CN109172573B - 一种口服抗血栓药物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种口服抗血栓药物及其用途。所述口服抗血栓药物由一种血管紧张素转化酶抑制剂和一种含吡啶环的化合物与药用辅料制成。体内外研究显示，该口服抗血栓药物经口给药对血栓具有良好的治疗效果。

Description

一种口服抗血栓药物及其用途

技术领域

本发明属于化学药物领域，具体涉及一种口服抗血栓药物及其用途。

背景技术

血栓是血液在血管内面剥落处或修补处的表面所形成的小块。血管受损、血流速度变慢、血脂升高以及血小板凝聚异常等是导致体内血栓形成的重要原因。动脉血栓大多是在动脉粥样硬化的基础上形成。典型的血栓性疾病包括脑血栓、心肌梗死等，多为严重影响患者生命安全的疾病，且易于急性发作，容易导致死亡或残疾。

血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程。前者是指在一定条件下，血液成分在血管内形成栓子，造成血管部分或完全堵塞，相应部位血液供应障碍。血栓栓塞是血栓由形成部位脱落，随血流移动到一定部位后堵塞某些血管，引起相应组织和/或器官缺血、缺氧、坏死及淤血、水肿的病理过程。换言之血栓栓塞是血栓形成后的继发病理进程，通常不稳定的血栓容易引发血栓栓塞。

血栓性疾病的发病机制极其复杂，目前尚未完全研究清楚。目前对于血栓性疾病的治疗往往采用纤维蛋白溶解药物、抗凝药物、抗血小板凝集药物等药物进行治疗。由于其发病机制复杂，因此仅采用针对单一靶点的药物往往难以对血栓性疾病发挥理想的治疗效果，临床往往需要对多种抗血栓药物联合用药。

纤维蛋白溶解药物具有溶解血栓，恢复阻塞部位血流的效果，但作用时间窗较窄，仅在栓塞发成后短时间内能够发挥作用，超过一定的时间窗，则难以发挥药效，例如阿替普酶、瑞替普酶等。

抗凝药物、抗血小板凝集药物能够预防血栓形成，但容易导致出血风险。在已上市的药物中，肝素是最早的抗凝药，可防止深静脉血栓和肺栓塞，起效快、作用直接可靠，但存在出血风险，不适合长期使用。氯吡格雷是抗血小板聚集药物，防止血栓形成。阿司匹林对血小板环氧化酶有抑制作用，可防止血小板环氧化酶将花生四烯酸转化成前列腺素中间体。世界各国已广泛采用口服小剂量阿司匹林防治血管纤维化引起的血栓性疾病，但需要对凝血功能进行检测，避免出血风险。

其他已上市的口服抗血栓药物还有Xa因子和Ⅱa抑制剂类药物，包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、希美拉加群、达比加群酯等。这两类药物针对单个凝血因子，口服起效快。

天然化合物中，例如动植物来源的化合物，也有诸多成分被发现存在抗血栓效果，如川芎嗪、黄芩素、姜黄素、灯盏乙素、鼠尾藻多酚、水蛭素、蚯蚓质酶等。近年来已有学者开始关注对天然抗血栓活性成分的结构改造，如对川芎嗪进行结构优化，使其具备神经保护作用，从而具备抗血栓和神经保护的双重作用，更有利于缺血性脑卒中等血栓性疾病的治疗。

血管紧张素转化酶抑制剂是一种降压药物，如卡托普利、依那普利、贝那普利、福辛普利、雷米普利等。该类药物多为口服药物。近年研究发现，血管紧张素转化酶抑制剂不仅具有降压效果，也存在温和的抗凝血和预防血栓的效果。但由于血栓形成的机制复杂，目前其确切的抗凝血和预防血栓的作用机制还未研究清楚。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的之一是提供一种口服抗血栓药物，为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种口服抗血栓药物，其特征在于，由一种血管紧张素转化酶抑制剂、如下式所示的化合物(X)和医药学上接受的药用辅料制成：

所述化合物(X)中R为H、甲基、乙酰基、苯甲酰基一种。

优选的，所述血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利，所述化合物(X)中R为H、甲基一种，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2～3重量份、化合物(X)1重量份。

作为一个进一步优选的技术方案，所述化合物(X)中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2重量份、化合物(X)1重量份。

作为另一个进一步优选的技术方案，所述化合物(X)中R为甲基，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利3重量份、化合物(X)1重量份。

作为又一个进一步优选的技术方案，所述化合物(X)中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2重量份、化合物(X)1重量份。

作为再一个进一步优选的技术方案，所述化合物(X)中R为H，所述口服抗血栓药物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利3重量份、化合物(X)1重量份。

优选的，上述口服抗血栓药物的制剂剂型为片剂。

优选的，上述片剂的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁。

优选的，所述片剂中微晶纤维素的用量为卡托普利质量的10倍、乳糖的用量为卡托普利质量的10倍、低取代度羟丙纤维素的用量为卡托普利质量的1倍，淀粉的用量为卡托普利质量的0.2倍，硬脂酸镁用量为卡托普利质量的0.2倍。

优选的，所述片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)取处方量卡托普利、化合物(X)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

(2)将卡托普利、化合物(X)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

(3)将淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤(2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，50～60℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,即得。

本发明的另一方面还提供了上述口服抗血栓药物在制备血栓栓塞性疾病治疗药物中的用途。所述血栓栓塞性疾病包括缺血性脑卒中。

当化合物(X)中R为H时，其结构式如下式的化合物(X1)所示：

化合物(X1)即4-氨基吡啶，CAS号为504-24-5。

当化合物(X)中R为甲基时，其结构式如下式的化合物(X2)所示：

化合物(X2)为化合物(X1)的二甲基取代类似物，名为4-二甲氨基吡啶，其结构简单，可供选择的制备路线较多。一种典型的制备方法是以吡啶和氯化亚砜为原料，反应生成N-(4-吡啶基)氯化吡啶盐酸盐，后者与二甲基甲酰胺反应生成化合物(X1)的二甲基取代类似物即化合物(X2)。也可以异烟酸为原料、经酰化、霍夫曼降解、重氮化、二甲胺化得到。在无特殊说明的情况下，本说明书后续部分所述的化合物(X1)、化合物(X2)均与本部分所述的化合物(X1)、化合物(X2)为相同物质。

本发明的技术方案中所述淀粉优选为玉米淀粉，所述微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁应符合中华人民共和国药典规定的质量标准。

上述口服抗血栓药物中，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利具有降压效果，目前已发现该类药物也具有抗凝血、预防血栓的活性。本发明的发明人经过研究发现，化合物(X)包括化合物(X1)(即4-氨基吡啶)和化合物(X2)(即4-氨基吡啶的二甲基取代类似物)具有抗血栓效果，但无抗凝效果。将血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利与化合物(X)以一定比例联合使用时可发挥血管紧张素转化酶抑制剂的抗凝和预防血栓生成效果及化合物(X)的抗血栓效果。由于化合物(X)缺乏抗凝作用，因此可以更好的避免二者联合使用时增加出血风险。

对于本领域技术人员而言，基于上述组方原理，显然，对卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂耐受的患者不宜使用上述口服抗血栓药物；血管痉挛性疾病患者如血管痉挛性头痛患者服用上述口服抗血栓药物可能加重血管痉挛症状；存在出血倾向的患者以及肝肾功能受损的患者不宜使用上述口服抗血栓药物。对于血栓栓塞性疾病如缺血性脑卒中等疾病的治疗，上述口服抗血栓药物适用于血管栓塞后的短期治疗，如血管栓塞后为期1周的治疗，以发挥溶栓和预防血栓形成的双重作用。血管栓塞症状解除后，基于用药安全和预防血栓形成效果差异的考虑，应选用其他药物进行维持治疗如阿司匹林，以防止再次发生血管栓塞。

当血管紧张素转化酶抑制剂为卡托普利时，在上述重量份比下，该口服抗血栓药物的人用剂量以卡托普利计算为每次12mg，每日2至3次，即化合物(X)的剂量为每次4或6mg，每日2至3次。上述口服剂量远低于药物的口服毒性剂量，在发挥药效的同时，可极大的降低药物的胃肠道刺激作用。

具体实施方式

以下将结合具体实施例详细的解释本发明，该实施例仅对于本发明的技术方案进行解释说明，本发明不限于以下实施例。在无特殊说明的情况下，实施例中化合物(X1)即为4-氨基吡啶、化合物(X2)即为4-氨基吡啶的二甲基取代类似物4-二甲氨基吡啶。

实施例1抗血栓口服片

组方：卡托普利120mg、化合物(X1)60mg、微晶纤维素1200mg、乳糖1200mg、低取代度羟丙纤维素120mg、玉米淀粉24mg、硬脂酸镁24mg和水。

制备：

(1)取处方量卡托普利、化合物(X1)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、玉米淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

(2)将卡托普利、化合物(X1)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

(3)将玉米淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤(2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，60℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,每片含卡托普利12mg、化合物(X1)6mg。

实施例2抗血栓口服片

组方：卡托普利120mg、化合物(X1)40mg、微晶纤维素1200mg、乳糖1200mg、低取代度羟丙纤维素120mg、玉米淀粉24mg、硬脂酸镁24mg和水。

制备：(1)取处方量卡托普利、化合物(X1)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、玉米淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

(2)将卡托普利、化合物(X1)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

(3)将玉米淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤(2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，50℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,每片含卡托普利12mg、化合物(X1)4mg。

实施例3抗血栓口服片

组方：卡托普利120mg、化合物(X2)60mg、微晶纤维素1200mg、乳糖1200mg、低取代度羟丙纤维素120mg、玉米淀粉24mg、硬脂酸镁24mg和水。

制备：

(1)取处方量卡托普利、化合物(X2)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、玉米淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

(2)将卡托普利、化合物(X2)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

(3)将玉米淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤(2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，60℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,每片含卡托普利12mg、化合物(X2)6mg。

实施例4抗血栓口服片

组方：卡托普利120mg、化合物(X2)40mg、微晶纤维素1200mg、乳糖1200mg、低取代度羟丙纤维素120mg、玉米淀粉24mg、硬脂酸镁24mg和水。

制备：(1)取处方量卡托普利、化合物(X2)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、玉米淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

(2)将卡托普利、化合物(X2)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

(3)将玉米淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤(2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，50℃烘干，过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,每片含卡托普利12mg、化合物(X2)4mg。

实施例5体外抗凝作用研究

取化合物(X1)加入二甲基亚砜，分别配成每毫升含化合物(X1)50μg、100μg的两种浓度的液体分散体系。

取化合物(X2)加入二甲基亚砜，分别配成每毫升含化合物(X2)50μg、100μg的两种浓度的液体分散体系。

健康Beagle犬，雌性，6只，体重6kg～7kg。Beagle犬禁食24h后，每只自后肢静脉采血5mL，分别装入5支灭菌玻璃试管，每支加血0.7mL血样作为待测血样。该5支含0.7mL待测血样的灭菌玻璃试管中分别加入0.3ml以下液体：二甲基亚砜、含50μg/mL化合物(X1)的液体分散体系、含100μg/mL化合物(X1)的液体分散体系、含50μg/mL化合物(X2)的液体分散体系、含100μg/mL化合物(X2)的液体分散体系。即来自每只犬的血样都分成5份，分别加入上述液体。加药完毕后，将试管盖上胶塞上下颠倒3次，混匀，37℃恒温水浴，每隔10s倾斜试管1次，倾斜角度30度，以试管倾斜血液不流动为凝血时间，观察各试管中血样的凝血时间。

实验结果见表1，由表1可见各组血样的凝血时间无显著差异(P>0.05)。在该实验浓度下，化合物(X1)、化合物(X2)均未显著延长凝血时间。体外实验显示，化合物(X1)、化合物(X2)无抗凝作用。

表1犬体外凝血实验结果(n＝6)

药物	凝血时间(s)
		二甲基亚砜	263.3±7.4
低浓度化合物(X1)溶液	260.0±12.9
		高浓度化合物(X1)溶液	265.0±12.6
低浓度化合物(X2)溶液	261.7±14.6
		高浓度化合物(X2)溶液	263.3±17.9

实施例6体外血栓溶解作用研究

取化合物(X1)、化合物(X2)、卡托普利分别加入二甲基亚砜，配成每毫升含50μg化合物(X1)或50μg化合物(X2)或150μg卡托普利的液体分散体系。

另取化合物(X1)、化合物(X2)、卡托普利以二甲基亚砜分别配成每毫升含50μg化合物(X1)+150μg卡托普利；或50μg化合物(X2)+150μg卡托普利；或75μg化合物(X1)+150μg卡托普利；或75μg化合物(X2)+150μg卡托普利的液体分散体系。

健康Beagle犬，雌性，6只，体重6kg～7kg。Beagle犬禁食24h后，每只自后肢静脉采血8mL，分别装入8支灭菌玻璃试管，每支加1mL血样作为待测血样。待血样凝固后，分别向该8支含血样的灭菌玻璃试管中加入1mL如下液体：二甲基亚砜、含50μg/mL化合物(X1)的液体分散体系、含50μg/mL化合物(X2)的液体分散体系、含150μg/mL卡托普利的液体分散体系、含50μg/mL化合物(X1)+150μg/mL卡托普利的液体分散体系、含75μg/mL化合物(X1)+150μg/mL卡托普利的液体分散体系、含50μg/mL化合物(X2)+150μg/mL卡托普利的液体分散体系、含75μg/mL化合物(X2)+150μg/mL卡托普利的液体分散体系。即来自每只犬的血样都分成8份，分别加入上述液体。加药完毕后，试管置37℃恒温水浴，24h后将各试管中血栓取出，滤纸吸干余血后称量栓块的湿质量。

实验结果见表2，由表2可见，化合物(X1)、化合物(X2)及化合物(X1)或化合物(X1)与卡托普利的组合物处理后，血栓湿质量显著低于二甲基亚砜组(P<0.05或P<0.01)，说明化合物(X1)、化合物(X2)单独使用或与卡托普利联合使用均具有显著的血栓溶解作用。其中高剂量化合物(X1)或化合物(X2)与卡托普利的组合物处理后，血栓湿质量显著低于低剂量化合物(X1)或化合物(X2)与卡托普利联合处理组。

但卡托普利单独处理组的血栓湿质量与二甲基亚砜组无显著差异；且低剂量化合物(X1)、化合物(X2)单独处理组，与对应的组合物处理组相比，血栓湿质量也无显著差异，说明卡托普利对化合物(X1)、化合物(X2)的血栓溶解作用无增效效果。

表2体外血栓溶解作用实验结果(n＝6)

药物	血栓湿质量(g)
		二甲基亚砜	5.07±0.32
卡托普利	5.08±0.39
		化合物(X1)	4.53±0.27＊
低剂量化合物(X1)+卡托普利	4.42±0.34＊
		高剂量化合物(X1)+卡托普利	2.90±0.47＊＊
化合物(X2)	4.57±0.28＊
		低剂量化合物(X2)+卡托普利	4.57±0.42＊
高剂量化合物(X2)+卡托普利	2.98±0.33＊＊

注：*表示与二甲基亚砜组相比P＜0.05；**表示与二甲基亚砜组相比P＜0.01。

实施例7体内抗血栓作用研究

SPF级雄性SD大鼠，体重220g～240g，随机分成2组，每组12只。大鼠麻醉后解剖，分离腹主动脉和右髂总动脉。将直径约0.8mm前端粗糙的聚乙烯导管从右髂总动脉旋转插至腹主动脉肾动脉分叉以下，拔除导管后结扎右髂总动脉，然后逐层关闭腹腔，手术部位以青霉素防感染，建立动脉血栓模型。

导管拔出后2h，各组动物灌胃给药。第1组灌胃给予生理盐水，每隔4h给药1次，每次1mL；第2组灌胃给予含化合物(X1)和卡托普利的生理盐水溶液，每隔4h给药1次，每次1mL，每毫升生理盐水含卡托普利0.28mg，含化合物(X1)0.14mg。各组均给药2次。

第2次给药后4h，脱臼处死大鼠，解剖，分离腹主动脉采集血栓，游标卡尺测量血栓长度。无血栓出现的大鼠作为无效动物剔除，不纳入统计分析。

实验结果见表3，由表3可见，化合物(X1)与卡托普利组联合口服给药对大鼠腹主动脉血栓具有显著的抗血栓效果。

表3体内抗血栓实验结果

注：*表示与生理盐水组相比P<0.01。

Claims (10)

1.一种口服药物组合物，其特征在于，由卡托普利、如下式所示的化合物(X)和医药学上接受的药用辅料制成：

所述化合物(X)中的R为H或甲基中的一种；所述口服药物组合物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2～3重量份、化合物(X)1重量份。

2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述化合物(X)中R为甲基，所述口服药物组合物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2重量份、化合物(X)1重量份。

3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述化合物(X)中R为甲基，所述口服药物组合物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利3重量份、化合物(X)1重量份。

4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述化合物(X)中R为H，所述口服药物组合物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利2重量份、化合物(X)1重量份。

5.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于，所述化合物(X)中R为H，所述口服药物组合物中卡托普利和化合物(X)的重量份比为卡托普利3重量份、化合物(X)1重量份。

6.根据权利要求1所述口服药物组合物，其特征在于，所述口服药物组合物的制剂剂型为片剂。

7.根据权利要求6所述的口服药物组合物，其特征在于，所述片剂的药用辅料包括微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁。

8.根据权利要求7所述的口服药物组合物，其特征在于，所述片剂中微晶纤维素的用量为卡托普利质量的10倍、乳糖的用量为卡托普利质量的10倍、低取代度羟丙纤维素的用量为卡托普利质量的1倍，淀粉的用量为卡托普利质量的0.2倍，硬脂酸镁用量为卡托普利质量的0.2倍。

9.根据权利要求8所述的口服药物组合物，其特征在于，所述片剂的制备方法包括如下步骤：

1)取处方量卡托普利、化合物(X)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素、淀粉和硬脂酸镁分别粉碎过80目筛；

2)将卡托普利、化合物(X)、微晶纤维素、乳糖、低取代度羟丙纤维素粉末混合；

3)将淀粉粉末配制成10％的淀粉浆，与步骤2)所得粉末混合物混合，制备软材，过20目筛制粒，50～60℃烘干,过18目筛整粒,加硬脂酸镁,混合均匀，压片,即得。

10.权利要求1所述的口服药物组合物在制备抗血栓药物中的用途。