KR20030065558A - 아스피린을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 본 발명은 우수한 혈소판 응집 억제작용 및 혈전 형성 억제작용을 가지며, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

아스피린을 함유하는 의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING ASPIRIN}
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘은 일본 공개특허공보 평6-41139호에 기재되어 있으며, 우수한 혈소판 응집 억제작용을 갖는 화합물이다. 또, 아스피린은 활성이 낮지만, 혈소판 응집 억제작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 그러나, 이들 약제를 조합한 의약은 알려져 있지 않다.
본 발명은 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물 [특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 의약 조성물], 의약 조성물 [특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 의약 조성물]을 제조하기 위한 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 용도, 및 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 약리상의 유효량을 온혈동물(특히, 인간)에게 투여하는 질병(특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병)의 예방 또는 치료 방법(특히, 치료 방법)에 관한 것이다.
본 발명자들은 더 우수한 혈소판 응집 억제작용을 가지며 또한 독성이 적은 의약에 대해서 연구를 거듭한 결과, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 조합하여 사용함으로써, 상기 과제가 해결되는 것을 발견하기에 이르렀다.
본 발명은 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물 [특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 의약 조성물], 의약 조성물 [특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 의약 조성물]을 제조하기 위한 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 용도, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 약리상의 유효량을 온혈동물(특히, 인간)에게 투여하는 질병(특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병)의 예방 또는 치료 방법(특히, 치료 방법) 및 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 동시에 또는 순차적으로 투여하기 의한 의약 조성물 [특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료(특히, 치료)를 위한 의약 조성물]을 제공한다.
본 발명의 유효성분의 하나인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염은 공지 화합물로, 예컨대 일본 공개특허공보 평6-41139호, 일본 특허출원 2000-205396호 또는 동 2000-266780호에 기재되어 있다. 그 화학 구조를 다음에 나타낸다.
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘의 「약리상 허용되는 염」은 예컨대 플루오르화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 할로겐으로 치환될 수도 있는 C1-C4알칸술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C1-C4알킬로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴술폰산염; 아세트산, 말산, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말레인산염과 같은 C1-C6지방산염; 또는 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 수소산염 또는 C1-C6지방산염이고, 특히 바람직하게는 염산염 또는 말레인산염이다.
또, 본 발명의 유효성분인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염은 대기 중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하거나 흡착수가 붙거나 하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 유효성분인 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염은 임의의 종류의 유기용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 용매화물도 본 발명에 포함된다.
그리고, 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘은 부제탄소를 가지며 이에 기초한 광학이성체가 존재하는데, 이들 광학이성체 및 광학이성체의 혼합물도 본 발명에 포함된다.
또 하나의 유효성분인 아스피린은 진통해열제 등으로 주지된 화합물이다.
다음에, 실시예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본발명의 범위는 이들에 한정되지 않는다.
(실시예 1)
혈전 형성 억제작용
시험 동물은 생후 7주된 SD계 수컷 래트를 일본 SLC에서 구입하여 1군 6마리로 하여 사용하였다.
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘은 일본 공개특허공보 평6-41139호에 기재된 방법으로 제조하여 사용하고, 아스피린은 시그마 화학㈜에서 구입한 것을 사용하였다. 두 화합물은 5%(w/v) 아라비아검액에 현탁시키고, 각 시험 동물에게는 1㎖/㎏이 되도록 적절하게 희석시켜 경구 투여하였다.
Umetsu 등에 의해 보고된 래트 동정맥 션트 혈전 모델[Thromb. Haemost.,39, 74-83(1978)]을 약간 개량시킨 방법으로 시험 화합물의 항혈전작용을 평가하였다.
션트 튜브는 다음과 같이 제조하였다. 즉, 길이가 12㎝인 의료용 실리콘 튜브[내경: 1.5㎜, 외경: 2.5㎜, 카네카ㆍ메딕스㈜에서 구입] 양단에 7㎝의 실리콘 피복된 폴리에틸렌 튜브[내경: 0.5㎜, 외경: 1.0㎜, 나츠메 제작소㈜에서 구입]를, 0.7㎝의 의료용 실리콘 튜브[내경: 1.0㎜, 외경: 1.5㎜, 카네카ㆍ메딕스㈜에서 구입]를 커넥터로서 사용하여 연결하였다. 12㎝의 실리콘 튜브 내에 길이가 10㎝인 수술용 견사를 설치하였다.
각 시험 동물을 펜토바르비탈나트륨(아보트 라보라토리에서 구입)을 40㎎/㎏복강내 주사하여 마취시키고, 경정맥 및 반대측의 경동맥을 노출시켰다. 헤파린 용액[30unit/㎏, 후소 약품공업㈜에서 구입]을 가득 채운 션트 튜브를 캐뉼러 삽입하여 동정맥 션트를 형성하였다.
시험 화합물을 경구 투여하고 2시간 후에 혈액을 션트 내에 순환시키기 시작하였다. 혈액 순환을 시작하고 나서 30분 후에, 션트 튜브를 제거하고 견사에 부착된 혈전 중량을 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다. 한편, 성적은 평균 중량 ±표준오차(N=6)로 표시되어 있다.
투여 화합물 혈전 중량(㎎) 억제율(%)
화합물 A(㎎/㎏) 아스피린(㎎/㎏)
0 0 52.3±1.2 -
0 10 46.6±2.8 12.3±4.4
0.3 0 43.5±2.1 17.0±4.1
0.6 0 37.5±2.1 28.3±4.0
0.3 10 30.5±3.5 41.8±6.6
0.6 10 23.2±3.8 55.7±7.2
화합물 A: 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘
(제제예 1)
정제
화합물 A 10.0㎎
아스피린 12.5㎎
젖당175.5㎎
옥수수 전분 50.0㎎
스테아린산 마그네슘 2.0㎎
합계250㎎
상기 표의 처방의 분말을 혼합하고 타정기로 타정하여 1 정 250㎎의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 필름 또는 당으로 코팅할 수 있다.
2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로함유하는 본 발명의 의약 조성물 (특히, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 조성물)은 우수한 혈소판 응집 억제작용 및 혈전 형성 억제작용을 가지며 또한 그 작용 발현이 빠르고 독성이 약하기 때문에, 예컨대 안정 또는 불안정 협심증 등을 포함하는 혈소판 응집에 의해 유발되는 질환; 불안정 협심증, 뇌허혈 발작, 또는 혈관 형성술, 혈관내막 절제술 또는 스텐트 유치 후의 재협착과 같은 아테롬성 동맥경화증 또는 당뇨병에 수반되는 혈전 색전 형성 질환과 같은 심장혈관 및 뇌혈관계의 질환; 또는 혈전 붕괴 후의 재혈전증, 경색, 허혈 유래의 치매, 말초동맥질환, 혈액 투석 또는 심방성 세동에 수반되거나 또는 혈관 보철 또는 대동맥-관동맥 우회를 사용하는 동안의 혈전 색전 형성 질환 등과 같은 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방제 또는 치료제(특히, 치료제)로서 유용하다. 또, 본 발명의 의약은 온혈동물용(특히, 인간용)이다.
본 발명에 따르면 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린은 이들이 조합되어 사용됨으로써, 각각의 단일제와 비교하여 우수한 효과를 나타낸다. 또, 이와 같은 효과는 반드시 2 계통의 약제가 동시에 체내에 존재하지않아도 나타난다. 즉, 2 계통의 약제가 동시에 어느 정도 이상의 혈중 농도를 갖지 않아도 효과를 나타낸다. 추측에 따르면, 본 발명에 사용되는 2 계통의 약제는 모두 생체내에 삽입되어 수용체에 도달하면, 생체내의 「스위치」를 넣는 작용을 하고, 따라서 투여 후의 경과시간에 따라서 이미 그 혈중 농도에서는 작용하지 않는 것처럼 보여도, 실제로는 「스위치」는 이미 들어가 있고, 일측 계통 물질이 갖는 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료 효과가 발휘된다. 이 상태에서 다른 계통의 약제가 투여되면, 그 약제가 갖는 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료 효과에 더불어 이미 투여된 약제의 효과가 합쳐져 우수한 효과를 얻을 수 있다. 물론, 임상에서는 두 계통의 약제가 동시에 투여되는 것이 편리하고, 그 때문에 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린은 배합제의 형태로 투여할 수 있다. 제제 기술상 두 약제를 물리적으로 동시에 혼합하는 것이 바람직하지 않은 경우에는, 각각의 단일제를 동시에 투여할 수도 있다. 또, 상기 기술한 바와 같이 2 계통의 약제는 동시에 투여하지 않아도 우수한 효과를 나타내므로, 각각의 단일제를 적당한 간격을 두고 순차적으로 투여할 수도 있다. 이러한 2 계통의 약제에 의해 나타나는 우수한 효과가 달성되는 데에 허용되는 최대한의 2 계통 약제의 투여 간격은 임상에서 또는 동물 실험에서 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 투여 경로는 경구 경로가 일반적이다. 그러나, 다른 투여 경로, 예컨대 정맥 경로 등도 사용될 수 있다. 따라서, 2 계통의 약제는 각각 단독으로 각각의 단위 투여형태로 조제하거나, 또는 혼합하여 물리적으로 1개의 단위 투여형태로 조제할 수 있다. 이러한 단위 투여형태는 예컨대 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등일 수 있고, 다음에 나타내는 바와 같이 통상적인 제제 기술로 조제할 수 있다.
이들 제제는 부형제(예컨대, 젖당, 수크로오스, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분, 덱스트린과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아검; 덱스트란; 풀루란과 같은 유기계 부형제; 및 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타 규산알루민산 마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등과 같은 무기계 부형제를 들 수 있음), 윤활제 (예컨대, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 활석; 밀납, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; DL 류신; 라우릴 황산나트륨, 라우릴 황산마그네슘과 같은 라우릴 황산염; 무수규산, 규산 수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제(예컨대, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치 나트륨과 같은 화학 변형된 전분ㆍ셀룰로오스류; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 유화제(예컨대, 벤토나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토; 수산화 마그네슘, 수산화 알루미늄과 같은 금속 수산화물; 라우릴 황산나트륨, 스테아린산 칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화 벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 수크로오스 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있음), 안정화제(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시 벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있음), 교미교취제(corrigent) (예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있음), 희석제 등과 같은 첨가제를 사용하여 주지 방법으로 제조된다.
본 발명에서 사용되는 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 투여량과 투여비율은, 각각의 약제 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등과 같은 여러가지 조건에 따라 대폭 변화할 수 있다.
일반적으로 투여량(㎎ 약량/회)은 경구 투여하는 경우, 1회당 하한값 0.1㎎(바람직하게는 1㎎), 상한값은 1000㎎(바람직하게는 500㎎)이고, 정맥 투여하는 경우, 1회당 하한값 0.01㎎(바람직하게는 0.1㎎), 상한값은 500㎎(바람직하게는 250㎎)이며, 성인에 대하여 1일당 1∼7회 증상에 따라 각각 동시에 또는 순차적으로 각각 투여할 수 있다.
일반적으로 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린의 투여량 비율은 중량비로 1:500∼500:1의 범위 내이다.

Claims (8)

  1. 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로 함유하는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약리상 허용되는 염이 염산염 또는 말레인산염인 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 의약 조성물이 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 의약 조성물이 온혈동물에서 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 의약 조성물이 인간에서 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.
  6. 2-아세톡시-5-(α-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘 또는 그 약리상 허용되는 염과 아스피린을 유효성분으로함유하는 의약 조성물의 약리상의 유효량을 온혈동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 질병의 예방 또는 치료 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 약리상 허용되는 염이 염산염 또는 말레인산염인 예방 또는 치료 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 온혈동물이 인간인 예방 또는 치료 방법.
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