CZ20031660A3

CZ20031660A3 - Farmaceutický přípravek obsahující aspirin

Info

Publication number: CZ20031660A3
Application number: CZ20031660A
Authority: CZ
Inventors: Fumitoshi Asai; Atsuhiro Sugidachi; Taketoshi Ogawa; Teruhiko Inoue
Original assignee: Sankyo Company, Limited; Ube Industries, Ltd.
Priority date: 2000-12-25
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2003-12-17
Also published as: PT1350511E; SK287972B6; EP1350511B1; EP1350511A1; AU2002217464B2; NO20032902D0; EP1350511A4; US20070010499A1; ATE407675T1; CA2432644C; NO20032902L; NZ526540A; CA2432644A1; ES2311498T3; DE60135780D1; US20080108589A1; IL156456A0; BR0116531A; HK1056118A1; CY1108626T1

Description

Předložený vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin, jako aktivní složky [zejména farmaceutických přípravků pro prevenci nebo léčení (zvláště pak pro léčení) nemocí, které jsou způsobeny sraženou krví v cévě - krevní zátkou či trombem - nebo embolem]; dále se týká použití 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl> -4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrídinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu pro přípravu farmaceutických přípravků pro prevenci nebo léčení (zejména pro léčení) nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem; a způsobů prevence nebo léčení (zvláště pak způsobů léčení) nemocí, způsobených trombem nebo embolem, a sice podáváním účinného množství 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu teplokrevným živočichům (zejména lidem).

Dosavadní stav techniky

2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-cJpyridin byl popsán vJapanese Patent Application Publication No. Hei 641139; tato látka má silnou inhibiční aktivitu vůči agregaci krevních destiček. Kromě toho je velmi dobře známo, že aspirin účinně působí při inhibici vůči agregaci »t · · ·« · · · · · · ··· ···· · · · ··· ···· ·· · • · ··· ······ · · • · · · · · · · · · krevních destiček, ačkoliv je jeho aktivita nízká. Nicméně však nejsou známy farmaceutické přípravky, které obsahují obě tyto sloučeniny.

Podstata vynálezu

Žadatelé studovali terapeutická činidla s nízkou toxicitou, která uplatňují svou inhibiční aktivitu vůči agregaci krevních destiček, a objevili, že výše popsané problémy lze vyřešit za použití farmaceutických přípravků obsahujících 2-acetoxy-5-(a,-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin.

Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky obsahující 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin jako aktivní složky [zejména farmaceutických přípravků pro prevenci nebo léčení (zvláště pak pro léčení) nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem]; použití 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbony l-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]pyridinu nebo j eho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu pro přípravu farmaceutických přípravků [zvláště pro prevenci nebo léčení (zejména pro léčení) nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem]; a způsoby prevence nebo léčení (zvláště pak způsoby léčení) nemocí, způsobených trombem nebo embolem, a sice podáváním účinného množství 2-acetoxy-5-(a-cyklo-propylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu teplokrevným živočichům (zejména lidem), současně nebo postupně.

2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, což je jedna z aktivních složek podle tohoto vynálezu, je známá sloučenina. Například byla již tato sloučenina popsána v Japanese Patent Application Publication No. Hei 6-41 139 a v Japanese Patent Application Publication No. 2002-145 883 (priorita: Japanese Patent Application No. 2002-205 396 a Japanese Patent Application No. 2002-266 780). Níže je uveden Jeho chemický vzorec I:

► 0 0·· • 0 0 0 00 ·· 000 0

0000 000

Farmaceuticky přijatelné soli 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu mohou být například soli hydrohalogenkyselin, jako je hydrofluorid, hydrochlorid, hydrobromid nebo hydrojodid; dusičnan; chloristan; síran; fosforečnan; Cj až C₄ alkansulfonáty popřípadě substituované halogeny jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát, ethansulfonát, C₆ až C₁₀ arylsulfonáty popřípadě substituované Q až C₄ alkylovými skupinami jako je benzensulfonát nebo p-toluensulfonát; soli Ci až C₆ alifatických kyselin jako je acetát, malát, fumarát, sukcinát, citrát, oxalát nebo maleinan; soli aminokyselin jako je sůl glycinu (sůl kyseliny 2-aminoethanové), sůl lysinu (sůl kyseliny 2,5-diaminohexanové), sůl argimnu (sůl kyseliny 2-amino-5-guanidinopentanové), sůl omítinu (sůl kyseliny 2, 5-diaminopentanové), sůl kyseliny glutamové nebo sůl kyseliny aspartové; mezi výhodné sloučeniny patří hydrohalogenáty nebo soli Cj až C₆ alifatických kyselin; a mezi nejvýhodnější sloučeniny patří hydrochlorid nebo maleinan.

Pokud je jedna z aktivních složek podle tohoto vynálezu, 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, potom je-li podroben stání tak, že je vystaven působení otevřené atmosféry, může se stát hydratovaným absorbováním vody nebo adsorbováním vody. Takto hydratované sloučeniny jsou zahrnuty do předloženého vynálezu.

Dále, je-li jedna z aktivních složek podle tohoto vynálezu, 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, může absorbovat některé druhy organických rozpouštědel a může být v některých případech ve formě solvátů, potom jsou tyto solváty rovněž zahrnuty do tohoto vynálezu.

Kromě toho, pokud má 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin asymetrický uhlíkový atom, potom existují ·· φφφφ • φ φφφφ ·· φφφφ • ····· · φ • · · * · ♦ • ΦΦΦ φφφ φφφ · optické izomery na bázi tohoto asymetrického uhlíkového atomu. Tyto optické izomery jsou taktéž zahrnuty do tohoto vynálezu.

Další aktivní složka, aspirin, je velmi dobře známá sloučenina, a to jako analgetické antipyretikum.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu (zejména farmaceutické přípravky pro prevenci nebo léčení nemocí, které jsou způsobeny sraženou krví v cévě - krevní zátkou čí trombem - nebo embolem), které obsahují 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridín nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin, jako aktivní složky mají vynikající inhibiční aktivitu vůči agregaci krevních destiček a trombogenů s krátkou počáteční latencí (skrytostí, bezpříznakovým obdobím nemoci) a nízkou toxicitou. Proto jsou tedy tyto farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu užitečné jako činidla pro prevenci nebo léčení (zvláště jako terapeutická činidla) nemocí, které jsou způsobeny sraženou trombem nebo embolem, například nemoci, indikované agregací krevních destiček, včetně stabilní nebo nestabilní angíny pectoris atd.; dále to jsou kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění, například tromboembolie, spojená s atherosklerózou nebo s cukrovkou, dále lze uvést nestabilní angínu pectoris, cerebrální ischemický inzult nebo restenózu způsobenou angioplasty, endarterektomií nebo stent terapií; nebo tromboembolie způsobená tromboembolizací jako je rekuretní embolie po degradaci původního trombu, embolie, ischemiií indukovaná demence, periferní arteriopatie, tromboembolizace spojená s hemodialýzou nebo síftová fibrilace, nebo tromboembolizace ve vaskulámí protéze, nebo bypass mezi aortou a koronární artérií. Dále pak jsou terapeutická činidla podle tohoto vynálezu podávána teplokrevným živočichům (zejména lidem).

Podle předloženého vynálezu je výsledkem použití kombinace 2-aeetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c3pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu mnohem větší účinnost než je tomu, použije-li se každá z uvedených složek samotná. Dále ktomu, aby se získal požadovaný účinek, nesmí dojít k tomu, aby úroveň plasmy těchto činidel byla ve stejné době udržována na určité úrovni a na úrovni vyšší. Lze předpokládat, že tato dvě činidla se dostanou kreceptorům, kde působí in vivo, a zde na receptorech dochází k jejich uplatnění v podobě požadovaných změn, kdy se projevují již jejich účinky. Dokonce i když je úroveň plasmy jedné složky uvedeného farmaceutického přípravku příliš nízká k tomu, aby došlo k projevení požadovaných účinků, přesto s prodlužující se dobou podávání tohoto činidla již začíná postupně docházet k žádaným změnám na receptorech. Účinky z hlediska preventivního nebo ·♦·· ·· ·«♦· • · · · • · « · · • · · · • · · ··»♦··· terapeutického působení daného činidla jsou očekávána jako inhibování trombogeneze nebo embolizace.

Proto tedy, pokud se podává druhá složka uvedeného farmaceutického přípravku později, potom se očekává, že terapeutický účinek této později podávané sloučeniny se přidá k terapeutickým účinkům dříve podávané složky. Nicméně však, je z klinického hlediska vhodné, jsou-Ii obě složky podávány ve stejnou dobu. Tedy 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyí)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cJpyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl a aspirin jsou podávány současně jako kombinovaný lék. V případě, že nelze obě činidla spolu smíchat technicky, může být každá složka podávána odděleně. Nadto pak, jak již bylo dříve uvedeno, každá tato složka poskytuje významné účinky jako samotná forma, tedy každá složka může být podávána postupně ve vhodných intervalech. Je třeba akceptovat takové maximální intervaly mezi podáváním každé z uvedených dvou složek, aby byly získány významné účinky, jak bylo potvrzeno klinickými zkouškami nebo studiemi u živočichů.

Způsob podávám' 2-acetoxy-5-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fiuorbenzyl)-4,5,6,7«tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu, jež jsou použity podle tohoto vynálezu, je obecně způsob perorální. Nicméně však mohou být použity též jiné způsoby, například intravenózní podávání. Tedy tyto dvě uvedené složky mohou být připraveny případně jako oddělené formulace, nebo mohou být smíchány fyzicky do formy jedné formulace pro podávání. Tyto jednotlivé formulace ze smíchaných složek jsou například prášky, granule, tablety, kapsle atd., a mohou být připraveny obvyklými technickými způsoby tak, jak je zde dále uvedeno.

Uvedené formulace jsou připravovány obvyklými způsoby za použití masťových základů (organických masťových základů, například cukrových derivátů jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol nebo sorbitol; škrobových derivátů jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob nebo dextrin; celulózových derivátů jako je krystalická celulóza; arabská guma; dextran; nebo pullulan; a anorganických masťových základů, například křemičitanových derivátů jako je anhydrid lehké kyseliny křemičité, syntetický křemičitan hlinitý, křemičítan vápenatý nebo křemičitan hlinito-hořečnatý; fosforečnanové deriváty jako je hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany jako je uhličitan vápenatý; nebo sírany jako je síran vápenatý), maziv (například kyselina stearová; kovové deriváty stearátů jako je stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý; talek; vosky jako je včelí vosk nebo vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; deriváty síranů jako je síran sodný; glykol; kyselina fúmarová; benzoát sodný; DL-leucin; laurylové deriváty jako je natrium-lauryl-súlfát nebo magnesium-lauryl-sulfát; křemičitanových derivátů jako je anhydrid kyseliny ·· • 9 9 • 999

9999 999 křemičité, nebo hydrát kyseliny křemičité; a Škrobové deriváty tak, jak je výše uvedeno), pojiv (například je to hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, poly(vinylpyrrolidon), polyethylenglykol a podobné sloučeniny, které jsou popsány ve výše uvedených masťových základech), dezintegrátorů (například celulózových derivátů jako je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, kalcium-karboxymethylcelulóza, vnitřně zesíťovaná karboxymethylcelulóza; chemicky modifikované deriváty škrob/celulóza jako je karboxymethylškrob, natrium- karboxymethylškrob; zesíťovaný polyvinylpyrrolidon; nebo deriváty škrobu tak, jak jsou výše popsané), emulgátorů (například koloidm hlinka či kaolín jako je bentonit nebo veegum; hydroxidy kovů jako je hydroxid hořečnatý nebo hydroxid hlinitý; aniontové povrchově aktivní látky jako je například natrium-laurylsulfát nebo stearát vápenatý; kationtové povrchově aktivní látky jako je například benzalkonium chlorid; nebo neintové povrchově aktivní látky jako je například polyoxyethylenalkyl-ether, polyoxyethylensorbitanester mastných kyselin nebo sacharózový ester mastných kyselin), stabilizátorů (například parahydroxybenzoáty jako je methylparaben nebo propylparaben; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol nebo fenylethylalkohol; benzalkonium chloridy; fenolové deriváty jako je fenol nebo kresol; thimerosal; kyselina dehydrooctová; nebo kyselina sorbová), látek korigujících smyslově nepříjemné vlastnosti léku (například sladidla, činidla působící trpkou či kyselou chuť a aromatické látky, jež se všechny obvykle používají), a ředidel.

Dávka a poměr dávky 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu, může kolísat ve velice širokém rozmezí na základě několika faktorů, jako je aktivita každé sloučeniny, a dále pak symptomy, věk a tělesná hmotnost konkrétního pacienta.

Obecně lze uvést, že dolní hranice pro perorální dávku (mg dávky léku/časový úsek) je 0,1 mg (s výhodou 1 mg) za časový úsek, zatímco horní hranice je 1 000 mg (s výhodou 500 mg) za časový úsek. Dolní a horní hranice pro intravenózní podávám je 0,01 mg (s výhodou 0,1 mg), případně 500 mg (s výhodou 250 mg). Tyto dávky jsou podávány dospělým a to jednou až sedmkrát denně podle symptomů pacienta, současně nebo postupně.

Obecně lze uvést, že poměr dávky 2-acetoxy-5-(a-cykíopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu je v rozmezí 1:500 až 500:1 a sice jako hmotnostní poměr.

φφ φφφφ φ φ φ

φ φ φ φ φ φφ Φ· •Φ φφφφ φ φ * φ φ · φφφ φ » · φφ φφφφ φ φ φ φ φφφ φ » φ · φφφφ φφφ

Dále budou uvedeny příklady provedení tohoto vynálezu, jejich účelem je blíže ilustrovat tento vynález, přičemž však žádným způsobem neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Inhibiční aktivita vůči trombogenezi

Použije se testování na zvířatech, k němž se použijí Sprague Dawley krysy stáří 7 týdnů získaných od SLC Japan; ve skupině je šest krys.

2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin se syntetizuje podle způsobu popsaného ve Specifícation of Japanese Patent Application Publication No. Hei 6-41139, zatímco aspirin je zakoupen od firmy Sigma Chemical Co. Obě tyto sloučeniny se suspenzují v 5 % (hmotnost/objem) roztoku arabské gumy a zředí se tak, aby se získal pro podávám objem 1 ml/kg, přičemž se podává perorálně.

Inhibiční aktivity uvedených sloučenin vůči trombogenezi nebo trombu se vahodnocují za použití modifikovaného arterio-venózního zkratového modelu (tj. ze použití tzv. šantu pro odklonění se od směru) u krys, který byl popsán Umetsu a kol. [Thromb. Haemost., 39, str. 74 až 83 (1978)].

Hadička šantu se připraví následujícím způsobem; tj. obě strany lékařské silikonové hadičky o délce 12 cm [vnitřní průměr: 1,5 mm, vnější průměr: 2,5 mm, zakoupeno od KANEKA Medix Co., Ltd.] se připojí každá k polyethylenové hadičce o délce 7 cm [vnitřní průměr: 0,5 mm, vnější průměr: 1,0 mm, zakoupeno od Natsume Seisakusho Co., Ltd.] jako konektor. Chirurgické sešití o délce 10 cm se vloží do uvedené silikonové hadičky o délce 12 cm.

9999

9 9 999 *

·

0«0·999

9

9 ·

9 9

Pokusná zvířata dostanou narkózu pomocí itraperítoneáíní injekce s 40 mg/kg natrium-fenobarbitalu (zakoupeného od Abbot Laboratories lne.), přičemž jednu stranu tvoří jugulámí a duhou stranu krční tepna. Arteriovenózní šant se připraví kanylací šantové hadičky naplněné heparinovým roztokem [30 jednotek/kg, zakoupeno od Fuso Pharmaceticaí Co., Ltd.] přičemž jednu stranu tvoří jugulámí a druhou stranu krční tepna tak, jak již bylo výše uvedeno.

Testované sloučeniny jsou podávány perorálně a krev začne cirkulovat do oblasti šantu dvě hodiny po podání. Třicet minut poté, co začala cirkulace, se hadička šantu odstraní a zváží se trombus, adsorbovaný na chirurgickém sešití. Výsledky jsou ukázány v následující tabulce 1. Výsledky, uvedené v tabulce jsou vyjádřeny jako hmotnostní průměr + SE (n = 6).

Tabulka 1

Sloučeniny	Hmotnost trombu (mg)	Inhibiční rychlost (%)
Sloučenina A (mg/kg)	Aspirin (mg/kg)
0	0	52,3 ± 1,2	-
0	10	46,6 ±2,8	12,3 + 4,4
0,3	0	43,5 + 2,1	17,0 + 4,1
0,6	0	37,5 + 2,1	28,3 + 4,0
0,3	10	30,5 + 3,5	41,8 + 6,6
0,6	10	23,2 + 3,8	55,7 + 7,2

Sloučenina A:

2-acetoxy>5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-cjpyridin ·· ···· • · • ··· ·♦»· ·· ♦···

Formulace 1 Tablety

Sloučenina A	10,0 mg
Aspirin	12,5 mg
Laktóza	175,5 mg
Kukuřičný škrob	50,0 mg
Stearát hořečnatý	2,0 mg
Celkem	250 mg

Prášky ve výše uvedené formulaci v tabulce se smíchají, lisují se na tabletovacím stroji a formulují se jako tablety, které mají celkem 250 mg. Tyto tablety mohou být potahovány filmem nebo cukrem, pokud je to zapotřebí.

♦ 4 ··»» 9 9 9 999

444

9

9999 999

9 ·

9999 • · • · • ·

4 4

Průmyslová využitelnost

Farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu je významný pro farmaceutický průmysl.

»♦ 00*0 • ·

0000 ♦ · • ··· • · 0 · 0*0* 000

0

0 • *

0

0 ·

0 0

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl’2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridín nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin, jako aktivní složky.
2. Farmaceutický přípravek podle nároku 1,vyznačující se t í m, že farmaceuticky přijatelná sůl je hydrochlorid nebo maleát.
3. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že přípravek je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem.
4. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že přípravek je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u teplokrevných živočichů.
5. Farmaceutický přípravek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m, že přípravek je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u lidí.

9· «999

9 9

9· 9*99

9 9 • 9 99*9

9 9 9 99«

9 ·

9 · »999 999
6. Kit, vyznačující se tím, že obsahuje 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyi-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a aspirin, pro simultánní nebo postupné podávám'.

, /»?

<
7. Kit podle nároku 6, vyznačující se t í m, že pro simultánní podávání.
8. Kit podle nároku 6, v y z n a č u j í c í se t i m, že pro postupné podávání.
9. Kit podle kteréhokoliv z nároků 6až 8, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelná sůl je hydrochlorid nebo maleát.
10. Kit podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, v y z n a č u j i c í se t í m, že je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem.
11. Kit podle kteréhokoliv z nároků 6až9, vyznačující se tím, že je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u teplokrevných živočichů.
12. Kit podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že je použitý k prevenci nebo léčbě nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u lidí.

·» ·♦♦♦ • * • ··· <9· *·«· ·· ·>··· >
13. Použití 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)“4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a aspirinu k přípravě léku pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem.
14. Použití 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k přípravě léku pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem, přičemž prevence nebo léčba také zahrnuje simultánní nebo postupné podávání aspirinu.
15. Použití aspirinu k přípravě léku pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem, přičemž prevence nebo léčba také zahrnuje simultánní nebo postupné podávám 2-acetoxy-5-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyrídinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15, přičemž farmaceuticky přijatelná sůl je hydrochlorid nebo maleát.
17. Použití podle kteréhokoliv z nároků 13 až 16, přičemž lék je použitý pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem.
18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 13 až 16, přičemž lék je použitý pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u teplokrevných živočichů.

44 444« ** 4*44 »» *444 • 44 4 4 4 44 ·

4 444 »44 444

4 44444 44* 4

4 44*4 4444

4444 44« 4* · 4* ··
19. Použití podle kteréhokoliv z nároků 13 až 16, přičemž lék je použitý pro prevenci nebo léčbu nemocí, které jsou způsobeny trombem nebo embolem u lidí.
20. Použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, přičemž podávání je simultánní.
21. Použití podle kteréhokoliv z nároků 14 až 19, přičemž podávám' je postupné.