TW202404616A - 鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用，屬於醫藥技術領域。本發明提供了一種鼠李糖或其水合物在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。基於上述用途，提供一種治療或預防神經退行性疾病的組合物，組合物中包含鼠李糖和/或其水合物、肉桂酸衍生物，或其藥學上可接受的鹽；以及黃酮類化合物；該組合物可以明顯改善小鼠的認知行為，可用於治療或預防神經退行性疾病。

Description

鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用
本發明要求2022年07月29日向中國國家智慧財產權局提交的，專利申請號為202210905415.8，發明名稱為「鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用」、2023年01月04日向中國國家智慧財產權局提交的，專利申請號為202310007520.4，發明名稱為「鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用」以及2023年02月15日向中國國家智慧財產權局提交的，專利申請號為202310124122.0，發明名稱為「鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用」的在先申請的優先權。上述在先申請的全文通過引用的方式結合于本發明中。
本發明屬於藥學領域，更具體地說，涉及鼠李糖在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途、藥物組合物及其應用。
阿爾茨海默病(AD)，又稱失智症、老年癡呆症，患者表現為記憶力減退、語言表達障礙、物體及人物識別困難、定向力減退、情感及行為控制能力喪失等，甚至生活完全不能自理。伴隨著老齡化問題的逐漸突顯，阿爾茨海默病發病率逐漸增加，對患者及看護者來說，這代表了非常嚴重的疾病負擔。AD治療市場從 2014年的近50億美元增長到2021年的大約104億美元。顯而易見，在AD治療領域，仍然存在較大的未滿足需求。
迄今為止，FDA僅批准了6個用於AD治療的藥物，包括如他克林(副作用過大，如今已退市)、卡巴拉汀、加蘭他敏在內的乙醯膽鹼酯酶(AChE)抑制劑，NMDA受體拮抗劑美金剛，以及2021年獲批的單抗Aducanumab（阿杜那單抗）；在乙醯膽鹼酯酶抑制劑中，以多奈呱齊為例，其以每天一次5mg的劑量開始給予，在4至6周之後以10mg的增加劑量給予，並以用於口服給予的固體製劑(如薄膜包衣片劑、膠囊和顆粒劑)的形式給予。美金剛被開發作為用於中度至重度阿爾茨海默病的治療劑，並且以薄膜包衣劑或液體製劑的形式給予，並且該藥物以每日5mg的劑量給予，然後以20mg/天(即早上和晚上各10mg)的最大劑量給予，其中每週增加5mg，但是由於60至80小時的長半衰期且相對高的副作用，許多臨床研究人員目前每天一次地給予藥物。單抗Aducanumab（阿杜那單抗），它是一種靶向β澱粉樣蛋白的單克隆抗體，是自2003年以來FDA批准的首個治療AD的新藥。除了阿杜那單抗之外，多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛，都只是用於緩解患者的症狀，不能減輕AD的病理變化，也不能逆轉或減慢疾病進程。國內最近獲批上市的綠谷製藥甘露特納膠囊（GV-971，商品名：九期一）則是以海洋褐藻提取物為原料，製備獲得的低分子酸性寡糖混合物，通過腦腸軸發揮作用。因為AD治療領域的巨大市場需求，而又缺乏有效且安全的治療方法，所以迫切需要安全有效的治療藥物用於AD的治療。
此外，鑒於AD涉及的發病機制十分複雜，儘管已經取得了實質性進展，但神經變性的觸發因素和詳細機制仍不清楚。基於此： 在現有藥物很難達到令人滿意的療效的問題； 存在降低非期望的副作用，以盡可能只產生期待的治療效果的問題。
本發明的第一個目的在於提供鼠李糖和/或其水合物在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途； 基於本發明的第一個目的，進一步地目的之一在於提供鼠李糖和/或其水合物在製備用於治療或預防阿爾茨海默症的藥物中的用途； 基於本發明的第一個目的，進一步地目的之二在於提供鼠李糖和/或其水合物在製備用於抑制磷酸化tau蛋白的藥物中的用途； 基於本發明的第一個目的，進一步地目的之三在於提供鼠李糖和/或其水合物在製備用於啟動AMPK的藥物中的用途；
本發明的第二個目的在於提供一種含有鼠李糖或其水合物的藥物，所述藥物用於治療或預防神經退行性疾病；或者，所述藥物用於抑制磷酸化tau蛋白；或者，所述藥物用於啟動AMPK；
本發明的第三個目的在於提供含有鼠李糖和/或其水合物的藥物組合物；
本發明的第四個目的在於提供用於治療或預防神經退行性疾病的含有鼠李糖和/或其水合物的藥物組合物。
基於以上各個想要達到的目的，本發明欲解決的核心問題在於：解決現有藥物治療效果不滿意的問題；
進一步解決現有藥物副作用大的問題。 [ 藥物組合物 ]
[1]基於本發明的第一個目的，鼠李糖或其水合物的用途，在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途，以治療或預防或降低對象中疾病或症狀發生的風險。本發明首次發現鼠李糖在APP/PS1小鼠模型上可以明顯改善小鼠的認知行為，可用於治療或預防神經退行性疾病。
如在此所述的，本文所用的「治療神經退行性疾病」是指延遲該疾病的發作、減緩疾病的進展，和/或改善疾病的症狀。
「延遲」神經退行性疾病的發作，是指本文提供的藥物、組合物和治療方法能夠推遲、妨礙或減慢該疾病的發生，從而使得在給定的時間框架內與未使用本文提供的藥物、組合物或方法相比，在一名患者中早期疾病症狀顯現的可能性或在多名患者中該疾病發生的可能性降低。
「減緩」神經退行性疾病的進展，是指本文提供的藥物、組合物和治療方法有效地抑制學習、記憶、語言能力或其它軀體機能的進展性下降。
「改善」神經退行性疾病的症狀，是指本文提供的藥物組合物和治療方法減少疾病症狀，和/或改善學習、記憶、語言能力或其它軀體機能。
如在此所述的，本文所述的「鼠李糖」又名甘露甲基糖，是一種甲基五碳糖，有L-型和D-型2種異構體。「L-型/D-型鼠李糖」的結晶均呈現兩種形式：α型和β型。α型含有一分子結晶水，即鼠李糖的水合物；α型加熱後失去結晶水，轉變為β型。β型極易吸濕，在空氣中吸潮轉變為α型。此外，α-L-鼠李糖為最常見的類型。
如在此所述的，本文所用的「預防神經退行性疾病」是指延遲該疾病的發作、減緩疾病的進展，和/或改善疾病的症狀。
如在此所述的，本文所用的「預防」指在該疾病或症狀發生前，給予物件本發明的藥物、組合物，以避免疾病或症狀的發生。
如在此所述的，本文所用的「降低對象中疾病或症狀發生的風險」指對象發生疾病或症狀的可能性低於同等對照個體的可能性，例如對象給予了本發明的藥物組合物並且對照沒有治療或接受藥物。
[1.1] 根據本發明第一方面任一實施方案的鼠李糖或其水合物的用途，在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的用途： 以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或 以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或 以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或 以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或 以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或 以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或 以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
本發明發現，鼠李糖或其水合物能夠促進神經細胞的增殖，神經細胞的增殖有利於學習記憶能力的提升、神經幹細胞功能提升、運動協調能力提升、黑質多巴胺能神經元數量的提升以及紋狀體多巴胺能神經纖維含量的提升。因此，鼠李糖或其水合物可用於治療或預防：以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
[1.2] 根據本發明第一方面任一實施方案的鼠李糖或其水合物的用途，在製備用於治療或預防阿爾茨海默症的藥物中的用途。
如在此所述的，阿爾茨海默症（AD）是神經退行性疾病的最常見類型，而且其症狀在臨床上是公認的。早期症狀包括不能獲得新記憶( 例如，難於回憶起近期事件) 和不能獲得新資訊。隨著疾病進展，學習和記憶的障礙變得更加顯著，症狀可包括語言障礙(包括說話困難和讀寫能力的喪失)、長期記憶喪失、運動協調喪失，以及行為和神經精神症狀，如意識錯亂、易怒、具攻擊性、情緒起伏不定(mood swings) 和一般性脫癮症狀(general withdrawal)。晚期特徵在於語言能力的喪失、肌肉品質和活動度的衰退，以及其他軀體機能的喪失。
本文所用的「治療阿爾茨海默症」是指延遲該疾病的發作、減緩疾病的進展，和/或改善疾病的症狀。
「延遲」阿爾茨海默氏病的發作，是指本文提供的藥物、組合物和治療方法能夠推遲、妨礙或減慢該疾病的發生，從而使得在給定的時間框架內與未使用本文提供的組合物或方法相比，在一名患者中早期疾病症狀顯現的可能性或在多名患者中該疾病發生的可能性降低。
「減緩」阿爾茨海默氏病的進展，是指本文提供的藥物、組合物和治療方法有效地抑制學習、記憶、語言能力或其它軀體機能的進展性下降。
「改善」阿爾茨海默氏病的症狀，是指本文提供的藥物、組合物和治療方法減少疾病症狀，和/或改善學習、記憶、語言能力或其它軀體機能。
如在此所述的，本文所用的「預防」指在該疾病或症狀發生前，給予對象本發明的藥物或組合物，以避免疾病或症狀的發生。
[1.3] 根據本發明第一方面任一實施方案的鼠李糖或其水合物的用途，在製備用於啟動AMPK的藥物中的用途。
本發明首次發現鼠李糖或其水合物可以啟動AMPK信號通路。AMPK作為細胞能量的感受器和代謝穩態的調節器，它的活化可以調節SIRT1，從而抑制磷酸化tau蛋白的積累，減緩AD的進一步進展。
[1.4] 根據本發明第一方面任一實施方案的鼠李糖或其水合物的用途，在製備用於抑制磷酸化tau蛋白的藥物中的用途。
由於本發明發現鼠李糖或其水合物可以啟動AMPK信號通路，AMPK作為細胞能量的感受器和代謝穩態的調節器，AMPK的活化可以調節SIRT1，從而抑制磷酸化tau蛋白的積累，減緩AD的進一步進展，進而本發明還涉及鼠李糖或其水合物在製備用於抑制磷酸化tau蛋白的藥物中的用途。
在此需要說明的是，神經元纖維纏結是諸如AD等神經退行性疾病的主要的腦病理特徵之一。現有研究發現其主要成份是tau蛋白異常過度磷酸化而形成的成對螺旋細絲（paired helical filament，PHF）。
如在此所述的，本文所用的「預防」指在與β澱粉樣蛋白、β澱粉樣蛋白低聚體、tau蛋白或其他蛋白的錯誤折疊、積累、聚集或沉積相關的疾病或症狀發生前，給予對象本發明的藥物或組合物，以避免疾病或症狀的發生。
[2]基於本發明的第二個目的，本發明的第二方面提供含有鼠李糖和/或其水合物的藥物，所述藥物中鼠李糖或其水合物的量或藥物中所含有的鼠李糖或其水合物的待施用的劑量的大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg； 3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg； 15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg； 50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg； 優選所述藥物中鼠李糖或其水合物的量或藥物中所含有的鼠李糖或其水合物的待施用的劑量為200mg。
以上述劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1、2、3次整體或分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。
在此需要說明的是，所述鼠李糖是一種廣泛存在於植物的多糖、糖苷、植物膠和細菌多糖中的一種物質，毒副作用非常少，亦作為一種食品添加劑使用，一直被用於食用，加拿大和其他研究者在健康人群使用25g/天的劑量進行血清丙酸鹽研究，並未出現安全問題。且經過單次大劑量動物給藥，未發現任何毒副作用也證實了鼠李糖的安全性，將其應用於生命體安全性極高。因此，將其應用於治療或預防神經退行性疾病的藥物、或者與能夠治療或預防神經退行性疾病的其他有效活性成分或者公知治療藥物組合使用，可期待疊加效果或協同效果的提升，以治療或預防或降低對象中疾病或症狀發生的風險，同時基本不會帶來增加的副作用。
[3]基於本發明的第三個目的，本發明的第三方面提供一種藥物組合物，包含： 第一組分：鼠李糖和/或其水合物； 第二組分：肉桂酸衍生物，或其藥學上可接受的鹽及其水合物；以及 第三組分：黃酮類化合物，所述黃酮類化合物具有促進神經元再生的作用。
在此需要說明的是，肉桂酸又名β-苯丙烯酸、3-苯基-2-丙烯酸，肉桂酸及其類似物結構簡單，主要是通過植物提取和化學合成，是可以從肉桂皮或安息香中分離出來的有機酸，在植物中經由苯丙氨酸脫氨降解而生成。肉桂酸及其衍生物作為常見的芳香化合物，具有香味、防腐等特點，廣泛應用於食品、化妝品等領域，基於此，將其應用於生命體安全性極高。因此，將其應用於治療或預防神經退行性疾病的藥物、或者與能夠治療或預防神經退行性疾病的其他有效活性成分或者公知治療藥物組合使用，可期待疊加效果或協同效果的提升，以治療或預防或降低對象中疾病或症狀發生的風險，同時基本不會帶來增加的副作用。
所述肉桂酸衍生物可以是具有如下式1所示的物質： 式1
式中： R分別選自氫，或在苯環上含一個或多個取代基，取代基分別選自羥基，烷氧基，酯基，芳(雜)基，鹵素，糖苷基；
黃酮類化合物(flavonoids)，原是指以2-苯基色原酮為骨架衍生的一類化合物的總稱，現泛指兩個苯環通過三個碳原子相互連接而成的一系列化合物的總稱，在植物界廣泛存在。其在植物體內通常與糖類結合形成配基形式的苷類，少部分以游離態的苷元形式存在。目前黃酮類化合物的生產主要是通過植物提取和化學合成。另外，黃酮類化合物具有較低的毒性，因此，將其應用於治療或預防神經退行性疾病的藥物、或者與能夠治療或預防神經退行性疾病的其他有效活性成分或者公知治療藥物組合使用，可期待疊加效果或協同效果的提升，以治療或預防或降低對象中疾病或症狀發生的風險，同時基本不會帶來增加的副作用。
所述黃酮類化合物可以是具有如下式2所示的物質： 式2
式中： 2和3之間為單鍵或雙鍵； R 1選自氫，羥基，烷氧基，酯基，糖苷基或鹵素； R 2分別選自氫，或在5到8位含一個或多個取代基，取代基分別選自羥基，烷氧基，酯基，芳(雜)基，鹵素，糖苷基； R 3分別選自氫，或在苯環上含一個或多個取代基，取代基分別選自羥基，烷氧基，酯基，芳(雜)基，鹵素，糖苷基。
[3.1]根據本發明第三方面任一實施方案的藥物組合物，所述鼠李糖包括L型鼠李糖和/或D型鼠李糖；
所述肉桂酸衍生物包括阿魏酸、異阿魏酸、咖啡酸、對羥基香豆酸、鄰羥基香豆酸和間羥基香豆酸中的任意一種或一種以上；
所述黃酮類化合物包括白楊素、芹菜素、金合歡素、芫花素中的任意一種或一種以上。
如在此所述的，所述阿魏酸（CAS：537-98-4）具有如下所示的結構（式3）： 式3
所述白楊素（CAS：480-40-0）具有如下所示的結構（式4） 式4
[3.2]根據本發明第三方面任一實施方案的藥物組合物，以第一組分、第二組分以及第三組分的重量之和為總重量；其中，
所述第一組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%;15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%； 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第二組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%； 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第三組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%。
[3.3] 根據本發明第三方面任一實施方案的藥物組合物，所述第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量之比為A：B：C，此處的含量之比為重量之比，其中，
所述A可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述B可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述C可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值。
[4]本發明第四方面提供一種藥物組合物，包含： 第一組分：鼠李糖和/或其水合物； 第二組分：阿魏酸和/或其異構體，和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物； 第三組分：白楊素和/或其衍生物。
[4.1]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，包括 第一組分：鼠李糖或鼠李糖水合物； 第二組分：阿魏酸或阿魏酸鈉或阿魏酸鈉水合物； 第三組分：白楊素；和 藥學上可接受的載體或輔料。
[4.2]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，以第一組分、第二組分以及第三組分的重量之和為總重量；其中，
所述第一組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第二組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第三組分的含量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%。
[4.3]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量之比為A：B：C，此處的含量之比為重量之比，其中，
所述A可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述B可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述C可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值。
[4.4]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，還包括藥學上可接受的載體或輔料。
[4.5]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物中所包含的：
第一組分的量或待施用的劑量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值： 3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg； 3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg； 15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg； 50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg；
第二組分的量或待施用的劑量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg； 3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg； 15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg； 50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg；
第三組分的量或待施用的劑量可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg； 3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg； 15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg； 50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg；以上述劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1-3次整體或分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。
[4.6]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述待施用的劑量為： 單次用藥的劑量；或者，每日用藥的劑量。
[4.7]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物每日施用一次、兩次或三次。
[4.8]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，作為本發明的預防作用的藥物組合物和/或治療作用的藥物組合物的形態（劑型），只要是能夠使本發明的提取物作用於腦內的神經細胞的形態就沒有特別限定，可以直接製劑化或製備成能夠用於藥品、醫藥部外品、飲食品、飲食品用添加劑、化妝品等的原材料的形態。優選的所述藥物組合物的劑型包括粉劑、散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋劑、控速釋劑、注射劑、輸液劑或混懸劑。
[4.9]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物、組合物為經胃腸消化道給藥的藥物，或者經注射給藥的藥物，或者經皮下包埋給藥方式給藥的藥物，優選為經皮下包埋給藥方式給藥的藥物。
[4.10]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物在臨床上的給藥方式為經胃腸消化道給藥，或者經注射給藥，或者經皮下包埋給藥方式給藥，優選為經皮下包埋給藥方式給藥。所述注射給藥包括靜脈注射給藥、肌肉注射給藥和皮下注射給藥。
[4.11]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，在製備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。
[4.12]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述神經退行性疾病包括： 以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或 以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或 以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或 以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或 以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或 以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或 以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
[4.13]根據本發明第四方面任一實施方案的藥物組合物，所述神經退行性疾病包括阿爾茨海默症、帕金森症、路易體癡呆、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症；優選為阿爾茨海默症。
[5] 本發明第五方面提供一種藥物組合物，包括： 第一活性成分：鼠李糖； 第二活性成分：阿魏酸； 第三活性成分：白楊素；和 藥學上可接受的載體或輔料。
[5.1] 根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，以第一活性成分、第二活性成分以及第三活性成分的重量之和為總重量；其中，
所述第一活性成分的含量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第二活性成分的含量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%；
所述第三活性成分的含量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：5-90 wt%、5-85 wt%、5-80 wt%、5-75 wt%、5-70 wt%、5-65 wt%、5-60 wt%、5-55 wt%、5-50 wt%、5-45 wt%、5-40 wt%、5-35 wt%、5-30 wt%、5-25 wt%、5-20 wt%、5-15 wt%、5-10wt%； 10-90 wt%、10-85 wt%、10-80 wt%、10-75 wt%、10-70 wt%、10-65 wt%、10-60 wt%、10-55 wt%、10-50 wt%、10-45 wt%、10-40 wt%、10-35 wt%、10-30 wt%、10-25 wt%、10-20 wt%、10-15 wt%; 15-90 wt%、15-85 wt%、15-80 wt%、15-75 wt%、15-70 wt%、15-65 wt%、15-60 wt%、15-55 wt%、15-50 wt%、15-45 wt%、15-40 wt%、15-35 wt%、15-30 wt%、15-25 wt%、15-20 wt%; 20-90 wt%、20-85 wt%、20-80 wt%、20-75 wt%、20-70 wt%、20-65 wt%、20-60 wt%、20-55 wt%、20-50 wt%、20-45 wt%、20-40 wt%、20-35 wt%、20-30 wt%、20-25 wt%； 25-90 wt%、25-85 wt%、25-80 wt%、25-75 wt%、25-70 wt%、25-65 wt%、25-60 wt%、25-55 wt%、25-50 wt%、25-45 wt%、25-40 wt%、25-35 wt%、25-30 wt%； 30-90 wt%、30-85 wt%、30-80 wt%、30-75 wt%、30-70 wt%、30-65 wt%、30-60 wt%、30-55 wt%、30-50 wt%、30-45 wt%、30-40 wt%、30-35 wt%； 35-90 wt%、35-85 wt%、35-80 wt%、35-75 wt%、35-70 wt%、35-65 wt%、35-60 wt%、35-55 wt%、35-50 wt%、35-45 wt%、35-40 wt%； 40-90 wt%、40-85 wt%、40-80 wt%、40-75 wt%、40-70 wt%、40-65 wt%、40-60 wt%、40-55 wt%、40-50 wt%、40-45 wt%； 45-90 wt%、45-85 wt%、45-80 wt%、45-75 wt%、45-70 wt%、45-65 wt%、45-60 wt%、45-55 wt%、45-50 wt%； 50-90 wt%、50-85 wt%、50-80 wt%、50-75 wt%、50-70 wt%、50-65 wt%、50-60 wt%、50-55 wt%； 55-90 wt%、55-85 wt%、55-80 wt%、55-75 wt%、55-70 wt%、55-65 wt%、55-60 wt%； 60-90 wt%、60-85 wt%、60-80 wt%、60-75 wt%、60-70 wt%、60-65 wt%； 65-90 wt%、65-85 wt%、65-80 wt%、65-75 wt%、65-70 wt%； 70-90 wt%、70-85 wt%、70-80 wt%、70-75 wt%； 75-90 wt%、75-85 wt%、75-80 wt%； 80-90 wt%、80-85 wt%； 85-90 wt%。
[5.2]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量之比為A：B：C，此處的含量之比為重量之比，其中，
所述A可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述B可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值；
所述C可以為（0.5-18）、（1-18）、（3-18）、（4-18）、（5-18）（7-18）、（9-18）、（10-18）、（12-18）、（14-18）、（16-18）、（0.05-15）、（1-15）、（3-15）、（4-15）、（5-15）、（7-15）、（9-15）、（10-15）、（12-15）、（14-15）、（0.05-10）、（1-10）、（3-10）、（4-10）、（5-10）、（7-10）、（9-10）、（0.05-8）、（1-8）、（3-8）、（4-8）、（5-8）、（0.05-3）、（0.5-3）、（1-3）、（0.05-2）、（0.5-2）、（1-2）、1，中的任意一組數值範圍取值。
[5.3]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物中所包含的：
第一活性成分的量或待施用的劑量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg、3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg、15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg、50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg、100-1900mg、100-1800mg、100-1700mg、100-1600mg、100-1500mg、100-1400mg、100-1300mg、100-1200mg、100-1100mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-690mg、100-680mg、100-670mg、100-650mg、100-600mg、100-500mg、100-450mg、100-400mg、100-350mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg、100-150mg、100-120mg；
第二活性成分的量或待施用的劑量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg、3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg、15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg、50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg、100-1900mg、100-1800mg、100-1700mg、100-1600mg、100-1500mg、100-1400mg、100-1300mg、100-1200mg、100-1100mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-690mg、100-680mg、100-670mg、100-650mg、100-600mg、100-500mg、100-450mg、100-400mg、100-350mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg、100-150mg、100-120mg；
第三活性成分的量或待施用的劑量的數值大小可以為取自以下任一組數值範圍內的任一數值：3-2000mg、5-2000mg、10-2000mg、15-2000mg、100-2000mg、200-2000mg、300-2000mg、400-2000mg、500-2000mg、600-2000mg、700-2000mg、800-2000mg、900-2000mg、1000-2000mg、1100-2000mg、1200-2000mg、1300-2000mg、1400-2000mg、1500-2000mg、1600-2000mg、1700-2000mg、1800-2000mg、1900-2000mg、3-1900mg、3-1800mg、3-1700mg、3-1600mg、3-1500mg、3-1400mg、3-1300mg、3-1200mg、3-1100mg、3-1000mg、3-900mg、3-800mg、3-700mg、3-690mg、3-680mg、3-670mg、3-650mg、3-600mg、3-500mg、3-400mg、3-300mg、3-200mg、3-100mg、3-80mg、3-50mg、3-30mg、3-10mg、15-1900mg、15-1800mg、15-1700mg、15-1600mg、15-1500mg、15-1400mg、15-1300mg、15-1200mg、15-1100mg、15-1000mg、15-900mg、15-800mg、15-700mg、15-690mg、15-680mg、15-670mg、15-650mg、15-600mg、15-500mg、15-400mg、15-300mg、15-200mg、15-170mg、15-150mg、15-130mg、15-110mg、15-100mg、15-80mg、15-50mg、15-30mg、50-1900mg、50-1800mg、50-1700mg、50-1600mg、50-1500mg、50-1400mg、50-1300mg、50-1200mg、50-1100mg、50-1000mg、50-900mg、50-800mg、50-700mg、50-690mg、50-680mg、50-670mg、50-650mg、50-600mg、50-500mg、50-450mg、50-400mg、50-350mg、50-300mg、50-250mg、50-200mg、50-150mg、50-100mg、50-80mg、100-1900mg、100-1800mg、100-1700mg、100-1600mg、100-1500mg、100-1400mg、100-1300mg、100-1200mg、100-1100mg、100-1000mg、100-900mg、100-800mg、100-700mg、100-690mg、100-680mg、100-670mg、100-650mg、100-600mg、100-500mg、100-450mg、100-400mg、100-350mg、100-300mg、100-250mg、100-200mg、100-150mg、100-120mg；
以上述劑量給予時，能得到令人滿意的效果，較佳地每天以1、2、3次整體或分開的劑量給予，或以緩釋形式給藥。可調節此劑量方案以提供最佳治療應答。例如，由治療狀況的迫切要求，可每天給予若干次分開的劑量，或將劑量按比例地減少。
[5.3]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述待施用的劑量為： 單次用藥的劑量；或者，每日用藥的劑量。
[5.4]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物每日施用一次、兩次或三次。
[5.5]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物的劑型包括粉劑、散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋劑、控速釋劑、注射劑、輸液劑或混懸劑。
[5.6]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物為經胃腸消化道給藥的藥物，或者經注射給藥的藥物，或者經皮下包埋給藥方式給藥的藥物，優選為經皮下包埋給藥方式給藥的藥物。
[5.7]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述藥物組合物在臨床上的給藥方式為經胃腸消化道給藥，或者經注射給藥，或者經皮下包埋給藥方式給藥，優選為經皮下包埋給藥方式給藥。
[5.8]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，在製備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。
[5.9]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述神經退行性疾病包括： 以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或 以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或 以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或 以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或 以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或 以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或 以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
[5.10]根據本發明第五方面任一實施方案的藥物組合物，所述神經退行性疾病包括阿爾茨海默症、帕金森症、路易體癡呆、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症；優選為阿爾茨海默症。
發明的藥物組合物的劑型可以是多種多樣的，只要是能夠使活性成分有效地到達哺乳動物機體的劑型都是可以的。例如可選自：粉劑、散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋劑、控速釋劑、注射劑、輸液劑、混懸劑。根據本發明的組合物所治療的疾病類型，本領域人員可以選擇方便應用的劑型。從易於製備和儲存的角度考慮，優選的藥物組合物是固態組合物，尤其是片劑和固體填充或液體填充的膠囊。從易於給藥的角度考慮，優選的藥物組合物是口服製劑。本發明的藥物組合物也可儲存在適宜於注射或滴注的消毒器具中。
用於口服的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，可以用包衣製備它們。
用於口服的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
這些藥物製劑形式的本發明藥物組合物的配方和製備方法可以通過本領域技術人員公知的方法和經驗實現。
[6] 事實上，不論是上述的「鼠李糖及其水合物」、還是「含有鼠李糖及其水合物、肉桂酸衍生物，或其藥學上可接受的鹽；以及黃酮類化合物」的組合物，又或者是「包含鼠李糖和/或其水合物、阿魏酸和/或其異構體，和/或其藥學上可接受的鹽、白楊素和/或衍生物，和/或其藥學上可接受的鹽」的組合物，又或者是「包括鼠李糖、阿魏酸、白楊素」的組合物，
只要是能夠使其通過血腦屏障，則其形態就沒有特別限定，例如可以作為藥物組合物、飲食品組合物來使用。
作為藥物組合物，可廣泛地作為藥品、醫藥部外品等來利用。具體而言，可列舉例如片劑(包括素片、糖衣片、薄膜包衣片、舌下片、口腔內崩解片、口含片等)、丸劑、散劑、顆
粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑、微膠囊劑)、含片劑、糖漿劑、液劑、乳劑、懸濁劑、控釋製劑(例如速釋性製劑、緩釋性製劑、緩釋性微膠囊劑)、氣溶膠劑、膜劑(例如口腔內崩解膜、口腔粘膜貼膜)、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼劑、小丸、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)等經口劑或非經口劑。本發明的藥物組合物只要含有本發明的預防劑和/或治療劑，則可以按照常規方法在可實現本發明的目的的範圍內適宜地配合製劑領域中通常使用的載體、基劑和/或添加劑等來進行製備。
作為飲食品組合物，可以作為飲食品、飲食品用添加劑來廣泛利用。具體而言，除了例如麵包類、蛋糕類、麵條類、點心類、果凍類、冷凍食品、冰淇淋類、乳製品、飲料、湯類、食用油等各種食品以外還可列舉果汁飲料、碳酸飲料、茶系飲料、運動飲料、乳飲料、酒精飲料、清涼飲料等。另外，飲食品還包括功能性標示食品、營養功能食品、特定保健用食品、特別用途食品、老人用食品、病人用食品、健康輔助食品(補充劑)。這些的形態沒有特別限定，可以為上述的藥品、醫藥部外品的經口給藥型的形態。需要說明的是，這些可以為對現有的飲食品在製備時或製備後添加本發明的預防劑和/或治療劑而成的組合物，添加時期、添加方法沒有特別限定。 [ 用於治療或預防神經退行性疾病的用途 ]
本發明第六方面提供一種治療或預防神經退行性疾病的方法，包括向有需要的哺乳動物施用有效量的如第二至五方面任意一個或幾個方面所述的藥物、組合物的步驟。
根據本發明第六方面任一實施方案的治療或預防神經退行性疾病的方法，其中所述藥物組合物應用於哺乳動物特別是人，其中鼠李糖和/或其水合物以0.1至50mg/kg/天/人的劑量、阿魏酸和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物以0.1至50mg/kg/天/人的劑量、白楊素以0.1至50mg/kg/天/人的劑量向患者給藥。優選地，其中所述藥物組合物中鼠李糖和/或其水合物以0.16至33.3mg/kg/天/人的劑量、阿魏酸和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物以0.16至33.3mg/kg/天/人的劑量、白楊素以0.16至33.3mg/kg/天/人的劑量向患者給藥。優選地，其中所述藥物組合物中鼠李糖和/或其水合物以1至20mg/kg/天/人的劑量、阿魏酸和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物以1至20mg/kg/天/人的劑量、白楊素以1至20mg/kg/天/人的劑量向患者給藥。優選地，其中所述藥物組合物中鼠李糖和/或其水合物以1至10mg/kg/天/人的劑量、阿魏酸和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物以1至10mg/kg/天/人的劑量、白楊素以1至10mg/kg/天/人的劑量向患者給藥。在上述的劑量範圍內給藥，藥物組合物未表現出毒副作用。
在本發明上下文中，所述的含量之比是指不同成分之間的重量之比，比如實施方案的藥物組合物，所述第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量之比為A：B：C，是指所述第一組分、所述第二組分與所述第三組分的重量之比為A：B：C。
在本發明上下文中，「阿魏酸」包括作為游離的酸和作為藥學上可接受的鹽的阿魏酸。特別提及的是鈉鹽及其水合物，也包括其各種形式的異構體或其組合及其藥學上可接受的鹽。
在本發明上下文中，「鼠李糖」包括各種形式的異構體或其組合；特別提及的是L-鼠李糖。還包括其溶劑合物，特別提及的是水合物。
在本發明上下文中，「白楊素」包括各種形式的異構體或其組合。
本發明的任一方面的任一實施方案，在不出現矛盾的前提下，均可以與其他實施方案進行組合。此外，在本發明任一方面的任一實施方案中，在不出現矛盾的前提下，任一技術特徵可以適用於其他實施方案中的該技術特徵。
在不出現矛盾的前提下，本發明任一方面或該任一方面的任一實施方案所具有的任一技術特徵同樣適用其它任一實施方案或其它任一方面的任一實施方案，當然在相互之間適用時，必要時可對相應特徵作適當修飾。下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。
本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用併入本文，並且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為准。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為准。
本文所用的術語「異構體」包括：幾何異構體、對映異構體、非對映異構體(如順反異構體，構象異構體)。
如在此所述的「類似物」。比如所述阿魏酸具有的類似物包括但不限於，異阿魏酸、咖啡酸、對羥基香豆酸、鄰羥基香豆酸、間羥基香豆酸等。
所述白楊素具有的類似物包括但不限於,芹菜素、金合歡素、芫花素等。
本文所用的術語「溶劑合物」表示攜帶有溶劑分子的化合物，例如，所述的溶劑合物可以是水合物。
本發明中，術語「包含」或「含有」表示各種成分可一起應用于本發明的組合物中。因此，術語「主要由...組成」和「由...組成」包含在術語「包含」或「含有」中。
本發明組合物還包括上述組合物中具體化合物的異構體、溶劑合物、前體，或它們的藥學上可接受的鹽，只要它們也具有與組合物中具體化合物具有相同或基本相同的功能。
本發明中，「藥學上可接受的」成分是適用於人和/或動物而無過度不良副反應（如毒性、刺激和變態反應）、有合理的效益/風險比的物質。
本發明中，「藥學上可接受的鹽」是指化合物與無毒性酸的酸的加成鹽，包括無機酸、有機酸，或與鹼金屬或鹼土金屬等反應生成的鹽。這些鹽包括但不限於：
(1)與如下無機酸形成的鹽：如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸；
(2)與如下有機酸形成的鹽：如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、馬來酸、或精氨酸。
其它的鹽包括與鹼金屬或鹼土金屬（如鈉、鉀、鈣或鎂）形成的鹽，以酯、氨基甲酸酯，或其它常規的「前體藥物」的形式。
本發明的組合物中化合物具有一個或多個不對稱中心。所以，這些化合物可以作為外消旋的混合物、單獨的對映異構體、單獨的非對映異構體、非對映異構體混合物、順式或反式異構體存在。
本發明中，「藥學上可接受的載體」是用於將本發明的組合物、異構體、溶劑合物，或它們的藥學上可接受的鹽傳送給動物或人的藥學上或食品上可接受的溶劑、懸浮劑或賦形劑。載體可以是液體或固體。
本發明中的「藥學上可接受的載體或輔料」包括但不限於防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑等。
本發明的藥物組合物可作為唯一的藥物使用，或者可以與一種或多種其他生理活性上與本發明物質具有協同和/或增效作用的藥物聯合使用。聯合治療可通過將各個治療組分同時、順序或隔開給藥來實現。
可改變本發明藥物組合物中各活性成分（阿魏酸、鼠李糖和白楊素）的實際劑量水準和給藥方式，以便所得的活性物質的劑量能有效針對具體患者得到所需的治療反應。劑量水準鬚根據具體活性物質的活性、給藥途徑、所治療病況的嚴重程度以及待治療患者的病況和既往病史來選定。但是，本領域的做法是，活性物質的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
當用於上述本發明治療和/或預防或其他治療和/或預防時，治療和/或預防有效量的一種本發明藥物組合物可以以單獨的形式應用。或者，本發明的藥物組合物可以與一種或多種藥物可接受的載體或輔料的組合形式給藥。
本發明中術語「治療」意指出於抗擊病症(例如疾病或障礙)的目的管理並護理患者。該術語預期包括對患者所患的給定病症的治療的完整範圍，例如給予組合物以緩解症狀或併發症、以延遲病症的進展和/或以治癒或消除該病症。欲治療的患者優選是哺乳動物，特別是人類。
本發明中術語「治療和/或預防有效量」的本發明藥物組合物指足以在包括給予所述組合物的治療性介入中治癒、緩解或部分阻止給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為「治療和/或預防有效量」。用於各目的的有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。但應認識到，本發明藥物組合物的總日用量須由主診醫師在可靠的醫學判斷範圍內作出決定。對於任何具體的患者，具體的治療有效劑量水準鬚根據多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所採用的具體藥物組合物的活性；所採用的具體藥物組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所採用的具體藥物組合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續時間；與所採用的藥物組合物組合使用或同時使用的其它藥物；及醫療領域公知的類似因素。例如，本領域的做法是，藥物組合物的劑量從低於為得到所需治療效果而要求的水準開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。
在本發明中使用的組合物中的化合物（活性成分），可以單劑量或多劑量作為純化合物單獨給予，或者與藥學上可接受的載體或輔料組合給予。根據本發明的藥物組合物可以用藥學上可接受的載體或輔料以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製。
在本發明中，藥物組合物中阿魏酸、鼠李糖和白楊素的聯合給藥可採取同時給藥的形式。在一些實施例中，阿魏酸、鼠李糖和白楊素基本上在相同的時間給予患者，其所處形式為包含阿魏酸、鼠李糖和白楊素三者的給藥形式，或者其所處形式為分開給藥形式，即，包含鼠李糖的第一給藥形式、包含阿魏酸的第二給藥形式以及包含白楊素的第三給藥形式。當採用分開給藥形式給藥時，為了保證協同效應，期望的是藥理學相關量的阿魏酸、鼠李糖和白楊素三者同時在體內的存在，即期望阿魏酸、鼠李糖和白楊素三者給藥的時間間隙儘量短，如果三者的給藥時間間隙較大，則該協同效應很有可能降低。
為了保證協同效應，可以至少兩種方式利用組合物中三種化合物（活性成分）之間的協同效應。在使用阿魏酸和白楊素的單一治療中通常應用的劑量可以在聯合治療中維持，並且可以實現比預期臨床效應更大的效應。可替代地，組合物中阿魏酸和白楊素中的任一者或兩者比在使用阿魏酸和白楊素的單一治療中通常應用的劑量更低的劑量，以便維持臨床效應，但是藥物暴露量更低。更低的藥物暴露量是有利的，因為可以預期不良事件將隨著載藥量的減少而降低。 3. 有益效果
相比于現有技術，本發明的有益效果為：
（1）本發明發現，鼠李糖在APP/PS1小鼠模型上可以明顯改善小鼠的認知行為，可用於治療或預防神經退行性疾病，更進一步用於治療或預防阿爾茨海默症。
（2）本發明實驗表明，鼠李糖可以增強AMPK的磷酸化，AMPK作為細胞能量的感受器和代謝穩態的調節器，其活化可以調節SIRT1，從而抑制磷酸化tau蛋白的積累，進一步改善小鼠的認知行為。
（3）鼠李糖或其水合物在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物時，藥物中鼠李糖或其水合物的量或藥物中所含有的鼠李糖或其水合物的待施用的劑量為3-2000mg；或者10-2000mg；或者3-670mg；或者15-500mg；或者50-500mg；或者15-170mg；其表現出高劑量給予的安全性。
（4）鼠李糖、肉桂酸衍生物和黃酮類化合物以組合物形式施用，相比于單一的活性成分或現有技術中的多靶點化合物，具有增強的減緩神經退行性疾病例如AD的進一步進展的作用；
（5）本發明進一步發現，當以鼠李糖、阿魏酸和白楊素的組合（以下簡稱「魏李白」）作為活性成分施用時，相比于單一的活性成分或現有技術中的多靶點化合物，可以顯著改善神經退行性疾病的症狀及能有效促進神經幹細胞的增殖；其不僅能夠預防，還能作為一種促進神經再生的治療手段，來對抗衰老和神經退行性疾病相關的認知功能下降；
（6）本發明更近一步地當以鼠李糖、阿魏酸和白楊素的組合（以下簡稱「魏李白」）作為活性成分以一定的比例施用時，令人驚訝地發現，鼠李糖、阿魏酸和白楊素三者的組合用藥針對小鼠的學習、記憶、認知行為產生有利的協同效應，可以顯著改善神經退行性疾病的症狀及能有效增強神經幹細胞的功能。
除非另有定義，本文所使用的所有的技術和科學術語與屬於本發明的技術領域的技術人員通常理解的含義相同；本文所使用的術語「和/或」包括一個或多個相關的所列項目的任意的和所有的組合。
實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或製造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
如本文所使用，術語「約」用於提供與給定術語、度量或值相關聯的靈活性和不精確性。本領域技術人員可以容易地確定具體變數的靈活性程度。
濃度、含量、百分含量和其他數值資料可以在本文中以範圍格式呈現。應當理解，這樣的範圍格式僅是為了方便和簡潔而使用，並且應當靈活地解釋為不僅包括明確敘述為範圍極限的數值，而且還包括涵蓋在所述範圍內的所有單獨的數值或子範圍，就如同每個數值和子範圍都被明確敘述一樣。例如，約1至約4.5的數值範圍應當被解釋為不僅包括明確敘述的1至約4.5的極限值，而且還包括單獨的數位（諸如2、3、4）和子範圍（諸如1至3、2至4等）。相同的原理適用於僅敘述一個數值的範圍，諸如「小於約4.5」，應當將其解釋為包括所有上述的值和範圍。此外，無論所描述的範圍或特徵的廣度如何，都應當適用這種解釋。
本發明人經過深入的研究，AMPK啟動劑、阿魏酸或其藥學上可接受的鹽及其水合物和神經元再生促進劑的藥物組合物，尤其是鼠李糖、阿魏酸和白楊素的組合（魏李白），能夠顯著改善神經退行性疾病的症狀。在體外和體內實驗中，上述藥物組合物能有效促進神經元再生；其不僅能夠預防，還能作為一種促進神經再生的治療手段，來對抗神經退行性疾病相關的認知功能下降。
根據我們最新的實驗資料表明，L-鼠李糖在體外實驗中可以啟動AMPK信號通路。AMPK作為細胞能量的感受器和代謝穩態的調節器，它的活化可以調節SIRT1，從而抑制磷酸化tau蛋白的積累，減緩AD的進一步進展。此外，L-鼠李糖能夠改善APP/PS1小鼠在水迷宮行為學中的表現，增強AD小鼠的學習和記憶功能，表現出了較好的AD治療的潛力。經大量文獻表明，阿魏酸抗炎效果顯著，這一特性在我們最新的實驗資料中也得到證實。同時其在AD動物模型療效表現出色。白楊素也對於APP/PS1小鼠的行為認知能力有明顯改善。三個化合物在AD治療方面都具有較好潛力，所以我們聯合這三個化合物，即L-鼠李糖、阿魏酸、白楊素，按重量之比1：1：1的比例形成新的組合物魏李白，其在SK-N-SH細胞、HEK293-APPswe 細胞上以及小鼠的初步安全性評價中，都未見明顯毒性。
同時，觀察其對APP/PS1小鼠的學習記憶能力的影響。每天灌胃給予APP/PS1小鼠組合物魏李白，即阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各5mg/kg，阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各10mg/kg以及阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各20mg/kg，連續3個月，在水迷宮行為學測試中，魏李白的施用使AD小鼠表現出提高的學習記憶能力。
下面結合具體實施例對本發明進一步進行描述。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件或按照製造廠商所建議的條件。 數據統計分析
所有實驗數據表示為平均值±標準誤差。不同處理組之間採用t檢驗進行比較。多組結果之間採用one-way ANOVA進行分析，並用Fisher’s protected least significant difference test或Bonferroni t test進行事後檢驗，或者採用two-way ANOVA進行分析，並用Tukey post hoc test進行事後檢驗。P＜0.05時認為組間有顯著性差異。 統計分析
通過Prism 6.0（GraphPad Software Inc.，San Diego，CA）分析資料，使用Bonferroni的後檢驗的單因素方差分析（ANOVA），比較兩個以上的數據集，在p ＜0.05時接受統計學顯著性。 試劑
L-鼠李糖（L-鼠李糖一水合物）購買自國藥集團（BR）沃凱，貨號：63010284；二甲雙胍購買自beyotime，貨號：S1741；阿魏酸購買自國藥集團，貨號：30089423；白楊素購買自MCE，貨號：HY-W013372。其他試劑可通過市售購買獲得。 劑量
對於小鼠的施藥量或者劑量或者有效用量，理論上可以採用藥物等價劑量跨物種轉換標準得到人的相應的施藥量或者劑量或者有效用量。比如L-鼠李糖在小鼠藥效試驗中每天的用量為10mg/kg和30 mg/kg，假設小鼠與人相同表面積有相同藥效，根據體表面積將小鼠劑量換算為人體等效劑量，分別為10/30 mg/kg*0.08*60kg=48/144 mg，即理論上人的相應的施藥量為48mg/天或144mg/天。人和動物的劑量換算公式為：小鼠的劑量（mg/kg）=12.3*人的劑量(mg/kg)，參考文獻：(Nair AB, Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm. 2016 Mar;7(2):27-31.)
但是，實際情形中，需要考慮人和動物的吸收、代謝、分佈等各方面存在的巨大差異，因此並不能嚴格按照藥物等價劑量跨物種轉換結果（以下簡寫為M轉換）為人的用量。基於此，實際情形中人用量（以下簡寫為M實際），M實際與M轉換之間具有1~3倍的關係也是合理的。 實施例 1 L- 鼠李糖 啟動 SK-N-SH( 人神經母細胞瘤 ) 細胞的 AMPK
實驗細胞：SK-N-SH細胞
實驗儀器：Bio-Rad電泳儀，序號：042BR10743
實驗方法：SK-N-SH細胞鋪板培養後，加入L-鼠李糖 (30 μM, 100μM, 300μM)孵育，並同時以二甲雙胍（metformin-1mM）做陽性對照，孵育24h之後，棄上清液，通過蛋白印跡檢測SK-N-SH細胞AMPK磷酸化蛋白、總AMPK的表達量；
實驗結論：如圖1，結果顯示，30 μM, 100μM, 300μM 的L-鼠李糖呈劑量依賴性增強磷酸化AMPK占總AMPK的量。 實施例 2 L- 鼠李糖 改善 APP/PS1 小鼠的學習記憶能力
實驗動物：5-6月齡APP/PS1小鼠45只，雌雄各約半數，野生型（wild type）共12只，雌雄各約半數。
實驗儀器：Morris水迷宮；型號：通用；配套軟體：吉量軟體
實驗方案：將實驗動物的小鼠，隨機分3組（野生型(WT)溶劑組、AD溶劑組及L-鼠李糖組），L-鼠李糖組的APP/PS1小鼠，通過灌胃給藥30mg/kg的L-鼠李糖（無菌水配製），而野生型(WT)溶劑組及AD溶劑組則給以等劑量的無菌水。連續給藥4個月後，利用Morris水迷宮行為學實驗來檢測L-鼠李糖對APP/PS1小鼠的學習記憶能力的影響。在進行水迷宮行為學測試之前，所有動物連續腹腔注射7天Brdu（5-Bromo-2’-deoxyundine，sigma, HMBG3845V），用於標記海馬區新增的細胞，劑量為每天50mg/kg。再通過Morris水迷宮觀察實驗小鼠的學習記憶能力之後，麻醉動物並心臟灌流取腦組織，切片並標記Brdu+/NeuN+雙陽性細胞，計算雙陽性細胞占總Brdu+細胞的百分比。
實驗結論：如圖2，小鼠隨著訓練天數的增加，找到平臺的時間都有縮短，而WT溶劑組小鼠潛伏期縮短的程度較AD溶劑組小鼠更大，表現為WT溶劑組小鼠能更快地找到平臺。和AD溶劑組相比，在十天的訓練中，30mg/kg L-鼠李糖給藥的AD小鼠組第一次找到平臺的時間從第二天便有明顯地減少，顯著性的差異一直維持到訓練的第十天。表明L-鼠李糖的干預，能讓APP/PS1小鼠更快地定位到平臺，明顯提高了AD小鼠的學習記憶能力。
通過免疫螢光染色，對海馬DG區新增的細胞用BrdU標記，統計BrdU和NeuN雙陽性細胞數量（增殖的神經元）占新增細胞數量的比例。如圖3，從圖中可以看出，30mg/kg L-鼠李糖給藥後的AD小鼠海馬DG區新增神經元的數量占比極其顯著性地高於AD溶劑對照組，表明30mg/kg L-鼠李糖干預後，促進了海馬DG區神經細胞的增殖。 實施例 3 阿魏酸在小鼠小膠質細胞 BV2 細胞上具有抗炎作用
實驗細胞：小鼠小膠質細胞BV2
實驗方法：化合物處理小膠質細胞
1） 12 孔板接種 12×104小膠質細胞BV2（DMEM HG+10%FBS）；
2） 貼壁48小時，更換無血清培養基饑餓 12小時，700μL/孔；
3） 100μM和300μM阿魏酸分別處理24小時後，收集上清，12000rpm，5min離心去除死細胞以及細胞碎片，使用 ELISA 檢測 TNFα和 IL-6，剩餘樣本 4℃保存。
4） 按照ELISA試劑盒的說明書進行檢測。
TNFα ELISA kit：貨號： 88-7024；品牌：Invitrogen
IL-6 ELISA kit：貨號：88-7064, 品牌：Invitrogen
另準備 0.05% Tween-20/PBS 洗液以及 2N H 2SO 4終止反應液。
實驗結論：如圖4a及圖4b，經100μM和300μM阿魏酸分別處理細胞24小時後，300μM阿魏酸能顯著性的下調BV2本底水準上TNFα、 IL-6 的表達，表明阿魏酸具有抗炎作用。 實施例 4 白楊素、芹菜素、金合歡素、芫花素促進人神經幹細胞 3L NSC 增殖
實驗細胞：人神經幹細胞3L NSC
實驗方法：使用Cell Counting-Lite 2.0 reagent（貨號：DD1101-01; 品牌：Vazyme） 進行細胞ATP水準檢測以指征細胞數目。
實驗步驟：
1）96孔板接種人神經幹細胞3L NSC 2×103/孔（低生長因數條件培液）；
2）貼壁24h後，添加不同濃度的化合物（白楊素、芹菜素、金合歡素、芫花素）處理；
3）化合物處理48h後，棄去上清，每孔加入100 μL Cell Counting-Lite 2.0 Reagent，振盪器震盪10min，之後轉移至白色不透明96孔板，使用酶標儀（Bio tek Synergy NEO）檢測發光強度；
實驗結論：如圖5，經1 μM，3 μM和10 μM化合物分別處理細胞48h後，發現白楊素、芹菜素、金合歡素和芫花素可顯著提高3L NSC的細胞活力，表明白楊素、芹菜素、金合歡素和芫花素具有促進人神經幹細胞增殖的活性。 實施例 5 白楊素改善 APP/PS1 小鼠的學習記憶能力
實驗動物：6月齡APP/PS1小鼠28只，雌雄各半，野生型（wild type）共15只，雌雄各約半數。
實驗儀器：Morris水迷宮；型號：通用；配套軟體：吉量軟體
實驗方案：將實驗動物的小鼠，隨機分3組，白楊素干預組的APP/PS1小鼠，通過灌胃給藥25mg/kg的白楊素（5%DMSO+0.5%CMC配製），而野生型(WT)溶劑組及AD溶劑組則給以等劑量的溶劑。連續給藥3個月後，再通過Morris水迷宮觀察實驗小鼠的學習記憶能力。
實驗結論：如圖6，小鼠隨著訓練天數的增加，都表現了縮短潛伏期的趨勢，而WT小鼠潛伏期縮短的程度較APP/PS1溶劑組小鼠更大，表現為WT小鼠能更快地找到平臺。與APP/PS1溶劑組相比，在六天的訓練中，APP/PS1 白楊素給藥組第一次找到平臺的時間從第二天便極其顯著性地減少，第三天，第四天，第五天，依然具有顯著性地差異。實驗結果表明，25mg/kg的白楊素連續給藥3個月，能明顯改善APP/PS1小鼠的學習和記憶能力。 實施例 6 魏李白不影響 SK-N-SH 細胞和 HEK293-APPswe 細胞活力
實驗細胞：SK-N-SH細胞和HEK293-APPswe 細胞
實驗儀器：多孔板微孔檢測儀Bio Tek Synergy NEO，luminescence
組合物魏李白配製：將阿魏酸、鼠李糖一水合物、白楊素三個化合物，按重量之比1:1:1混合，再用DMSO配成各80mg/ml的儲存液，置於-80℃冰箱分裝保存。使用時拿出一小管，先用培液稀釋160倍至500μg/ml，然後再稀釋100倍至各組分的終濃度均為5μg/ml（高濃度），再3倍梯度稀釋到各組分的終濃度均為1.7μg/ml（中濃度）、0.6μg/ml（低濃度）。
實驗方法：
1）魏李白處理SK-N-SH細胞和HEK293-APPswe 細胞
Day 1：鋪細胞。將 100 μL SK-N-SH 或HEK293-APPswe細胞懸液(5×103 cells/well; 10% FBS MEM 培養基) 接種至 96 孔板中置於37℃、 5% CO2 培養箱內過夜培養（18-24h）。（只鋪中間60個孔，邊緣孔用ddH2O補平）
Day 2：加組合物處理細胞。先在顯微鏡下觀察細胞狀態和密度，細胞狀態良好且密度為30%-50%即可。去除培液上清，將低、中、高3個劑量的魏李白（含10% FBS MEM）加入孔板中，用含有對應濃度DMSO的培養基作為對照組，每組做至少3複孔。置於37℃、 5% CO2 培養箱內培養（24h、48h、72h）。
2）細胞活力檢測
Day 3：檢測細胞活力（24h，48h, 72h）。提前半小時將cell Titer Glo檢測液（諾唯贊公司，4℃）拿到室溫進行平衡，隨後將96孔板從培養箱拿出，顯微鏡下觀察細胞狀態，然後置於室溫平衡3-5分鐘，接著去除培液上清，每孔加入100μL的cell Titer Glo檢測液，置於振盪儀上振盪10分鐘，然後每孔全部轉移至96孔板白板中，室溫放置2-3分鐘，上機檢測（多孔板微孔檢測儀Bio Tek Synergy NEO，luminescence）。
實驗結論：如圖7a及圖7b，以對照組為1，在SK-N-SH細胞上，低濃度、中濃度、高濃度魏李白均處理細胞24h, 48h, 72h後，均未影響細胞的存活率，與對照組細胞的存活率沒有差別。在HEK293-APPswe細胞上亦是如此，低、中、高濃度魏李白均孵育細胞24h, 48h或72h，都未對細胞存活率造成影響，表明低、中、高三個濃度的魏李白對SK-N-SH細胞和HEK293-APPswe 細胞都不存在毒性。 實施例 7 單次給藥小鼠魏李白無明顯毒副作用
實驗動物：APP/PS1同窩野生型小鼠，4-5月齡，共4只，2只雄性，2只雌性；
實驗方法：
組合物魏李白的配製及給藥: 魏李白，即阿魏酸、鼠李糖一水合物、白楊素各 33mg 加入60μL DMSO溶解後，再加入1140 μL 0.5% CMC-Na，充分震盪混勻，離心，將管壁的粉末沉下來後再次震盪使混懸液均勻分佈在溶劑中。經口灌胃，按100μL/10g體重給藥。
實驗觀察：首次給藥後連續觀察4h，重點觀察記錄動物的精神行為、自主活動、毛髮、腺體分泌、糞便、死亡等，連續觀察13天，同時觀察體重變化。觀察期結束，或動物死亡或瀕死時進行解剖，對異常的組織進行固定保存並進行病理觀察。
實驗結果：如圖8，單次給藥魏李白（阿魏酸、鼠李糖一水合物、白楊素各275mg/kg）對野生型小鼠沒有毒性。 實施例 8 鼠李糖 、阿魏酸和白楊素聯合使用會增加（產生）抗炎（發炎因子 TNFa ）效果
實驗細胞：小鼠小膠質細胞BV2；
實驗方法：化合物處理小膠質細胞；
1）24 孔板接種 5×104小膠質細胞BV2（DMEM HG+10%FBS）；
2）貼壁24小時；
3）分別採用鼠李糖10μM、阿魏酸10μM、白楊素10μM以及鼠李糖、阿魏酸和白楊素各10μM形成的組合物預處理4小時後，再加入300 ng/ml LPS與各組化合物共同處理24小時，收集上清，12000rpm，5min離心去除死細胞以及細胞碎片，使用ELISA檢測TNFα，剩餘樣本置於 4℃保存。
4）按照ELISA試劑盒的說明書進行檢測。
TNFα ELISA kit：貨號：88-7024；品牌：Invitrogen
另準備0.05% Tween-20/PBS 洗液以及2N H2SO4終止反應液。
實驗結論：如圖9，經鼠李糖10μM、阿魏酸10μM、白楊素10μM以及鼠李糖、阿魏酸和白楊素各10μM形成的組合物分別處理細胞後，鼠李糖、阿魏酸和白楊素聯合使用，比單獨鼠李糖、阿魏酸或者白楊素下調TNFα更為明顯，表明鼠李糖、阿魏酸和白楊素聯合使用比單獨鼠李糖、阿魏酸、或者白楊素的抗炎作用更好。 實施例 9 鼠李糖 、阿魏酸和白楊素聯合使用時，白楊素的增加會提高抗炎（發炎因子 IL-6 ）效果
實驗細胞：小鼠小膠質細胞BV2
實驗方法：化合物處理小膠質細胞
1）24孔板接種5×104小膠質細胞BV2（DMEM HG+10%FBS）；
2）貼壁24小時；
3）分別採用阿魏酸10μM-鼠李糖10μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素3μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素10μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素30μM、白楊素10μM以及白楊素30μM預處理24小時後，再加入300 ng/ml LPS與各組化合物共同處理24小時，收集上清，12000rpm，5min離心去除死細胞以及細胞碎片，使用 ELISA 檢測 IL-6，剩餘樣本置於 4℃保存。
4） 按照ELISA試劑盒的說明書進行檢測。
IL-6 ELISA kit：貨號：88-7064, 品牌：Invitrogen；
另準備0.05% Tween-20/PBS 洗液以及 2N H2SO4 終止反應液。
實驗結論：如圖10，經阿魏酸10μM-鼠李糖10μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素3μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素10μM、阿魏酸10μM-鼠李糖10μM-白楊素30μM、白楊素10μM以及白楊素30μM處理後，鼠李糖、阿魏酸和白楊素組合物中增加白楊素的濃度能顯著性的下調BV2上IL-6的表達，表明組合物中增加白楊素會增加抗炎效果。 實施例 10 阿魏酸、白楊素和鼠李糖聯合給藥改善 APP/PS1 小鼠的學習記憶能力
實驗動物：5-6月齡APP/PS1小鼠61只，雌雄各約半數，野生型（wild type）共11只，雌雄各約半數。AD溶劑組（APP/PS1+veh）17只，給藥5mg/kg 組14只，給藥10mg/kg 組17只，給藥20mg/kg 組13只。
實驗儀器：Morris水迷宮；型號：通用；配套軟體：吉量軟體
實驗方案：將實驗動物的小鼠分為5組（野生型(WT)溶劑組，AD溶劑組，給藥5mg/kg 組（阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各5mg/kg），給藥10mg/kg組（阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各10mg/kg），給藥20mg/kg 組（阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素各20mg/kg）。通過灌胃APP/PS1小鼠三個劑量的阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素組合物（無菌水配製），而野生型(WT)溶劑組及AD溶劑組則給予等劑量的無菌水。連續給藥3個月後，利用Morris水迷宮行為學實驗來檢測不同劑量阿魏酸、鼠李糖和白楊素組合物對APP/PS1小鼠的學習記憶能力的影響。
實驗結論：如圖11的(a)，小鼠隨著訓練天數的增加，找到平臺的時間都有縮短，而WT溶劑組小鼠潛伏期縮短的程度較AD溶劑組小鼠更大，表現為WT溶劑組小鼠能更快地找到平臺。與AD溶劑組相比，在6天的訓練中，5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 給藥組小鼠第一次找到平臺的時間從第二天便有明顯地減少，顯著性的差異一直維持到訓練的第6天。如圖11的(b)，第七天撤台實驗中，相對於AD溶劑組，5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素組合物給藥的AD小鼠組均表現出找到平臺時間的明顯縮短，表明阿魏酸、鼠李糖和白楊素組合物的干預，能讓APP/PS1小鼠更快地定位到平臺，明顯提高了AD小鼠的學習記憶能力。
如圖11的(c)，第七天撤台實驗中，相對於AD溶劑對照組，5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 阿魏酸、鼠李糖一水合物和白楊素組合物給藥的AD小鼠組均表現出顯著多的平臺所在象限停留時間。
上述實驗表明，三種濃度的組合物均可以使APP/PS1小鼠水迷宮訓練過程中減少第一次到達平臺的時間，在撤台實驗中，三種濃度的組合物給藥組相較於AD溶劑對照組可縮短到達平臺的潛伏期，增加平臺所在象限的搜尋時間。由此可見，阿魏酸、鼠李糖和白楊素組合物可以緩解APP/PS1模型鼠的認知功能障礙。
以上內容是對本發明及其實施方式進行了示意性的描述，該描述沒有限制性，實施例中所示的也只是本發明的實施方式之一，實際的實施方式並不局限於此。所以，如果本領域的普通技術人員受其啟示，在不脫離本發明創造宗旨的情況下，不經創造性的設計出與該技術方案相似的實施方式及實施例，均應屬於本發明的保護範圍。
無
圖1為實施例1中L-鼠李糖與二甲雙胍對SK-N-SH細胞AMPK磷酸化蛋白、總AMPK的表達量的影響；（*p ＜0.05, **p ＜0.01, vs 對照組） 圖2為實施例2中L-鼠李糖對AD小鼠Morris水迷宮指標的影響；（*p ＜0.05, **p ＜0.01, *** p ＜0.001, **** p ＜0.0001，AD溶劑組vs L-鼠李糖給藥組） 圖3為實施例2中L-鼠李糖對AD小鼠海馬DG區神經元的數量的影響；（***p＜0.001 , vs AD溶劑組） 圖4a及圖4b為實施例3中阿魏酸對TNFα、 IL-6表達的影響； 圖5為實施例4中白楊素、芹菜素、金合歡素、芫花素對3L NSC的細胞活力的影響； 圖6為實施例5中白楊素對AD小鼠Morris水迷宮指標的影響；（*p ＜0.05, **p ＜0.01, *** p ＜0.001 , vs AD 溶劑組） 圖7a及圖7b為實施例6中魏李白對SK-N-SH細胞和HEK293-APPswe 細胞活力的影響； 圖8為實施例7中單次給藥魏李白後小鼠體重變化曲線圖； 圖9為實施例8中鼠李糖、阿魏酸和白楊素聯合使用對抗炎（發炎因子TNFa）效果的影響（其中no LPS為無刺激的陰性對照，Veh（Vehicle）為陽性對照（此處的陽性對照指LPS刺激下未加藥的對照），FA為阿魏酸，L-Rha為鼠李糖，Chr為白楊素，FRC 10μM代表由鼠李糖、阿魏酸和白楊素各10μM組成的組合物）； 圖10為實施例9中鼠李糖、阿魏酸和白楊素聯合使用時白楊素的量對抗炎（發炎因子IL-6）效果的影響（其中no LPS為無刺激的陰性對照，Veh（Vehicle）為陽性對照（此處的陽性對照指LPS刺激下未加藥的對照），FA為阿魏酸，L-Rha為鼠李糖，Chr為白楊素）； 圖11為實施例10中重量之比為1:1:1的鼠李糖一水合物、阿魏酸和白楊素組合物對AD小鼠Morris水迷宮指標的影響（圖11的(a)為訓練中的到達平臺時間；圖11的(b)為第七天撤台實驗中到達平臺時間）；圖11的(c)為Morris水迷宮實驗撤台實驗中小鼠在各個象限區域搜尋的時間（TR為平臺所在象限，AR為位於平臺所在象限右側的象限，AL為位於平臺所在象限左側的象限，OP為平臺所在象限對側的象限）。

Claims (38)

  1. 一種鼠李糖或其水合物的用途，其特徵在於，在製備用於治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。
  2. 如請求項1所述的鼠李糖或其水合物的用途，其特徵在於，在製備用於治療或預防以下疾病的藥物中的用途： 以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或 以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或 以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或 以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或 以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或 以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或 以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
  3. 如請求項1所述的鼠李糖或其水合物的用途，其特徵在於，在製備用於治療或預防阿爾茨海默症的藥物中的用途。
  4. 如請求項1所述的鼠李糖或其水合物的用途，其特徵在於，在製備用於啟動AMPK的藥物中的用途。
  5. 如請求項1所述的鼠李糖或其水合物的用途，其特徵在於，在製備用於抑制磷酸化tau蛋白的藥物中的用途。
  6. 一種具有如請求項1至5中任一項所述的用途的藥物，其特徵在於， 所述藥物中鼠李糖或其水合物的量或藥物中所含有的鼠李糖或其水合物的待施用的劑量為：3-2000mg；或者10-2000mg；或者3-670mg；或者15-500mg；或者50-500mg； 優選為100-300mg，進一步優選為150-250mg；最佳優選為200mg。
  7. 如請求項6所述的藥物，其特徵在於，所述藥物包括鼠李糖和/或其水合物；以及 藥學上可接受的載體或輔料。
  8. 如請求項6或7所述的藥物，其特徵在於， 所述待施用的劑量為： 單次用藥的劑量；或者， 每日用藥的劑量；或者， 每週用藥的劑量。
  9. 如請求項6至8中任一項所述的藥物，其特徵在於， 所述藥物每日施用一次、兩次或三次。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的藥物，其特徵在於， 所述藥物的劑型包括粉劑、散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋劑、控速釋劑、注射劑、輸液劑或混懸劑。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的藥物，其特徵在於， 所述藥物為經胃腸消化道給藥的藥物，或者經注射給藥的藥物，或者經皮下包埋給藥方式給藥的藥物，優選為經皮下包埋給藥方式給藥的藥物。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的藥物，其特徵在於， 所述藥物在臨床上的給藥方式為經胃腸消化道給藥，或者經注射給藥，或者經皮下包埋給藥方式給藥，優選為經皮下包埋給藥方式給藥。
  13. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含： 第一組分：鼠李糖和/或其水合物； 第二組分：肉桂酸衍生物，或其藥學上可接受的鹽及其水合物；以及 第三組分：黃酮類化合物，所述黃酮類化合物具有促進神經元再生的作用。
  14. 如請求項13所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述鼠李糖包括L型鼠李糖和/或D型鼠李糖： 所述肉桂酸衍生物包括阿魏酸、異阿魏酸、咖啡酸、對羥基香豆酸、鄰羥基香豆酸和間羥基香豆酸中的任意一種或一種以上； 所述黃酮類化合物包括白楊素、芹菜素、金合歡素、芫花素中的任意一種或一種以上。
  15. 如請求項13或14所述的藥物組合物，其特徵在於， 以第一組分、第二組分以及第三組分的重量之和為總重量；其中， 所述第一組分的含量為5-90 wt%； 所述第二組分的含量為5-90 wt%； 所述第三組分的含量為5-90 wt%。
  16. 如請求項13至15中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量之比為（1-18）：（1-18）：（1-18）；優選為（1-8）：（1-8）：（1-8）；進一步優選為（1-3）：（1-3）：（1-3）；最優選為1：1：1。
  17. 一種藥物組合物，其特徵在於，包含： 第一組分：鼠李糖和/或其水合物； 第二組分：阿魏酸和/或其異構體，和/或其藥學上可接受的鹽及其水合物； 第三組分：白楊素和/或其衍生物。
  18. 如請求項17所述的藥物組合物，其特徵在於， 以第一組分、第二組分以及第三組分的重量之和為總重量；其中， 所述第一組分的含量為5-90 wt%； 所述第二組分的含量為5-90 wt%； 所述第三組分的含量為5-90 wt%。
  19. 如請求項18所述的藥物組合物，其特徵在於， 以第一組分、第二組分以及第三組分的重量之和為總重量；其中， 所述第一組分的含量為10-80 wt%； 所述第二組分的含量為10-80 wt%； 所述第三組分的含量為10-80 wt%。
  20. 如請求項13至19中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量比為（1-18）：（1-18）：（1-18）； 優選第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量比為（1-8）：（1-8）：（1-8）； 進一步優選第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量比為（1-3）：（1-3）：（1-3）； 更加優選第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量比為（1-2）：（1-2）：（1-2）； 最佳優選第一組分的含量、第二組分的含量與所述第三組分的含量比為1：1：1。
  21. 如請求項13至20中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 還包括藥學上可接受的載體或輔料。
  22. 如請求項13至21中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於，包括 第一組分：鼠李糖或鼠李糖水合物； 第二組分：阿魏酸或阿魏酸鈉或阿魏酸鈉水合物； 第三組分：白楊素；和 藥學上可接受的載體或輔料。
  23. 一種藥物組合物，其特徵在於，包括 第一活性成分：鼠李糖； 第二活性成分：阿魏酸； 第三活性成分：白楊素；和 藥學上可接受的載體或輔料。
  24. 如請求項22或23所述的藥物組合物，其特徵在於， 以第一活性成分、第二活性成分以及第三活性成分的重量之和為總重量；其中， 所述第一活性成分的含量為5-90 wt%； 所述第二活性成分的含量為5-90 wt%； 所述第三活性成分的含量為5-90 wt%。
  25. 如請求項22或23所述的藥物組合物，其特徵在於， 以第一活性成分、第二活性成分以及第三活性成分的重量之和為總重量；其中， 所述第一活性成分的含量為10-80 wt%； 所述第二活性成分的含量為10-80 wt%； 所述第三活活性成分的含量為10-80 wt%。
  26. 如請求項13至25中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量比為（1-18）：（1-18）：（1-18）； 優選第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量比為（1-8）：（1-8）：（1-8）； 進一步優選第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量比為（1-3）：（1-3）：（1-3）； 更加優選第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量比為（1-2）：（1-2）：（1-2）； 最佳優選第一活性成分的含量、第二活性成分的含量與所述第三活性成分的含量比為1：1：1。
  27. 如請求項13至26中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物中所包含的： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為3-2000mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為3-2000mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為3-2000mg。
  28. 如請求項13至27中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物中包含： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為10-2000mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為10-2000mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為10-2000mg， 優選地，所述藥物組合物中所包含的： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為50-500mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為50-500mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為50-500mg。
  29. 如請求項13至28中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物中所包含的： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為3-670mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為3-670mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為3-670mg， 優選地，所述藥物組合物中所包含的： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為15-500mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為15-500mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為15-500mg， 進一步優選地，所述藥物組合物中所包含的： 第一活性成分或者第一組分的量或待施用的劑量為100-300mg； 第二活性成分或者第二組分的量或待施用的劑量為100-300mg； 第三活性成分或者第三組分的量或待施用的劑量為100-300mg。
  30. 如請求項13至29中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述待施用的劑量為： 單次用藥的劑量；或者， 每日用藥的劑量。
  31. 如請求項13至30中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物每日施用一次、兩次或三次。
  32. 如請求項13至31中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物的劑型包括粉劑、散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、緩釋劑、控速釋劑、注射劑、輸液劑或混懸劑。
  33. 如請求項13至32中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物為經胃腸消化道給藥的藥物，或者經注射給藥的藥物，或者經皮下包埋給藥方式給藥的藥物，優選為經皮下包埋給藥方式給藥的藥物。
  34. 如請求項13至33中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於， 所述藥物組合物在臨床上的給藥方式為經胃腸消化道給藥，或者經注射給藥，或者經皮下包埋給藥方式給藥，優選為經皮下包埋給藥方式給藥。
  35. 一種如請求項13至34中任一項所述的藥物組合物在製備治療或預防神經退行性疾病的藥物中的用途。
  36. 一種如請求項13至35中任一項所述的藥物組合物的用途，其特徵在於，所述神經退行性疾病包括： 以腦內發生神經炎症為特徵的神經退行性疾病；或 以Aβ生成顯著性增加為特徵的神經退行性疾病；或 以學習記憶能力顯著性下降為特徵的神經退行性疾病；或 以神經幹細胞功能下降為特徵的神經退行性疾病；或 以運動協調能力下降為特徵的神經退行性疾病；或 以黑質多巴胺能神經元數量下降為特徵的神經退行性疾病；或 以紋狀體多巴胺能神經纖維含量下降為特徵的神經退行性疾病。
  37. 一種如請求項13至36中任一項所述的藥物組合物的用途，其特徵在於，所述神經退行性疾病包括阿爾茨海默症、帕金森症、路易體癡呆、亨廷頓病、肌萎縮側索硬化症。
  38. 一種如請求項13至37中任一項所述的藥物組合物的用途，其特徵在於，所述神經退行性疾病為阿爾茨海默症。
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