CN1491109A - 含有阿斯匹林的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有2－乙酰氧基－5－(α－环丙基羰基－2－氟代苄基)－4，5，6，7－四氢噻吩并[3，2－c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物。本发明具有优良的血小板凝集抑制作用及血栓形成抑制作用，可用作由血栓或栓塞引起的疾病的预防药或治疗药。

Description

含有阿斯匹林的药用组合物
技术领域
本发明涉及含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物[特别是用于预防或治疗(特别是治疗)由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物]、以及2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林在制备药用组合物(特别是用于预防或治疗(特别是治疗)由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物)中的应用、将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林的药理上的有效量给与恒温动物(特别是人)的疾病(特别是由血栓或栓塞引起的疾病)的预防或治疗方法(特别是治疗方法)。
背景技术
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶记载于特开平6-41139号公报中，是具有优良的血小板凝集抑制作用的化合物。另外，已知阿斯匹林具有较弱的血小板凝集抑制作用。但是，将这些药剂组合起来的药物则不为人所知。
发明的公开
本发明人对具有优良的血小板凝集抑制作用、且毒性小的药物进行了进一步深入的研究，结果通过将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林组合使用，发现可解决上述课题。
本发明提供：含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的药用组合物[特别是用于预防或治疗(特别是治疗)由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物]、2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林在制备药用组合物(特别是用于预防或治疗(特别是治疗)由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物)中的应用、将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林的药理上的有效量给与恒温动物(特别是人)的疾病(特别是由血栓或栓塞引起的疾病)的预防或治疗方法(特别是治疗方法)以及用于将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林同时或不同时给与的药用组合物(特别是用于预防或治疗(特别是治疗)由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物)。
本发明的有效成分之一-2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐是公知的化合物，例如记载于特开平6-41139号公报、特愿2000-205396号和特愿2000-266780号)中。其平面结构式如下所示。
Figure A0182276800041
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶的“药理上可接受的盐”可以有例如诸如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐的氢卤酸盐；硝酸盐；高氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；甲磺酸盐、三氟代甲磺酸盐、乙磺酸盐等可被卤素原子取代的C1-C4烷基磺酸盐；苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等可被C1-C4烷基取代的C6-C10芳基磺酸盐；乙酸、苹果酸、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等C1-C6脂肪酸盐；或者是甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等氨基酸盐，优选氢卤酸盐或C1-C6脂肪酸盐，特别优选盐酸盐或马来酸盐。
另外本发明的有效成分2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐通过放置于大气中，会吸收水分或吸附水，形成水合物，这样的水合物也包含在本发明中。
进一步，本发明的有效成分2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶等或其药理上可接受的盐会吸收某种有机溶剂，形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包含在本发明中。
更进一步，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶具有不对称碳原子，存在由此而产生的旋光异构体，这些旋光异构体以及旋光异构体的混合物也包含在本发明中。
另一个有效成分阿斯匹林作为镇痛解热药，已是众所周知的化合物。
工业应用性
含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的本发明的药物(特别是用于预防或治疗由血栓或栓塞引起的疾病的组合物)具有优良的血小板凝集抑制作用和血栓形成抑制作用，并且其见效快、毒性弱，因此可用作由血栓或栓塞引起的疾病的预防剂或治疗剂(特别是治疗剂)，所述血栓或栓塞引起的疾病例如有包括稳定或不稳定型心绞痛等的由血小板凝集诱发的疾病；不稳定型心绞痛、脑缺血发作、血管成形术、血管内膜切除术或导入支架后的术后再狭窄等导致的动脉粥样硬化或糖尿病所伴发的血栓栓塞形成疾病等心血管或脑血管系统的疾病；或者是血栓溶解后的血栓再形成症、梗死、缺血引起的痴呆、末梢动脉疾病、血液透析或房性纤颤伴发的、或者血管修复术或使用大动脉-冠状动脉旁路产生的血栓栓塞形成疾病等。另外，本发明的药物是恒温动物用(特别是人用)的。
根据本发明，通过使2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林组合、使用，与各个单剂相比，显示出优良的效果。另外，即使2种药剂不是同时在体内存在也可以达到这样的效果。即，即使2种药剂不是同时具有某种程度以上的血药浓度，也可以显示效果。根据推测，如果本发明使用的2种药剂均被机体摄取，到达受体，则起到打开机体内的“开关”的作用，从而随着给药后的时间的延续，即使血药浓度已经不显示作用，实际上“开关”已经打开，其中一种的物质所具有的预防或治疗由血栓或栓塞引起的疾病的疗效已奏效。在这种状态下，给与另一种的药剂，则在该药剂所具有的由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗效果的基础上，与先前给与的药剂的效果相加，获得优异的效果。当然，临床上同时给与两种药剂是方便的，因此，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林可以以混合剂的形式给与。如果在制药技术上并不优选将两种药剂同时物理混合，那么也可以将各单剂同时给与。另外，如上所述，2种药剂不同时给与也可以起到优良的效果，因此，也可以将各单剂以适当的间隔先后相继给与。达到由所述2种药剂带来的优良的效果所允许的2种药剂的最大给药间隔，可以通过临床上或动物实验进行确定。
本发明中使用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林的给药途径通常为经口给药。不过也可以使用其它的给药途径，例如静脉给药途径等。因此，2种药剂可以配制成为各自单独的单位剂型，或混合后形成物理上的一个单位剂型。如下所示，这样的单位剂型可以按照通常的制药技术配制，例如可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等。
这些制剂可以用下述添加剂，按照众所周知的方法制备：赋形剂(可以举出例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯胶；葡聚糖；普鲁兰等有机类赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机类赋形剂。)润滑剂(可以举出例如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐、硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(可以举出例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、以及与上述赋形剂相同的化合物。)、崩解剂(可以举出例如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等经化学改性的淀粉·纤维素类；交联聚乙烯吡咯烷酮；或上述淀粉衍生物。)、乳化剂(可以举出例如：膨润土、v字胶等胶性粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；氯化苄烷铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。)、稳定剂(可以举出例如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；氯化苄烷铵；苯酚、甲酚等酚类；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。)、矫味剂(可以举出例如通常使用的甜味剂、酸味剂、香料等)、稀释剂等。
本发明中使用的2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林的给药量和给药比例可根据各药剂的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而大幅变化。
一般而言，给药量(mg药量/次)在经口给药的情况下，为每次下限0.1mg(优选1mg)，上限1000mg(优选500mg)，在静脉给药的情况下，为每次下限0.01mg(优选0.1mg)，上限500mg(优选250mg)，对于成人，可根据症状每天分1-7次同时给药或不同时分别给药。
一般而言，2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林的给药量比例是重量比1∶500-500∶1的范围。
实施发明的最佳方式
下面，例举实施例和制剂例详细说明本发明，但本发明的范围并不限定于此。
(实施例1)
血栓形成抑制作用
实验动物使用购自日本SLC的7周龄SD系雄性大鼠，每组为6只。
2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶采用特开平6-41139号中记载的方法制备并使用，阿斯匹林使用购自Sigma Chemical Co.的产品。将两种化合物悬浮于5％(w/v)的阿拉伯胶溶液中，对各实验动物按照1ml/kg适当地稀释并经口给药。
采用对Umetsu等报告的大鼠动静脉旁路血栓模型[Thromb.Haemost.， 39，74-83(1978)]进行若干改良的方法，评价受试化合物的抗血栓作用。
旁路管如下制作。即，将包覆了7cm硅胶的聚乙烯管[内径：0.5mm、外径：1.0mm、购自夏目制作所株式会社]通过作为连接器的0.7cm的医用硅胶管[内径：1.0mm、外径：1.5mm、购自KANEKAMedix Co.]，连接到长12cm的医用硅胶管[内径：1.5mm、外径：2.5mm、购自KANEKA Medix Co.]的两端。在12cm的硅胶管内设置长10cm的手术用丝线。
通过以40mg/kg腹腔内注射戊巴比妥钠(购自Abbott LaboratoriesInc.)使各实验动物麻醉，使其暴露颈静脉和对侧的颈动脉。将注满了肝素溶液[30单位/kg、购自扶桑药品工业(株)]的旁路管插入，形成动静脉旁路。
将受试化合物经口给与，2小时后使血液开始在旁路内循环。血液循环开始30分钟后，取掉旁路管，测定附着于丝线上的血栓重量。结果如表1所示。结果以平均±标准误差(N＝6)表示。
[表1]
    给予化合物          血栓重量      抑制率
化合物A   阿斯匹林        (mg)         (％)
(mg/kg)   (mg/kg)
   0         0          52.3±1.2        -
   0         10         46.6±2.8    12.3±4.4
  0.3        0          43.5±2.1    17.0±4.1
  0.6        0          37.5±2.1    28.3±4.0
  0.3        10         30.5±3.5    41.8±6.6
  0.6        10         23.2±3.8    55.7±7.2化合物A：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶
(制剂例1)
片剂
化合物A                       10.0mg
阿斯匹林                      12.5mg
乳糖                          175.5mg
玉米淀粉                      50.0mg
硬脂酸镁                      2.0mg
合计                          250mg
将上表配方的粉末混合，通过压片机压片，制成每片250mg的片剂。该片剂可以根据需要进行薄膜包衣或包糖衣。

Claims (8)

1、一种药用组合物，所述药用组合物含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分。
2、权利要求1的药用组合物，其中所述药理上可接受的盐是盐酸盐或马来酸盐。
3、权利要求1或2的药用组合物，所述药用组合物是用于预防或治疗由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物。
4、权利要求1或2的药用组合物，所述药用组合物是用于恒温动物的、预防或治疗由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物。
5、权利要求1或2的药用组合物，所述药用组合物是用于人的、预防或治疗由血栓或栓塞引起的疾病的药用组合物。
6、一种由血栓或栓塞引起的疾病的预防或治疗方法，其特征在于：将含有2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟代苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶或其药理上可接受的盐和阿斯匹林作为有效成分的组合物的药理上的有效量给与恒温动物。
7、权利要求6的预防或治疗方法，其中所述药理上可接受的盐是盐酸盐或马来酸盐。
8、权利要求6或7的预防或治疗方法，其中所述恒温动物是人。
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