CN102625658B - 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102625658B
CN102625658B CN201080031648.5A CN201080031648A CN102625658B CN 102625658 B CN102625658 B CN 102625658B CN 201080031648 A CN201080031648 A CN 201080031648A CN 102625658 B CN102625658 B CN 102625658B
Authority
CN
China
Prior art keywords
prasugrel
dosage forms
unit dosage
pharmaceutical composition
inhibitor
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201080031648.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102625658A (zh
Inventor
G·莫舍
S·G·马哈特哈
D·J·库欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cydex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cydex Pharmaceuticals Inc filed Critical Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201410831776.8A priority Critical patent/CN104606681B/zh
Publication of CN102625658A publication Critical patent/CN102625658A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102625658B publication Critical patent/CN102625658B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

本发明涉及包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法。

Description

包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
技术领域
本发明涉及包含普拉格雷(prasugrel)和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用(例如用于治疗对普拉格雷具有治疗反应的病症和疾病)的方法。 
背景技术 
血小板在动脉粥样硬化的发病机制中以及在进行或未进行支架植入的冠状动脉血管成形术后的血栓形成中起到重要作用。血小板首先粘附于血管损伤、动脉粥样硬化斑块破裂、行球囊血管成形术以及植入支架的部位。这些相互作用之后的血小板活化引起腺苷二磷酸(“ADP”)、血栓素A2和其它介质的释放。释放的ADP通过G-蛋白连接的P2Y1和P2Y12嘌呤能受体促进血小板活化，导致进一步的血小板活化、聚集以及其它血小板功能，例如血小板形状改变、分泌以及促凝活性和促炎活性的形成。活化的血小板被动员至冠状动脉斑块破裂和动脉内植入支架的部位，由此形成可能导致被统称为急性冠状动脉综合征(“ACS”)的富血小板血栓、血管蔽塞、组织缺血以及心肌坏死的聚集物。术语ACS是这样一种病理生理连续过程，其从伴有突然发作缺血性胸发展，并不断加重到足以引起用心脏生物标记检测的无持续的ST-段抬高的不可逆的心肌损伤的严重缺血，到具有持续的ST-段抬高的病变冠状动脉的完全阻断，导致心肌坏死和生物标记升高。ACS发生在全球的各种人群中并且由于个体需要住院、康复并且通常遭受后继的缺血性事件而具有显著的社会经济学影响。 
ACS的早期控制的选择包括单独的药物治疗或在冠状动脉造影术的结果的引导下进行经皮冠状动脉介入术(“PCI”，进行或不进行冠状动脉支架术)或冠状动脉旁路移植术(CABG)的早期侵入性治疗策略。目前的American College of Cardiology/American Heart Association and European  Society of Cardiology的指导原则推荐对具有中度至高风险特征的ACS个体进行早期侵入性治疗。药物治疗包括抗凝血剂和抗血小板药。目前对ACS个体的标准护理包括在治疗的急性期和慢性期用阿司匹林和噻吩并吡啶进行双重抗血小板治疗。该治疗改善ACS个体和接受PCI的那些个体的结果；双重抗血小板治疗大大降低了早期的与支架相关的血栓形成的高风险。噻氯匹定和氯吡格雷是两种目前已被批准的噻吩并吡啶类。由于氯吡格雷的给药方案是每日一次，其是被主要处方的用于治疗患ACS的个体的治疗剂。 
尽管只是氯吡格雷的负荷剂量，但是仍鉴定出氯吡格雷疗法的数种潜在的局限性。这包括血小板抑制方面的显著个体间差异和起效相对缓慢。已提出PIC之后的血栓并发症和对已批准的标准的氯吡格雷给药方案(负荷剂量(“LD”)300mg，维持剂量(“MD”)75mg)的弱抗血小板反应之间存在关联。另外，业已证明，对氯吡格雷600mg LD的“无反应性”是接受药物洗脱支架的个体中支架血栓形成的强预测因子，另外，在接受选择性PCI的个体的1个月随访时，高于中度的残留血小板聚集与严重的不良心脏事件(死亡、心肌梗塞和靶血管血管重建)的风险增加到6.7倍相关。这些观察结果表明，更高并且更一致的血小板抑制水平可改善接受PCI的ACS个体的临床结果。 
普拉格雷是能够口服或肠胃外给药的噻吩并吡啶ADP受体拮抗剂，化学名为5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基乙酸酯(化学式：C20H20FNO3S；分子量373.44g/mol)。普拉格雷的临床试验使用它的盐酸盐的外消旋混合物，其为略微具有吸湿性的白色至浅棕色的晶状固体。盐酸普拉格雷在pH 1-4时为微溶至可溶，在pH 5时难溶，并且在pH 6-7时基本不溶。盐酸普拉格雷的pKa值是5.1。已知普拉格雷具有多晶型。 
普拉格雷通过羧酸酯酶、然后是多种细胞色素P450酶的水解进行体内代谢，从而形成不可逆地抑制由P2Y12受体介导的血小板活化和聚集的活性代谢物。一旦结合，血小板在其剩余的寿命中受到抑制。停止普拉格雷给药后，由于新的血小板形成，会出现血小板聚集恢复至基线水平，该过程通常出现在停止治疗后约7-10天内。 
非临床研究表明，就抑制离体血小板聚集和体内血栓的形成而言，普拉格雷的效力分别是氯吡格雷和噻氯匹定的约10倍-100倍。普拉格雷组合 物、剂型和使用它们的治疗方法是已知的。参见例如美国专利5,288,726、5,436,242和6,693,115、美国专利公布2008/0108589和2008/0176893以及WO 2004/098713、WO 2006/138317和WO 2008/073759，它们均以其整体通过援引加入本文。健康个体的临床数据证施了与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更强的血小板抑制和对其更一致的反应。尽管普拉格雷和氯吡格雷的活性代谢物引起相似的体外血小板抑制水平，但是体内生成的每一种活性代谢物的量差异显著：与300mg的氯吡格雷负荷剂量相比，60mg的普拉格雷负荷剂量引起大约50倍高(以每毫升计)的对其活性代谢物的暴露。 
包含氯吡格雷和环糊精衍生物的组合物是已知的。参见例如美国专利5,989,578、WO 2008/072836、WO 2008/134600和WO 2008/134601，它们以其整体通过援引加入本文。 
普拉格雷已完成了至少一项涉及治疗患有急性冠状动脉综合征的个体的临床试验，所述个体已接受经皮冠状动脉介入术或者计划接受经皮冠状动脉介入术。参见例如Wiviott，S.D.等人，N.Engl.J.Med.357：2001(2007)。急性冠状动脉综合征包括心脏病和不稳定型心绞痛(胸痛)。与氯吡格雷相比，普拉格雷已表现出使由于心血管原因和非致命的心肌梗塞以及非致命的卒中引起的组合死亡率降低。但是，给药普拉格雷的个体还表现出严重出血事件的比率增加。在所述临床试验中，三个亚组比全部治疗组具有更低的功效和更高的绝对出血水平，导致净临床益处减少或者导致临床损害。出血相关的不良作用的风险在入组前具有卒中史或短暂性缺血发作史的个体、年长者(75岁或以上的个体)以及体重低于60kg的个体中最明显。据推测，年长个体和体重低于60kg的个体中出血风险增加可能归因于药物处置的改变和/或较小的体格引起的活性代谢物水平的增加。 
发明内容
本领域所需要的是这样的普拉格雷制剂，其能够将普拉格雷的毒理学和副作用特征最小化，例如通过提供能够更安全和/或更容易地滴定(titrate)至治疗有效剂量的普拉格雷制剂，通过提供活性物质的增加的生物利用度，和/或通过提供提高的治疗起效速率。如本文所述，已开发了适合用于口服或肠胃外给药的包含普拉格雷和环糊精的组合物。 
本发明涉及药物组合物，其包含普拉格雷和式I的环糊精衍生物： 
其中n是4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-OH、直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团以及糖，并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少100:1(重量比)的浓度存在。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少50:1(摩尔比)的浓度存在。 
在一些实施方案中，药物组合物具有约2-约4的pH，并且所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷约100:1-约700:1(重量)的比存在。 
在一些实施方案中，药物组合物具有约4-约9的pH，并且所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少约700:1(重量)的比存在。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是-O-(羟基取代的C3)基团。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团，其取代度为每个环糊精衍生物约4-约8并且其余的取代基为-OH。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被-O-(直链C4-(亚烷基))-SO3 -基团取代。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物是式II的化合物： 
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x。在一些实施方案中，x＝6.0-7.1。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含选自以下的物质：载体、防腐剂、抗氧化剂、另一种治疗剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、填充剂、络合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、香精、冻干助剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发度调节剂、粘度调节剂以及它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、抗镰状细胞贫血剂(antisickling agent)、血液流变学制剂(hemorrheologic agent)、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂或它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含选自以下的另一种治疗剂：普拉格雷类的似物或衍生物、氯吡格雷、双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、替卡格雷(ticagrelor)、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考 他胺、磺吡酮、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶(brinase)、奇格瑞α(drotrecogin alfa)、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素(unfractionated heparin)、阿地肝素(ardeparin)、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素(fondaparin)、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素(idraparinux)、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、合成的五糖、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、杀鼠醚、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛(carvediol)、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。 
本发明还涉及单位剂型，其包含约1mg-约120mg普拉格雷和式I的环糊精衍生物： 
其中n是4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-OH、直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团以及糖，并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少100∶1(重量)的浓度存在。 
在一些实施方案中，所述单位剂型包含约1mg-约20mg普拉格雷。在一些实施方案中，所述单位剂型包含约20mg-约120mg普拉格雷。 
在一些实施方案中，所述单位剂型是固体。在一些实施方案中，所述固体单位剂型是冻干的固体或无菌的喷雾干燥的固体。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含浓度为约0.005％-约2％w/v的普拉格雷、浓度为约5％-约40％w/v的环糊精衍生物，并且所述单位剂型是pH为约2-约4的水溶液。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含0.1M缓冲剂，其中所述单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解10％或更少。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含浓度为约0.005％-约1％w/v的普拉格雷、浓度为约5％-约40％w/v的环糊精衍生物，并且所述单位剂型是pH为约4-约9的水溶液。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含1M缓冲剂，其中所述单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解20％或更少。 
本发明还涉及治疗有此需要的个体的方法，其包括向所述有此需要的个体口服或肠胃外给药本发明的单位剂型。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括用水性载体稀释本发明的单位剂型，然后肠胃外给药稀释的单位剂型。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括给药选自以下的单位剂型：浓缩的液体单位剂量、冻干的固体单位剂量、无菌的喷雾干燥的固体单位剂 量以及可复溶的(reconstitutable)单位剂量。 
本发明还涉及缩短普拉格雷在其给药后达到治疗起效的时间的方法，所述方法包括向有此需要的个体口服或肠胃外给药本发明的药物组合物，其中由所述口服或肠胃外给药的组合物提供的普拉格雷达到治疗起效的时间短于由口服给药的不包含所述环糊精衍生物并且包含相等剂量的普拉格雷的参比组合物提供的普拉格雷达到治疗起效的时间。 
本发明还涉及治疗具有与血小板聚集相关的病因学的疾病、病症或病患、或者对普拉格雷具有治疗反应的疾病、病症或病患的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的药物组合物。 
在一些实施方案中，本发明涉及在有此需要的个体中滴定至普拉格雷的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：向所述有此需要的个体肠胃外给药本发明的药物组合物的第一次剂量；测定所述个体对所述药物组合物的所述第一次剂量的反应性；并向所述个体肠胃外给药所述药物组合物的第二次剂量，其中与所述首次剂量相比，所述第二次剂量包含增加的或减少的量的普拉格雷。在一些实施方案中，所述方法包括：重复所述测定，并且肠胃外给药本发明药物组合物的另外的剂量，直到实现期望的疗效。在一些实施方案中，本发明的方法包括给药约1mg-约20mg普拉格雷的维持剂量。 
在一些实施方案中，本发明方法包括给药包含约20mg-约120mg普拉格雷的负荷剂量。 
在一些实施方案中，本发明方法包括治疗患有选自以下的疾病、病症或病患的个体：急性冠状动脉综合征(例如，不稳定型心绞痛/无Q-波性心肌梗塞、心脏病发作、心绞痛等)、近期心肌梗塞、近期卒中、既成的(established)外周动脉病、ST-段抬高型急性心肌梗塞、非ST-段抬高型急性冠状动脉综合征、近期经皮冠状动脉介入术、近期血管成形术、血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、动脉粥样硬化、糖尿病、短暂性缺血事件、继发性缺血事件、伴有既成的外周动脉病的血管坏死、心血管病、脑血管病、心绞痛、心律失常、镰状细胞危象以及它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体给药非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、 抗镰状细胞贫血剂、血液流变学制剂、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑止剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂或它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体药选自以下的另一种治疗剂：普拉格雷的类似物或衍生物、氯吡格雷、双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班、奥米沙班、利伐沙班、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、替卡格雷、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考他胺、磺吡酮、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、奇格瑞α、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、合成的五糖、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、杀鼠醚、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非 利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。 
下文中结合附图详细地说明本发明另外的实施方案、特征和优点以及本发明的各种实施方案的组合物、结构和操作。 
附图简要说明 
包含于本文中并且形成说明书一部分的附图举例说明本发明的一个或多个实施方案，并且与说明一起还用于解释本发明的原理并使得相关领域的技术人员能够实施和使用本发明。 
图1提供使用通用溶解度方程测定的普拉格雷随pH变化的理论溶解度曲线的图形表示。 
图2提供普拉格雷在pH 7.4的水溶液中随SBE6.5-β-CD的磺基烷基醚环糊精浓度(％w/v)变化的相溶解度(mg/mL)的图形表示。 
图3提供普拉格雷在pH 4的水溶液中随HP4.3-β-CD和SBE6.5-β-CD的环糊精衍生物浓度(％w/v)变化的相溶解度(mg/mL)的图形表示。 
图4提供普拉格雷在pH 4的水溶液中随HP4.3-β-CD和SBE6.5-β-CD的环糊精衍生物浓度(M)变化的相溶解度(mg/mL)的图形表示。 
图5和图6提供普拉格雷在不同pH的水溶液中的稳定性的图形表示，所述水溶液包含环糊精衍生物。 
发明详述 
本发明包括本文公开的多个方面和实施方案的组合和亚组合。另外，当结合实施方案描述特定的特征、结构或特性时，应理解，不论是否被明确描述，结合其它实施方案来实现此类特征、结构或特性是在本领域技术人员的知识范围内的。参考下文详细的描述、实施例、权利要求和附图后本发明的这些和其它方面将显而易见。 
普拉格雷 
本发明的组合物、制剂和单位剂型包含普拉格雷，其具有以下化学结构： 
本文使用的术语“普拉格雷”指以上化合物，5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基乙酸酯，以及普拉格雷的药学可接受的盐及其多晶型物、溶剂合物、水合物、脱水物、共晶体、无水形式和无定形形式。普拉格雷包含手性原子，因此本文使用的“普拉格雷”指左旋对映异构体、右旋对映异构体、这些对映异构体的外消旋混合物以及它们的组合。因此，本发明涵盖包含与环糊精衍生物组合的普拉格雷的药学可接受的盐以及普拉格雷的多晶型物、溶剂合物、水合物、脱水物、共晶体、无水形式和无定形形式的药物组合物和剂型。 
本文使用的“药学可接受的”指在可靠的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触而不引起与合理的利益/风险比相当的过度的毒性、刺激、过敏反应或者其它可能的并发症的那些赋形剂、化合物、加成盐、材料和/或组合物。 
环糊精衍生物 
本发明的组合物、制剂和/或单位剂型包含环糊精衍生物。本文使用的“环糊精衍生物”指环状寡糖，其包含五个或更多个以环状1→4构型连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单位，并且包含取代基，所述取代基通过醚键(-O-R-，其中R指所述取代基)在2、3和/或6位与一个或多个所述吡喃葡萄糖苷单位结合。 
用于本发明的环糊精衍生物是式I化合物： 
其中n是4、5或6，并且其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-OH、直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3-基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团以及糖。 
在一些实施方案中，基于平均取代度(“ADS”)选择用于本发明的环糊精，本文使用的平均取代度指每个环糊精分子的取代基的平均数。环糊精衍生物的平均取代度详细记载于WO 2009/018069，以其整体通过援引加入本文。如本文所使用，用如下符号表示用于本发明的环糊精衍生物组合物：将取代基缩写(例如磺基丁基醚基团缩写为“SBE”)，其具有表示取代基的ADS的下标，并且定义环糊精的结构。例如，将ADS为6.5的磺基丁基醚衍生化的β-环糊精组合物表示为“SBE6.5-β-CD”。作为另一个实例，将包含用磺基丁基醚和羟基丙基衍生化的环糊精分子的β-环糊精组合物表示为“SBE4.2-HP2.5-β-CD”，其中所述磺基丁基醚基团的ADS是4.2并且所述羟基丙基的ADS是2.5。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个被直链的-O-(C4-(亚烷基))-SO3 -基团取代。适合用于本发明的示例性-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团包括但不限于磺基乙基醚、磺基丙基醚、1-甲基-磺基丙基醚、磺基丁基醚、1-甲基磺基丁基醚、2-甲基磺基丁基醚、1-甲基磺基丁-3-基醚、2-乙基磺基丁基醚、3-乙基磺基丁基醚、磺基戊基醚、1-磺基戊-3-基醚、磺基己基醚、磺基庚基醚、磺基辛基醚等以及它们的组合。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团，其ADS为每个环糊精衍生物约4-约8、约4-约7.5、约4-约7、约4-约6.5、约4.5-约8、约4.5-约7.5、约4.5-约7、约5-约8、约5-约7.5、约5-约7、约5.5-约8、约5.5-约7.5、约5.5-约7、约5.5-约6.5、约6-约8、约6-约7.5、约6-约7.1、约6.5-约8或约6.5-约7.5，并且其余的取代基为-OH。 
在一些实施方案中，取代基是任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团。在一些实施方案中，取代基是任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C8)基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C2-C6)基团、或者任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C3-C5)基团。 
本文使用的“任选取代的”指选自以下的一个或多个任选的取代基：卤素(即-F、-Cl、-Br、-I)、-NO2、-C≡N、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22(其中m＝1或2)、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-O-C(＝O)R22、-O-C(＝O)OR22、-O-C(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、氧代(或酮基，即＝O)、硫代(即＝S)、亚氨基(即＝NR22)、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22以及它们的离子形式(例如-N+(R22)2X-等，其中X-是药学可接受的阴离子)，其中R22在每次出现时独立地选自H和C1-C4烷基。 
示例性的任选取代的直链的或支链的-O-(C1-C10)基团包括但不限于2-羟基丙基醚、3-羟基丙基醚、2,3-二羟基丙基醚、3-氧代丁基醚以及2-乙氧基乙基醚。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是-O-(羟基取代的C3)基团。在一些实施方案中，所述环糊精衍生物包含这样的β-环糊精，其含有ADS为约1-约8、约2-约8、约3-约7、约4-约7.5、约4.3-约7.5、约1、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.3、约5、约5.5、约6、约6.5、约7或约7.5的-O-(羟基取代的C3)基团。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团。例如，适合用于本发明的环糊精包括任选被一个或多个羧基取代的烷基硫醚基团取代的β-环糊精和γ-环糊精。代表性的结构包括sugammadex，其为被8个羧基丙基硫醚基团取代的γ-环糊精(即CAS Reg.No.343306-79-6，作为 由N.V.Organon，Oss，NL得到)。 
在一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是糖。本文使用的“糖”指被美国食品药品监督管理局批准为对于人类消费通常被认可为是安全的天然的或合成的单糖、二糖、三塘、四糖和五糖以及糖醇和多元醇，其中所述糖通过存在于环糊精上的羟基与该环糊精共价结合。 
适合用于本发明的单糖包括但不限于阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、甘油醛、艾杜糖、来苏糖、阿洛酮糖、核糖、核酮糖、山梨糖、塔格糖、塔罗糖、苏糖、木糖、木酮糖等以及它们的组合。 
适合用于本发明的二糖包括但不限于纤维二糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖、松二糖等以及它们的组合。 
适合用于本发明的三糖包括但不限于棉子糖、松三糖、麦芽三糖等，以及包含上文所列单糖的任意组合的黑曲霉三糖、龙胆三糖(gentiotrioses)等。 
适合用于本发明的四糖包括但不限于阿卡波糖、真菌四糖、水苏四糖等，以及包括上文所列单糖的任意组合的黑曲霉四糖(nigerotetraoses)、龙胆四糖(gentiotetraoses)等。 
适合用于本发明的五糖包括但不限于包含上文所列单糖的任意组合的黑曲霉五糖(nigeropentaoses)、龙胆五糖(gentiopentaoses)等。 
用于本发明的二糖、三糖、四糖和五糖包括麦芽寡糖(即仅包含α-1，4糖苷键的寡聚体)、异麦芽寡糖(即包含α-1，4和α-1，6糖苷键的“分枝”低聚物)、黑曲霉寡糖(即α-1，3连接的低聚物)、龙胆寡糖(即β-1，6连接的寡聚体)。 
适合用于本发明的糖醇包括但不限于阿糖醇、赤藓醇、甘油、拉克替醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇等以及它们的组合。 
适合用于本发明的多元醇包括但不限于肌醇等。 
在一些实施方案中，环糊精衍生物是麦芽糖基-β-环糊精，其中β-环糊精的伯羟基中的一个被麦芽糖经α-1，6糖苷键取代。 
适合用于本发明的示例性的环糊精组合物及其制备方法还包括美国专利5,134,127、5,241,059、5,376,645、5,874,418、6,046,177、6,133,248、 6,153,746、6,204,256、7,034,013、美国专利公布2009/0012042、WO2005/117911和美国专利申请12/363,719和12/404,174中记载的那些，其中的每一个的内容以其整体通过援引加入本文。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物是式II的化合物： 
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x。在一些实施方案中，x＝6.0-7.1。在一些实施方案中，所述式II的环糊精衍生物的平均分子量是约2163g/mol。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物是ADS约6.5的磺基丁基醚-β-环糊精(例如， CyDex Pharmaceuticals，Inc.，Lenexa，KS)。 环糊精是具有磺酸钠盐的多阴离子β-环糊精衍生物，所述磺酸钠盐通过丁基醚间隔基团或磺基丁基醚(SBE)与亲脂的环糊精腔分开。已表明 环糊精在当肠胃外、口服或经吸入给药时是安全的，并且不表现出与β-环糊精相关的肾毒性。相对于β-环糊精， 磺基烷基醚环糊精提供同等的或者更高的络合特性和提高50倍的超过90g/100mL的优异的水溶解度。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物包含带有能够任选地与药学可接受的阴离子或阳离子形成盐的离子基团的取代基。适合与本发明的带负电荷的环糊精衍生物形成盐的药学可接受的阳离子包括但不限于H+、Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、铵和胺阳离子，例如(C1-C6)-烷基胺、(C4-C8)-环烷基胺(例如哌啶、吡嗪等)、(C1-C6)-烷醇胺和(C4-C8)-环烷醇胺等的阳离子，以及它们的组合。适合与本发明的带正电荷的环糊精衍生物形成盐的药学可接受的阴离子包括但不限于卤离子(例如Cl-等)、(C1-C6)-烷基酸的阴离子(例如醋酸根、草酸根、延胡索酸根、琥珀酸根等)以及它们的组合。 
药物组合物和单位剂型 
本发明涉及包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物和单位剂型。本发明的药物组合物适合口服和/或肠胃外给药于个体。所述药物组合物的肠胃外给药可包括但不限于静脉内(包括推注)、动脉内、肌肉内、经粘膜(例如鼻腔、直肠等)和皮下给药。由于本发明组合物的肠胃外给药通常避开个体对污染物的天然防御，所以所述药物组合物可为无菌的或能够在给药前进行灭菌。 
示例性的药物组合物包括但不限于现成的用于给药的(ready for administration)溶液剂、混悬剂或乳剂，易于溶解或悬浮在药学可接受的媒介物中的溶液剂、混悬剂或乳剂，以及易于溶解或悬浮在药学可接受的媒介物中的干燥的产品。 
一般而言，本发明的药物组合物包含适合用于治疗易于用普拉格雷治疗的病症的浓度的普拉格雷。因此，本发明的药物组合物可用于制备用于向有此需要的个体给药的包含治疗有效量的普拉格雷的单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型可包含这样的药物组合物，其含有的普拉格雷的浓度适合给药而无需稀释。 
可通过将普拉格雷与本文列举的其它任选的成分一起掺入适当的溶剂或载体中，然后进行灭菌来制备无菌的溶液剂、混悬剂、乳剂等。通过将无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂喷雾干燥、无菌喷雾干燥、真空干燥或冻干以提供包含普拉格雷和任何额外的赋形剂的干燥固体(例如粉末)可以制备无菌粉末。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含储备液，在给药于个体前用液体载体或稀释剂将其稀释。因此，本发明的药物组合物和单位剂型包括无菌的水溶液剂、混悬剂和分散剂，以及可被临时稀释或溶解以提供无菌的溶液剂、混悬剂或分散剂的包含普拉格雷的无菌固体(例如粉末)。 
在一些实施方案中，普拉格雷以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：约0.001mg/mL-约1mg/mL、约0.005mg/mL-约1mg/mL、约0.01mg/mL-约1mg/mL、约0.05mg/mL-约1mg/mL、约0.1mg/mL-约1mg/mL、约0.5mg/mL-约1mg/mL、约0.001mg/mL-约0.5mg/mL、约0.005mg/mL-约0.5mg/mL、约0.01mg/mL-约0.5mg/mL、约0.05mg/mL-约0.5 mg/mL、约0.1mg/mL-约0.5mg/mL、约0.001mg/mL-约0.1mg/mL、约0.005mg/mL-约0.1mg/mL、约0.01mg/mL-约0.1mg/mL或约0.05mg/mL-约0.1mg/mL。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：约0.1mg/mL-约1000mg/mL、约0.1mg/mL-约700mg/mL、约0.1mg/mL-约500mg/mL、约0.1mg/mL-约250mg/mL、约0.1mg/mL-约200mg/mL、约0.1mg/mL-约150mg/mL、约0.1mg/mL-约100mg/mL、约0.1mg/mL-约50mg/mL、约1mg/mL-约1000mg/mL、约1mg/mL-约700mg/mL、约1mg/mL-约500mg/mL、约1mg/mL-约250mg/mL、约1mg/mL-约200mg/mL、约1mg/mL-约150mg/mL、约1mg/mL-约100mg/mL、约1mg/mL-约50mg/mL、约10mg/mL-约1000mg/mL、约10mg/mL-约700mg/mL、约10mg/mL-约500mg/mL、约10mg/mL-约250mg/mL、约10mg/mL-约200mg/mL、约10mg/mL-约150mg/mL、约10mg/mL-约100mg/mL、约10mg/mL-约50mg/mL、约50mg/mL-约1000mg/mL、约50mg/mL-约700mg/mL、约50mg/mL-约500mg/mL、约50mg/mL-约250mg/mL、约50mg/mL-约200mg/mL、约50mg/mL-约150mg/mL、约50mg/mL-约100mg/mL、约100mg/mL-约1000mg/mL、约100mg/mL-约700mg/mL、约100mg/mL-约500mg/mL、约100mg/mL-约250mg/mL、约100mg/mL-约200mg/mL、约200mg/mL-约1000mg/mL、约200mg/mL-约700mg/mL、约200mg/mL-约500mg/mL、约200mg/mL-约250mg/mL、约500mg/mL-约1000mg/mL或约500mg/mL-约700mg/mL。 
在一些实施方案中，本发明涉及包含普拉格雷和式I的环糊精衍生物的药物组合物： 
其中n是4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地 选自：-OH、直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团、任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团以及糖，并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少100∶1(重量)的浓度存在。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：相对于所述普拉格雷，至少100∶1(重量)、至少125∶1(重量)、至少150∶1(重量)、至少200∶1(重量)、至少250∶1(重量)、至少300∶1(重量)、至少400∶1(重量)、至少500∶1(重量)、至少600∶1(重量)、至少700∶1(重量)、至少800∶1(重量)、至少900∶1(重量)或至少1000∶1(重量)。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：相对于所述普拉格雷，约100∶1-约8000∶1(重量)、约100∶1-约5000(重量)、约100∶1-约1000∶1(重量)、约100∶1-约900∶1(重量)、约100∶1-约700∶1(重量)、约100∶1-约600∶1(重量)、约100∶1-约500∶1(重量)、约100∶1-约400∶1(重量)、约100∶1-约300∶1(重量)、约100∶1-约250∶1(重量)、约100∶1-约200∶1(重量)、约100∶1-约175∶1(重量)、约100∶1-约150∶1(重量)、约100∶1-约125∶1(重量)、约125∶1-约700∶1(重量)、约125∶1-约500∶1(重量)、约125∶1-约250∶1(重量)、约150∶1-约700∶1(重量)、约150∶1-约500∶1(重量)、约150∶1-约300∶1(重量)、约175∶1-约700∶1(重量)、约175∶1-约500∶1(重量)、约150∶1-约300∶1(重量)、约200∶1-约700∶1(重量)、约200∶1-约500∶1(重量)、约250∶1-约700∶1(重量)、约250∶1-约500∶1(重量)、约300∶1-约700∶1(重量)、约300∶1-约500∶1(重量)、约700∶1-约8000∶1(重量)、约700∶1-约5000∶1(重量)、约700∶1-约1000∶1(重量)、约700∶1-约900∶1(重量)或约700∶1-约800∶1(重量)。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：相对于所述普拉格雷，至少50∶1(摩尔)、至少75∶1(摩尔)、至少100∶1(摩尔)、至少125∶1(摩尔)、至少150∶1(摩尔)、至少200∶1(摩尔)或至少250∶1(摩尔)。 
在一些实施方案中，所述环糊精衍生物以如下浓度存在于本发明的药物组合物或单位剂型中：相对于普拉格雷，约50∶1-约300∶1(摩尔)、约50∶1-约250∶1(摩尔)、约50∶1-约200∶1(摩尔)、约50∶1-约150∶1(摩尔)、约 50∶1-约125∶1(摩尔)、约50∶1-约100∶1(摩尔)、约50∶1-约75∶1(摩尔)、约75∶1-约300∶1(摩尔)、约75∶1-约250∶1(摩尔)、约75∶1-约200∶1(摩尔)、约75∶1-约150∶1(摩尔)、约75∶1-约125∶1(摩尔)、约75∶1-约100∶1(摩尔)、约100∶1-约300∶1(摩尔)、约100∶1-约250∶1(摩尔)、约100∶1-约200∶1(摩尔)、约100∶1-约150∶1(摩尔)、约100∶1-约125∶1(摩尔)、约150∶1-约300∶1(摩尔)、约200∶1-约300∶1(摩尔)或约250∶1-约300∶1(摩尔)。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和单位剂型基本是均质的。本文使用的“均质的”指整体具有均一的成分分布的本发明的混合物、溶液、悬浮液、组合物、剂型和/或制剂。均质性与均一性同义并且可指样品内均一性、批次之间的均一性、操作(run)之间的均一性和/或剂型之间的均一性。例如，可通过分析样品、混合物或组合物的一个部分并且将其与相同样品、混合物或组合物的另一个部分进行比较来测定样品内均一性。基本上均质的组合物的组成的一般偏差(例如赋形剂重量百分数的变化等)为5％或更低、3％或更低、2％或更低、1％或更低或者在实验误差之内。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的赋形剂。本文使用的术语“赋形剂”指可与普拉格雷和所述磺基烷基醚环糊精组合用于制备所述药物组合物的任何惰性物质。 
适合用于本发明的药学可接受的赋形剂包括但不限于载体、防腐剂、抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、填充剂、络合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、香精、调味剂、冻干助剂(例如填充剂和/或稳定剂)、增塑剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发度调节剂、粘度调节剂以及它们的组合。另外，本领域技术人员会认识到可用于本发明的药学可接受的赋形剂包括以其整体通过援引加入本文的The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，The Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association，London，UK and Washington，DC(2006)中列出的那些。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的载体。本文使用的“载体”指适合用于转移和/或稀释本发明的药物组合物或单位剂型的媒介物。适合用于本发明的药学可接受的载体包括但不限于液体、固体、胶体、凝胶以及它们的组合。适合用于本发明的液体载体包括溶剂、液体分散体介质等，例如但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯以及它们的组合。在一些实施方案中，液体载体选自：右旋糖溶液、盐水溶液、血浆和乳酸盐林格氏液。 
在一些实施方案中，药物组合物或单位剂型的pH是受控制的。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含药学可接受的缓冲剂和/或pH调节剂(例如酸化剂和/或碱化剂)。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型的pH为约2-约9、约2-约8、约2-约7、约2-约6、约2-约4、约3-约9、约3-约8、约3-约7、约3-约6、约4-约9、约4-约8、约4-约7、约4-约6、约6-约9、约6-约8、约3、约4、约5、约6、约7或约8。 
在一些实施方案中，在给药于个体前应稀释的药物组合物或单位剂型的pH是约2-约9、约2-约7、约2-约6、约2-约5或约2-约4。在一些实施方案中，在稀释(例如用液体载体)后，本发明的单位剂型在给药于有此需要的个体时的pH是约4-约9、约4-约8、约4-约7、约4-约6、约5-约9、约6-约8。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含缓冲剂。在一些实施方案中，缓冲剂以如下浓度存在：约0.01M-约10M、约0.02M-约5M、约0.03M-约2M、约0.05M-约1M、约0.1M-约0.5M、约0.05M、约0.1M、约0.15M、约0.2M、约0.25M或约0.3M。 
适合用于本发明的缓冲剂包括但不限于醋酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、三(羟基甲基)氨基甲烷缓冲剂、氢氧化物缓冲剂等以及它们的组合。 
由于普拉格雷在水溶液中的溶解度是pH-依赖性的，所以本发明的药物组合物或单位剂型中的环糊精衍生物的浓度可随pH变化。一般而言，当所述药物组合物的pH降低时，能够需要较低浓度的环糊精衍生物来溶解普拉格雷。因此，在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型的pH是约4或更低或者约2-约4，并且所述环糊精衍生物与普拉格雷的比是至少100∶1(重量)、约100∶1-约700∶1(重量)、或本文公开的其间的任何其它重量比。在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型的pH是约4或更高或者约4-约9，并且所述环糊精衍生物与普拉格雷的比是至少700∶1(重量)、约700∶1-约1000∶1(重量)、或本文公开的其间的任何其它重量 比。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含具有抗血栓、抗血小板聚集、抗动脉粥样硬化、抗再狭窄和/或抗凝血活性的另一种治疗剂。此类药物用于治疗与血栓形成相关的疾病，包括血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球肾炎、血栓性和血栓栓塞性卒中、外周血管病、其它心血管疾病、脑缺血、炎性病症和癌症，以及凝血酶及其受体在其中起到病理学作用的其它病症。 
适合的另一种治疗剂包括但不限于包括以下治疗剂的类似物或衍生物：非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、抗镰状细胞贫血剂、血液流变学制剂、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂，以及它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物或单位剂型包含另一种治疗剂，例如但不限于双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班、奥米沙班、利伐沙班、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、普拉格雷的类似物或衍生物、氯吡格雷、替卡格雷、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考他胺、磺吡酮、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、奇格瑞α、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普 利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、合成的五糖、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、杀鼠醚、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。 
本文使用的“单位剂型”指包含特定量的普拉格雷的组合物，将其整体以单次剂量给药于个体。单位剂型可区别与从其中量取单位剂量的包含多剂量的量的药物组合物的供应(supply)(例如一瓶药)。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含治疗有效量的普拉格雷。本文使用的“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人类中引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻求的生物学或医学反应的普拉格雷的量，所述生物学或医学反应包括减轻被治疗的疾病或病症的症状。 
单位剂型通常包含本发明的药物组合物和任选存在的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中所述单位剂型中存在的普拉格雷的量足够用于向有此需要的个体给药一次。本发明的单位剂型包括但不限于液体溶液剂、液体混悬剂、液体分散剂、乳剂、凝胶剂、散剂、片剂、胶囊剂、囊片剂等。易于用普拉格雷治疗的疾病或病症的治疗可包括周期性给药本发明的单位剂型，例如每日一次、每日两次、每日三次、每日四次，与一次或多次进 餐一起服用、至少在一次或多次进餐前一小时或者一次或多次进餐后两小时服用、每四到六小时、每八小时、每十二小时或一定的其它间隔服用。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含1mg-120mg普拉格雷。在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含维持剂量的普拉格雷。本文使用的“维持剂量”指能够以周期性方式给药以在患有易于用普拉格雷治疗的疾病或病症的个体中维持普拉格雷或其活性代谢物的体内浓度的普拉格雷的量。在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含约1mg-约20mg、约1mg-约10mg、约1mg-约8mg、约1mg-约6mg、约1mg-约5mg、约1mg-约2.5mg、约1mg-约2mg、约2mg-约20mg、约2mg-约10mg、约2mg-约8mg、约2mg-约6mg、约2mg-约5mg、约5mg-约20mg、约5mg-约10mg、约10mg-约20mg、约20mg、约15mg、10mg、约8mg、约7.5mg、约6mg、约5mg、约4mg、约2.5mg或约2mg普拉格雷。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含负荷剂量的普拉格雷。本文使用的“负荷剂量”指在疗程开始时在开始给药较低的维持剂量之前给药的初始的较高的普拉格雷剂量。在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含约20mg-约120mg、约20mg-约100mg、约20mg-约80mg、约20mg-约60mg、约20mg-约50mg、约40mg-约120mg、约40mg-约100mg、约40mg-约80mg、约40mg-约60mg、约50mg-约120mg、约50mg-约100mg、约50mg-约80mg、约50mg-约70mg、约60mg-约120mg、约60mg-约100mg、约60mg-约80mg、约80mg-约120mg、约80mg-约100mg、约120mg、约100mg、约80mg、约70mg、约60mg、约50mg、约40mg或约20mg普拉格雷。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型是固体。在一些实施方案中，本发明的固体单位剂型是冻干的固体或无菌的喷雾干燥的固体。在一些实施方案中，本发明的剂型适合用预定量的液体载体进行稀释和/或复溶。例如，可使用约10mL-约500mL、约10mL-约250mL、约10mL-约100mL或约10mL-约50mL的液体载体稀释本发明的单位剂型(例如液体或固体)。 
在一些实施方案中，本发明的单位剂型包含浓度为约0.005％-约2％w/v的普拉格雷、浓度为约5％-约40％w/v的环糊精衍生物，并且所述单位剂型是pH为约2-约4的水溶液。在一些实施方案中，本发明的单位剂型包 含浓度为约0.005％-约1％w/v的普拉格雷、浓度为约5％-约40％w/v的环糊精衍生物，并且所述单位剂型是pH为约4-约9的水溶液。 
本发明的药物组合物和单位剂型是稳定的。因此，在稀释固体或液体单位剂型的那些实施方案中，可在给药前即刻或者在给药前某一时间进行所述稀释而不会引起疗效的任何显著损失。 
在一些实施方案中，pH为约2-约4的本发明的液体药物组合物或单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解10％或更少，或者在48小时内降解15％或更少。 
在一些实施方案中，pH为约4-约9的本发明的液体药物组合物或单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解20％或更少，或者在48小时内降解40％或更少。 
因此，可在使用前(即，向有此需要的个体给药前)至少24小时或约48小时制备本发明的液体药物组合物或液体单位剂型。因此，在一些实施方案中，本发明提供包含普拉格雷和环糊精衍生物的液体普拉格雷组合物，其中所述组合物在约25℃保存至少1小时、至少2小时、至少4小时、至少8小时、至少12小时、至少16小时或至少24小时的一段时间后包含10％或更少的普拉格雷降解物。 
给药和治疗方法 
在一些实施方案中，本发明涉及向有此需要的个体递送普拉格雷的方法，所述方法包括向所述有此需要的个体给药本发明的药物组合物或单位剂型。本发明的方法可包括口服或肠胃外给药本发明的药物组合物或单位剂型。 
在一些实施方案中，本发明涉及向由于一种或多种原因而不适合使用普拉格雷的口服组合物的个体肠胃外给药本发明的药物组合物或单位剂型。例如，由于个体可能年龄太小、不能吞咽、正在接受手术、残疾或者患有阻断通过口服途径给药的普拉格雷的吸收的疾病，所以普拉格雷的口服组合物是不适合的。另外，本发明的药物组合物的肠胃外给药可用于治疗个体中的要求普拉格雷的体内浓度快速(例如在给药所述药物后数秒钟或数分钟内)增加的病症。此外，肠胃外给药可提供比口服给药的制剂更快速的起效，因为普拉格雷被直接递送入血流，避免了胃肠道吸收和分布。 
另外，为例避免过度的不良出血作用，滴定至普拉格雷的有效剂量以实现期望的血小板抑制作用水平是必要的。因此，适合肠胃外给药的普拉格雷制剂能够有效地提供更有效的剂量滴定，由此将不良出血事件最小化。 
在一些实施方案中，本发明涉及通过向人类个体给药本发明的药物组合和/或单位剂型治疗和/或预防所述人类个体中的疾病的方法。在一些实施方案中，本发明涉及治疗患有易于用普拉格雷治疗的疾病或病症的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药药物组合物或单位剂型。本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”指在疾病状态/病症的临床症状出现之前给药本发明的组合物从而防止任何症状的形成，以及在疾病状态/病症的一种或多种临床症状出现后给药所述组合物从而减少或消除所述疾病状态/病症的任何此类症状、方面或特征。此类治疗不需要绝对有用。另外，术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”指治疗性治疗和预防性、维持性或防止性措施，其中目的是防止或减缓(减轻)不利的生理条件、病症或疾病，或者获得有利的或期望的临床结果。对于本发明，有利的或期望的临床结果包括但不限于减轻症状或体征；减小病患、病症或疾病的程度、稳定(即不恶化)病患、病症或疾病的状态；延迟病患、病症或疾病的发作或减缓病患、病症或疾病的进展；改善病患、病症或疾病的状态、缓解(不论部分缓解或完全缓解)，无论是可检测的还是不可检测的；或者增强或改善病患、病症或疾病。治疗包括引起临床上显著的反应而无过高水平的副作用。治疗还包括与如果不接受治疗的预期存活时间相比延长存活时间。 
本文使用的术语“个体”指温血动物，例如包括人类和非人类的哺乳动物，例如但不限于家畜和农场动物、动物园的动物、竞技动物和宠物(例如猫、犬、小鼠、豚鼠、马、牛和绵羊)。在一些实施方案中，个体是人类个体。适合给药本发明的药物组合物和单位剂型的人类个体包括但不限于儿科的、成年的、老年的和年长的个体。在一些实施方案中，所述个体是儿科的个体。本文使用的“儿科的”个体最大17岁并且包括新生儿(0-约1个月)、婴儿(约1个月-约2岁)、儿童(约2岁-约12岁)以及青少年(约12-约17岁)。成年个体至少18岁。在本发明的一些实施方案中，所述个体是成年人。在本发明的一些实施方案中，所述个体是老年人。老年个体至少65岁或以上。年长的个体至少75岁或以上。 
在一些实施方案中，本发明包括治疗具有形成易于用普拉格雷治疗的病症的风险或者正处于形成易于用普拉格雷治疗的病症的风险中的个体的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量(即治疗有效量)的本发明的组合物。普拉格雷的治疗有效量可包括给药约0.001mg/kg/日-约1mg/kg/日、约0.01mg/kg/日-约0.5mg/kg/日、约0.05mg/kg/日-约0.5mg/kg/日、约0.05mg/kg/日或约0.1mg/kg/日。 
在一些实施方案中，本发明涉及治疗具有与血小板聚集相关的病因学的疾病、病症或病患、或者对普拉格雷具有治疗反应的疾病、病症或病患的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的药物组合物或单位剂型。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括向患有选自以下的病症的个体给药药物组合物或单位剂型：急性冠状动脉综合征(例如不稳定型心绞痛/无Q-波性心肌梗塞、心脏病、心绞痛等)、近期心肌梗塞、近期卒中、既成的外周动脉病、ST-段抬高型急性心肌梗塞、非ST-段抬高型急性冠状动脉综合征、近期经皮冠状动脉介入术、近期血管成形术、血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、动脉粥样硬化、糖尿病、短暂性缺血事件、继发性缺血事件、伴有既成的外周动脉疾病的血管坏死、心血管病、脑血管病、心绞痛、心律失常、镰状细胞危象以及它们的组合。因此，本发明的药物组合物和单位剂型可用于治疗包括上述病症和疾病的易于用普拉格雷治疗的病症。在一些实施方案中，本发明包括向患有急性冠状动脉综合征的个体给药药物组合物或单位剂型，所述个体包括被推荐或已接受(进行或不进行冠状动脉支架术)经皮冠状动脉介入术的个体，或者向被推荐或已接受冠状动脉旁路移植术的个体。 
本发明还涉及包括向有此需要的个体给药治疗有效量的药物组合物和单位剂型的方法。例如，治疗急性冠状动脉综合征的治疗有效量指当给药时减少与该病症相关的一种或多种症状的量。在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体给药包含约1mg-约20mg、约1mg-约15mg或约10mg的维持剂量的普拉格雷的本发明的单位剂型。 
在一些实施方案中，本发明涉及使个体负荷以达到治疗有效的普拉格雷浓度的方法，所述方法包括向所述个体给药有效量的本发明的药物组合物或单位剂量(例如静脉内或口服)。本发明还包括治疗为其中断(有意的 或无意的)口服普拉格雷治疗的个体。因此，本发明的药物组合物和单位剂型可用于治疗需要快速达到或再次达到预定的(即目标或期望的)血浆普拉格雷浓度的个体，例如当由于一段时间未服用普拉格雷维持剂量而导致普拉格雷浓度降低时。例如，在作为个体的辅助治疗或单一治疗重新开始普拉格雷给药后，可将本发明的组合物肠胃外给药于个体。因此，在一些实施方案中，本发明涉及向个体给药包含约20mg-约120mg、约20mg-约100mg、约40mg-约80mg或约60mg的负荷剂量的普拉格雷的本发明的单位剂型。在一些实施方案中，本发明涉及提供负荷剂量的普拉格雷，其中向个体肠胃外给药普拉格雷的剂量以提供预定的普拉格雷的血液系统浓度。 
在一些实施方案中，本发明涉及在有此需要的患者中滴定至普拉格雷的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：向所述有此需要的个体肠胃外给药本发明的药物组合物的首次剂量；测定所述个体对所述药物组合物的首次剂量的反应性；并向所述个体肠胃外给药所述药物组合物的第二次剂量，其中与所述首次剂量相比，所述第二次剂量包含增加的或减少的量的普拉格雷。在一些实施方案中，所述方法包括：重复所述测定，并且肠胃外给药本发明的药物组合物的另外的剂量，直到实现期望的疗效。期望的疗效可包括在个体的血浆中达到期望的或预定水平的血小板聚集。 
在一些实施方案中，向有此需要的具有卒中史或短暂性缺血发作史的个体、年长个体或者体重低于约60kg的个体实施所述滴定方法。 
测定个体对普拉格雷的反应性可包括：从所述个体获得血样；并且测定所述个体的血浆中的血小板聚集程度。适于测定所述个体的血浆中的血小板聚集程度的方法包括例如集合度测定，如透光率集合度测定或阻抗集合度测定，以及本领域普通技术人员已知的其它方法。 
不愿受到任何特定理论的约束，使用本发明的药物组合物能够更安全和更有效地实现在有此需要的个体中滴定至治疗有效的普拉格雷剂量，这特别归因于与缺乏环糊精衍生物的组合物相比，肠胃外给药的普拉格雷剂量提供更快的治疗起效，本发明的药物组合物提供增加的生物利用度，本发明的药物组合物提供更快的起效速率，以及它们的组合。因此，肠胃外给药的普拉格雷组合物使得能够向有此需要的个体给药较低的普拉格雷首次剂量，然后测定所述普拉格雷首次剂量的疗效，例如通过测定所述首次 普拉格雷剂量的血小板聚集抑制作用。因此，能够更安全和更有效地达到实现期望疗效所需的普拉格雷剂量，并且因此可大大降低风险患者群中不良出血事件的发生率。 
在一些实施方案中，适合滴定至普拉格雷的治疗有效剂量的初始普拉格雷剂量是约1mg-约60mg、约2mg-约60mg、约5mg-约60mg、约10mg-约60mg、约15mg-约60mg、约20mg-约60mg、约30mg-约60mg、约50mg-约60mg、约1mg-约50mg、约2mg-约40mg、约5mg-约30mg、约10mg-约20mg、约1mg、约2mg、约2.5mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg或约60mg普拉格雷。 
可单独给药或与其它药剂或药物组合物联合给药本发明的药物组合物和单位剂型。在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体给药非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、抗镰状细胞贫血剂、血液流变学制剂、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙离子通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂以及它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的方法包括向个体给药选自以下的另一种治疗剂：普拉格雷类的似物或衍生物、氯吡格雷、双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班、奥米沙班、利伐沙班、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、替卡格雷、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考他胺、磺吡酮、阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、奇格瑞α、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来 昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、合成的五糖、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、杀鼠醚、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、多非利特、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。 
在一些实施方案中，本发明的药物组合物和单位剂型能够增加普拉格雷的生物利用度、治疗起效速率和/或疗效。因此，本发明还涉及缩短普拉格雷在其给药后达到治疗起效的时间的方法，所述方法包括向有此需要的个体口服或肠胃外给药本发明的药物组合物或单位剂型，其中由所述口服或肠胃外给药的组合物或单位剂量提供的普拉格雷达到治疗起效的时间短于由口服给药的不包含所述环糊精衍生物并且包含相等剂量的普拉格雷的参比组合物提供的普拉格雷达到治疗起效的时间。在一些实施方案中，与由口服给药的不包含所述环糊精衍生物并且包含相等剂量的普拉格雷的参比组合物提供的普拉格雷达到赵立连起效的时间相比，本发明的药物组合物或单位剂型给药后普拉格雷达到治疗起效的时间减少了至少5％、至少 10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％或至少50％。 
在一些实施方案中，普拉格雷从本发明的剂型中的溶出可与普拉格雷和/或其代谢物的药物代谢动力学参数和/或体内浓度相关。可通过例如在给药本发明的组合物后从个体采集血浆样品来测定普拉格雷及其代谢物的体内浓度以及与普拉格雷的活性形式相关的药物代谢动力学参数。可测量的药物代谢动力学参数包括但不限于AUCt、AUCinf和ln(AUCLAST)。 
本文使用的“AUCt”指普拉格雷给药后的浓度时间曲线(即血药浓度对时间的曲线)下面积。通过“梯形法则”容易地测定该面积：用直的线段连接数据点，从横坐标向各数据点划出垂直线，并计算如此构成的三角形和梯形的面积的总和。 
本文使用的“AUCinf”指浓度时间曲线下面积，其中基于消除速率常数将最后的浓度外推到基线。 
本文使用的“ln(AUCLAST)”指通过在自然对数标度上对血浆浓度作图测定的浓度时间曲线下面积，将最后一次测量的血浆浓度用作终点。 
本文使用“IntraCV”指批内变异系数(intra-assay coefficient of variation，)，其是样品组内的标准偏差除以该样品组的平均值，结果报告为百分数。 
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的普拉格雷的生物利用度基本上等于给药包含相同剂量的普拉格雷的 (Eli Lilly&Co.，Indianapolis，IN)药物制剂后观察到的生物利用度。例如，本发明的剂型可具有在约80％-约120％、约90％-约110％、约95％-约105％范围内的AUCt或AUCinf，或者具有与以相等剂量给药 药物制剂时观察到的AUCt或AUCinf大约相等的AUCt或AUCinf。 
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的普拉格雷的生物利用度大于给药包含相等剂量的普拉格雷的 药物制剂后观察到的生物利用度。例如，本发明的剂型可具有比以相等剂量给药 药物制剂时所观察到的AUCt或AUCinf高约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的AUCt或AUCinf。 
在一些实施方案中，来自本发明的组合物的普拉格雷的治疗起效速率快于给药包含相等剂量的普拉格雷的 药物制剂后观察到的治疗起效速率。例如，本发明的剂型可具有比以相同剂量给药 药物制剂 后观察到的到达Cmax的时间快约5％、约10％、约15％、约20％、约25％或约30％的到达Cmax的时间。 
现已总体描述了本发明，通过参考本文提供的实施例能够获得进一步的理解。提供这些实施例仅出于举例说明的目的，并且它们不具有限制性。 
实施例
实施例1 
使用通用溶解度方程(参见例如T.Sanghvi等人，QSAR&Combinatorial Science 22：258(2003))测定普拉格雷在pH 1-14时的溶解度。使用 软件(Advance Chemistry Development Inc.，Toronto，Canada)并使用如下数据进行计算：Log P＝3.17，pKa＝4.07，熔点＝112-114℃。将结果图示于图1。参照图1，提供了普拉格雷溶解度(Log溶解度，mg/mL)对pH的曲线。使用所述通用溶解度方程计算的普拉格雷的固有溶解度为：在约pH5及更高的pH下约0.1mg/mL。如所显示的，在约pH 4或低于pH 4时，普拉格雷的溶解度增加。 
实施例2 
测定普拉格雷在pH 7.4的包含不同量的磺基烷基醚环糊精(用ADS约6.5的磺基丁基醚基团衍生化的β-环糊精，SBE6.5-β-CD)的水溶液中的重量∶体积相溶解度。 
PH 7.4时的相溶解度实验的结果列于下表： 
还在图2中图示了PH 7.4时的相溶解度实验的结果。参照图2，普拉 格雷溶解度随衍生化的环糊精的浓度线性增加。 
实施例3 
测定普拉格雷在pH 4的包含不同量的磺基烷基醚环糊精(用ADS约6.5的磺基丁基醚基团衍生化的β-环糊精，SBE6.5-β-CD)或羟基丙基醚环糊精(用ADS约4.3的2-羟基丙基醚基团衍生化的β-环糊精，HP4.3-β-CD)的水溶液中的相溶解度。 
PH 4时的相溶解度实验的结果列于下表： 
还在图3中图示了PH 4时的相溶解度实验的结果。参照图3，对于羟基丙基醚衍生化的β-环糊精和磺基丁基醚衍生化的β-环糊精二者，普拉格雷的溶解度随衍生化的环糊精的浓度线性增加。应注意，所获得的10％w/v环糊精衍生物的数据未包括在图3显示的最佳拟合曲线中。 
包含不同浓度的羟基丙基醚衍生化的β-环糊精和磺基丁基醚衍生化的β-环糊精的pH 4的水溶液中的摩尔普拉格雷相溶解度显示于图4。参照图4，普拉格雷的摩尔溶解度随羟基丙基醚β-环糊精和磺基丁基醚β-环糊精的摩尔浓度线性增加。普拉格雷溶解度随衍生化环糊精的浓度变化的最佳拟合曲线的斜率的数据比较显示，与HP4.3-β-CD相比，SBE6.5-β-CD提供提高的普拉格雷溶解度(以摩尔计)。 
实施例4 
测定普拉格雷在pH 4的包含20％w/v的各种衍生化环糊精的水溶液中 的相溶解度。所测定的环糊精衍生物为：用ADS约5.1的磺基丙基醚基团衍生化的环糊精(SPE5.1-α-CD)、用ADS约5.6的磺基丙基醚基团衍生化的β-环糊精(SBE5.6-β-CD)、用ADS约5.4的磺基丙基醚基团衍生化的γ-环糊精(SPE5.4-γ-CD)、用ADS约4.9的磺基丁基醚基团衍生化的β-环糊精(SBE4.9-β-CD)、用ADS约7的磺基丁基醚基团衍生化的β-环糊精(SBE7-β-CD)、用ADS约6.1的磺基丁基醚基团衍生化的γ-环糊精(SBE6.1-γ-CD)以及用ADS约7.5的羟基丙基醚基团衍生化的β-环糊精(HP7.5-β-CD)。 
相溶解度数据列于下表： 
实施例5 
测定普拉格雷在包含30％w/v的SBE6.5-β-CD、使用0.1M磷酸盐缓冲液缓冲至pH 3、pH 4和pH 6的水溶液中的稳定性。普拉格雷的起始浓度为0.09mg/mL(pH 3)、0.062mg/mL(pH4)和0.048mg/mL(pH 6)。在第0、2、7和53小时对所述溶液进行取样。使用具有UV/vis检测器(检测波长，λ＝220nm)的Shimadzu LC20AD HPLC进行普拉格雷测定。将获自该稳定性实验的数据以图形提供于图5。参照图5，pH 3和pH 4的30％w/vSBE6.5-β-CD溶液中的普拉格雷在30小时后表现出的普拉格雷浓度减少小于10％，并且在55小时后表现出的普拉格雷浓度减少小于20％。pH 6的30％w/v SBE6.5-β-CD溶液中的普拉格雷在30小时后表现出的普拉格雷浓度减少为约20％，并且在约55小时后为约36％。该数据表明，包含磺基烷 基醚-β-环糊精的水溶液中的普拉格雷在pH 4或更低的pH下更稳定。 
实施例6 
测定普拉格雷在包含30％w/v的SBE6.5-β-CD或HP4.3-β-CD、使用0.1M磷酸盐缓冲液缓冲至pH 4的水溶液中的稳定性。普拉格雷的起始浓度是0.06mg/mL。在第0、4、24和48小时对所述溶液进行取样。使用实施例4描述的方案进行普拉格雷测定。将获自该稳定性实验的数据以图形提供于图6。参照图6，pH 4的30％w/v的SBE6.5-β-CD和HP4.3-β-CD的溶液中的普拉格雷表现出几乎相同的稳定性。pH 6的30％w/v SBE6.5-β-CD溶液中的普拉格雷在90小时后表现出的普拉格雷浓度减少为约20％，并且在约163小时后为约36％。该数据表明，包含磺基烷基醚-β-环糊精的水溶液中的普拉格雷在pH 4或更低的pH下更稳定。 
预测性实施例A 
如下制备适合向有此需要的个体肠胃外给药的水性普拉格雷制剂：将SBE-β-CD(DS＝6.5±0.5)(87.5g±12.5g)加入约200mL的磷酸盐缓冲液(0.1M)中，并在室温下混合直到完全溶解。将普拉格雷(250mg)加入该溶液中，将其在室温下搅拌直到所述溶液澄清。通过加入另外的50mL磷酸盐缓冲液(0.1M)将该澄清溶液稀释至250mL的终体积。通过加入适量的HCl或NaOH将所得水溶液的pH调节至pH 4±0.5。 
该水性普拉格雷制剂的组分详细提供于下表： 
  成分   量[浓度]
  普拉格雷   250mg[0.1％w/v]
  SBE7-β-CD   87.5g[35％w/v]
  磷酸盐缓冲液   [0.1M]
  HCl /NaOH   用来提供pH 4±0.5
预测性实施例B 
将预测性实施例A中制备的普拉格雷水溶液用于制备适合在室温下保存并且能够用例如USP注射用氯化钠稀释用于向有此需要的个体肠胃外给 药的冻干的普拉格雷制剂。将包含浓度为0.1％w/v的普拉格雷和浓度为35％±5.0％w/v的SBE-β-CD[DS＝6.5±0.5]的水性制剂以60mL等分部分转移至100mL的血清小瓶中。将已填充的血清小瓶转移到冷冻干燥机中，例如与DURA-DRYTM II MP Condenser Module连接的FTS Systems’DURA-DRYTM盘式干燥机，并且冻干从而提供自由流动的粉末。可使用约10mL-约100mL的无菌水或者另一药学可接受的稀释剂将所述冻干的制剂复溶，从而提供适合肠胃外给药的澄清溶液。 
预测性实施例C 
如下制备适合向有此需要的个体肠胃外给药的水性普拉格雷制剂：将SBE-β-CD(DS＝6.5±0.5)(45g±10g)加入约200mL的磷酸盐缓冲液(0.1M)中，并在室温下混合直到完全溶解。将普拉格雷(125mg)加入该溶液中，将其在室温下搅拌直到所述溶液澄清。通过加入另外的50mL磷酸盐缓冲液(0.1M)将该澄清的溶液稀释至250mL的终体积。通过加入适量的HCl或NaOH将所得水溶液调节至pH 4±0.5。 
该水性普拉格雷制剂的组分详细提供于下表： 
  成分   量[浓度]
  普拉格雷   125mg[0.05％w/v]
  SBE7-β-CD   45g[18％w/v]
  磷酸盐缓冲液   [0.1M]
  HCl/NaOH   用来提供pH 4±0.5
预测性实施例D 
将本发明的药物组合物给药于犬从而测定药物代谢动力学参数和抑制血小板聚集的效力。 
实验伦理学 
所有实验均按照美国国立卫生院发布的Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(NIH Pub.No.85-23，1996年修订版)进行。 
动物 
在该实验中使用7-11月龄(重约8kg)的雌性比格犬(每一同龄组＝3)。所述动物获自Covance Research Products(Kalamazoo，MI)或另一适合的来源。将所述犬只圈养并且在交替的12/12小时光照/黑暗循环下饲养。每一只动物接受215g/日的25％蛋白质食物并且每一只动物可以自由地获取水。 
实验药物 
普拉格雷制剂是由CyDex Pharmaceuticals，Inc.(Lenexa，KS)提供的包含普拉格雷(60mg/小瓶)和平均取代度约6.5的磺基丁基醚-β-环糊精( 21g/瓶)的冻干固体。所述冻干固体是从包含pH约4的100mM磷酸盐缓冲液的溶液制备而来。在给药前即刻通过使所述固体与10mL-100mL无菌水或另一药学可接受的稀释剂接触将所述冻干固体复溶，从而提供包含0.6mg/mL-6mg/mL的普拉格雷和0.21g/mL-2.1g/mL的磺基丁基醚-β-环糊精的普拉格雷制剂。以约1mg/kg(即1mg普拉格雷每1kg体重)的剂量经之前植入的静脉插管推注将所述普拉格雷制剂给药于3只犬。 
向对照组的动物给药不含环糊精衍生物( Eli Lilly&Co.，Indianapolis，IN)的普拉格雷制剂。以约1mg/kg的剂量通过经胃管的口服管饲法将该不含环糊精的普拉格雷制剂给药于3只犬。每一次给药后用自来水(10mL)洗涤胃管。 
实验设计 
禁食过夜后，给药吗啡(1mg/kg，s.c.)并且使用α-氯醛糖(120mg/kg，i.v.)使所述犬只处于全身麻醉的状态下。经隐静脉或头静脉内的内置导管持续输注α-氯醛糖(35mg/kg/h-75mg/kg/h，i.v.)维持麻醉状态。在每一项实验结束时，在全身麻醉下使用过量的巴比妥酸盐对犬只实施安乐死。 
在给药前(基线)、然后在普拉格雷给药后第10、20、30和60分钟以及第2、3和5小时收集来自静脉插管的血样(约1mL)。将血样收集于K3EDTA样品管中用于药物代谢动力学分析。将所述管在冷冻离心机内旋转并且将血浆-70℃保存直到进行分析。使用与质谱检测串联的液相色谱(LC/MS/MS，Finnigan LCQ DECA，阳离子电喷雾模式)测定普拉格雷及其 硫醇代谢物的血浆浓度(Smith等人，Xenobiotica 37：884-901(2007))。通过用乙腈沉淀蛋白质来制备用于注射的样品。使用上述方法或另一适合的方法。 
还在给药前(基线)、然后在普拉格雷给药后第10、20、30、60分钟和第2、3和5小时将来自静脉插管的血样(约10mL)收集入柠檬酸钠样品管中。如Hennan等人，Br.J.Pharmacol.136：927-937(2002)所述对这些样品进行血小板聚集测定。具体而言，从右股静脉插管抽取血样(10mL)并置于包含作为抗凝剂的柠檬酸三钠溶液(3.7％)(柠檬酸盐与血液的比为1∶10，v/v；终浓度为0.37体积％)的塑料注射器内，用于离体血小板聚集测定。还收集肝素化的血样(10mL；10U/mL血样)用于血小板聚集实验。用H-10细胞计数仪(Texas International Laboratories，Inc.)测定全血细胞计数。用贫血小板血浆稀释富血小板血浆(即，将抗凝处理的全血以1000rpm离心5分钟后出现的上清)，以达到200,000/mm3的血小板计数。通过将剩余的血液以2000g离心10分钟并弃去底部细胞层除去富血小板血浆后制得贫血小板血浆。使用4-通道集合度计(BioData-PAP-4，Bio Data Corp.)用已建立的分光光度法，通过记录穿过维持于约37℃的经搅拌的富血小板血浆的悬浮液的透光率的增加来评价离体血小板聚集。用ADP(20μM)诱导聚集。在加入激动剂前使用亚聚集浓度的肾上腺素(550nM)致敏(prime)血小板。将血小板聚集的值表示为标准化至富血小板血浆样品(T＝0％透光率)和贫血小板血浆样品(T＝100％透光率)的透光率百分数。 
结论 
这些实施例举例说明了本发明的可能的实施方案。尽管上文描述了本发明的各种实施方案，但是应理解，仅为了举例说明而不是限制的目的提供所述实施方案。能够对形式和细节进行各种变化而不偏离本发明的精神和范围，这对于相关领域的技术人员而言是显而易见的。因此，本发明的广度和范围不应受到上文所述的任何示例性的实施方案的限制，而是应仅根据下文的权利要求和它们的等同来限定。 
本文中引用的包括杂志文章或摘要、已公布的或对应的美国或外国专利申请、已公告的或外国的专利或者任何其它文件在内的所有文件均以其整体通过援引加入本文，包括所述引用文件中提供的所有数据、表格、图和文字。 

Claims (33)

1.药物组合物，其包含：
普拉格雷和式I的环糊精衍生物：
其中n是4、5或6，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-OH，直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团，任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团，任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团，以及糖，其中所述任选取代的基团是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-OC(＝O)R22、-O(C＝O)OR22、-OC(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、＝O、＝S、＝NR22、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22，其中m是1或2，并且R22是H或C1-C4烷基；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少100:1(重量)的浓度存在。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少50:1(摩尔)的浓度存在。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为2-4，并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷100:1-700:1(重量)的比存在。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为4-9，并且其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少700:1(重量)的比存在。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是-O-(羟基取代的C3)基团。
6.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地是直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团，其中直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团的取代度为每个环糊精衍生物4-8并且其余的取代基为-OH。
7.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是O-(直链C4-(亚烷基))-SO3 -基团。
8.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述环糊精衍生物是式II的化合物：
其中R＝(H)21-x或(-(CH2)4-SO3 -Na+)x。
9.权利要求8的药物组合物，其中x＝6.0-7.1。
10.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其包含选自以下的物质：载体、稀释剂、防腐剂、抗氧化剂、另一种治疗剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、填充剂、络合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、调味剂、香精、冻干助剂、增塑剂、增溶剂、稳定剂、表面张力调节剂、挥发度调节剂、粘度调节剂以及它们的组合。
11.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其包含甜味剂。
12.权利要求1-4中任一项的药物组合物在制备用于治疗具有与血小板聚集相关的病因学的疾病、病症或病患的药物中的用途。
13.权利要求1-4中任一项的药物组合物在制备用于治疗对普拉格雷具有治疗反应的疾病、病症或病患的药物中的用途。
14.权利要求12或13的用途，其中所述药物是包含1mg-20mg普拉格雷的维持剂量的单位剂型的形式。
15.权利要求12或13的用途，其中所述药物是包含20mg-120mg普拉格雷的负荷剂量的单位剂型的形式。
16.权利要求12或13的用途，其中所述病症选自：急性冠状动脉综合征、近期心肌梗塞、近期卒中、既成的外周动脉病、ST-段抬高型急性心肌梗塞、非ST-段抬高型急性冠状动脉综合征、近期经皮冠状动脉介入术、近期血管成形术、血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、动脉粥样硬化、糖尿病、短暂性缺血事件、继发性缺血事件、伴有既成的外周动脉病的血管坏死、心血管病、脑血管病、心绞痛、心律失常、镰状细胞危象以及它们的组合。
17.权利要求12或13的用途，其中所述药物用于与选自以下的另一种治疗剂一起给药：非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、抗镰状细胞贫血剂、血液流变学制剂、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂或它们的组合。
18.权利要求12或13的用途，其中所述药物用于与选自以下的另一种治疗剂一起给药：氯吡格雷、双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班、奥米沙班、利伐沙班、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、替卡格雷、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考他胺、磺吡酮、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、奇格瑞α、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。
19.单位剂型，其包含：
1mg-120mg普拉格雷和式I的环糊精衍生物：
其中n是4、5或6，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-OH，直链的或支链的-O-(C1-C8-(亚烷基))-SO3 -基团，任选取代的直链的、支链的或环状的-O-(C1-C10)基团，任选取代的直链的、支链的或环状的-S-(C1-C10)基团，以及糖，其中所述任选取代的基团是任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-NO2、-CN、-OR22、-SR22、-SO2R22、-C(＝O)OR22、-C(＝O)R22、-C(＝O)N(R22)2、-SO2N(R22)2、-SO2N(H)C(＝O)R22、-SO2N(H)C(＝O)OR22(其中R22不是H)、-N(R22)2、-N(R22)SO2R22、-N(R22)C(O)mR22、-N(R22)C(O)N(R22)2、-N(R22)SO2N(R22)2、-OC(＝O)R22、-O(C＝O)OR22、-OC(＝O)N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2N(R22)2、-C(＝O)N(H)SO2R22、＝O、＝S、＝NR22、-NR22-C(＝NR22)R22、-NR22-C(＝NR22)N(R22)2、-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)N(R22)2、-O-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)R22、-C(＝NR22)OR22，其中m是1或2，并且R22是H或C1-C4烷基；并且
其中所述环糊精衍生物以相对于所述普拉格雷至少100:1(重量)的浓度存在。
20.权利要求19的单位剂型，其包含1mg-20mg普拉格雷。
21.权利要求19的单位剂型，其包含20mg-120mg普拉格雷。
22.权利要求19-21中任一项的单位剂型，其中所述单位剂型是固体。
23.权利要求22的单位剂型，其中所述固体是冻干的固体或无菌的喷雾干燥的固体。
24.权利要求19-21中任一项的单位剂型，其中所述普拉格雷的浓度为0.005％-2％w/v，所述环糊精衍生物的浓度为5％-40％w/v，并且所述单位剂型是pH为2-4的水溶液。
25.权利要求24的单位剂型，其包含0.1M缓冲剂，其中所述单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解10％或更少。
26.权利要求19-21中任一项的单位剂型，其中所述普拉格雷的浓度为0.005％-1％w/v，所述环糊精衍生物的浓度为5％-40％w/v，并且所述单位剂型是pH为4-9的水溶液。
27.权利要求26的单位剂型，其包含0.1M缓冲剂，其中所述单位剂型中的普拉格雷在24小时内降解20％或更少。
28.权利要求19的单位剂型在制备用于口服或肠胃外治疗疾病或病症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述疾病或病症选自：急性冠状动脉综合征、近期心肌梗塞、近期卒中、既成的外周动脉病、ST-段抬高型急性心肌梗塞、非ST-段抬高型急性冠状动脉综合征、近期经皮冠状动脉介入术、近期血管成形术、血栓栓塞、肺栓塞、深静脉血栓、动脉粥样硬化、糖尿病、短暂性缺血事件、继发性缺血事件、伴有既成的外周动脉病的血管坏死、心血管病、脑血管病、心绞痛、心律失常、镰状细胞危象以及它们的组合。
30.权利要求28-29中任一项的用途，其中所述药物用于与选自以下的治疗剂一起给药：非甾体抗炎药、选择性Xa因子抑制剂、直接凝血酶抑制剂、前列腺素类似物、腺苷二磷酸(ADP)抑制剂、血小板聚集抑制剂、抗血小板剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或拮抗剂、抗镰状细胞贫血剂、血液流变学制剂、溶栓剂、溶栓酶、血栓素A2生物合成抑制剂、血栓素拮抗剂、环加氧酶抑制剂、血管紧张素拮抗剂、内皮缩血管肽拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、中性内肽酶抑制剂、抗凝血剂、利尿剂、组织型纤溶酶原激活物、修饰的组织型纤溶酶原激活物、生物反应调节剂、抑制素、钙离子通道阻断剂、抗心律失常剂、α-肾上腺能激动剂、β-肾上腺能拮抗剂以及它们的组合。
31.权利要求28-29中任一项的用途，其中所述药物用于与选自以下的另一种治疗剂一起给药：氯吡格雷、双氯芬酸、屈噁昔康、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、氯诺昔康、美洛昔康、mefenamate、萘普生、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸、替诺昔康、阿哌沙班、奥米沙班、利伐沙班、依替巴肽、贝前列素、前列环素、伊洛前列素、曲罗尼尔、替卡格雷、噻氯匹定、阿昔单抗、氯克罗孟、地他唑、吲哚布芬、吡考他胺、磺吡酮、依替巴肽、替罗非班、西替地尔、阿替普酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、奇格瑞α、孟替普酶、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶、纤溶酶、安克洛酶、阿斯匹林、吡考他胺、雷马曲班、塞曲司特、阿洛普令、卡巴匹林钙、塞来昔布、布洛芬、罗非昔布、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦、缬沙坦、安贝生坦、阿曲生坦、波生坦、西他生坦、替唑生坦、西洛他唑、双嘧达莫、依诺昔酮、米力农、卡托普利、依那普利、依那普利拉、螺普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、群多普利、赖诺普利、莫昔普利、贝那普利、坎沙曲、依卡曲尔、普通肝素、阿地肝素、贝米肝素、舍托肝素、达肝素、依诺肝素、磺达肝素、法安明、美拉加群、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、亭扎肝素、阿加曲班、达比加群、美拉加群、希美加群、去纤苷、雷马曲班、抗凝血酶III、磺达肝素、艾屈肝素、达那肝素、舒洛地昔、硫酸皮肤素、水蛭素、disulfatohirudin比伐卢定、地西卢定、来匹卢定、醋硝香豆素、双香豆素、双香豆乙酯、苯丙香豆素、氯茚二酮、二苯茚酮、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林、氯噻嗪、氢氯噻嗪、依他尼酸、呋塞米、阿米洛利、氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氨氯地平、非洛地平、地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、苄普地尔、维拉帕米、多非利特、伊布利特、美托洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡维地洛、纳多洛尔、奈必洛尔、噻吗洛尔、阿义马林、丙吡胺、普拉马林、普鲁卡因胺、奎尼丁、司巴丁、阿普林定、利多卡因、美西律、妥卡尼、恩卡尼、氟卡尼、劳卡尼、莫雷西嗪、普罗帕酮、醋丁洛尔、吲哚洛尔、胺碘酮、溴苄胺、丁萘夫汀、索他洛尔、腺苷、阿托品、地高辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪以及它们的组合。
32.权利要求28-29中任一项的用途，其包括用水性载体稀释所述单位剂型。
33.权利要求32的用途，其中所述单位剂型选自：浓缩的液体单位剂量、冻干的固体单位剂量、无菌的喷雾干燥的固体单位剂量以及可复溶的单位剂量。
CN201080031648.5A 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法 Active CN102625658B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410831776.8A CN104606681B (zh) 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17771809P 2009-05-13 2009-05-13
US61/177,718 2009-05-13
PCT/US2010/034800 WO2010132711A1 (en) 2009-05-13 2010-05-13 Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410831776.8A Division CN104606681B (zh) 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102625658A CN102625658A (zh) 2012-08-01
CN102625658B true CN102625658B (zh) 2015-01-28

Family

ID=43068670

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410831776.8A Active CN104606681B (zh) 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
CN201080031648.5A Active CN102625658B (zh) 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410831776.8A Active CN104606681B (zh) 2009-05-13 2010-05-13 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8236782B2 (zh)
EP (2) EP3100728B1 (zh)
JP (2) JP5808739B2 (zh)
KR (4) KR101912709B1 (zh)
CN (2) CN104606681B (zh)
CA (1) CA2761455C (zh)
DK (1) DK3100728T3 (zh)
ES (2) ES2769949T3 (zh)
HK (1) HK1210420A1 (zh)
HU (1) HUE047755T2 (zh)
PL (1) PL3100728T3 (zh)
PT (1) PT3100728T (zh)
WO (1) WO2010132711A1 (zh)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2152078B8 (en) 2007-04-27 2021-03-17 CyDex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
WO2010053487A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
CN102232949A (zh) * 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
CN102139115B (zh) * 2011-03-30 2012-12-05 天津红日药业股份有限公司 阿托伐他汀的环糊精包合物及其口服固体制剂的制备方法
CN102755319B (zh) * 2011-04-25 2015-05-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种含有普拉格雷和卡维地洛的药物组合物及其用途
CN102755324B (zh) * 2011-04-25 2015-05-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种含有普拉格雷和瑞舒伐他汀的药物组合物及其用途
EP2806858A1 (en) * 2012-01-24 2014-12-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel orally administered dabigatran formulation
DK2814849T3 (da) * 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
AU2013226073B2 (en) 2012-02-28 2016-05-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
CN110464709A (zh) 2012-08-10 2019-11-19 德克萨斯州大学系统董事会 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法
US9452134B2 (en) * 2012-09-26 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Apixaban solution formulations
CA2888822C (en) 2012-10-22 2021-01-26 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
CN103848845B (zh) * 2012-12-07 2015-12-23 天津市汉康医药生物技术有限公司 普拉格雷倍半水合物及其制备方法
AU2014233018A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Liquids rich in noble gas and methods of their preparation and use
WO2014161131A1 (en) * 2013-04-01 2014-10-09 Arissa Pharma PREPARING AMORPHOUS MELOXICAM-β-CYCLODEXTRIN INCLUSION COMPLEX VIA SPRAY DRYING PROCESS
US9579257B2 (en) 2013-08-20 2017-02-28 Anutra Medical, Inc. Haptic feedback and audible output syringe
USD763433S1 (en) 2014-06-06 2016-08-09 Anutra Medical, Inc. Delivery system cassette
USD750768S1 (en) 2014-06-06 2016-03-01 Anutra Medical, Inc. Fluid administration syringe
USD774182S1 (en) 2014-06-06 2016-12-13 Anutra Medical, Inc. Anesthetic delivery device
JP6687601B2 (ja) 2014-08-07 2020-04-22 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 全血サンプルの安定化
JP6914188B2 (ja) 2014-08-22 2021-08-04 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 分画アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
US10780166B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758618B2 (en) 2015-02-10 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11110173B2 (en) 2015-02-10 2021-09-07 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11045549B2 (en) 2015-02-10 2021-06-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10702602B2 (en) 2015-02-10 2020-07-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10722583B2 (en) 2015-02-10 2020-07-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695429B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10780165B2 (en) 2015-02-10 2020-09-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013806B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10695430B2 (en) 2015-02-10 2020-06-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729774B1 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10821181B2 (en) 2015-02-10 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10517950B1 (en) 2015-02-10 2019-12-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10532101B1 (en) 2015-02-10 2020-01-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11738085B2 (en) 2015-02-10 2023-08-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10537642B1 (en) 2015-02-10 2020-01-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729773B2 (en) 2015-02-10 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512692B2 (en) 2015-02-10 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933137B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
AU2016218992C1 (en) * 2015-02-10 2019-09-26 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10058614B2 (en) 2015-02-10 2018-08-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11607456B2 (en) 2015-02-10 2023-03-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10653777B2 (en) 2015-02-10 2020-05-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11013805B2 (en) 2015-02-10 2021-05-25 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10933136B2 (en) 2015-02-10 2021-03-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10799588B2 (en) 2015-02-10 2020-10-13 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11602563B2 (en) 2015-02-10 2023-03-14 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US9821075B2 (en) 2015-02-10 2017-11-21 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN105250286A (zh) * 2015-11-13 2016-01-20 谭惠娟 一种抗血栓组合物
MX2017010304A (es) * 2015-11-25 2018-06-19 Axsome Therapeutics Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden meloxicam.
US10821182B2 (en) 2017-06-29 2020-11-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10471014B2 (en) 2017-01-04 2019-11-12 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433078B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729696B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10561664B1 (en) 2017-01-04 2020-02-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10729697B2 (en) 2017-01-04 2020-08-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11801250B2 (en) 2017-01-04 2023-10-31 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
JP6870867B2 (ja) 2017-01-04 2021-05-12 アクスサム セラピューティクス インコーポレイテッド メロキシカムを含有する医薬組成物
US11266657B2 (en) 2017-01-04 2022-03-08 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11471465B2 (en) 2017-01-04 2022-10-18 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11806354B2 (en) 2017-01-04 2023-11-07 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11207327B2 (en) 2017-01-04 2021-12-28 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10905693B2 (en) 2017-01-04 2021-02-02 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583144B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10940153B2 (en) 2017-01-04 2021-03-09 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617755B2 (en) 2017-01-04 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10583088B2 (en) 2017-01-04 2020-03-10 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11433079B2 (en) 2017-01-04 2022-09-06 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10894053B2 (en) 2017-01-04 2021-01-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11865117B2 (en) 2017-06-29 2024-01-09 Axsome Therapeutics, Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10512693B2 (en) 2017-06-29 2019-12-24 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617756B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11185550B2 (en) 2017-06-29 2021-11-30 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11510927B2 (en) 2017-06-29 2022-11-29 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10987358B2 (en) 2017-06-29 2021-04-27 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11617791B2 (en) 2017-06-29 2023-04-04 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10918722B2 (en) 2017-06-29 2021-02-16 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US11219626B2 (en) 2017-06-29 2022-01-11 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10758617B2 (en) 2017-06-29 2020-09-01 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688185B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
US10688102B2 (en) 2017-06-29 2020-06-23 Axsome Therapeutics, Inc. Combination treatment for migraine and other pain
US11759522B2 (en) 2017-06-29 2023-09-19 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN108239185A (zh) * 2018-01-02 2018-07-03 昆明理工大学 一种奎尼丁与胺类环糊精的包合物
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems
SG11202107926XA (en) * 2019-02-06 2021-08-30 Axsome Therapeutics Inc Pharmaceutical compositions comprising meloxicam
CN111714459B (zh) * 2020-06-18 2022-06-14 广州瑞尔医药科技有限公司 一种注射用舒更葡糖钠粉针剂及其制备方法
US11452690B1 (en) 2021-01-27 2022-09-27 ECI Pharmaceuticals, LLC Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same
CN112826944B (zh) * 2021-01-29 2023-08-15 台州职业技术学院 一种安立生坦包合物及其制备方法
TW202339745A (zh) * 2022-01-28 2023-10-16 大陸商上海柯君醫藥科技有限公司 抗血小板藥物的藥物組合物及其用途
WO2023222660A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Hyloris Developments Sa Aqueous ticagrelor solutions, method of manufacturing and uses
WO2023222184A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Hyloris Developments Sa Aqueous ticagrelor solution, method of manufacturing and uses
CN116148397A (zh) * 2023-04-14 2023-05-23 黑龙江飞鹤乳业有限公司北京分公司 母乳低聚糖含量的检测方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1211922A (zh) * 1996-02-19 1999-03-24 萨诺费公司 含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物
CN1491109A (zh) * 2000-12-25 2004-04-21 ������������ʽ���� 含有阿斯匹林的药用组合物
WO2008134601A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CN101456864A (zh) * 2007-12-11 2009-06-17 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
US4927013A (en) 1989-04-12 1990-05-22 Eastman Kodak Company Package for storing and remixing two materials
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) * 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR927003645A (ko) * 1990-05-21 1992-12-18 후지다 히로미찌 씨클로덱스트린 유도체
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5576328A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Elf Sanofi Method for the secondary prevention of ischemic events
US5632275A (en) 1994-09-16 1997-05-27 Scribner-Browne Medical Design Incorporated Catheter lab table pad and method for using the same
US5916883A (en) * 1996-11-01 1999-06-29 Poly-Med, Inc. Acylated cyclodextrin derivatives
US5874418A (en) * 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
KR20010013413A (ko) 1997-06-05 2001-02-26 피터 지. 스트링거 혈전성 질환의 치료 방법
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
DE69834154T2 (de) 1997-07-01 2007-01-25 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin
US20010044584A1 (en) 1997-08-28 2001-11-22 Kensey Kenneth R. In vivo delivery methods and compositions
FR2769313B1 (fr) 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
JP2003522207A (ja) 1998-02-23 2003-07-22 サイクロプス・イーエイチエフ 高エネルギーシクロデキストリン複合体
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
US6248729B1 (en) 1998-06-17 2001-06-19 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and antihypertensive drug and a method for preventing a cerebral infarction employing such combination
CN1210922A (zh) * 1998-10-22 1999-03-17 孙传经 超临界二氧化碳纱线染色工艺
US6509348B1 (en) 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
KR20100105763A (ko) * 2000-07-06 2010-09-29 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 히드로피리딘 유도체 산부가염
JP4874482B2 (ja) * 2000-12-25 2012-02-15 第一三共株式会社 アスピリンを含有する医薬組成物
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20080220441A1 (en) 2001-05-16 2008-09-11 Birnbaum Eva R Advanced drug development and manufacturing
CN1522159A (zh) 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
CA2363053C (en) 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
US20050203059A1 (en) 2002-03-01 2005-09-15 Harrison Stephen D. Methods and compositions for treatment of ischemia
ITMI20020933A1 (it) 2002-05-03 2003-11-03 Danimite Dipharma S P A Procedimento per la sintesi di clopidogrel
CN100341589C (zh) 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
US6800759B2 (en) 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
RU2359698C2 (ru) 2002-09-13 2009-06-27 Сайдекс, Инк. Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина
WO2004031143A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
RU2005114007A (ru) 2002-10-09 2005-10-10 Инсерт Терапьютикс, Инк. (Us) Материалы на основе циклодекстринов, их композиции и применение
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US20060100231A1 (en) 2003-03-10 2006-05-11 Hetero Drugs Limited Amorphous clopidogrel hydrogen sulfate
WO2004081016A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
WO2004098713A2 (en) 2003-05-05 2004-11-18 Eli Lilly And Company Treating cardiovascular diseases with a compound of formula (i) (cs 747 - prasugrel; rn 150322-43-4)
ATE457166T1 (de) 2003-07-24 2010-02-15 Wockhardt Ltd Orale zusammensetzungen zur behandlung von diabetes
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20070020196A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
KR20070007075A (ko) 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
SI21748A (sl) 2004-03-26 2005-10-31 Diagen D.O.O. Inkluzijski kompleksi klopidogrela in njegovih kislinskih adicijskih soli, postopek za njihovo pripravo, farmacevtski pripravki, ki vsebujejo te komplekse in njihova uporaba za zdravljenje tromboze
BRPI0418726A (pt) 2004-04-09 2007-09-11 Hanmi Pharm Ind Co Ltd naftalenossulfonato de clopidogrel cristalino ou hidrato do mesmo, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo o mesmo
WO2005117911A2 (en) 2004-05-06 2005-12-15 Cydex, Inc. Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin
WO2005120578A2 (en) 2004-06-07 2005-12-22 California Institute Of Technology Biodegradable drug-polymer delivery system
US20060047121A1 (en) 2004-09-01 2006-03-02 Sawant Kamlesh D Novel process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - Form I
WO2006034451A2 (en) 2004-09-21 2006-03-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
MX2007010267A (es) 2005-02-24 2007-09-11 Teva Pharma Base de clopidogrel adecuada para formulacion farmaceutica y preparacion de ella.
TWI318571B (en) 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor
CN101237868A (zh) 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
CN101198329A (zh) 2005-06-17 2008-06-11 伊莱利利公司 普拉格雷给药方案
CA2613875C (en) 2005-07-04 2018-09-25 Ramu Krishnan Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof
US20080214599A1 (en) 2005-08-19 2008-09-04 John Thomas Brandt Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases
KR100783286B1 (ko) 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
US7629331B2 (en) * 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CN100503647C (zh) 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
US7658913B2 (en) 2005-11-28 2010-02-09 Verrow Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for reducing nephrotoxicity and methods of use thereof
US20100062066A1 (en) * 2006-11-14 2010-03-11 Acusphere, Inc Formulations of Tetrahydropyridine Antiplatelet Agents for Parenteral or Oral Administration
JP2010512182A (ja) 2006-12-07 2010-04-22 イーライ リリー アンド カンパニー プラスグレルのための製品
KR20080055356A (ko) 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
KR20080055355A (ko) 2006-12-15 2008-06-19 에스케이케미칼주식회사 보관안정성이 우수한 클로피도그렐 함유 포접 복합체
CA2679925C (en) * 2007-03-02 2012-10-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing high-purity prasugrel hydrochloride
WO2009018069A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
WO2009054095A1 (ja) * 2007-10-22 2009-04-30 Advantest Corporation 周波数変換装置および直交変調器
WO2010015144A1 (zh) * 2008-08-02 2010-02-11 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸氢盐及其药物组合物和应用
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
CA2946195A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Micell Technologies, Inc. Drug delivery medical device
CN101390856B (zh) 2008-11-10 2011-04-20 重庆莱美药业股份有限公司 氯吡格雷的固体制剂及其制备方法
US8236782B2 (en) 2009-05-13 2012-08-07 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
CN102232949A (zh) * 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1211922A (zh) * 1996-02-19 1999-03-24 萨诺费公司 含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物
CN1491109A (zh) * 2000-12-25 2004-04-21 ������������ʽ���� 含有阿斯匹林的药用组合物
WO2008134601A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin
CN101456864A (zh) * 2007-12-11 2009-06-17 鲁南制药集团股份有限公司 普拉格雷硫酸盐、组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102625658A (zh) 2012-08-01
US20130012534A1 (en) 2013-01-10
EP2429291A4 (en) 2013-06-05
CN104606681B (zh) 2018-08-21
EP3100728A1 (en) 2016-12-07
KR20120026518A (ko) 2012-03-19
JP5808739B2 (ja) 2015-11-10
EP2429291A1 (en) 2012-03-21
US9399067B2 (en) 2016-07-26
US8835407B2 (en) 2014-09-16
CA2761455C (en) 2018-06-12
WO2010132711A1 (en) 2010-11-18
KR20190071006A (ko) 2019-06-21
CN104606681A (zh) 2015-05-13
KR101912709B1 (ko) 2018-10-30
US20100291056A1 (en) 2010-11-18
US20150005341A1 (en) 2015-01-01
KR20170063988A (ko) 2017-06-08
EP2429291B1 (en) 2016-07-06
JP2012526849A (ja) 2012-11-01
JP5996063B2 (ja) 2016-09-21
US8236782B2 (en) 2012-08-07
ES2588759T3 (es) 2016-11-04
US20170007586A1 (en) 2017-01-12
HUE047755T2 (hu) 2020-05-28
ES2769949T3 (es) 2020-06-29
CA2761455A1 (en) 2010-11-18
JP2016026174A (ja) 2016-02-12
KR101743591B1 (ko) 2017-06-20
PL3100728T3 (pl) 2020-05-18
HK1210420A1 (zh) 2016-04-22
PT3100728T (pt) 2020-02-21
DK3100728T3 (da) 2020-02-17
KR101991367B1 (ko) 2019-06-21
US10111863B2 (en) 2018-10-30
KR20180117205A (ko) 2018-10-26
EP3100728B1 (en) 2019-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102625658B (zh) 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
JP6228286B2 (ja) クロピドグレルおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンを含有する製剤ならびに使用方法
JPWO2019167979A1 (ja) 保存安定性に優れた医薬組成物
AU2014200085B2 (en) Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant