1주일 이상이 된다. SAE-CD의 농도가 더욱 높아지면저장 수명이 더욱 길어진다.

하이드록시프로필 유도체형 사이클로덱스트린인 HPCD를 동일한 HFB, LFB, HFC, 및 LFC 연질 젤라틴 캅셀을 사용하여 상기와 동일한 조건 하에 평가하였다. 그 결과를 하기 표에 상세하게 나타내었다.

[HP-CD](중량%)	캅셀 형태	실패 시기	관찰 결과	외피 크기의 증가
40%	LFC	2일	변형	원래의 >3x
	HFC	2일	변형	원래의 >3x
	LFB	2일	변형	원래의 >3x
	HFB	2일	변형	원래의 >3x
50%	LFC	4일	형사은 온전함	원래의 2x
	HFC	4일	형상은 온전함	원래의 2x
	LFB	4일	형상은 온전함	원래의 2x
	HFB	4일	형상은 온전함	원래의 2x
55%	LFC	7일	약간 변형	원래의 2x
	HFC	7일	약간 변형	원래의 2x
	LFB	7일	형상은 온전함	원래의 2x
	HFB	7일	형상은 온전함	원래의 2x
60%	LFC	14일	형상은 온전함	원래의 1.5x
	HFC	14일	형상은 온전함	원래의 1.5x
	LFB	14일	형상은 온전함	원래의 1.5x
	HFB	14일	형상은 온전함	원래의 1.5x

연질 젤라틴 캅셀은 조성물 중에 물 및 HP-CD의 총 중량을 기준으로 60 중량% 이상의 양으로 존재하는 HPCD를 함유함으로써 충전 조성물 중의 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 안정화되어, 이 캅셀의 저장 수명은 1주일 이상이 된다. HPCD의 농도가 더욱 높아지면 저장 수명이 더욱 길어진다.

도 1은 유도체형 사이클로덱스트린의 농도, H.S.I.T.( 절반 외피 완전성 시험) 등급 및 수분 활성도 사이의 관계의 차트를 도시한다. SBE (치환 정도 (DS)가 약 6.5-7.5인 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린)은 약 ≥50 중량%의 양으로 존재시 LFB 및 LFC 연질 젤라틴 캅셀의 경우 1주일 이상의 안정성을 제공하였다. 마찬가지로 HPCD (치환 정도 (DS)가 약 5.5인 하이드록시프로필 사이클로덱스트린)은 약 ≥60 중량%의 양으로 존재시 LFB 및 LFC 연질 젤라틴 캅셀의 경우 1주일 이상의 안정성을 제공하였다.

도 2는 유도체형 사이클로덱스트린의 농도와 H.S.I.T. (절반 외피 완전성 시험 (half-shell integrity test) 등급 사이의 관계의 차트를 도시한다. SBE (치환 정도 (DS)가 약 6.5-7.5인 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린)은 약 ≥50 중량%의 양으로 존재시 LFB 및 LFC 연질 젤라틴 캅셀의 경우 1주일 이상의 안정성을 제공하였다. 마찬가지로 HPCD (치환 정도 (DS)가 약 5.5인 하이드록시프로필 사이클로덱스트린)은 약 ≥60 중량%의 양으로 존재시 LFB 및 LFC 연질 젤라틴 캅셀의 경우 1주일 이상의 안정성을 제공하였다. DMCD의 성취가능한 최대 농도는 약 42 중량%였으며 상기 농도에서 이는 외피의 안정성을 단지 약간 증가시켰다.

도 3은 SBE 사이클로덱스트린의 농도와, HGC (CAPSUGEL로부터의 경질 젤라틴 캅셀), HGS (SHIONOGI로부터의 경질 젤라틴 캅셀), HPC (CAPSUGEL로부터의 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 외피), 및 HPS (SHIONOGI로부터의 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 외피)와, SSS (연질 전분 외피 SWIβCAPS) 사이의 관계의 차트를 도시한다. 수득되는 안정성은 캅셀 겔의 조성에 따라 달랐다. 경질 젤라틴 캅셀의 경우 약 ≥60 중량%의 SBE 농도는 1주일 이상의 안정성을 제공하였다. 경질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 캅셀의 경우 약 ≥40 중량%의 SBE 농도는 2주일 이상의 안정성을 제공하였다. 연질 전분 캅셀의 경우, 약 ≥30 중량%의 SBE 농도는 1주일 이상의 안정성을 제공하였다.

모 사이클로덱스트린은 SAE-CD 및 HPCD에 비하여 제한된 수 용해성을 가진다. 미유도체형 α-CD의 수 용해성은 포화 상태에서 약 14.5 % (w/w)이다. 미유도체형 β-CD의 수 용해성은 포화 상태에서 약 1.85% (w/w)이다. 미유도체형 γ-CD의 수 용해성은 포화 상태에서 약 23.2% (w/w)이다. 상기 농도에서 상기 모 사이클로덱스트린은 충전 조성물 중 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 연질 젤라틴 캅셀을 안정화할 수 없다. 다이메틸사이클로덱스트린 (DMCD)는 포화 상태에서 43% (w/w)의 수용액을 형성한다. 상기 농도에서 DMCD는 충전 조성물 중 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 연질 젤라틴 캅셀을 안정화할 수 없다. 도 4는 연질 젤라틴 캅셀에 노출된 충전 조성물에 존재하는 상기 사이클로덱스트린의 농도와 H.S.I.T. 등급과의 사이의 관계의 차트를 도시한다.

경질 외피 캅셀 및 연질 외피 캅셀은 두께, 가교 결합의 양, 강성, 조성, 형상 및 기타 사항에 있어서 상이하다. 따라서 연질 외피 캅셀의 충전에 적합한 수성 충전 조성물은 경질 외피 캅셀의 충전에 적합하지 않을 수 있으며 그 반대가 될 수도 있다. 즉, 당 업자라면 본 명세서, 특히 실시예 2에 기술된 선택/평가 절차에 의해 충전 조성물 중 유도체형 사이클로덱스트린의 농도에 있어서의 적절하며 대략적인 초기 조건을 선택할 수 있다.

CAPSUGEL (등록상표)로부터 획득되는 2가지 유형의 경질 외피 캅셀을 평가하였다. 통상적인 경질 젤라틴 캅셀 (HCAP) 및 경질 HPMC (하이드록시프로필 메틸셀룰로스) 캅셀 (VCAP)를 SBE-CD (설포부틸 에테르 사이클로덱스트린)의 농도가 다른 수성 용액을 사용하여 동일한 조건 하에서 평가하였다. 평가 결과를 하기의 표에 포함시킨다.

용액	캅셀	실패 시기	관찰 결과	크기
30% SBE	hardcap	24시간	변형/만곡	2x 길이
	vcap	>14일
40% SBE	hardcap	48시간	변형/결집 (closed)	>2x 폭
	vcap	>14일
50% SBE	hardcap	48시간	변형/결집	2x 폭
	vcap	>14일
60% SBE	hardcap	4일	결집/점착	2x 폭
	vcap	>14일

SBE 또는 다른 외피 안정화 물질의 부재 하에서는 상기 외피 물질은 물에 의한 부식, 용해, 팽창 및 분해에 대하여 불안정하였다. 분석 조건 하에서 SBE 사이클로덱스트린은 심지어 충전 조성물의 ≥30 중량%의 농도에서도 ≥14일 동안 VCAP 외피를 안정화할 수 있었다.

특정 기전에 구애됨이 없이, 수성 충전 조성물에 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린의 농도를 증가시키면 충전 조성물에 있어서 수분 활성도가 감소된다고 생각된다. 하기의 표에는 약 20-25℃, 또는 주변 온도에서 수분 활성도 대 물 중 사이클로덱스트린 유도체 또는 몇몇 외피 안정화 물질의 농도를 요약한 것이 제공되어 있다.

농도(% (w/w))	수분 활성도 (대략적인 값)
	SBE7-β-CD	HP-β-CDDS=5.5	PEG400	PVP K17
					0	1.00	1.00	1.00	1.00
10	~0.98	~0.99	-	~0.99
20	~0.98	~0.99	~0.99	~0.99
30	~0.97	~0.98	~0.97	~0.99
40	~0.95	~0.98	~0.95	~0.97
50	~0.91	~0.97	~0.90	~0.95
55	~0.88
60	~0.86	~0.94	~0.84	~0.87
70	~0.76	~0.93
PEG-400은 대략적인 분자량이 400인 폴리(에틸렌 글리콜)을 나타냄.

상기에 상세하게 나타낸 값은 대략적인 것이며 기구에 따라 달라질 수 있다. 상기 값은 본 명세서에 기술된 수분 활성도 측정기 상에서 본 명세서에 설명한 절차에 따라 측정하였다. 수치는 또한 특정 기구의 표준 편차 내에서 달라질 수 있다. 또한 수치는 사용되는 기구의 정확도 및 재현성과, 공지된 수분 활성도의 용액 표준물을 이용한 기구의 보정 방법에 따라 달라지는 것이 가능하다.

시험 조건 하에서 다이메틸 사이클로덱스트린 (DMCD; 43 중량%; DMCD의 대략적인 포화 농도) 및 물을 포함하는 용액의 수분 활성도는 대략 0.996이었다. 평가한 모든 SAE-CD 또는 HPCD 함유 충전 조성물은 투명하였다.

도 1에 도시된 바와 같이 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린의 농도가 증가할수록 충전 조성물의 수분 활성도는 감소되며 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급은 증가한다. 이는 SAE-CD와 같은 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린은 수성 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시키며 결과적으로 충전 조성물과 접촉하는 외피의 안정성 (저장 수명)을 증가시킬 수 있음을 의미한다. 연질 젤라틴 캅셀 중 SAE-CD에 있어서 수분 활성도가 약 0.95 미만 또는 약 0.94 미만인 충전 조성물은 충전 조성물에 대한 외피의 안정성을 증가시킨다.

따라서 본 발명은 캅셀 중 수성 충전 조성물의 수분 활성도의 감소 방법도 제공하는데, 본 방법은 충전 조성물에 유도체형 사이클로덱스트린을 본 명세서에 기술된 방법 및 기구에 따라 측정시 수분 활성도를 약 0.95±0.015 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 함유시키는 단계를 포함한다. 재현성 및 정확도의 표준 편차는 수분 활성도의 측정에 사용되는 실험 조건 또는 조작자의 기술에 따라 더욱 광범하게 또는 협소하게 변할 수 있다. 일반적으로 ±0.02의 표준 편차가 허용될 수 있다. 충전 조성물 중 물의 활성도는 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린 또는 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린과 하나 이상의 기타 성분, 예를 들어 외피 안정화 물질 또는 수분 활성도 감소 물질의 조합으로 감소시킬 수 있다.

PEG는 캅셀에 있어서의 수성 충전 조성물 중 충전 물질로 사용되며 외피 안정화 물질로 인식된다. 본 발명자들은 다른 특성 중에서도 PEG가 수분 활성도를 감소시키는 능력이 이러한 충전 조성물에서의 그의 유용성에 책임이 있는 것으로 생각한다. 도 5는 충전 조성물 중 PEG의 농도 대 연질 젤라틴 캅셀에 있어서의 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 관계를 나타내는 차트를 도시한다. PEG의 농도가 증가할수록 충전 조성물의 수분 활성도는 감소하며 충전 조성물의 H.S.I.T. 등급은 증가한다. 연질 젤라틴 캅셀 중 PEG에 있어서 수분 활성도가 약 0.95 미만 또는 약 0.9±0.02 미만인 충전 조성물은 충전 조성물에 대하여 외피의 안정성을 증가시킨다.

상기 데이터에 따르면 수 용해성 폴리(비닐 피롤리돈)은 효과적인 수분 활성도 감소제이다.

충전 조성물에 허용될 수 있는 물의 최대 양은 존재하는 SAE-CD의 양, 다른 외피 안정화 물질 및/또는 수분 활성도 감소 물질의 존재 또는 부재, 외피의 조성, 충전 조성물의 pH, 캅셀의 보관 조건, 충전 조성물의 제형 및 기타 변수에 따라 달라진다.

수성 충전 조성물은 유도체형 사이클로덱스트린, 수분 활성도 감소제 및 수성 담체를 함유할 수 있는데, 여기서, 유도체형 사이클로덱스트린 및 수분 활성도 감소제는 수분 활성도를 약 0.95 미만 또는 약 0.9±0.02 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 함께 존재한다. 하나의 실시 형태에 있어서 유도체형 사이클로덱스트린 및 수분 활성도 감소제 둘 모두 수분 활성도를 원하는 값으로 개별적으로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하지 않는다. 다시 말하면, 수분 활성도 감소 물질 및 유도체형 사이클로덱스트린은 함께 어느 하나의 물질 단독의 외피 안정화 효과에 비하여 개선되거나, 누가적이거나 상승 작용성인 증강을 제공할 수 있다.

수분 활성도 감소제는 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시킬 수 있는 화합물 또는 화합물의 혼합물이다. 충전 조성물 중 수분 활성도 감소제의 농도를 증가시키면 충전 조성물의 수분 활성도의 감소가 야기된다. 외피 안정화 물질도 수분 활성도 감소제로 기능할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 외피 안정화 물질은 충전 조성물에 함유되어 수성 충전 조성물에 의한 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 최소화시키는 하나 이상의 물질 (사이클로덱스트린 유도체 이외의)이다. 적합한 물질은 PEG (폴리(에틸렌 글리콜); 특히 수 용해성 또는 수 팽창성 PEG), 글리콜, 폴리올, 글리세린, 프로판다이올, 계면활성제, 세제, 비누, 벤질 알콜, 당, 염, 증점제, 흡습제, 평형 보호제, 조해제, 수소화 글루코스 시럽 (라이카신 (lycasin)), 만니톨, 트리아세틴, 테트라글리콜, PVP (특히 수 용해성 또는 수 팽창성 PVP) 및 그의 조합을 포함한다. 하나 이상의 외피 안정화 물질을 하나 이상의 유도체형 사이클로덱스트린과 조합하여 충전 조성물에 사용할 수 있다. 마찬가지로 하나 이상의 수분 활성도 감소 물질을 하나 이상의 유도체형 사이클로덱스트린과 조합하여 충전 조성물에 사용할 수 있다.

마찬가지로 외피 안정화 물질이 존재할 경우, 이는 그 단독으로는 충전 조성물 중 물에 의한 분해, 부식, 용해 또는 팽창으로부터 외피를 안정화시키기에 불충분한 양으로 존재할 수 있다. 다시 말하면, 다른 외피 안정화 물질이 존재할 경우 유도체형 사이클로덱스트린은 충전 조성물로부터의 물에 의한 용해, 부식, 팽창 또는 분해로부터 외피를 안정화시키기 위하여 존재해야 할 필요가 있을 수 있다.

외피 안정화 물질 및 유도체형 사이클로덱스트린이 존재할 경우 유도체형 사이클로덱스트린은 그 단독으로는 외피를 안정화시키기에 불충분한 양으로 존재할 수 있다. 다시 말하면, 유도체형 사이클로덱스트린도 외피의 안정화를 위해서는 외피 안정화 물질을 필요로 한다. 외피 안정화 물질의 부재 하에서는 유도체형 사이클로덱스트린은 그 단독으로 외피를 안정화할 수 있되, 단, 유도체형 사이클로덱스트린은 그렇게 하기에 충분한 양으로 존재한다. 본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같이 그 단독으로 외피를 안정화시키기에 충분한 양으로 각각이 존재하는 실시 형태도 포함한다.

PEG는 SAE-CD를 함유하는 수성 충전 조성물의 외피 안정화 특성에 유익한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌다. 도 6a는 충전 조성물 중 PEG, 물 및 SAE-CD의 농도를 충전 조성물에 노출되는 연질 외피 캅셀의 H.S.I.T. 등급에 상관시키는 3원 그래프를 도시한다. 상이한 양의 PEG, SAE-CD 및 물을 포함하는 충전물 수용액을 제조하였다. 안정성 시험은 하기하는 바와 같이 실시하였다. 본 명세서에 기술되어 있는 HFC 연질 젤라틴 캅셀을 사용하였다. 40 중량%의 SBE-CD, 40 중량%의 물 및 20 중량%의 PEG를 함유하는 조성물에 있어서 외피는 5일보다 오래 안정하였다. 35 중량%의 SBE-CD, 35 중량%의 물 및 30 중량%의 PEG를 함유하는 조성물에 있어서, 외피는 5일보다 오래 안정하였다. 18 중량%의 SBE-CD, 42 중량%의 물 및 40 중량%의 PEG를 함유하는 조성물에 있어서, 외피는 5일보다 오래 안정하였다. 각각의 시험 조건 하에서 대조 샘플에서는 SAE-CD가 제외되었는데, 즉, 대조 샘플은 단지 물 및 PEG만을 지시된 농도로 함유하였으며, 대조 샘플은 24시간 이내에 실패하였다. 대략 동일한 결과가 HFB (도 6b), LFB (도 7a) 및 LFC (도 7b) 연질 젤라틴 캅셀에 대하여 수득되었다. SAE-CD의 농도를 지시된 값보다 높게 증가시키면 외피의 저장 수명이 추가로 증가되거나 4 이상의 HSIT 등급이 제공된다. 안정화된 수성 충전 조성물 함유 캅셀 제형은 하기의 충전 조성물을 사용할 경우 각각의 캅셀에서 성취할 수 있다.

캅셀	SAE-CD (%)	PEG + SAE-CD (%)	물 (%)
HFC	≥18	≥50	≤50
HFB	≥12	≥52	≤48
LFB	≥18	≥50	≤50
LFC	≥18	≥52	≤48

도 8은 충전 조성물의 물의 농도 대 충전 조성물에 노출된 연질 젤라틴 캅셀의 H.S.I.T. 등급 대 충전 조성물의 수분 활성도의 상관 그래프를 도시한다. 도 8의 데이터는 도 6b의 동일한 데이트의 상이한 표현이다. 충전 조성물은 물, SBE-CD 및 PEG를 함유하며, 충전 조성물은 PEG를 SBE-CD 함유 수용액과 혼합함으로써 제조하였다. 물의 농도는 전체 충전 조성물 중 물의 농도로 표현한다. 도 8에 상세하게 나타낸 결과에 기초하면, SBE-CD, PEG 및 물을 함유하는 충전 조성물은 충전 조성물의 수분 활성도가 약 ≤0.90±0.02이기만 하다면 안정한 연질 젤라틴 캅셀 제형을 형성한다.

물, SAE-CD 및 PEG를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀의 특정 실시 형태는 하기 기준을 이용하여 본 발명에 따라 제조할 수 있다:

1. 물은 충전 조성물의 ≤50%로 함유되며, SAE-CD, PEG, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥50%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PEG는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤5%로 함유될 경우 PEG는 ≥45%이며, PEG가 <45%이면 SAE-CD는 ≥18%이며, PEG (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

2. 물은 충전 조성물의 ≤45%로 함유되며, SAE-CD, PEG, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥50%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PEG는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤5%로 함유될 경우 PEG는 ≥45%이며, PEG가 <45%이면 SAE-CD는 ≥10%이며, PEG (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

따라서 본 발명은 그 단독으로는 외피를 부식, 용해, 분해 또는 팽창으로부터 안정화시키기에 불충분한 양으로 존재하는 제1 외피 안정화 물질 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀 제형의 저장 수명을 증가시키는 방법을 제공하는데, 본 방법은 충전 조성물에 유도체형 사이클로덱스트린을 함유시키는 단계를 포함한다. 그렇게 함으로써 제1 외피 안정화 물질 및 유도체형 사이클로덱스트린은 공동 작용하여 캅셀 제형의 저장 수명을 개선시킨다. 이는 심지어 유도체형 사이클로덱스트린이 그 단독으로는 수성 충전 조성물에 의한 부식, 용해, 분해 또는 팽창으로부터 외피를 충전 조성물을 안정화시키기에 불충분한 양으로 존재할 경우에도 행해질 수 있다.

유도체형 사이클로덱스트린 및 기타 외피 안정화 물질 (또는 수분 활성도 감소제) 중 어느 하나 또는 이들 둘 모두가 그 단독으로는 외피의 안정화에 불충분한 양으로 존재하면, 사이클로덱스트린 및 기타 외피 안정화 물질 (또는 수분 활성도 감소제)은 공동 작용하여 상승 작용으로 외피를 안정화시킨다.

본 발명은 또한 수 용해성, 부식성, 팽창성 및/또는 분해성 외피와 유도체형 사이클로덱스트린 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하는 수-안정형 캅셀을 제공하는데, 본 캅셀 제형은 유도체형 사이클로덱스트린이 제외된 유사한 캅셀 제형에 비하여 증가된 저장 수명을 가진다.

놀랍게도 PVP는 그 단독으로 (유도체형 사이클로덱스트린의 부재 하에) 수성 충전 조성물에 노출된 외피를 또한 안정화할 수 있다. 도 9에는 충전 조성물 중 수 용해성 PVP 대 충전 조성물에 노출된 연질 젤라틴 캅셀의 H.S.I.T. 등급 및 충전 조성물의 수분 활성도와 관련이 있는 그래프가 도시되어 있다. 데이터에 의하면 적어도 약 25-30 중량%의 PVP를 함유하는 수성 충전 조성물이 충전 조성물 중 물로부터 외피를 안정화시킬 수 있음이 나타났다. 25-30 중량%의 PVP를 함유하는 용액의 수분 활성도는 대략 ≤0.996±표준 편차이다. 따라서 본 발명은 수성 충전 조성물 중 물에 의한 부식, 용해, 팽창 또는 분해로부터 외피 물질을 안정화시키는 방법도 제공하는데, 본 방법은 수 용해성 PVP를 외피를 안정화시키기에 충분한 양으로 충전 조성물에 함유시키는 단계를 포함한다.

도 1Oa-1Oi에는 충전 조성물 중 PVP, 물 및 SAE-CD의 농도를 충전 조성물에 노출된 연질 외피 캅셀의 H.S.I.T. 등급에 산관시키는 3원 그래프가 도시되어 있다. 상이한 양의 PVP, SAE-CD 및 물을 함유하는 수성 충전 용액을 제조하였다. 안정성 시험을 하기하는 바와 같이 실시하였다. 본 명세서에 기술된 캅셀을 사용하였다: SHIONOGI HGC (경질 젤라틴 캅셀) (도10a), CAPSUGEL HPMC 경질 외피 캅셀 (도 1Ob), SHIONOGI HPMC 경질 외피 캅셀 (도 10c), CAPSUGEL HGC (도 10d), VEGAGEL 경질 외피 캅셀 (도 10e), 친수성 충전물 등급의 CARDINAL SGC (연질 젤라틴 캅셀) (도 lOf), 친지성 충전물 등급의 CARDINAL SGC (도 1Og), 친수성 충전물 등급의 BANNER SGC (도 1Oh), 및 친지성 충전물 등급의 BANNER SGC (도 1Oi). 다른 외피 안정화 물질(들)은 평가되는 충전 조성물에 전혀 함유되어 있지 않았다. 결과는 사용되는 캅셀에 따라 달라졌다. 이하에 상세하게 나타내는 하기 충전 조성물 중 하나 이상을 사용할 경우 안정화된 수성 충전 조성물을 함유하는 캅셀 제형이 각각의 캅셀에서 성취될 수 있다.

1- 물은 충전 조성물의 ≤55%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥45%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤15%로 함유될 경우 충전 조성물은 ≥35%의 PVP를 함유하며, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

2- 물은 충전 조성물의 ≤45%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥55%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤20%로 함유될 경우 충전 조성물은 ≥35%의 PVP를 함유하며, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

3- 물은 충전 조성물의 ≤70%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥30%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤15%로 함유될 경우 PVP는 ≥35%이며, 물이 ≥50%일 경우 PVP가 ≤35%이면 SAE-CD는 >15%이며, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

4- 물은 충전 조성물의 ≤65%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥35%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

5- 물은 충전 조성물의 ≤45%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥55%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있으며, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

6- 물은 충전 조성물의 ≤50%로 함유되며, SAE-CD, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥50%로 함유되며; 여기서, 각각 SAE-CD는 충전 조성물의 중량의 90% (85%, 83%, 또는 80%)까지 함유될 수 있고, PVP는 충전 조성물의 중량의 90% 미만으로 함유될 수 있되, 단, SAE-CD가 충전 조성물의 중량의 ≤15%로 함유될 경우 충전 조성물은 ≥35%의 PVP를 함유하며, PVP (바람직하게는 수 용해성 또는 수 팽창성) 및 SAE-CD는 둘 모두 존재한다.

물, SAE-CD, PVP, 선택적 약물(들) 및 선택적 부형제(들)에 있어서의 상기 값은 충전 조성물의 100 중량%까지 첨가된다. 사용되는 외피에 따라 상기 범위에 따라 제조된 충전 조성물은 수성 충전 조성물을 함유하는 캅셀의 경우 "3" 이상의 HSIT 등급을 제공한다.

하기의 표에는 본 발명에 따른 캅셀의 수득에 있어서 도 10a-10i에서 관찰되는 데이터 중 일부가 요약되어 있는데, 여기서 캅셀의 HSIT 등급은 "3" 이상이다.

캅셀	SAE-CD (%)	PVP + SAE-CD + 기타 (%)	물 (%)
SHIONOGI HGC	≥6	≥46	≤54
CAPSUGEL HPMC경질 외피 캅셀	≥6	≥30	≤70
SHIONOGI HPMC경질 외피 캅셀	≥6	≥40	≤60
CAPSUGEL HGC	≥24	≥64	≤36
VEGAGEL 경질 외피 캅셀	≥6	≥36	≤64
친수성 충전물 등급의CARDINAL SGC	≥6	≥46	≤54
친지성 충전물 등급의 CARDINAL SGC	≥6	≥61	≤49
친수성 충전물 등급의BANNER SGC	≥6	≥46	≤54
친지성 충전물 등급의BANNER SGC	≥6	≥46	≤54

각각의 시험 조건 하에서, 대조 샘플에서는 SAE-CD가 제외되었는데, 즉, 대조 샘플은 단지 물 및 PVP를 지시된 농도로 함유하며, 24시간 이내에 실패하였다 (도 9 참조). SAE-CD 및/또는 PVP의 농도를 상기에 지시된 것 또는 3원 그래프에 나타낸 것보다 높게 증가시키면 추가로 외피의 저장 수명이 증가되거나 4 이상의 HSIT 등급이 제공된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "수-안정화 캅셀 외피"라는 용어는 적어도 소정 시간 동안 그 안의 수성 충전 조성물에 대하여 안정하게 된 외피를 나타내는데, 여기서, 안정성은 수성 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 부식, 분해, 용해 또는 팽창의 면에서 표현된다. 수-안정화 캅셀 외피는 유도체형 사이클로덱스트린, 및 선택적으로 외피 안정화 물질 및/또는 수분 활성도 감소 물질이 외피 내에 포함된 수성 충전 조성물 중에 존재하기 때문에 증가된 저장 수명을 가진다.

본 발명에 따른 캅셀은 1주일 이상, 3주일 이상, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 또는 1년 이상의 보관 저장 수명을 가진다. 이러한 경우에 있어서 저장 수명은 단지 충전 조성물 중 물에 의한 부식, 용해, 팽창 또는 분해에 대한 외피의 안정성을 고려하여 측정된다. 예를 들어 저장 수명이 6개월 이상인 캅셀에 있어서 캅셀의 외피는 6개월 이상의 보관 기간 동안 충전 조성물로부터의 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해로 인하여 보관 안정성 시험을 통과하지 못한다. 허용가능한 저장 수명에 대한 기준이 주어진 캅셀 제품 및 그의 안정성 요건에 따라 필요시 설정된다. 1주일만큼 짧은 저장 수명이 약사에 의해 조제되는 제품에 적합하며 약국의 고객에게 판매된다는 것을 알아야 한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 약학적으로 허용가능한 액체 담체는 물, 유기 용매, 유기 화합물, 또는 그의 조합과 같은 제약 과학에서 사용되는 임의의 수성 또는 비수성 매질이다.

외피는 경질 또는 연질일 수 있으며 이러한 외피의 제조에 적합한 임의의 물질이 본 발명의 캅셀에 사용될 수 있다. 캅셀 외피의 제조에 적합한 물질은 연질 젤라틴, 경질 젤라틴, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 전분, 동물 젤라틴, 한천, 어류 (물고기) 젤라틴 또는 그의 조합을 포함한다. 다른 적합한 물질은 폴리비닐 알콜/폴리비닐 아세테이트 공중합체 (미국 특허 제3,300,546호); 하이드록시부틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스의 블렌드 (미국 특허 제4,765,916호); 폴리비닐 아세테이트 (미국 특허 제2,560,649호, 제3,346,502호); 수 용해성 젤라틴 (미국 특허 제3,525,426호); 폴리비닐 알콜 (미국 특허 제3,528,921호, 제3,534,851호, 제3,556,765호, 제3,634,260호, 제3,671,439호, 제3,706,670호, 제3,857,195호, 제3,877,928호, 제4,367,156호, 제4,747,976호, 제5,270,054호); 비닐 클로라이드, 비닐 알콜, 비닐 피롤리돈, 푸란, 아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 스티렌, 비닐 에틸 에테르, 비닐 프로필 에테르, 아크릴아미드, 에틸렌, 프로필렌, 아크릴산, 메타크릴산, 말레산 무수물, 전술한 산 중 임의의 산의 염 및 그의 혼합물과 같은 단량체로부터 유도되는 중합체; 폴리비닐 클로라이드; 폴리프로필렌; 아크릴산/말레산 무수물; 소듐 폴리아크릴레이트; 폴리비닐 피롤리돈; 글루코만난 및 글리세린과 같은 다가 알콜을 포함하는 다른 선택적 천연 다당류 (미국 특허 제4,851,394호); 플라스틱 및 폴리락티드/폴리글리콜리드 (Elanco Animal Health Co.); HPMC (Shionogi Qualicaps Co. Ltd (일본 나라 소재); SUHEUNG CAPSULES CO. LTD. (한국 경기도 소재) 및 Capsugel); 또는 그의 조합을 포함한다. 본질적으로 당 업계의 숙련자에게 캅셀 외피의 제조용인 것으로 공지된 임의의 물질이 본 발명에 따른 캅셀에 사용될 수 있다. 적합한 전분 캅셀이 Vilivalam 등 (PharmaceuticalScience & Technology Today (2000), 3 (2), 64-69)에 따라 제조 및 사용될 수 있다. 결장 전달용의 키토산 캅셀은 Yamamoto (Kobunshi(1999), 48 (8), 595) 또는 Tozaki 등 (Drug Delivery System (1997), 12 (5), 311-320)에 따라 제조 및 사용될 수 있다.

하기 공급자로부터의 캅셀을 본 발명에서 평가하였다:

● Banner Pharmacaps의 친수성 및 친지성 충전물의 연질 젤라틴 캅셀 (SGC).

● Cardinal Health의 친수성 및 친지성 충전물의 SGC.

● Swiss Caps VegaGel의 아마인유가 충전된 감자 전분 연질 캅셀.

● Shionogi Qualicaps Posilok의 경질 젤라틴 캅셀 (HGC) 및 QualiV (HPMC) 캅셀. Capsugel HGC 및 Vcap (HPMC) 캅셀. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "외피"라는 용어는 충전 조성물의 캅셀화에 사용되는 캅셀화 물질 또는 상자 또는 캅셀 투여 형태의 외피를 의미하려는 것이다. 캅셀 외피의 형성 또는 다른 조성물의 캅셀화에서의 사용에 적합한 임의의 물질이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 수성 조성물은 수 부식성, 수 용해성, 수 팽창성 및/또는 수 분해성 외피 또는 캅셀화 물질에 의해 둘러싸인다.

다른 적합한 외피 물질이 R. P. Scherer Technologies Inc. (Cardinal Health, Inc.)의 미국 특허 공보 제2002/0081331호에 개시되어 있는데, 상기 공보에는 개질 전분 및 이오타-카라기난을 함유하는 필름 형성 조성물이 개시되어 있다.

본 발명의 제형은 하기 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유할 수 있다:

식 중,

n은 4, 5 또는 6이며;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기 (여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기, 바람직하게는 -O-(CH₂)_mS0₃ ^- 기이며, m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4임 (예를 들어 -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-))이며;

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ 및 S₉는 각각 독립적으로 예를 들어 H⁺, 알칼리 금속 (예를 들어 Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리 토금속 (예를 들어 Ca⁺², Mg⁺²), 암모늄 양이온 및 유기 아민 양이온, 예를 들어 (C₁-C₆)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C₁-C₆)-알칸올아민 및 (C₄-C₈)-사이클로알칸올아민의 양이온을 포함하는 양이온이다.

SAE-CD는 폴리-음이온성 사이클로덱스트린이기 때문에 SAE-CD는 상이한 염의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 반대 이온은 양이온성 유기 원자 또는 분자 및 양이온성 무기 원자 또는 분자를 포함한다. SAE-CD는 단일 유형의 반대 이온 또는 상이한 반대 이온의 혼합물을 포함할 수 있다. SAE-CD의 특성은 존재하는 반대 이온의 신원을 변화시킴으로써 변경시킬 수 있다. 예를 들어 SAE-CD의 첫번째 염 형태는 SAE-CD의 상이한 두번째 염 형태보다 수분 활성도 감소력이 더 클 수 있다. 마찬가지로 첫번째 치환 정도의 SAE-CD는 상이한 치환 정도를 가지는 두번째 SAE-CD보다 수분 활성도 감소력이 더 클 수 있다.

제형에 사용되는 SAE-CD는 Stella 등의 미국 특허 제5,376,645호 및 제5,134,127호에 기술되어 있는데, 상기 특허의 전체 개시 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다. 제조 공정은 사이클로덱스트린을 적절한 온도, 예를 들어 70℃ 내지 80℃에서 가능한한 가장 높은 농도로 수성 베이스에 용해시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어 본 본 발명의 사이클로덱스트린 유도체의 제조를 위해서는 존재하는 일차 CD 하이드록실 기의 몰수에 상응하는 적절한 알킬 설톤의 양을 격렬하게 교반시키면서 첨가하여 이종성 상의 최대 접촉을 보증한다. 하나의 실시 형태에 따르면 SAE-CD는 SBE-7-β-CD (CAPTISOL (등록상표) 사이클로덱스트린), 또는 SBE-4-β-CD (ADAVASEP (등록상표))이다. 다른 공지된 절차에 따라 제조된 SAE-CD는 SAE-CD가 수분 활성도를 감소시키는 능력을 가지는 한 본 발명에서 사용하기에 또한 적합해야 한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 (예를 들어 -0-(C₂-C₆-알킬렌)S0₃ ^- 기 또는 알킬아민에서) "알킬렌" 및 "알킬"이라는 용어는 선형, 사이클릭, 분지, 포화 및 불포화 (즉, 하나의 이중 결합을 포함함)이가 알킬렌 기 및 일가 알킬기를 각각 포함한다. 마찬가지로 본 원문의 "알칸올"이라는 용어는 알칸올 기의 선형, 사이클릭 및 분지형의 포화 및 불포화 알킬 성분 둘 모두를 포함하는데, 여기서 하이드록실기는 알킬 부분 상의 임의의 위치에 위치할 수 있다. "사이클로알칸올"이라는 용어는 (예를 들어 메틸 또는 에틸에 의해) 비치환되거나 치환된 사이클릭 알콜을 포함한다.

본 발명은 사이클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하는데, 여기서 2종 이상의 상이한 유형의 사이클로덱스트린 유도체가 충전 조성물에 함유된다. 상이한 유형은 상이한 유형의 작용기, 예를 들어 하이드록시알킬 및 설포알킬로 유도된 사이클로덱스트린을 의미하며, 다양한 치환 정도로 인한 유도체형 사이클로덱스트린의 이종성 성질을 의미하는 것은 아니다. 각각의 유형의 사이클로덱스트린 유도체의 존재하는 양을 원할 경우 다양하게 하여 원하는 특성을 가지는 혼합물을 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 단일 유형의 사이클로덱스트린 유도체, 또는 50% 이상의 단일 유형의 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치환 정도가 좁거나 광범한, 높거나 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 포함한다. 이러한 조합은 필요할 경우 최적화하여 특정 특성을 가지는 사이클로덱스트린을 제공할 수 있다.

본 발명의 사이클로덱스트린 유도체는 정제 조성물, 즉, 50 중량% 이상의 사이클로덱스트린(들)을 함유하는 조성물로 수득된다. 다시 말하면 유도체형 사이클로덱스트린은 소량 (50 중량% 미만)의 미유도체형 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다. 바람직한 실시 형태에 있어서 90 중량% 이상의 사이클로덱스트린 유도체(들)를 함유하는 정제 조성물이 수득된다.

본 발명의 조성물 중 일부에 있어서 미반응/미유도체형 사이클로덱스트린은 실질적으로 제거되었으며 나머지 불순물은 사이클로덱스트린 유도체 함유 조성물의 성능에 중요하지 않다.

SAE-CD 유도체의 예는 SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, 및 SBE4-γ-CD를 포함하는데 이는 각각 n이 5, 5, 5 및 6이며; m이 4이며; 4, 7, 11 및 4개의 설포알킬 에테르 치환기가 존재하는 화학식 I의 SAE-CD 유도체에 상응한다. 상기 SAE-CD 유도체는 낮은 수 용해성의 활성제의 용해도를 다양한 정도로 증가시킨다는 것이 밝혀졌다.

"착화합물화"는 "포접 (clathrate) 또는 내포 착화합물의 일부"임을 의미하는데, 즉, 복합 활성제는 사이클로덱스트린 유도체와의 포접 또는 내포 착화합물의 일부이다.

활성제/CD 복합체는 일반적으로 사이클로덱스트린 유도체 및 활성제의 포접 또는 내포 착화합물을 의미한다. 분자 복합체에 존재하는 활성제:CD의 비는 다양할 수 있으며 몰 기준으로 약 10 대 약 0.1의 범위일 수 있다. 따라서 CD는 일반적으로 활성제를 초과하는 양으로 존재하지만 그렇게 존재할 필요는 없다. 초과되는 양은 활성제의 내재적인 용해도, 활성제의 기대되는 용량, 및 사용되는 특정 약물 (약제)과 특정 CD 유도체 사이의 내포 착화합물화에 있어서의 결합 상수에 의해 결정된다. 사이클로덱스트린 유도체는 미복합 형태로, 따라서 존재하는 활성제의 양을 실질적으로 초과하는 양으로 존재할 수 있다는 것을 알아야 한다. 유도체형 사이클로덱스트린 대 활성제의 중량비 또는 몰비는 100, 2000 또는 그보다 훨씬 더 초과될 수 있다.

이온화 사이클로덱스트린 유도체가 양으로 하전된 산-이온화가능한 화합물과 하나 이상의 이온 결합을 형성할 수 있는 조건 하에서 유도체형 사이클로덱스트린은 낮은 농도로 존재할 수 있으며 화합물 대 유도체형 사이클로덱스트린의 비는 1보다 클 수 있다. 따라서 화합물은 유도체형 사이클로덱스트린과의 내포 착화합물로 복합체화될 수 있으며 유도체형 사이클로덱스트린에 비-공유 결합에 의해 이온 결합될 수 있다.

이러한 유도체형 사이클로덱스트린은 작용기에 의한 치환 정도, 작용기 중의 탄소의 갯수, 분자량, 유도체형 사이클로덱스트린의 사용에 사용되는 기재 사이클로덱스트린에 포함되는 글루코피라노스 단위의 갯수 또는 치환 패턴에 있어서 상이하다. 또한 -사이클로덱스트린을 작용기로 유도체화하는 것은, 정확한 방식으로는 아니지만 조절된 방식으로 발생한다. 이 때문에 치환 정도는 실제로 사이클로덱스트린 당 작용기의 평균 갯수를 나타내는 수치이다 (예를 들어 SBE7-β-CD는 사이클로덱스트린 당 7개의 평균 치환기를 가짐). 또한 사이클로덱스트린의 하이드록실기의 치환의 위치 화학적 특성은 헥소오스 고리의 특정 하이드록실기의 치환과 관련하여 가변적이다. 이 때문에 상이한 하이드록실기의 치환이 유도체형 사이클로덱스트린의 제조 동안 발생할 가능성이 있으며 특정의 유도체형 사이클로덱스트린은, 배제적이거나 특이적이지는 않지만 우선적인 치환 패턴을 보유한다. 상기가 주어지면 특정의 유도체형 사이클로덱스트린의 분자량은 배치에 따라 달라질 수 있으며 유도체형 사이클로덱스트린으로부터 달라진다. 상기 변이 모두는 복합체화 평형 상수 K_1:1을 변화시킬 수 있고 이는 다시 유도체형 사이클로덱스트린 대 활성제의 필요한 몰 비에 영향을 준다. 상기 평형 상수는 또한 온도에 따라 다소 가변적이며 비에 있어서의 허용 오차는 활성제가 제조, 보관, 수송 및 사용 동안 발생할 수 있는 온도 변화 동안 용해된 채 남아있도록 필요하다. 평형 상수는 또한 pH에 따라 가변적이며 활성제가 제조, 보관, 수송 및 사용 동안 발생할 수 있는 pH 변화동안 용해된 채 남아있도록 필요하다. 평형 상수는 또한 다른 부형제 (예를 들어 완충제, 방부제, 산화방지제)의 존재에 의해 가변적이다. 따라서 유도체형 사이클로덱스트린 대 활성제의 비는 상기 변수의 보상을 위하여 본 명세서에 나타낸 비와는 다를 필요가 있을 수 있다.

HPCD는 Research Diagnostics Inc. (Flanders, NJ)로부터 획득될 수 있다. 치환 정도가 상이한 HPCD가 입수가능하다. 예시적인 제품은 ENCAPSIN^TM (치환 정도: ~4; HP4-β-CD) 및 MOLECUSOL^TM (치환 정도: ~8; HP8-β-CD)을 포함하지만 다른 치환 정도를 포함하는 실시 형태도 입수가능하다. HPCD는 비이온성이기 때문에 염 형태로는 입수가능하지 않다. 본 발명의 다른 유도체형 사이클로덱스트린에 대해서는, 치환 정도의 변화에 의해 HPCD가 외피를 안정화시키는 능력을 변화시킬 수 있다. 사용되는 하나의 등급의 HPCD는 C☆Cavitron 82005 (Cerestar USA, Inc. Hammond, IN)이었다. 상기의 평균 치환 정도는 5.5이다.

다이메틸 사이클로덱스트린은 FLUKA Chemie (Buchs, CH) 또는 Wacker (Iowa)로부터 입수가능하다. 본 발명에 적합한 다른 유도체형 사이클로덱스트린은 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린을 포함한다. 예시적인 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린은 카르복실화 유도체, 설페이트화 유도체; 알킬화 유도체; 하이드록시알킬화 유도체; 메틸화 유도체; 및 카르복시-β-사이클로덱스트린, 예를 들어 석시닐-β-사이클로덱스트린, 6^A-아미노-6^A-데옥시-N-(3-카르복시프로필)-β-사이클로덱스트린을 포함한다. 상기 물질 모두는 종래 기술에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 적합한 유도체형 사이클로덱스트린이 문헌 [Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (Eds. Christopher J. Easton, Stephen F. Lincoln, Imperial College Preβ, London, UK, 1999)] 및 문헌[New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Ed. Dominique Duchene, Editions de Sante, Paris, France, 1991)]에 개시되어 있다.

필요하지는 않지만 본 발명의 제형은 방부제, 산화방지제, 완충제, 산성화제, 알칼리화제, 항균제, 항진균제, 착색제, 용해도 증강제, 복합체화 증강제, 용매, 전해질, 염, 물, 글루코스, 안정제, 장성 변경제 (tonicity modifier), 소포제, 오일, 가소제, 착향제, 감미제, 수성 충전 캅셀에 사용하기 위한 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타 부형제, 또는 그의 조합을 함유할 수 있다.

복합체화 증강제를 본 발명의 수성 액체 제형에 첨가할 수 있다. 복합체화 증강제는 활성제와 유도체형 사이클로덱스트린의 복합체화를 증강시키는 화합물(들)이다. 복합체화 증강제의 존재시 유도체형 사이클로덱스트린 대 활성제의 필요한 비는 유도체형 사이클로덱스트린이 덜 필요하도록 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 적합한 복합체화 증강제는 하나 이상의 약리학적으로 불활성인 수 용해성 중합체, 하이드록시 산, 및 특정 제제와 사이클로덱스트린의 복합체화의 증강을 위하여 액체 제형에 일반적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다. 적합한 수 용해성 중합체는 수 용해성 천연 중합체, 수 용해성 반합성 중합체 (예를 들어 셀룰로스의 수 용해성 유도체) 및 수 용해성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 다당류, 예를 들어 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 및 한천과, 폴리펩티드, 예를 들어 카제인 및 젤라틴을 포함한다. 반합성 중합체는 셀룰로스 유도체, 예를 들어 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 그의 혼합 에테르, 예를 들어 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 기타 혼합 에테르, 예를 들어 하이드록시에틸 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로스와 그의 염, 특히 소듐 카르복시메틸셀룰로스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리에틸렌 글리콜) 및 폴리비닐 유도체 (폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 설포네이트)와 다양한 아크릴산의 공중합체 (예를 들어 카르보머)를 포함한다. 적합한 하이드록시 산은 예를 들어 제한됨이 없이 시트르산, 말산, 락트산 및 타르타르산과 당 업게의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

용해도 증강제를 본 발명의 수성 액체 제형에 첨가할 수 있다. 용해도 증강제는 액체 조성물 중 활성제의 용해도를 증강시키는 화합물(들)이다. 용해도 증강제의 존재시 유도체형 사이클로덱스트린 대 활성제의 비는 유도체형 사이클로덱스트린이 덜 필요하도록 변화시킬 필요가 있을 수 있다. 적합한 용해도 증강제는 하나 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 제제의 용해도의 증강을 위하여 비경구 제형에 일반적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 예를 들어 에탄올, 글리세린, 폴리(에틸렌 글리콜), 프로필렌 글리콜, 폴리(프로필렌 글리콜), 폴록소머, 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "알칼리화제"라는 용어는 제품의 안정성을 위한 알칼리성 매질의 제공에 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이 암모니아 용액, 탄산암모늄, 다이에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 다이에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민과 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것ㅇ르 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "산성화제"라는 용어는 제품의 안정성을 위한 산성 매질의 제공에 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 기타 알파 하이드록시 산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산과 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "방부제"라는 용어는 미생물의 성장의 방지에 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 벤잘코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클롤라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐머큐릭 니트레이트, 페닐머큐릭 아세테이트, 티메로살, 메타크레솔, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 소르브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤과 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "산화방지제"라는 용어는 산화를 억제하며 따라서 산화 공정에 의한 제제의 열화의 방지에 사용되는 제제를 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 아세톤, 중황산나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이드로인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 시트르산나트륨, 황화나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 티오글리콜산, 메타중아황산나트륨, EDTA (에데테이트), 펜테테이트 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "완충제"라는 용어는 산 또는 알칼리의 첨가 또는 희석시 Ph의 변화의 저항에 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 아세트산, 아세트산나트륨, 아디프산, 벤조산, 벤조산나트륨, 시트르산, 말레산, 제1인산나트륨, 제2인산나트륨, 락트산, 타르타르산, 글리신, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 제1아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 주석산나트륨 및 시트르산나트륨 무수물 및 2수화물과 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "안정제"라는 용어는 활성제의 물리적, 화학적, 또는 생화학적 공정에 대한 안정화를 위하여 사용하는 화합물을 의미하려는 것인데, 안정화시키지 않을 경우 활성제의 치료 활성은 감소된다. 적합한 안정제는 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 기타 아미노산, 니아신아미드, 소듐 아세틸트립토포네이트, 산화아연, 수크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 카프릴산나트륨 및 소듐 사카린과 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "착색제"라는 용어는 제약 제제에 색을 부여하기 위하여 사용되는 화합물을 의미하려는 것이다. 이러한 화합물은 예로서, 그리고 제한됨이 없이 FD & C 적색 3호, FD & C 적색 20호, FD & C 황색 6호, FD & C 청색 2호, D & C 녹색 5호, D & C 오렌지색 5호, D & C 적색 8호, 카라멜, 및 산화철 (흑색, 적색, 황색), 기타 F. D. & C. 염료 및 천연 착색제, 예를 들어 포도 껍질 추출물, 홍당무 분말, 베타-카로틴, 아나토 (annato), 카민 (carmine), 심황 (turmeric), 파프리카, 그의 조합 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타 그러한 물질을 포함한다.

본 발명의 캅셀은 오일, 예를 들어 고정유, 어유, 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유 및 올리브유; 지방산, 예를 들어 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산과; 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸화 지방산 글리세라이드도 포함할 수 있다. 본 캅셀은 또한 알콜, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 헥사데실 알콜, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜; 글리세롤 케탈, 예를 들어 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올; 에테르, 예를 들어 폴리(에틸렌글리콜) 450; 석유 탄화수소, 예를 들어 광유 및 바셀린; 물; 그의 혼합물; 또는 제약적으로 적합한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제를 포함할 수 있다.

비누 및 합성 세제를 세제성 조성물용의 비히클로서, 그리고 계면활성제로서 이용할 수 있다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함한다. 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 다이메틸 다이알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석시네이트; 비이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌)-블록-폴리(옥시프로필렌) 공중합체; 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬 베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4차 암모늄 염과; 그의 혼합물을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "장성 변경제"라는 용어는 액체 조성물의 장성의 조정에 사용될 수 있는 화합물(들)을 의미하려는 것이다. 적합한 장성 변경제는 글리세린, 락토스, 만니톨, 덱스트로스, 염화나트륨, 황산나트륨, 소르비톨, 트레할로스 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "소포제"라는 용어는 충전 조성ㅁ루의 표면 상에 형성되는 거품의 양을 감소시키거나 방지하는 화합물(들)을 의미하려는 것이다. 적합한 소포제는 예로서, 그리고 제한됨이 없이 다이메티콘, 시메티콘, 옥토시놀 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

제약 업계에서 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 기능 또는 목적의 역할을 한다는 것을 알아야 한다. 따라서 본 명세서에서 거명되는 화합물이 단지 1회 언급되거나 본 명세서에서 하나보다 많은 용어의 정의에 사용될 경우 그의 목적 또는 기능은 상기의 거명된 목적(들) 또는 기능(들)에만 한정되는 것으로 파악되어서는 아니된다.

본 발명의 충전 조성물의 화학적 안정성은 침전물 또는 겔의 형성의 면에서 액체 담체의 pH의 조정에 의해 증강시킬 수 있다.

본 충전 조성물의 pH는 일반적으로 약 pH 1 내지 약 pH 11의 범위이지만, pH의 값이 중성, 염기성 또는 산성인 충전 조성물도 제조될 수 있다. 산성 충전 조성물은 외피가 충전 조성물 중 산에 안정한 캅셀에 적합하다. 마찬가지로 염기성 충전 조성물은 외피가 충전 조성물 중 알칼리성 물질에 안정한 캅셀에 적합하다.

캅셀로부터의 활성제의 방출 프로필은 캅셀/캅셀화 제형에 대하여 공지된 임의의 방출 프로필일 수 있다. 예를 들어 경구 투여 후 활성제의 방출은 위 (위에서 방출), 지연 (위의 하류의 위장관에서 방출), 장 (소장에서 방출) 또는 결장 (결장에서 방출) 방출일 수 있다. 캅셀로부터의 활성제의 방출은 신속 또는 지속 (연장 또는 조절) 방출일 수 있다. 서방형 캅셀은 Miyao (Pharm. Tech. Jpn. (1988), 4 (2), 141-3)에 따라 제조될 수 있으며 본 발명에 따라 수성 충전 조성물을 포함하도록 변경될 수 있다. 조절 방출형 캅셀은 Okahata (Sen'I Gakkaishi (1987), 43 (12), 482-488)에 따라 제조될 수 있으며 본 발명에 따라 수성 충전 조성물을 포함하도록 변경될 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀은 Berezovskaya 등 (Khim.-Farm. Zh. (1978), 12 (10), 87-97)에 따라 제조될 수 있으며 본 발명에 따라 수성 충전 조성물을 포함하도록 변경될 수 있다. 마이크로캅셀화 투여 형태는 Luzzi (Drugs Pharm. Sci. (1976), 3 (microencapsulation), 193-206)에 따라 제조될 수 있으며 본 발명에 따라 수성 충전 조성물을 포함하도록 변경될 수 있다.

TARGIT^TM 결장 전달용 (West Pharmaceutical Services (Nottingham, UK; 미국 특허 제6,228,396호) 캅셀 기술은 전분 캅셀의 주물 (molding)을 주입하고, 이어서 이 캅셀을 가소화 장용 중합체, 예를 들어 EUDRAGIT^TM L 및 EUDRAGIT^TM S로 코팅함으로써 본 발명에 따른 캅셀의 제조에 사용할 수 있다. 코팅의 두께를 변화시킴으로써 회장 말단부, 위로 향하는 결장, 오름 결장, 가로 결장 또는 내림 결장으로의 약물 전달을 성취할 수 있다.

BANNER PHARMACAPS (Highpoint, North Carolina)는 상표명 GELATIN BINARY SYSTEM (등록상표) 하에 연질 젤라틴 캅셀 라인을 제조하고 있는데, 이 캅셀은 약물의 장 전달에 적합화된 것이다. 이러한 미코팅 캅셀에서는 젤라틴 물질 그 자체 내에 혼입된 장 전달 특성으로 인한 약물의 장 전달이 성취된다. 이러한 캅셀은 본 발명에 따른 충전 조성물의 전달을 위하여 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 장 및 결장 방출형 캅셀은 고체 비수성 장 및 결장 방출형 캅셀에 비하여 상당한 이점을 제공한다. 특히 결장 전달에 있어서 본 발명의 캅셀 내에 포함된 물은 결장에서의 충전 조성물의 분배에 도움을 주는 기능을 하며 비수성 결장 전달형 투여 형태에서 그러해야만 하듯이 전달 이전에 장에서 충전 조성물이 용해되는 단계를 회피한다. 본 캅셀은 또한 다른 투여 형태에 비하여 증가된 결장 및 소장에서의 삼투압을 가진다. 그 결과 본 발명의 캅셀에서는 약물 방출의 증강을 위하여 증가된 삼투압이 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 캅셀 내의 캅셀을 포함하는 실시 형태를 포함한다. 내부 및/또는 외부 캅셀은 본 발명에 따른 수성 충전 조성물 또는 다른 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 Bakhshaee 등 (PCT 국제 특허 공보 제WO02/07710 A2호 (01/31/2002)에 따라 제조될 수 있으며 본 발명의 수성 충전 조성물의 포함에 의해 본 발명에 따라 변경될 수 있다.

액체, 겔, 반고체 또는 고체 용융물 충전 캅셀의 제조를 위한 임의의 공지된 방법으로 액체 조성물을 캅셀 내로 로딩하거나 충전시킬 수 있다. 특히 R. P. Scherer company, Alza 또는 MW Encap Ltd.에 의해 기술된 방법이 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 방법이 Bowtle (Pharmaceutical Technology Europe (1998), 10 (10), 84,86, 88-90)에 의해 기술되어 있다.

2상 방출 프로필을 가지는 액체 충전 캅셀을 Bowtle (International Journal of Pharmaceutics (1996) 141 (1-2), 9-16)에 따라 제조할 수 있으며 본 명세서에 개시한 바와 같이 본 명세서에 개시되어 있는 수성 충전 조성물을 포함하도록 변경시킬 수 있다.

다층형 캅셀을 Ishibashi et al. (Int. J. Pharm. (1998), 168, 31-40)에 따라 제조할 수 있으며 본 명세서에 개시된 바와 같이 본 명세서에 개시된 액체 충전 조성물을 포함하도록 변경시킬 수 있다. 다층형 캅셀은 양이온성 중합체 층, 이어서 수 용해성 또는 부식성 물질 층, 및 마지막으로 약 5 이상의 pH에서 용해되는 물질을 포함하는 외층으로 코팅된 내부 캅셀을 가진다. 상기 캅셀은 소정의 시간적 격차 동안 방출 지연 (위 이후에서의 방출)을 제공하여 충전 조성물의 내용물이 최내측 외피의 파열, 부식 또는 용해시 갑자기 방출되게 한다.

폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP)가 캅셀용의 코팅 물질로 사용될 수 있다. 상기 물질은 캅셀에 포함된 활성제의 장 방출에 적합하다. PVAP로 코팅된 캅셀을 대상에게 경구 투여할 경우 활성제는 위로부터 하류의 GI관에서 방출된다.

본 충전 조성물은 연질 젤라틴 외피의 가교 결합에 영향을 주는 것으로 알려진 PEG 또는 다른 유사 물질을 필요로 하지 않기 때문에 캅셀 투여 형태에는 일반적으로 보관 동안 발생하는 가교 결합이 없다.

본 발명의 충전 조성물은 다수의 상이한 방법으로 제조할 수 있다. 하나의 방법에 따르면 유도체형 사이클로덱스트린 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 제1 수성 용액을 제조한다. 이어서 활성제 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 제2 수성 용액을 제조한다. 마지막으로 제1 수성 용액 및 제2 수성 용액을 혼합하여 충전 조성물을 형성한다. 제1 수성 용액 및 제2 수성 용액은 본 명세서에 개시된 다른 부형제 및 제제를 독립적으로 함유할 수 있다. 추가로 제2 용액은 물 및/또는 유기 용매 기재의 용액일 수 있다.

다른 제조 방법은 활성제를 제2 용액의 형성 없이 제1 용액에 직접 첨가하는 것을 제외하고는 상기 방법과 유사하다.

본 충전 조성물을 제조하는 세번째 방법은 유도체형 사이클로덱스트린을 제1 용액의 형성 없이 활성제를 함유하는 수성 제2 용액에 직접 첨가한다는 것을 제외하고는 상기의 첫번째 방법과 유사하다.

본 충전 조성물을 제조하는 네번째 방법은 활성제를 함유하는 수성 용액을 분말형 또는 미립자형의 유도체형 사이클로덱스트린에 첨가하는 단계 및 이 용액을 유도체형 사이클로덱스트린이 용해될 때까지 혼합시키는 단계를 포함한다.

본 충전 조성물을 제조하는 다섯번째 방법은 활성제를 분말형 또는 미립자형의 유도체형 사이클로덱스트린에 직접 첨가하는 단계 및 이어서 수성 용액을 첨가하는 단계와 유도체형 사이클로덱스트린 및 활성제가 용해될 때까지 혼합시키는 단계를 포함한다.

본 충전조성물을 제조하는 여섯번째 방법은 제1 용액을 가열하거나 제2 용액을 가열하는 하는 단계, 또는 상기 방법에 기술한 임의의 용액의 그의 조합을 가열하는 단계, 이어서 각각 가열한 용액을 냉각시키는 단계를 포함한다.

본 충전 조성물을 제조하는 다른 방법은 유도체형 사이클로덱스트린의 용액을 농축시키는 단계를 포함한다. 농축 단계는 증발, 드럼 건조, 트레이 건조 또는 조성물 중 물의 양을 감소시키는 다른 통상적인 방법으로 이룰 수 있다.

상기 용액 중 임의의 것은 본 명세서에 개시되어 있는 다른 제약적 부형제 또는 성분을 함유할 수 있다.

본 충전 조성물을 제조하는 방법의 특정 실시 형태는 1) 기공 크기가 약 0.22 ㎛ 이하인 여과 매질을 통하여 본 충전 조성물을 살균 여과하는 단계; 2) 충전 조성물을 조사로 살균하는 단계; 3) 충전 조성물을 에틸렌 옥사이드에 의한 처리로 살균하는 단계; 4) 충전 조성물을 불활성 기체로 퍼징하여 그 안의 용존 산소의 양을 감소시키는 단계; 및/또는 5) 충전 조성물의 제조에 사용되는 용액 중 하나 이상을 가열하는 단계를 더 포함하는 방법을 포함한다.

단위 투여 형태는 분량의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 포함하는 단일 또는 다중 투여 형태인데, 상기 양은 하나 이상의 소정 단위가 치료적 단일 투여에 보통 필요한 양이다. 다중 투여 형태, 예를 들어 캅셀의 경우에는 상기 소정의 단위는 다중 투여 형태의 절반 또는 1/4과 같은 하나의 분할물이다. 임의의 환자에 있어서의 특정 용량 수준은 치료할 증상, 이용되는 활성제, 활성제의 활성, 증상의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이 (diet), 및 약리학적 대응, 이용되는 특정 투여 형태 및 기타 그러한 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라짐을 알 것이다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범주 이내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며 합리적인 이득/위험 비에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타내기 위하여 이용된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "환자" 또는 "대상"은 온혈 동물, 예를 들어 포유류, 예를 들어 고양이, 개, 생쥐, 기니아 피그, 말, 축우 (bovine cows), 양 및 인간을 의미하는 것이다.

본 충전 조성물은 임의의 공지된 활성제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 활성제는 수 용해도, 생체 이용성 및 친수성에 있어서 광범위한 값을 보유할 수 있다. 본 발명에 특히 적합한 활성제는 수 불용성, 난수 용해성, 약간의 수 용해성, 중간 정도의 수 용해성, 수 용해성, 매우 수 용해성, 소수성 또는 친수성인 치료제를 포함한다. 당 업계의 숙련자라면 본 발명의 충전 조성물에 사용되는 활성제가 임의의 공지된 활성제 및 본 명세서에 개시된 것으로부터 각각 존재하는 것에서 독립적으로 선택된다는 것을 알 것이다. 활성제는 유도체형 사이클로덱스트린과 복합될 필요는 없다.

활성제는 일반적으로 동물 및 인간에게 전신적이거나 국소화된 영향(들)을 생성하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 활성제는 또한 살충제, 제초제, 살곤충제, 산화방지제, 식물 성장 유발제 (instigator), 살균제, 촉매, 화학 시약, 식제품, 영양분, 화장품, 비타민, 불임 억제제, 생식 유발제, 미생물, 착향제, 감미제, 세정제 및 조제약, 수의학적, 원예학적, 가정, 식품, 주방, 농업, 화장품, 공업, 세정, 과자 및 착향 용도의 기타 그러한 화합물을 포함한다. 활성제는 중성 형태, 이온 형태, 염 형태, 염기성 형태, 산성 형태, 천연 형태, 합성 형태, 부분 입체 이성질체 형태, 이성질체 형태, 거울상 이성질체 면에서 순수한 형태, 라세믹 형태, 수화물 형태, 킬레이트 형태, 유도체 형태, 유사체 형태, 또는 기타 보통의 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 캅셀을 사용하여 2종 이상의 상이한 활성제를 전달할 수 있다. 활성제의 특정 조합이 본 발명의 캅셀에 의해 제공될 수 있다. 활성제의 일부 조합은 1) 첫번째 치료제류로부터의 제1 약물 및 동일한 치료제류로부터의 상이한 제2 약물; 2) 첫번째 치료제류로부터의 제1 약물 및 상이한 치료제류로부터의 상이한 제2 약물; 3) 첫번째 유형의 생물학적 활성을 가지는 제1 약물 및 대략 동일한 생물학적 활성을 가지는 상이한 제2 약물; 4) 첫번째 유형의 생물학적 활성을 가지는 제1 약물 및 상이한 두번째 유형의 생물학적 활성을 가지는 상이한 제2 약물을 포함한다. 활성제의 예시적 조합이 본 명세서에 개시되어 있다.

도 11에는 실시예 6에 따라 수득되는 용해 프로필이 도시되어 있다. 용해 매질로서의 USP 시뮬레이션 위액 TS에 시간의 함수로서 용해되는 펙소페나딘 하이드로클로라이드의 퍼센트를 시판되는 즉시 방출형 정제 (Allegra (등록상표) 60 mg. Aventis Pharmaceuticals, Inc.제, Kansas City, MO 64137 USA) 및 본 발명에 따른 캅셀에 대하여 도시한다. 사용되는 캅셀은 젤라틴으로부터 제조되었기 때문에 USP 시험 용액 중 효소는 용해 매질로부터 제외되지 않았다. 처음에 정제는 약물의 보다 즉각적인 방출을 제공하지만, 캅셀은 약물 방출 속도 및 1시간의 기간 내에 방출되는 약물의 총 양 면에서 재빨리 정제를 능가한다. 짧은 초기의 지연 시간 후, 본 수성 충전 캅셀은 용해 기관에서 훨씬 더 신속하게 용해되었다. 그 결과에 의하면 본 발명의 캅셀은 약물의 흡수 속도 및 흡수 정도를 개선시킬 수 있으며 신속한 활성의 개시가 요망되는 약물에 특히 유용할 수 있다.

시판 정제에 대한 캅셀로부터의 약물의 방출에 대한 용해 매질의 영향을 평가하였다. 하기 표는 그 결과를 나타낸다.

샘플	매질	80%가 용해되는 시간
캅셀	USP 시뮬레이션 위액, TS (시험 용액)	19분
정제	USP 시뮬레이션 위액, TS (효소 없음)	41분
캅셀	USP 시뮬레이션 장액, TS	27분
정제	USP 시뮬레이션 장액, TS (효소 없음)	9분
캅셀	물	26분
정제	물	8분

본 수성 충전 캅셀은 사용되는 매질과는 상관 없이 신속하게 용해된다(약물의 80%가 30분 미만의 시간에 용해됨). 이는 시뮬레이션 위액에서 가장 빨랐다. 시판 정제의 용해는 시뮬레이션 위액에서 가장 느렸다. 이 매질은 경구 투여 형태에 의해 첫번째로 조우되는 환경과 가장 유사하기 때문에 유도체형 사이클로덱스트린으로 안정화된 수성 충전 조성물은 시뮬레이션 위액에서 서서히 용해되는 활성 성분에 특히 유용할 것으로 기대할 수 있다. 본 발명은 대상의 위 영역에 약물을 경구 전달하는 개선된 방법을 제공하는데, 본 발명의 개선된 방법은 SAE-CD, 약물, 물, 및 하나 이상의 선택적 부형제를 함유하는 위액 용해성, 부식성 및/또는 분해성 캅셀 중의 약물을 투여하는 단계를 포함하며, SAE-CD는 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 용해, 부식, 팽창 또는 분해에 대해서는 캅셀을 안정화하기에 충분하지만 위액에 의해 야기되는 용해, 부식, 팽창 또는 분해에 대해서는 그렇지 않은 충분한 양으로 존재한다.

언급될 때마다, 그리고 달리 명시되지 않는 한, "활성제"라는 용어는 광학적으로 순수한 형태, 라세믹 형태, 자유 염기 형태, 자유 산 형태, 염 형태, 부분 입체 이성질체 형태, 위치 이성질체 형태, 비정질 형태, 수화물 형태, 무수물 형태 및/또는 결정질 형태를 포함하는 활성제의 모든 형태를 포함한다.

활성제는 항생제, 항히스타민제, 충혈 완화제, 항염제, 항기생충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 살아메바제 (amoebicidal agent), 살트리코모나스제 (trichomonocidal agent), 진통제, 관절염 치료제 (anti-arthritic agent), 항천식제 (anti-asthmatic agent), 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항당뇨병약, 항암제 (antineoplastic agent), 항정신병제 (anti-psychotic agent), 신경 이완제 (neuroleptic agent), 항고혈압제 (antihypertensive agent), 수면제 (hypnotic agent), 진정제 (sedative agent), 항불안 활력제 (anxiolytic energizer agent), 항파킨슨제, 근육 이완제, 항말라리아제, 호르몬제, 피임제, 교감 신경 흥분제, 혈당 강하제, 고지혈증 치료제 (antilipemic agent), 안과용 약제 (ophthalmic agent), 전해질제 (electrolytic agent), 진단제, 소화 운동 촉진제 (prokinetic agent), 위산 분비 억제제, 항궤양제, 가스 제거제 (anti-flatulent agent), 항실금제 (anti-incontinence agent), 심혈관계 약제 또는 그의 조합과 같은 활성제로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있다.

본 발명의 제형에 함유될 수 있는 프로테아제 억제제는 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 안티페인 (antipain), 류펩틴 (leupeptin), 키모스타틴 (chymostatin), 아미스타틴 (amistatin), 퓨로마이신 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 발명의 제형에 함유될 수 있는 투과 증강제 (penetration enhancer)는 예로서, 그리고 제한됨이 없이, 칼슘 킬레이팅제, 예를 들어 EDTA, 메틸화 -사이클로덱스트린 및 폴리카르복실산; 계면활성제, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데실 설페이트, 카르니틴, 카르니틴 에스테르, 및 트윈; 담즙염, 예를 들어 소듐 타우로콜레이트; 지방산, 예를 들어 올레산 및 리놀레산과; 비계면활성제, 예를 들어 AZONE^TM 및 다이알킬 설폭시드; 유출 억제제, 예를 들어 AV171 (AyMax, Inc., South San Francisco, CA), D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트 (TPGS), 및 페퍼민트유; 키토산 및 키토산 유도체, 예를 들어 N-메틸 키토산, N-트리메틸 키토산, 모노-N-카르복시메틸 키토산, 4차화 키토산 유도체; SNAC (N-(8-[2-하이드록시벤조일]아미노)카프릴레이트) 및 SNAD (N-[10-(2-하이드록시벤조일)아미노]-데카노에이트) (Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, NY); N-아실화 비-알파 아미노산; HEMISPHERE (등록상표) 상표의 전달제; Gelucire 44/14 또는 비타민 E TPGS; Carbopol (등록상표) 934P; 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것; 및 그의 조합을 포함한다.

본 명세서에 개시된 조성물에 사용하기에 적합한 약물은 하기의 약물의 카테고리 및 예와 이러한 약물의 대안적인 형태, 예를 들어 대안적인 염 형태, 자유 산 형태, 자유 염기 형태, 및 수화물을 포함한다:

● 진통제/해열제 (예를 들어 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 소듐, 부프레노르핀, 프로폭시펜 하이드로클로라이드, 프로폭시펜 나프실레이트, 메페리딘 하이드로클로라이드, 하이드로모르폰 하이드로클로라이드, 모르핀, 옥시코돈, 코데인, 다이하이드로코데인 바이타르트레이트, 펜타조신, 하이드로코돈 바이타르트레이트, 레보르파놀, 다이플루니살, 트롤아민 살리실레이트, 날부핀 하이드로클로라이드, 메페남산, 부토르파놀, 콜린 살리실레이트, 부탈비탈, 페닐톨록사민 시트레이트, 다이펜하이드라민 시트레이트, 메토트리메프라진, 신나메드린 하이드로클로라이드 및 메프로바메이트);

● 항천식제 (예를 들어 케토티펜 및 트락사녹스);

● 항생제 (예를 들어 네오마이신, 스트렙토마이신, 클로람페니콜, 세팔로스포린, 암피실린, 페니실린, 테트라사이클린, 및 시프로플록사신);

● 항우울제 (예를 들어 네포팜, 옥시페르틴, 독세핀, 아목사핀, 트라조돈, 아미트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 데시프라민, 노르트립틸린, 트라닐시프로민, 플루옥세틴, 독세핀, 이미프라민, 이미프라민 파모에이트, 이소카르복사지드, 트리미프라민, 및 프로트립틸린);

● 항당뇨병약 (예를 들어 비구아나이드 및 설포닐우레아 유도체);

● 항진균제 (예를 들어 그리세오풀빈, 케토코나졸, 이트라코니졸, 암포테리신 B, 니스타틴, 및 칸디시딘);

● 항고혈압제 (예를 들어 프로판올올, 프로파페논, 옥시프레놀롤, 니페디핀, 레세르핀, 트리메타판, 페녹시벤즈아민, 파르길린 하이드로클로라이드, 데세르피딘, 다이아족시드, 구아네티딘 모노설페이트, 미녹시딜, 레신나민, 소듐 니트로프루시드, 라우울피아 세르펜티나, 알세록실론, 및 펜톨아민);

● 항염제 (예를 들어 (비스테로이드계) 인도메타신, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 이부프로펜, 라미페나존, 피록시캄, (스테로이드계) 코르티손, 덱사메타손, 플루자코르트, 셀레콕시브, 로페콕시브, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 및 프레드니손);

● 항암제 (예를 들어 사이클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르부스틴 (BCNU), 메틸-CCNU, 시스플라틴, 에토포시드, 캄프토테신 및 그의 유도체, 페네스테린, 파클리탁셀 및 그의 유도체, 도세탁셀 및 그의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 및 피포설판);

● 항불안제 (예를 들어 로라제팜, 부스피론, 프라제팜, 클로르디아제폭시드, 옥사제팜, 클로라제페이트 디포타슘, 디아제팜, 하이드록시진 파모에이트, 하이드록시진 하이드로클로라이드, 알프라졸람, 드로페리돌, 할라제팜, 클로르메자논, 및 단트롤렌);

● 면역 억제제 (예를 들어 사이클로스포린, 아자티오프린, 미조리빈, 및 FK506 (타크로리무스));

● 편두통약 (antimigraine agent) (예를 들어 에르고타민, 프로판올올, 이소메테프텐 무케이트, 및 다이클로랄페나존);

● 진정제/수면제 (예를 들어 바르비투레이트, 예를 들어 펜토바르비탈, 펜토바르비탈, 및 세코바르비탈과; 벤조디아자핀, 예를 들어 플루라제팜 하이드로클로라이드, 트리아졸람, 및 미다졸람);

● 항협심증제 (예를 들어 베타-교감신경 차단제; 칼슘 채널 차단제, 예를 들어 니페디핀, 및 딜티아젬과; 니트레이트, 예를 들어 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 펜타에리쓰리톨 테트라니트레이트, 및 에리쓰리틸 테트라니트레이트);

● 항정신병제 (예를 들어 할로페리돌, 록사핀 석시네이트, 록사핀 하이드로클로라이드, 티오리다진, 티오리다진 하이드로클로라이드, 티오틱센, 플루페나진, 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 엔안테이트, 트리플루오페라진, 클로르프로마진, 페르페나진, 시트르산리튬, 및 프로클로르페라진);

● 항조증 약제 (예를 들어 탄산리튬);

● 항부정맥제 (예를 들어 브레틸륨 토실레이트, 에스몰올, 베라파밀, 아미도다론, 엔카이니드, 디그옥신, 디기톡신, 멕실레틴, 디소피라미드 포스페이트, 프로카인아미드, 퀴니딘 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴니딘 폴리갈락투로네이트, 플레카이니드 아세테이트, 토카니드, 및 리도카인);

● 관절염 치료제 (예를 들어 페닐부타존, 설린닥, 페니실라닌, 살살레이트, 피록시캄, 아자티오프린, 인도메타신, 메클로페나메이트, 골드 소듐 티오말레이트, 케토프로펜, 아우라노핀, 아우로티오글루코스, 및 톨메틴 소듐);

● 통풍 치료제 (antigout agent) (예를 들어 콜키신, 및 알로퓨리놀);

● 항응고제 (예를 들어 헤파린, 헤파린 소듐, 및 와르파닌 소듐);

● 혈전 용해제 (예를 들어 유로키나제, 스트렙토키나제, 및 알테플라세);

● 항섬유소용해제 (예를 들어 아미노카프로익산);

● 혈액 순환 개선제 (예를 들어 펜톡시필린);

● 항혈소판제 (예를 들어 아스피린);

● 항경련제 (예를 들어 발프로익산, 디발프로엑스 소듐, 페니토인, 페니토인 소듐, 클로나제팜, 프리미돈, 페노바르비톨, 카르밤아제핀, 아모바르비탈 소듐, 메트석시미드, 메타르비탈, 메포바르비탈, 메페니토인, 펜석시미드, 파라메타디온, 에토토인, 페나세미드, 세코바르비톨 소듐, 클로라제페이트 디포타슘, 및 트리메타디온);

● 항파킨슨제 (예를 들어 에토석시미드);

● 항히스타민제/항소양제 (예를 들어 히드록시진, 디펜하이드라민, 클로르페니라민, 브롬페니라민 말레에이트, 사이프로헵타딘 하이드로클로라이드, 테르페나딘, 클레마스틴 푸마레이트, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐피랄린, 펜인다민, 아자타딘, 트리펠렌나민, 덱스클로르페니라르닌 말레에이트, 메트딜라진, 및);

● 칼슘 조절에 유용한 약제 (예를 들어 칼시토닌, 및 부갑상선 호르몬);

● 항균제 (예를 들어 아미카신 설페이트, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 클로람페니콜 팔리르테이트, 시프로플록사신, 클린다마이신,클린다마이신 팔미테이트, 클린다마이신 포스페이트, 메트로니다졸, 메트로니다졸 하이드로클로라이드, 젠타마이신 설페이트, 린코마이신 하이드로클로라이드, 토브라마이신 설페이트, 반코마이신 하이드로클로라이드, 폴리믹신 B 설페이트, 콜리스티메테이트 소듐, 및 콜리스틴 설페이트);

● 항바이러스제 (예를 들어 인터페론 알파, 베타 또는 감마, 지도부딘, 아만타딘 하이드로클로라이드, 리바비린, 및 아시클로버);

● 항미생물제 (예를 들어 세팔로스포린, 예를 들어 세파졸린 소듐, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린 소듐, 세프티족심 소듐, 세포페라존 소듐, 세포테탄 디소듐, 세푸록심 이 아조틸, 세포탁심 소듐, 세파드록실 일수화물, 세팔렉신, 세팔로틴 소듐, 세팔렉신 하이드로클로라이드 일수화물, 세파만돌 나페이트, 세폭시틴 소듐, 세포니시드 소듐, 세포라니드, 세프트리악손 소듐, 세프타지딤, 세파드록실, 세프라딘, 및 세푸록심 소듐, 페니실린, 예를 들어 암피실린, 아목시실린, 페니실린 G 벤자티딘, 사이클라실린, 암피실린 소듐, 페니실린 G 포타슘, 페니실린 V 포타슘, 피페라실린 소듐, 옥사실린 소듐, 바캄피실린 하이드로클로라이드, 클록사실린 소듐, 티카르실린 디소듐, 아즐로실린 소듐, 카르베니실린 인다닐 소듐, 페니실린 G 프로카인, 메티실린 소듐, 및 나프실린 소듐; 에리쓰로마이신, 예를 들어 에리쓰로마이신 에틸석시네이트, 에리쓰로마이신, 에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 락토비오네이트, 에리쓰로마이신 스테아레이트, 및 에리쓰로마이신 에틸석시네이트와; 테트라사이클린, 예를 들어 테트라사이클린 하이드로클로라이드, 독시사이클린 하이클레이트, 및 미노사이클린 하이드로클로라이드, 아지트로마이신, 클라리쓰로마이신);

● 항감염제 (예를 들어 GM-CSF);

● 기관지 확장제 (예를 들어 교감 신경 흥분제, 예를 들어 에피네프린 하이드로클로라이드, 메타프로테레놀 설페이트, 테르부탈린 설페이트, 이소에타린, 이소에타린 메실레이트, 이소에타린 하이드로클로라이드, 알부테롤 설페이트, 알부테롤, 비톨테롤메실레이트, 이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 테르부탈린 설페이트, 에피네프린 비타르트레이트, 메타프로테레놀 설페이트, 에피네프린, 및 에피네프린 비타르트레이트; 항콜린작용제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드; 잔틴, 예를 들어 아미노필린, 디필린, 메타프로테레놀 설페이트, 및 아미노필린; 비만 세포 안정제, 예를 들어 크로몰린 소듐; 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP), 및 베클로메타손 다이프로피오네이트 일수화물; 살부타몰; 이프라트로퓸 브로마이드; 부데소니드; 케토티펜; 살메테롤; 지나포에이트; 테르부탈린 설페이트; 트리암시놀론; 테오필린; 네도크로밀 소듐; 메타프로테레놀 설페이트; 알부테롤; 플루니솔리드; 플루티카손 프로프리오네이트;

● 스테로이드계 화합물 및 호르몬 (예를 들어 안드로겐, 예를 들어 다나졸, 테스토스테론 사이피오네이트, 플루옥시메스테론, 에틸테스토스테론, 테스토스테론 엔나테이트, 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론, 및 테스토스테론 사이피오네이트; 에스트로겐, 예를 들어 에스트라디올, 에스트로피페이트, 및 콘쥬게이션된 에스트로겐; 프로게스틴, 예를 들어 메톡시프로게스테론 아세테이트, 및 노르에틴드론 아세테이트; 코르티코스테로이드, 예를 들어 트리암시놀론, 베타메타손, 베타메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손, 덱사메타손 소듐 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 아세테이트 현탁물, 트리암시놀론 아세토니드, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 트리암시놀론 헥사세토니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 사이피오네이트, 프레드니솔론, 플루드로코르티손 아세테이트, 파라메타손 아세테이트, 프레드니솔론 테부테이트, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 및 하이드로코르티손 소듐 석시네이트와; 갑상선 호르몬, 예를 들어 레보티록신 소듐);

● 혈당 강하제 (예를 들어 인간 인슐린, 정제 육우 인슐린, 정제 돼지 인슐린, 글리부리드, 클로르프로파미드, 그리피지드, 톨부타르니드, 및 톨아자미드);

● 혈청 지질 강하제 (hypolipidemic agent) (예를 들어 클로피브레이트, 덱스트로티록신 소듐, 프로부콜, 프라바스티틴, 아토르바스타틴, 로바스타틴, 및 니아신);

● 단백질 (예를 들어 DNase, 알기나제, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 및 리파제);

● 핵산 (예를 들어 본 명세서에 개시된 단백질 중 임의의 것을 포함하는 임의의 치료적으로 유용한 단백질을 코딩하는 센스 또는 안티센스 핵산);

● 적혈구 생성 촉진에 유용한 약제 (예를 들어 에리쓰로포이에틴);

● 항궤양제/항역류제 (antiflux agent) (예를 들어 파모티딘, 시메티딘, 및 라니티딘 하이드로클로라이드);

● 항오심제/진토제 (예를 들어 메클리진 하이드로클로라이드, 나빌론, 프로클로르페라진, 다이멘하이드리네이트, 프로메타진 하이드로클로라이드, 티에틸페라진, 및 스코폴아민);

● 유용성 비타민 (예를 들어 비타민 A, D, E, K 등)과;

● 미토탄, 할로니트로소우레아, 안쓰로사이클린, 및 엘립티신과 같은 기타 약물.

다른 유용한 약제는 충혈 완화제, 항기생충제, 국소 마취제, 살아메바제, 살트리코모나스제, 신경 이완제, 항불안 활력제, 근육 이완제, 항말라리아제, 호르몬제, 피임제, 교감 신경 흥분제, 고지혈증 치료제, 안과용 약제, 전해질제, 진단제, 소화 운동 촉진제, 위산 분비 억제제, 가스 제거제, 항실금제, 심혈관계 약제, 누트로픽 (nootropic), 및 혈관 확장제를 포함한다. 이러한, 그리고 다른 유용한 약물류에 대한 상세한 사항 및 각각의 류 내의 화학종의 목록은 문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 31st Ed. (The Pharmaceutical Press, London 1996)]에서 찾아볼 수 있는데, 상기 문헌의 개시 내용은 본 명세서에 그의 전체 내용이 참고로 인용된다.

본 명세서에 개시된 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 또다른 약물의 예는 세프트리악손, 케토코나졸, 세프타지딤, 옥사프로진, 알부테롤, 발라시클로버, 우로폴리트로핀, 팜시클로버, 플루타미드, 엔알라프릴, 메포르민, 이트라코나졸, 부스피론, 가바펜틴, 포시노프릴, 트라마돌, 아카르보스, 로라제판, 폴리트로핀, 글리피지드, 오메프라졸, 플루옥세틴, 리시노프릴, 트람스돌, 레보플록사신, 자피르루카스트, 인터페론, 성장 호르몬, 인터류킨, 에리쓰로포이에틴, 과립구 자극 인자, 니자티딘, 부프로피온, 페린도프릴, 에르부민, 아데노신, 알렌드로네이트, 알프로스타딜, 베나제프릴, 베탁솔롤, 블레오마이신 설페이트, 덱스펜플루라민, 딜티아젬, 펜타닐, 플레카이니드, 겜시타빈, 글라티라머 아세테이트, 그라니세트론, 라미부딘, 만가포디피르 트리소듐, 메살라민, 메토프롤롤 푸마레이트, 메트로니다졸, 미글리톨, 모엑시프릴, 몬테류카스트, 옥트레오티드 아세테이트, 올로파타딘, 파리칼시톨, 소마트로핀, 수마트립탄 석시네이트, 타크린, 베라파밀, 나부메톤, 트로바플록사신, 돌라세트론, 지도부딘, 피나스테리드, 토브라마이신, 이스라디핀, 톨카폰, 에녹사파린, 플루코나졸, 란소프라졸, 테르비나핀, 파미드로네이트, 디다노신, 디클로페낙, 시사프리드, 벤라팍신, 트로글리타존, 플루바스타틴, 로사르탄, 이미글루세라세, 도네페질, 올란자핀, 발사르탄, 펙소페나딘, 칼시토닌, 및 이프라트로퓸 브로마이드를 포함한다. 이러한 약물은 일반적으로 수 용해성인 것으로 여겨진다.

바람직한 약물은 알부테롤, 아다팔렌, 독사조신 메실레이트, 모메타손 푸로에이트, 우르소디올, 암포테리신, 엔알라프릴 말레에이트, 펠로디핀, 네파조돈 하이드로클로라이드, 발루비신, 알벤다졸, 콘쥬게이션된 에스트로겐, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 니카르디핀 하이드로클로라이드, 졸피뎀 타르트레이트, 아믈로디핀 베실레이트, 에티닐 에스트라디올, 오메프라졸, 루비테칸, 아믈로디핀 베실레이트/베나제프릴 하이드로클로라이드, 에토돌락, 파록세틴 하이드로클로라이드, 파클리탁셀, 아토바쿠온, 펠로디핀, 포도필록스, 파리칼시톨, 베타메타손 디프로피오네이트, 펜타닐, 프라미펙솔 다이하이드로클로라이드, 비타민 D₃ 및 관련 유사체, 피나스테리드, 쿠에티아핀 푸마레이트, 알프로스타딜, 칸데사르탄, 클리렉세틸, 플루코나졸, 리토나버, 부설판, 카르밤아제핀, 플루마제닐, 리스페리돈, 카르벰아제핀, 카르비도파, 레보도파, 간시클로버, 사부이나버, 암프레나버, 카르보플라틴, 글리부리드, 세르트랄린 하이드로클로라이드, 로페콕시브 카르베딜롤, 할로베타솔프로프리오네이트, 실데나필 시트레이트, 셀레콕시브, 클로르탈리돈, 이미쿠이모드, 심바스타틴, 시탈로프람, 시프로플록사신, 이리노테칸 하이드로클로라이드, 스프라플록사신, 에파비렌즈, 시사프리드 일수화물, 란소프라졸, 탐술로신 하이드로클로라이드, 모파피닐, 클라리트로마이신, 레트로졸, 테르비나핀 하이드로클로라이드, 로시글리타존 말레에이트, 디클로페낙 소듐, 로메플록사신 하이드로클로라이드, 티로피반 하이드로클로라이드, 텔미사르탄, 디아자팜, 로라타딘, 토레미펜 시트레이트, 탈리도미드 디노프로스톤, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 트란돌라프릴, 도세탁셀, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 트레티노인, 에토돌락, 트리암시놀론 아세테이트, 에스트라디올, 우르소디올, 넬피나버 메실레이트, 인디나비르, 베클로메타손 디프로피오네이트, 옥사프로진, 플루타미드, 파모티딘, 니페디핀, 프레드니손, 세푸록심, 로라제팜, 디곡신, 로바스타틴, 그리세오풀빈, 나프록센, 이부프로펜, 이소트레티노인, 타목시펜 시트레이트, 니모디핀, 아미오다론, 및 알프라졸람을 포함한다.

본 캅셀에 포함될 수 있는 다른 약물은 프로게스테론, 아세토헥사미드, 다프손, 이베르벡틴, 필로카르핀, 스피로노락톤, 테가세로드 말레에이트, 톨부타미드, 1,2-디티올-3-티온, 5-니로-2-(3-페닐프로필아미노)벤조산, 5-페닐-1,2-디티올-3-티온, 9-아미노캄프토테신, 알로세트롬, 암포테리신 B, 아리피프라졸, 아르테미시닌, 아스코마이신, 바필로마이신 A, 벤질구아닌, BMS 214662, BMS-247550, 부메타니드, 부피바카인, 칼시포트리올, 세테리진, 클로로프로파미드, 클로로톡신, 시클레소니드, 시메티데인, 신나리진, 콘카나마이신 A, 다리페나신, 데스-로라타딘, 덱스메데토미딘, 덱스트로메토르판+ 슈도에페드린, 디하이드로에르고타민, 디피리다몰, 디티아젬, DY-9760e, 엘리트립탄, 에플레레논, 에포틸론 B, 에르로티니브, 페노피브레이트, 플루르비프로펜, 플루티카손 디프로프리오네이트, 플루티카손 프로피오네이트 살메테롤 지나포에이트, 푸로세미드, 젠타마이신, 글리벤클라미드, 헥실레소르시놀, 이다루비신, 이레노테칸, 케탄세린, 케토돌락, 케토롤락, 카이노스타틴, 류프로리드, 리네졸리드, 로라티딘, 메클로레타민, 멜팔란, 메트포민, 메톡시-모르폴리노독소루비신, 메틸페니데이트, 메토클로프라미드, 미코나졸, 미르타자핀, o6-벤질구아닌, 온단세트론, 판토프라졸, 펜 G, 펜타미딘, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 플리로카인 하이드로클로라이드, 프로포폴, r-(+)-디오아, r(+)-iaa-94, 라베프라졸, 라파마이신, 리팜피신, 산구이나린 클로라이드, 사쿠이나버 메실레이트, 실라테칸, 타르세바 (OSI-774), 테니포시드, 테바 TV-4701, 티릴라지드 메실레이트, 토포테칸, 트리클로산, 트립탄스, 빈데신, 빈포세틴, 보리코나졸, 클로트리마졸, 잘레플론, 지프라시돈, 조피클론, 자이복스, 에시탈로프람, 레피니롤, 및 비노렐빈을 포함한다.

상기에 언급된 목록은 총망라하는 것으로 여겨져서는 아니되며, 단지 본 발명의 범주 이내인 것으로 여겨지는 다수의 실시 형태의 예일 뿐이다. 다수의 다른 활성제가 본 발명의 캅셀과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 캅셀 내에 포함되는 활성제(들)은 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 "약학적으로 허용가능한 염"은 개시된 화합물의 유도체를 나타내는데, 여기서 활성제는 이를 필요할 경우 산 또는 염기와 반응시킴으로써 변경시켜 이온 결합 쌍을 형성한다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 적합한 비독성 염은 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산, 질산 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 사으로부터 유도되는 것을 포함한다. 염은 유기 산, 예를 들어 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모익산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타 산으로부터 제조되었다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 포함하는 모 활성제로부터 합성할 수 있다. 기타 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985]에서 발견되는데, 상기 문헌의 관련 개시 내용은 본 명세서에 참고로 인용된다.

본 개시 내용에서 사용되는 바와 같이 비타민이라는 용어는 식이 (diet)에서 필요한 미량 유기 물질을 나타낸다. 본 발명의 목적에 있어서 비타민(들)이라는 용어는 제한됨이 없이 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토텐산, 피리독신, 바이오틴, 엽산, 비타민 B12, 리포익산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함한다. 비타민이라는 용어에는 또한 그의 조효소도 포함된다. 조효소는 특정의 화학 물질 형태의 비타민이며 티아민 파이로포스페이트 (TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드 (FMN), 및 플라빈 아데닌 다이뉴클레오티브 (FAD). 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 (NAD), 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트 (NADP), 조효소 A (CoA), 피리독살 포스페이트, 바이오사이틴, 테트라하이드로엽산, 조효소 B12, 리포라이신, 11-시스-레티날, 및 1,25-다이하이드록시콜레칼시페롤을 포함할 수 있다. 비타민(들)이라는 용어는 또한 콜린, 카르니틴, 및 알파, 베타 및 감마 카로틴을 포함한다.

본 개시 내용에서 사용되는 바와 같이 "미네랄"이라는 용어는 인간 식이에서 필요한 무기 물질, 금속 등을 나타낸다. 따라서 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "미네랄"이라는 용어는 제한됨이 없이 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 요오드, 마그네슘, 인, 크롬, 그의 혼합물 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 "보조 식품 (dietary supplement)"이라는 용어는 소량으로 투여시 인지할 수 있는 영양 면에서의 효과를 가지는 물질을 의미한다. 보조 식품은 제한됨이 없이 벌에 묻은 꽃가루 (bee pollen), 겨 (bran), 맥아, 켈프, 대구 간유, 인삼 및 어유, 아미노산, 단백질, 식물 추출물, 식물 분말, 허브, 허브 추출물 및 분말, 비타민, 미네랄, 그의 조합 및 당 업계의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다. 자명하듯이 본질적으로 임의의 보조 식품이 본 발명의 캅셀 내로 혼입될 수 있다.

본 발명의 캅셀에 혼입되는 활성제의 양은 적어도 하나 이상의 투여 형태이며 공지된 조제 원칙에 따라 선택될 수 있다. 활성제의 유효량이 구체적으로 고려된다. "유효량"이라는 용어는 예를 들어 약과 관련하여 제약적 유효량이 고려된다는 것을 알아야 한다. 제약적 유효량은 필요하거나 요망되는 치료적 반응에 충분한 약물 또는 제약적 활성 물질의 양 또는 분량, 또는 달리 말하자면 환자에게 투여시 인지할 수 있는 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 양이다. 인지할 수 있는 생물학적 반응은 활성 물질의 단일 또는 다중 단위 용량의 투여의 결과로서 일어날 수 있다. 사용되는 활성제 및 본 발명에 따른 특정 캅셀에 존재하는 활성 물질의 양에 따라 단일 용량이 하나 이상의 그러한 캅셀에 포함될 수 있다. 비타민 또는 미네랄과 관련하여 사용되는 바와 같이 "유효량"이라는 용어는 환자에 있어서 상기 특정 성분의 미국 영양 권장량 (United States Recommended Daily Allowance, "RDA")의 약 10% 이상의 양을 의미한다. 예를 들어 의도하는 성분이 비타민 C이면 비타민 C의 유효량은 RDA의 10% 이상을 제공하기에 충분한 비타민 C의 양을 포함한다. 일반적으로 정제가 미네랄 또는 비타민을 포함할 경우 상기에는 적용가능한 RDA 중 더욱 많은 양, 바람직하게는 약 100% 이상이 혼입된다.

활성 약제의 조합이 사용될 경우 활성 약제 중 하나 또는 활성 약제 둘 모두는 치료적 양보다 적게 (sub-therapeutic amount) 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이 치료적 양보다 적은 양이라는 것은 조합물 중 주번째 약물의 부재 하에 첫번째 약물이 투여되는 환자에 있어서 정상적인 치료 반응보다 더 적은 반응을 제공하는 첫번째 약물의 양이다. 다시 말하면, 첫번째 및 두번째 약물은 각각의 약물 단독의 투여에 비하여, 즉, 다른 약물의 부재 하에서의 투여에 비하여 증강되거나, 개선되거나, 누가적이거나 상승 작용적인 치료 이득을 함께 제공할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이 산에 의해 이온화가능한 약제는 산의 존재 하에 이온화되게 되거나 이온화되는 임의의 화합물을 의미하려는 것이다. 산에 의해 이온화가능한 약제는 산에 노출시 또는 산성 매질에 두어질 경우 이온화되게 되는 산에 의해 이온화가능한 하나 이상의 작용기를 포함한다. 산에 의해 이온화가능한 예시적인 작용기는 일차 아민, 이차 아민, 삼차 아민, 사차 아민, 방향족 아민, 불포화 아민, 일차 티올, 이차 티올, 설포늄, 하이드록실, 엔올 및 화학 분야의 숙련자에게 공지된 기타의 것을 포함한다.

내포 착화합물 형성에 대하여 산에 의해 이온화가능한 약제가 비-공유 이온 결합에 의해 결합되는 정도는 예를 들어 ¹HNMR, ¹³CNMR, 또는 원편광 이색성 (circular dichroism, CD)과 같은 방법을 사용하여 분광기에 의해, 그리고 산에 의해 이온화가능한 약제 및 SAE-CD에 대한 상 용해도 데이터의 분석에 의해 측정할 수 있다. 당 업계의 숙련자라면 상기의 통상적인 방법을 이용하여 용액에서 일어나는 각각의 유형의 결합의 양을 개산하여 화학종 사이의 결합이 비공유 이온 결합 또는 내포 착화합물 형성에 의해 우세하게 발생하는지의 여부를 결정할 수 있다. 두 방법 모두에 의해 SAE-CD에 결합되는 산에 의해 이온화가능한 약제는 일반적으로 2상성 상 용해도 곡선을 나타낸다. 비-공유 이온 결합이 내포 착화합물 형성에 비하여 우세한 조건 하에서 NMR 또는 CD에 의해 측정되는 내포 착화합물의 형성량은 심지어 상 용해도 데이터가 상기 조건 하에서 화학종 사이에서의 상당한 결합을 나타낸다 할지라도 감소되며; 또한 상 용해도 데이터로부터 측정되는 바와 같이 산에 의해 이온화가능한 약제의 내재적 용해도는 일반적으로 상기 조건 하에서 기대되는 것보다 높다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이 비-공유 이온 결합이라는 용어는 음이온성 화학종과 양이온성 화학종 사이에 형성되는 결합을 나타낸다. 이 결합은 비-공유 결합이어서 2종의 화학종이 함께 염 또는 이온쌍을 형성한다. SAE-CD는 이온쌍의 음이온성 화학종을 제공하며 산에 의해 이온화가능한 약제는 이온쌍의 양이온성 화학종을 제공한다. SAE-CD는 다가이기 때문에 SAE-CD는 산에 의해 이온화가능한 하나 이상의 약제와 이온쌍을 형성할 수 있다.

활성제와 관련하여 본 명세서에 사용되는 바와 같이 "매우 용해성", "자유롭게 용해성", "용해성", "부족한 용해성", "약간 용해성", "매우 약간 용해성", 및 "거의 불용성" 또는 "불용성"은 문헌[U.S.P. 23^rd Ed.]에 정의되어 있는 바와 같이 하기와 같이 정의된다:

용어	물 중 성분의 용해도(성분의 부 당 용제의 부)
매우 용해성	<1
자유롭게 용해성	1-10
용해성	10-30
부족한 용해성	30-100
약간 용해성	100-1,000
매우 약간 용해성	1,000-10,000
거의 불용성	10,000 초과

활성제를 본 발명의 캅셀에 포함시킬 경우 반드시 SAE-CD와 복합체화될 필요는 없다. 약물의 SAE-CD에의 복합체화가 SAE-CD가 캅셀 외피 내에 넣어진 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 용해, 부식, 팽창 또는 분해에 대하여 캅셀 외피를 안정화시키는 능력을 변화시키는지의 여부를 결정하기 위한 연구를 수행하였다. Banner의 친수성 젤라틴 캅셀, HFB 젤라틴 캅셀, 친지성 젤라틴 캅셀, LFB 젤라틴 캅셀, 공기 충전 크기 35의 타원형 젤라틴 캅셀을 본 연구에서 사용하였는데, 본 연구는 하기하는 바와 같이 수행하였다. 본 실험에서 시험한 수성 충전 조성물은 다양한 시판 약물과 조합된 60% (w/w) 및 70% (w/w)의 SAE-CD를 함유한다. 60% (w/w)의 SAE-CD는 2개의 별개의 용기에서 공지된 양의 물 및 SAE-CD의 중량을 잼으로써 제조하였다. SAE-CD를 고온 플레이트 상에서 교반시키면서 물에 서서히 첨가하였다. 모든 SAE-CD가 용해될 때까지 교반을 계속하였다. SAE-CD를 동일한 양으로 9개의 바이알 내로 중량을 재어 나누었다 (각각의 약물에 있어서 하나). 이어서 고체 활성 약물을 SAE-CD 용액에 첨가하였다. 약물의 첨가량은 1 그램의 보통 용량의 약물을 함유하는 조성물을 생성하였다. 바이알은 용액이 수득되거나 활성제가 균일하게 현탁될 때까지 교반 및 가열하였다. 4그램 (3 mL)의 60% (w/w)의 SAE-CD/약물 용액 또는 현탁물을 다양한 캅셀 절반에 첨가하고 바이알을 연구 지속 기간 동안 진탕시켰다. 약물을 포함하는 60% (w/w) SAE-CD에서의 HSIT의 결과는 하기의 표에서 발견된다. 정제 중 활성 성분은 결합 상수에 따라 다양한 정도로 SAE-CD와 내포 착화합물를 형성한다.

활성 성분	1 그램 중 약물의 양 (mg)	충전 조성물의 외관	HSIT
			HFB	LFB
신나리진	25	현탁물	5	5
인도메타신	25	용액	5	5
하이드로코르티손	5	투명 용액	5	4
펙소페나딘 HCl	60	용액	5	5
테스토스테론	10	투명 용액	5	5
메틸테스토스테론	10	투명 용액	5	5
부데소니드	3	현탁물	5	5
카르베딜올	25	용액	5	5
세르트랄린 HCl	50	용액	5	4

70% (w/w)의 SAE-CD를 이용하여 상기와 동일한 양의 약물로 HSIT 연구를 또한 수행하였다. 그 평가 결과는 하기의 표에서 발견된다.

활성 성분	1 그램 중 약물의 양 (mg)	충전 조성물의 외관	HSIT
			HFB	LFB
신나리진	25	현탁물	5	5
인도메타신	25	투명 용액	5	5
하이드로코르티손	5	투명 용액	5	5
펙소페나딘 HCl	60	투명 용액	5	5
테스토스테론	10	투명 용액	5	5
메틸테스토스테론	10	투명 용액	5	5
부데소니드	3	현탁물	5	5
카르베딜올	25	투명 용액	5	5
세르트랄린 HCl	50	투명 용액	5	5

이 결과에 의하면 약물과 SAE-CD와의 복합체화는 SAE-CD가 본 발명에 따른 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀의 저장 수명을 연장시키는 능력을 유의하게 감소시키지는 않는 것으로 나타났다.

본 발명의 수성 충전 조성물 중 세르트랄린을 포함하는 캅셀을 실시예 9에 따라 제조하였다. 하기의 표는 SGF 형태의 본 발명의 2개의 50 mg 캅셀의 약물 방출 프로필에 대한 요약을 포함한다.

연질 젤라틴 캅셀로부터의 세르트랄린 HCl 방출

	시간 (분)
시간 방출되는 분획	t 10%	t 50%	t 90%
캅셀 1	7.5	11.5	16
캅셀 2	10	12	15
평균	8.8	11.8	15.5

초기 약물 방출은 젤라틴 캅셀의 외부 상의 일부 충전 조성물로 인한 것일 수 있으며, 프로필의 마지막의 서방출형은 가열 밀봉된 젤라틴에 트래핑된 일부 약물로 인한 것일 수 있다고 생각된다.

상기 상세한 설명 및 하기 실시예의 견지에서, 당 업계의 숙련자라면 부당한 실험 없이 청구된 바와 같이 본 발명을 실시할 수 있다. 전술한 것은 본 발명에 따른 제형의 소정 제조 절차를 상세하게 설명하는 하기 실시예를 참고로 하면 더 잘 이해될 것이다. 본 실시예에 대하여 행해지는 모든 참고는 예시를 목적으로 한 것이다. 하기 실시예는 본 발명에 의해 고려되는 다수의 실시 형태 중 단지 약간을 단순히 예시하려는 것이며 총망라하는 것으로 여겨져서는 아니된다.

실시예 1

하기의 일반적인 방법을 물, 유도체형 사이클로덱스트린 및 선택적으로 활성제를 함유하는 수성 충전 조성물에 제조에 사용하였다.

공지된 양의 유도체형 사이클로덱스트린을 공지된 양의 물에 혼합시키면서 넣는다. 물을 혼합 이전에 선택적으로 가열하거나 혼합물을 혼합 동안 및/또는 혼합 후에 가열한다. 활성제는 존재할 경우 유도체형 사이클로덱스트린의 첨가 전, 첨가와 함께, 또는 첨가 후에 물에 첨가한다. 대안적으로는 활성제를 물에의 첨가 이전에 유도체형 사이클로덱스트린과 혼합시키거나 복합체화한다.

대안적으로는 유도체형 사이클로덱스트린 및 물을 함유하는 농축 원액 조성물을 활성제를 선택적으로 함유하는 수성 용액에 첨가하여 희석된 수성 충전 조성물을 형성한다.

대안적으로는 유도체형 사이클로덱스트린 및 물과, 선택적으로 활성제 및 선택적으로 부형제(들)를 함유하는 희석된 원액 조성물을 그로부터의 물의 제거에 의해 농축시킨다. 물의 제거는 건조, 증발, 진공 건조, 오븐 건조, 트레이 건조 또는 물의 제거를 위한 다른 통상적인 절차에 의해 행해질 수 있다.

본 충전 조성물에 유용한 다른 부형제를 필요할 경우 임의의 시점에서 상기 공정에 따라 첨가할 수 있다.

실시예 2

하기의 일반적인 방법을 사용하여 수성 충전 조성물을 평가하여 수성 충전 조성물이 본 발명에 따라 사용하기에 적합한지의 여부를 결정한다.

방법 A: 절반 외피 완전성 시험 (half-shell integrity test, H.S.I.T.)

폐쇄 용기에서 캅셀 외피의 일부를 공지된 양의 유도체형 사이클로덱스트린, 물 및 선택적으로 하나 이상의 기타 부형제를 함유하는 수성 충전 조성물에 노출시킨다. 노출된 부분의 크기, 외관, 형상, 용해, 부식, 분해, 경도 및/또는 반투명성에 있어서의 변화 또는 상기 변화가 없음에 대한 관찰 결과를 시간이 지남에 따라 주기적으로 기록한다. 등급 규모는 시험 동안의 상기 캅셀의 일부의 전체 성능을 정량화에 사용한다. 다수의 상이한 등급 규모가 사용될 수 있지만 예시적인 등급 규모는 하기를 포함한다: 등급 0: 캅셀 부분이 <24시간 이내에 용해됨; 등급 1: 캅셀의 형상 및/또는 크기가 변화되어 ≥24시간 및 <48시간 이내에 극도로 변형되거나 확대됨; 등급 2: 캅셀의 형상 및/또는 크기가 변화되어 캅셀 부분이 ≥2일 및 <5일 이내에 극도로 변형되거나 확대됨; 등급 3: 캅셀의 형상 및/또는 크기가 변화되어 캅셀 부분이 부분적으로 변화됨, 예를 들어 캅셀이 ≥5일 및 <10일 이내에 확대되며 약간 변형될 수 있음; 등급 4: 캅셀의 형상 및/또는 크기가 약간 변화되어 캅셀 부분이 ≥10일 및 <14일 이내에 확대되지만 변형되지는 않을 수 있음; 등급 5: 캅셀의 형상 및/또는 크기가, 캅셀 부분이 ≥14일 후에 변화되지 않거나 가시적으로 변화되지 않도록 변화됨.

방법 B: 충전 캅셀 외피의 완전성 시험

캅셀 외피를 공지된 양의 유도체형 사이클로덱스트린, 물 및 선택적으로 하나 이상의 기타 부형제를 함유하는 수성 충전 조성물로 충전시킨다. 충전 캅셀을 페쇄된 용기에 둔다. 노출된 부분의 크기, 외관, 형상, 용해, 부식, 분해, 경도, 누출 및/또는 반투명성에 있어서의 변화 또는 상기 변화가 없음에 대한 관찰 결과를 시간이 지남에 따라 주기적으로 기록한다. 본 실시예의 방법 A에 기술한 것과 같은 등급 규모를 사용하여 시험 동안의 충전 캅셀의 전체 성능을 정량화한다.

실시예 3

수분 활성도는 작은 밀봉 용기에 샘플 용액을 두고, 이 용기에서의 평형 습도 및 온도를 측정함으로써 측정하였다. Rotronic Instrument Corp., Huntington, NY로부터의 HygroLab 3과 같은 기구를 사용하여 수분 활성도를 측정하였다. 습도는 용기의 상부 공간의 박막 용량 센서를 사용하여 측정한다. 온도는 Pt RTD 100 센서를 사용하여 측정한다. 상기 측정치로부터 수분 활성도 (Aw)를 기구로 계산한다. 기구의 정확도는 약 ±0.015 Aw이며 재현성은 약 ±0.005 Aw이다. 조심스럽게 제조한 공지된 농도 및 수분 활성도의 염 함유 원액을 사용 이전의 기구의 보정에 사용하였다.

실시예 4

하기의 일반적인 방법을 사용하여 물, 유도체형 사이클로덱스트린 및 외피 안정화 물질을 함유하는 수성 충전 조성물을 평가한다.

수분 활성도 개산

충전 조성물은 공지된 양의 물, 유도체형 사이클로덱스트린 및 외피 안정화 물질을 선택적으로 열의 존재 하에 혼합함으로써 제조한다. 수성 충전 조성물의 수분 활성도를 실시예 3에 따라 측정한다. 이어서 수분 활성도 값에 따라 충전 조성물을 실시예 2에 따라 평가하여 성능 등급을 결정한다. 수분 활성도가 대략 0.95±0.025 미만이거나 0.95±0.025 미만이라면 충전 조성물은 실시예 2에 따라 선택적으로 평가하여 본 발명에 따른 사용에 있어서의 그의 적합성을 결정한다. 사용되는 외피의 조성에 따라 상이한 수분 활성도 값을 초기 스크리닝 값으로 사용할 수 있다. 예를 들어 약 0.9±0.025 미만의 수분 활성도 값을 사용하여 젤라틴 캅셀 외피에 사용하기 위한 물, 유도체형 사이클로덱스트린 및 외피 안정화 물질을 함유하는 제형을 스크리닝할 수 있다. 또한 약 0.95±0.025 미만의 수분 활성도 값을 사용하여 젤라틴 캅셀 외피에서 사용하기 위한 물 및 유도체형 사이클로덱스트린을 함유하는 제형을 스크리닝할 수 있다. 또한 표적 수분 활성도 값은 시험에 사용되는 유도체형 사이클로덱스트린에 따라 달라질 수 있다.

실시예 5

본 발명의 충전 조성물의 투명도는 육안 검사로 결정할 수 있지만 충전 조성물의 투명도를 결정하는 다른 공지된 방법이 수행될 수 있다. 예시적인 다른 방법은 800 nm의 파장에서의 투과 분광 광도법을 포함한다.

실시예 6

하기 실시예에 따라 도 11의 용해 프로필을 수득하였다. 용해 연구는 미국 약전 26 <711> DISSOLUTION에 따라 수행하였다. 장치 2, 패들, 50 rpm을 다양한 900 mL의 용해 매질에서 이용하였다. 60% (w/w)의 SAE-CD (Captisol)는 공지된 중량의 SAE-CD를 공지된 중량의 물에 첨가하고 투명 용액이 수득될 때까지 교반시킴으로써 제조하였다. 중량을 잰 양의 펙소페나딘 HCl을 공지된 부피의 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 교반시켜 펙소페나딘 HCl의 60 mg/mL 용액을 제조하였다. 이어서 1 그램의 상기 용액을 HFB 연질 젤라틴 캅셀 내로 충전시키고 이 캅셀을 밀봉한 후 시험하였다. 비교를 위해서는 동일한 장치를 이용하여 시판되는 60 mg의 펙소페나딘 HCl 정제를 시험하였다. 용해 매질 샘플을 주기적으로 꺼내고, 여과시키고, 고성능 크로마토그래피를 사용하여 분석하였다 (Radhakrishna, T and Reddy, G. Om; "Simultaneous determination of fexofenadine and its related compounds by HPLC" Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 29 (2002) 681-690).

실시예 7

본 절차를 사용하여 캅셀 당 25 mg의 카르베딜올을 포함하는 연질 젤라틴 캅셀을 제조하였다. 장용으로 코팅되는 이 캅셀은 카르베딜올을 지연 방출시킨다. 대상에의 경구 투여 후 이 약물의 방출은 캅셀이 위의 산성 환경을 통과한 후까지는 시작되지 않는다. 이 캅셀은 위-후 (post-gastric) 방출형 (또는 장 방출형) 캅셀이다.

a. 25 mg의 카르베딜올 연질 젤라틴 캅셀의 제조

10 그램의 60% (w/w) Captisol 용액 샘플에 250 mg의 카르베딜올 (Ultra-tech, India로부터 받음) 및 200 mg의 소듐 바이타르트레이트를 첨가하였다. 25 cc 병의 샘플을 하룻밤 회전시켜 약물이 용해되게 하였다. 현미경 하에서의 관찰에 의하면 카르베딜올 전부는 아니더라도 카르베딜올의 대부분이 용해되었지만, 특징적인 결정 형상의 외관에 기초하면 소듐 바이타르트레이트는 일부가 용액 상태로 존재하였다. 병을 저속에서 원심분리하여 미용해 소듐 바이타르트레이트를 용액으로부터 제거하였다. 9개의 연질 공기 충전 캅셀 (HFC 외피)을 시린지 및 니들을 사용하여 상기로부터의 1 g (±5%)의 용액을 충전시켰다. 이어서 캅셀 중의 구멍을 가열 밀봉하였다.

b. 연질 젤라틴 캅셀의 장용 코팅

이어서 캅셀을 Colorcon (West Point, PA)으로부터 입수가능하며 제형화된, 장용 중합체 EUDRAGIT (등록상표) L100-55 (그렇지 않을 경우 메타크릴산 공중합체 C형으로 공지되어 있음)를 기재로 하는 수성 아크릴 장용 코팅 시스템인 ACRYL-EZE^TM으로 코팅하였다. ACRYL-EZE^TM 제형은 하기를 함유한다:

ACRYL-EZE^TM: 200 g

소포제 A 용액: 6 드롭

물: 800 g

Wuster 컬럼을 포함하는 Uni-Glatt 유동층 코팅기를 하기 파라미터에 따른 충전 캅셀의 코팅에 사용하였다:

유입 공기 온도: 40℃

유출 공기 온도: 36℃

코팅 속도: 5 g/분

유동층에는 이전에 ACRYL-EZE^TM으로 코팅한 400 g의 고밀도 폴리에틸렌 드롭 및 9개의 충전 연질 젤라틴 캅셀을 로딩하였다. 코팅 캅셀의 일부의 중량을 재고 충전 캅셀의 대략적인 중량을 제함으로써 도포되는 코팅의 양을 개산하였다. 코트 중량 퍼센트는 약 12%인 것으로 개산되었다.

이 캅셀은 카르베딜올을 지연 방출시킨다. 대상에의 경구 투여 후 이 약물의 방출은 캅셀이 위의 산성 환경을 통과한 후까지는 시작되지 않는다. 따라서 약물의 방출은 일반적으로 산성 환경에서는 일어나지 않는다. 이 캅셀은 위-후 방출형 (또는 장 방출형) 캅셀이다.

실시예 8

본 절차를 이용하여 장용 연질 젤라틴 캅셀, 예를 들어 캅셀 당 25 mg의 카르베딜올을 함유하는 실시예 7의 캅셀의 용해 및 약물 방출 특성을 평가하였다.

3개의 캅셀은, 37℃, 50-rpm으로 패들이 회전하는 USP 장치 2 용해 시스템에서, 그리고 332 nm에서 카르베딜올의 외관의 모니터링을 위하여 설정된 유동식 (flow through) 분광 광도계를 사용하여 효소를 포함하지 않는 시뮬레이션 위액 (SGF) (USP pH 1.2)으로 구성된 산 상 내로 둔다. SGF에서 2시간에 걸쳐 카르베딜올의 방출이 전혀 관찰되지 않았다. 이 캅셀을 달리는 시뮬레이션 장액 (SIF)으로 알려진, 포스페이트 완충제 (pH 6.8)로 옮겼다. 장용 코팅은 용해 매질 내로 방출되는 이산화티탄 및 활석이 나타남에 의해 용해됨을 관찰하였다. 카르베딜올이 나타나는 것은 332 nm에서의 UV 흡광도의 증가로 나타내어지는 바와 같이 용해 매질에서 증가하는 것으로 관찰되었다. 육안 관찰에 의하면 SIF로 옮긴지 1시간 후에 캅셀이 완전히 용해된다는 것이 나타났다. 용해 매질의 여과 샘플의 흡광도 판독치는 332 nm에서 0.30 내지 0.32였는데, 이는 약물이 모두 용액 상태로 존재한다는 것을 나타낸다.

실시예 9

본 절차를 사용하여 붕해 조건에 노출시 실시예 7의 연질 젤라틴 캅셀의 성능을 평가하였다.

USP 붕해 시험을 시작하여 단지 pH 6.8의 SIF에서의 캅셀의 용해를 관찰하였다. 하기 관찰은 매 10분마다 매질을 바꾸어 행하여 코팅 미립자 물질로부터의 간섭을 감소시킴으로써 조사를 도왔다:

시간 (분) 결과

0 내지 10 코팅은 온전함

10 내지 20 연질 젤라틴 캅셀 표면이 처음으로 관찰됨

20 내지 30 약물이 매질 내로 방출되었다는 약간의 증거가 있음

30 내지 40 대부분의 캅셀 내용물이 사라지며, 일부 코팅 및 캅셀 조각이 보임

40 내지 50 대부분의 젤라틴이 용해되지만 일부 코팅은 여전히 보임

실시예 10

본 절차를 사용하여 세르트랄린을 신속하게 방출시키는 연질 젤라틴 캅셀을 제조하였는데, 본 캅셀은 수-혼화성의 수성 충전 조성물을 함유한다. 70%의 CAPTISOL/물 (w/w) 중의 HCl 염으로서의 50 및 100 mg의 세르트랄린/캅셀을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀을 하기와 같이 제조하였다. 이어서 시뮬레이션 위액 (SGF)에서의 약물 방출 프로필을 결정한다.

a. 제조

88 mg의 세르트랄린/그램 및 70% (w/w)의 SBE-CD를 함유하는 원액을 제조하였다. 피펫을 사용하여 그램 당 88 mg의 세트랄린의 용액 0.57 g을 2개의 공기 충전 연질 젤라틴 캅셀 (HFB 외피)에 충전시키고 하나의 공기 충전 SGC에 상기 용액 1.14 g을 충전시키고 이어서 캅셀 중 구멍을 가열 밀봉하였다.

b. 시뮬레이션 위액 (SGF)에서의 약물 방출

세르트랄린의 방출은 272.2 nm의 파장에서 유동 셀이 갖추어진 분광 광도계를 사용하여 추적하였다. 패들 rpm이 50이며 온도가 37℃인 USP 장치 제2번 및 900 mL의 시뮬레이션 위액 (SGF, 염화나트륨 1 리터 당 2 g의 pH 1.2의 HCl)을 사용하였다. 캅셀을 SGF에 두고 시간이 지남에 따른 약물의 방출을 측정하였다.

본 명세서에 인용된 참고 문헌의 개시 내용은 그의 전체 내용이 본 명세서에인용된다.

상기는 본 발명의 특정 실시 형태에 대한 상세한 설명이다. 본 발명의 특정 실시 형태를 예시의 목적으로 본 명세서에 기술하였지만 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 자명하다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에 개시되고 청구된 실시 형태 모두는 본 발명의 개시 내용에 비추어 부당한 실험 없이 제조되며 행해질 수 있다.

Claims (51)

1. a. 수 용해성, 부식성, 분해성 및/또는 팽창성 외피; 및

   b. 하나 이상의 활성제, 수 용해성 사이클로덱스트린이 없을 경우 외피를 적어도 부분적으로 용해, 부식, 분해 및/또는 팽창시키기에 충분한 양으로 존재하는 물, 및 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 외피의 용해, 부식, 분해 및/또는 팽창을 억제하기에 충분한 양으로 존재하는 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체를 함유하는 수성 충전 조성물

   을 포함하며, 저장 수명이 1주일 이상인 캅셀.
2. 제1항에 있어서, 외피 안정화 물질 및/또는 수분 활성도 감소제를 더 포함하는 캅셀.
3. 제1항에 있어서, 활성제가 조절 방출 프로필, 지속 방출 프로필, 연장 방출 프로필, 서방출형 프로필, 속방출형 프로필, 펄싱 (pulsed) 방출 프로필, 시한 (timed) 방출 프로필, 표적 방출 프로필, 결장 방출 프로필, 0차 방출 프로필, 0차 유사 방출 프로필, 1차 방출 프로필, 1차 유사 방출 프로필 및/또는 장 방출 프로필에 따라 방출되는 것인 캅셀.
4. 제3항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 30분 이하 이내에 시작되는 것인 캅셀.
5. 제3항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 ≥30분의 지연 기간의 경과 후 시작되는 것인 캅셀.
6. 제1항에 있어서, 수성 충전 조성물이 수 혼화성인 캅셀.
7. 제1항에 있어서, 활성제가 치료적 유효량으로 존재하는 캅셀.
8. 제1항에 있어서, 활성제가 치료적 유효량보다 적은 양으로 (sub-therapeutically effective amount) 존재하는 캅셀.
9. 제1항에 있어서, 활성제가 물에 부족하게 용해성이거나, 약간 용해성이거나, 매우 약간 용해성이거나, 거의(practically) 불용성이거나 불용성인 캅셀.
10. 제1항에 있어서, 활성제가 물에 용해서인 것보다 수성 충전 조성물에 더욱 용해성인 캅셀.
11. 제1항에 있어서, 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체가 활성제를 사용 환경 내로의 방출시 용해시키기에 충분한 양으로 존재하는 캅셀.
12. 제1항에 있어서, 활성제가 유도체형 사이클로덱스트린과 착화합물화하여 내포 착화합물 및/또는 비-공유 이온성 착화합물을 형성하는 것인 캅셀.
13. 제1항에 있어서, 활성제가 물에 용해성이거나 자유롭게 용해성이거나 매우 용해성인 캅셀.
14. 제1항에 있어서, 충전 조성물이 알콜 또는 기타 수 혼화성의 하이드록시 부-함유 물질을 더 함유하는 것인 캅셀.
15. 제1항에 있어서, 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체가 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린인 캅셀.
16. 제15항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 하기 화학식 1인 캅셀:

    화학식 1

    식 중,

    n은 4, 5 또는 6이며;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기이며, 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기, -O-(CH₂)_mS0₃ ^- 기, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-이며, 여기서, m은 2 내지 6이며;

    S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ 및 S₉는 각각 독립적으로 양이온이다.
17. 제16항에 있어서, 양이온이 각각 H⁺, 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속, 암모늄 양이온, 및 유기 아민 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 캅셀.
18. 저장 수명이 1주일 이상인 안정화된 캅셀 제형으로서,

    a. 수 용해성, 부식성, 팽창성 및/또는 분해성 외피;

    b. 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체, 수성 담체 및 선택적으로 하나 이상의 활성제를 함유하는 수성 충전 조성물

    을 포함하는 제형으로서,

    여기서 캅셀 제형은 사이클로덱스트린 유도체 및 임의의 다른 외피 안정화 물질이 배제된 유사한 캅셀 제형에 비하여 증가된 저장 수명을 가지며; 수성 담체 중 물은 사이클로덱스트린 유도체가 없을 경우 외피를 적어도 부분적으로 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해시키기에 충분한 양으로 존재하며, 그리고 사이클로덱스트린 유도체는 수성 담체 중 물에 의한 외피의 용해, 부식, 팽창 또는 분해 속도를 감소시키거나 상기 용해, 부식, 팽창 또는 분해를 제거하기에 충분한 양으로 존재하는 것인 안정화된 캅셀 제형.
19. 제18항에 있어서, 수성 충전 조성물이 수분 활성도 감소제 및/또는 외피 안정화 물질을 더 함유하는 것인 캅셀 제형.
20. 제19항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP 또는 PEG이며, 사이클로덱스트린 유도체가 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체인 캅셀 제형.
21. 제20항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 하기 화학식 1인 캅셀 제형:

    화학식 1

    식 중,

    n은 4, 5 또는 6이며;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기이며, 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기, -O-(CH₂)_mS0₃ ^- 기, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-이며, 여기서, m은 2 내지 6이며;

    S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ 및 S₉는 각각 독립적으로 양이온이다.
22. 제21항에 있어서, 양이온이 각각 H⁺, 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속, 암모늄 양이온, 및 유기 아민 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 캅셀 제형.
23. 제18항에 있어서, 하나 이상의 활성제가 존재하는 캅셀 제형.
24. 제23항에 있어서, 활성제가 물에 부족하게 용해성이거나, 약간 용해성이거나, 매우 약간 용해성이거나, 거의 불용성이거나 또는 불용성이며, 사이클로덱스트린 유도체는 활성제를 사용 환경 내로의 방출시 용해시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인 캅셀 제형.
25. 제23항에 있어서, 활성제가 조절된 방출 프로필, 지속 방출 프로필, 연장 방출 프로필, 서방출형 프로필, 속방출형 프로필, 펄싱 방출 프로필, 시한 방출 프로필, 표적 방출 프로필, 결장 방출 프로필, 0차 방출 프로필, 0차 유사 방출 프로필, 1차 방출 프로필, 1차 유사 방출 프로필 및/또는 장 방출 프로필에 따라 방출되는 것인 캅셀 제형.
26. 제25항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 30분 이하 이내에 시작되는 것인 캅셀 제형.
27. 제25항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 ≥30분의 지연 기간의 경과 후 시작되는 것인 캅셀 제형.
28. a. 사이클로덱스트린 또는 다른 외피 안정화 물질이 없을 경우 캅셀화 물질을 적어도 부분적으로 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해시키기에 충분한 양으로 존재하는 수성 담체;

    b. 수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해를 단독으로 중지시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 수 용해성 사이클로덱스트린 유도체;

    c. 수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해를 단독으로 중지시키기에는 불충분한 양으로 존재하는 외피 안정화 물질;

    d. 선택적으로 하나 이상의 활성제; 및

    e. 선택적으로 하나 이상의 부형제

    를 함유하며; 여기서

    f. 상승적으로 수성 담체에 의한 캅셀화 물질의 용해, 부식, 팽창 및/또는 분해 속도를 적어도 감소시키거나 또는 중지시키는 사이클로덱스트린 유도체 및 외피 안정화 물질

    을 함유하는 충진 조성물로서, 수 용해성, 부식성, 팽창성 및/또는 분해성 캅셀화 물질 내에 넣어지는 수성 충전 조성물.
29. 제28항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP 또는 PEG이며, 사이클로덱스트린 유도체가 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체인 충전 조성물.
30. 제29항에 있어서, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 하기 화학식 1인 충전 조성물:

    화학식 1

    식 중,

    n은 4, 5 또는 6이며;

    R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기이며, 여기서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ 및 R₉ 중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C₂-C₆ 알킬렌)-S0₃ ^- 기, -O-(CH₂)_mS0₃ ^- 기, -OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^- 또는 -OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-이며, 여기서, m은 2 내지 6임이며;

    S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ 및 S₉는 각각 독립적으로 양이온이다.
31. 제30항에 있어서, 양이온이 각각 H⁺, 알칼리 금속 양이온, 알칼리 토금속, 암모늄 양이온, 및 유기 아민 양이온으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 것인 충전 조성물.
32. 제28항에 있어서, 활성제가 물에 부족하게 용해성이거나, 약간 용해성이거나, 매우 약간 용해성이거나, 거의 불용성이거나 또는 불용성이며, 그리고 사이클로덱스트린 유도체가 활성제를 사용 환경 내로의 방출시 용해시키기에 충분한 양으로 존재하는 것인 충전 조성물.
33. 제28항에 있어서, 활성제가 조절된 방출 프로필, 지속 방출 프로필, 연장 방출 프로필, 서방출형 프로필, 속방출형 프로필, 펄싱 방출 프로필, 시한 방출 프로필, 표적 방출 프로필, 결장 방출 프로필, 0차 방출 프로필, 0차 유사 방출 프로필, 1차 방출 프로필, 1차 유사 방출 프로필 및/또는 장 방출 프로필에 따라 방출되는 것인 충전 조성물.
34. 제33항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 30분 이하 이내에 시작되는 것인 충전 조성물.
35. 제33항에 있어서, 활성제의 방출이 캅셀의 환경에의 노출 후 ≥30분의 지연 기간의 경과 후 시작되는 것인 충전 조성물.
36. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PEG이며; PEG 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤50 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PEG, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥50 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 중량의 90 중량% 이하로 함유되며; PEG는 충전 조성물의 중량의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 중량의 ≤5 중량%로 함유될 경우 PEG는 ≥45%이며, PEG가 <45 중량%이면 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 ≥18 중량%인 충전 조성물.
37. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PEG이며; PEG 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤45%로 함유되며, 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PEG, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥55%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 중량의 90 중량% 이하로 함유되며; PEG는 충전 조성물의 중량의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 중량의 ≤5%로 함유될 경우 PEG는 ≥45%이며, PEG가 <45%이면 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 ≥10%인 충전 조성물.
38. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤55 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥45 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 ≤15 중량%로 함유될 경우 PVP는 충전 조성물의 ≥35 중량%로 함유되는 충전 조성물.
39. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤45 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥55 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 ≤20 중량%로 함유될 경우 PVP는 충전 조성물의 ≥35 중량%로 함유되는 충전 조성물.
40. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤70 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥30 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 ≤15량%로 함유될 경우 PVP는 충전 조성물의 ≥35 중량%로 함유되며; 물이 충전 조성물의 ≥50%일 경우 PVP가 <35 중량%이면 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 >15 중량%인 충전 조성물.
41. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤65 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥35 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되는 충전 조성물.
42. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤45 중량%로 함유되며, 설로알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥55 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되는 충전 조성물.
43. 제29항에 있어서, 외피 안정화 물질이 PVP이며; PVP 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 둘 모두 존재하며; 각각 물은 충전 조성물의 ≤50 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린, PVP, 하나 이상의 선택적 부형제 및 하나 이상의 선택적 활성제의 조합은 충전 조성물의 ≥50 중량%로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 충전 조성물의 90 중량% 이하로 함유되며; PVP는 충전 조성물의 90 중량% 미만으로 함유되며; 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 충전 조성물의 ≤15 중량%로 함유될 경우 PVP는 충전 조성물의 ≥35%로 함유되는 충전 조성물.
44. 물, 사이클로덱스트린 유도체가 없을 경우 충전 조성물 중 물에 의해 야기되는 외피의 부식, 분해, 팽창 또는 용해를 다른 외피 안정화 물질의 부재 하에서도 1주일 이상의 기간 동안 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하는 수 용해성의 유도체형 사이클로덱스트린, 하나 이상의 활성제 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 함유하는 수 부식성, 분해성, 팽창성 및/또는 용해성 외피 중 수성 충전 조성물.
45. 유도체형 사이클로덱스트린 및 수분 활성도 감소제는 수분 활성도를 약 0.95 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 함께 존재하는, 유도체형 사이클로덱스트린, 수분 활성도 감소제 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물.
46. 유도체형 사이클로덱스트린 및 수분 활성도 감소제는 수분 활성도를 약 0.996 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 함께 존재하는, 유도체형 사이클로덱스트린, 수분 활성도 감소제 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물.
47. 수성 조성물에 존재하는 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해로부터 수성 조성물 충전 캅셀을 안정화하는 방법으로서, 사이클로덱스트린 유도체가 없을 경우 조성물 중 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해를 다른 외피 안정화 물질의 부재 하에서도 1주일 이상의 기간 동안 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린을 조성물에 함유시키는 단계를 포함하는 방법.
48. 충전물에 존재하는 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해로부터 수성 조성물 충전 캅셀을 안정화하는 방법으로서, 유도체형 사이클로덱스트린이 배제된 유사한 충전 조성물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해 소도에 비해 본 충전 조성물 중 물에 의한 외피의 부식, 용해, 팽창 또는 분해 속도를 감소시키거나 중지시키기에 충분한 양으로 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린을 수성 충전물에 포함시키는 단계를 포함하는 방법.
49. 수성 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시키는 방법으로서, 유도체형 사이클로덱스트린을 충전 조성물의 수분 활성도를 감소시키기에 충분한 농도로 수성 충전 조성물에 함유시키는 단계를 포함하는 방법.
50. 단독으로는 외피를 부식, 용해, 분해 또는 팽창으로부터 안정화시키기에 불충분한 양으로 존재하는 제1 외피 안정화 물질 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물을 포함하는 캅셀 제형의 저장 수명을 증가시키는 방법으로서, 충전 조성물에 유도체형 사이클로덱스트린을 함유시키는 단계를 포함하는 방법.
51. 수분 활성도를 약 0.95 미만으로 감소시키기에 충분한 양으로 존재하는 유도체형 사이클로덱스트린 및 수성 담체를 함유하는 수성 충전 조성물.