KR20040011469A - 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체의 고체분산을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체, 바람직하게는 HP-55 또는 HP-55S와 pH 민감성 용해도를 갖는 약물의 고체 분산을 포함하는 약학 조성물, 특히 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체의 고체 분산을 포함하는 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION WHICH COMPRISE A SOLID DISPERSION OF A HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE PHTHALATE POLYMER}
약물이 경구 투여될 때 그 흡수성에 영향을 미칠 수 있는 공통 인자는, 약물이 위장(GI)관을 통과할 때 겪게 되는 pH 변화이다. 통상적으로, 약물이 경구 투여되는 경우 빰 내층, 위, 십이지장, 회장 및 결장 부위 중 임의의 수의 부위에서 흡수될 수 있다. 위(pH 1∼3.5)에서부터 장(pH 4∼8)에 이르기까지 pH는 상당히 다르므로, 각 흡착 부위에서의 pH는 상이할 수 있다. 약물의 용해도는 pH에 따라 달라서, 약물이 GI관을 통과할 때 용액으로부터 약물이 나올 가능성을 초래한다. 구체적인 차이는, 약물이 용해되어 있고, 흡착 부위에서 발견되는 pH 환경에서 용해도가 감소될 때 생기게 된다. 이로 인하여 복용량과 환자 간에 약물의 흡착성이 낮아지고 가변적이 될 수 있다.
각종 약학적 화합물은 투여 후에 소장(십이지장, 회장 또는 결장)에서 흡착되고, 흡착 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 더 낮다. 이러한 화합물의 경우에는 경구 생체이용율 및/또는 흡착 가변성을 개선시키는 것이 유리하다. 이러한 화합물의 예로는 1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(이하 화합물 1로 명명함); 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(이하 화합물 2로 명명함); 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(1-이미다졸릴)벤조일]피페라진(이하 화합물 3으로 명명함); 케토코나졸(이미다졸 항진균제); 신나리진(항히스타민); 에녹사신(퀴놀린 항생제); 세포독심 프록세틸(경구 세펨 항생제); 디아제팜; 디피리다몰(항혈전제 활성을 갖는 혈관확장제); 알로푸리놀(항통풍제); 아밀로라이드 히드로클로라이드(자극이 적은(mild) 이뇨제); 레세르핀(항고혈압제) 등이 있다. 화합물 1, 2 및 3은 인자 Xa 억제제이며, W09957113의 실시예 3 및 6에 개시되어 있다. 일부 다른 화합물은 W Charman 등의 검토 논문[Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH, Journal of Pharmaceutical Sciences, March 1997, Vol 86, No 3, 269-282]에 논의되어 있다.
예를 들어, 본 발명자들은 약물 1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(화합물 1)이 위의 산성 pH에서는 가용성이지만, 이 부위에서는 흡수되지 않고, 주요 흡수 부위인 십이지장, 회장 및 결장에서는 용해도가 낮다는 것을 발견하였다.
화합물 1은 혈액 응고 효소 다단계 반응(cascade)의 구성원인 효소 트롬빈을 억제하지 않거나, 또는 덜 억제하는 농도에서 인자 Xa 억제 활성을 보유한다.
화합물 1은 항응고 치료가 지시되는 각종 의학 질병의 치료 또는 예방 활성, 예컨대 관상동맥 및 뇌혈관 질환과 같은 혈전 증상의 치료 또는 예방 활성을 갖는다. 이러한 의학적 질환의 또 다른 예로는 각종 심혈관 및 뇌혈관 증상, 예컨대 심근경색, 죽상경화 플라크 형성, 정맥 또는 동맥 혈전증, 응고 증후군, 혈관 손상(예, 혈관성형술 및 관상 동맥 우회로 수술 후의 재교합 및 재발협착증, 혈관 수술 기술 적용 후 또는 엉덩이 교체 수술과 같은 일반적인 수술 후에 혈전 형성, 인공 판막의 도입 또는 혈관의 재순환), 뇌경색, 뇌 혈전증, 중풍, 뇌 색전증, 폐 색전증, 허혈 및 앙기나(예, 불안정 앙기나) 등이 있다.
화합물 1의 표준 정제 제제는 상기한 바와 같은 이유로 만족스럽지 못할 수 있고, 경구 생체이용율이 불량하며, 가장 중요한 것은 흡착성이 상당히 가변적이라는 것이다. 응고 다단계 반응에 영향을 주는 임의의 약물에 관한 최대의 관심사는 가변성이며, 응고 다단계 반응의 완전 차단은 원하지 않는 부작용이기 때문에 주의가 필요하다. 한편, 화합물에의 노출 농도가 낮으면 어떤 치료 이익도 얻을 수 없을 것이다. 따라서, 경구 생체이용율이 양호하고, 특히 가변성이 적은 것이 필요하다.
본 발명자들은 약물을 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체(예컨대 HP-50TM, HP-55TM또는 HP-55STM, 일본 신-에츠 케미칼 인더스트리 컴파니 리미티드 또는 정해진 판매자로부터 입수가능)의 고체 분산으로서 제형화함으로써, 십이지장, 회장 또는 결장 중 하나를 포함하는 소장이 주요 흡착 부위이지만, 이 흡수부위에서 직면하는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 약물의 경구용 제제를 제공하는 효과적인 수단을 발견하였다.
문헌[Chem. Pharm. Bull 44 (3) 568-571 (1996)]에는 수용성이 불량한 약물과 HP-55의 고체 분산이 개시되어 있다.
본 발명은 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체, 바람직하게는 HP-55 또는 HP-55S와 pH 민감성 용해도를 갖는 약물의 고체 분산을 포함하는 약학 조성물, 특히 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명자들은 본 발명의 특징으로서 투여 후에 소장에서 흡착되고 흡착 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 화합물(약물) 또는 이의 염을 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체와의 고체 분산 형태로 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체는 바람직하게는 HP-50, HP-55 또는 HP-55S, 또는 이들 중합체 중 임의의 2종의 혼합물, 또는 이들 중합체 3종 모두의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 중합체는 HP-55 또는 HP-55S, 또는 이의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 HP-55S이다.
본 발명의 또 다른 특징은 투여 후에 소장에서 흡착되고 흡착 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용율 및/또는 흡착 가변성을 개선시키는 데 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체의 용도로서, 이러한 개선은 상기 중합체와 화합물 또는 이의 염 간의 고체 분산을 형성함으로써 이루어진다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체는 바람직하게는 HP-50, HP-55 또는 HP-55S, 또는 이들 중합체 중 임의의 2종의 혼합물, 또는 이들 중합체 3종 모두의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 중합체는 HP-55 또는 HP-55S, 또는 이의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 HP-55S이다.
용어 "히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체"는 동일한 기본 구조 특징을 공유하고, 히프로멜로스 프탈레이트, 메틸히드록시프로필셀룰로시 프탈라스, 셀룰로스, 수소 1,2-벤젠디카르복실레이트, 2-히드록시프로필 메틸, 그리고 시판용 중합체 HP-55, HP-55S 및 HP-50 등의 중합체를 포함하는 일군의 중합체를 분류하기 위해 당업자에게 공지되어 있는 것이다.
히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체는 Mw가 바람직하게는 20 kDa∼200 kDa, 더욱 바람직하게는 80 kDa∼140 kDa이다.
HP-50, HP-55 및 HP-55S는 문헌에 공지된 중합체로서, 경구 제제용 장용 제피로서 널리 사용된다. HP-55는 Mw가 84 kDa이다. HP-55S는 Mw가 132 kDa이다. HP-50은 Mw가 78 kDa이다.
용어 "흡수 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은"이란, 화합물의 용해도가 소장에서 발견되는 pH 조건(pH6∼9)에서보다 상기 위에서 발견되는 pH 조건(pH1∼2)에서 10x 이상, 바람직하게는 20x, 30x, 40x, 50x 및 X100이라는 의미이다. 이러한 용해도를 갖는 화합물로는 1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(화합물 1); 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(화합물 2); 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(1-이미다졸릴)벤조일]피페라진(화합물 3); 케토코나졸; 신나리진; 에녹사신; 세포독심 프록세틸; 디아제팜; 디피리다몰; 알로푸리놀; 아밀로라이드 히드로클로라이드; 레세르핀 등이 있다.
본 발명자들은 본 발명의 제제가 위의 산성 환경으로부터 화합물을 유의적으로 보호하여 대부분의 화합물이 용해되지 않도록 한다는 것을 발견하였다. 화합물이 위로부터 보호되면 화학적 및/또는 물리적 안정성을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 형태 변화를 막을 수 있다. 그 다음 제제가 흡착 부위에 도달하면, 종종 개선된 최대 과포화 농도로 화합물이 방출된다. 예를 들어, 화합물 1의 제제가 흡착 부위에 도달하면, 화합물 1이 방출되어 화합물 1의 최대 과포화 농도를 4∼6배 증가시킬 수 있다.
화합물 대 중합체의 바람직한 비율은 1:10∼1:0.75, 바람직하게는 1:5∼1:1이다.
바람직한 화합물은 인자 Xa 억제제, 예컨대 1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(화합물 1), 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진(화합물 2) 및 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(1-이미다졸릴)벤조일]피페라진 (화합물 3)이다.
조성물은 화합물 0.5 ㎎∼1 g을 포함할 수 있다. 추가의 부형제를 조성물 내에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 추가의 특징은 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제및, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체와의 고체 분산 형태로서, 투여 후에 소장에서 흡착되고 흡착 부위에서 직면하는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 화합물 또는 이의 염을 포함하는 경구용 약학 조성물이다. 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체는 바람직하게는 HP-50, HP-55 또는 HP-55S, 또는 이들 중합체 중 임의의 2종의 혼합물, 또는 이들 중합체 3종 모두의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는 중합체는 HP-55 또는 HP-55S, 또는 이의 혼합물이며, 가장 바람직하게는 HP-55S이다.
적절한 충전제의 예로는 락토스, 당, 전분, 개질 전분, 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로스 유도체(예, 미정질 셀룰로스, 셀룰로스), 황산칼슘, 크실리톨 및 락티톨 등이 있다.
적절한 결합제의 예로는, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질 전분, 당, 아카시아 검, 트라가칸스 검, 구아 검, 펙틴, 왁스 결합제, 미정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산나트륨 등이 있다.
적절한 붕해제의 예로는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스 등이 있다.
적절한 윤활제의 예로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산칼슘, 활석, 카르누바 왁스, 경화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트 등이 있다.
첨가할 수 있는 다른 통상적인 부형제로는 보존제, 안정화제, 산화방지제, 실리카 유동 조절제, 부착방지제 또는 활주제 등이 있다.
사용할 수 있는 기타 적절한 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 추가의 부형제는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rdEdition, American Pharmaceutical Association, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Edition, Lachman, Leon, 1986, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets Volume 1, 2ndEdition, Lieberman, Hebert A., et al,. 1989, Modern Pharmaceutics, 3rdEdition Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1995 and Remington's Pharmaceutical Sciences, 20thEdition, 2000]에 개시되어 있다.
통상적으로 화합물은 조성물의 중량을 기준으로 1∼80 중량%, 바람직하게는 1∼50 중량%(특히 2∼15 중량%, 2∼20 중량%)의 양으로 존재한다.
통상, 1종 이상의 충전제는 1∼70 중량%의 양으로 존재한다.
통상, 1종 이상의 결합제는 2∼40 중량%의 양으로 존재한다.
통상, 1종 이상의 붕해제는 1∼10 중량%, 특히 4∼6 중량%의 양으로 존재한다.
특정 부형제는 결합제와 충전제로서, 또는 결합제, 충전제 및 붕해제로서 작용할 수 있다. 통상적으로, 충전제, 결합제 및 붕해제의 혼합 함량은, 예를 들어 조성물의 중량을 기준으로 1∼90 중량%이다.
통상적으로, 1종 이상의 윤활제는 0.5∼3 중량%, 특히 1∼2 중량%의 양으로 존재할 것이다.
고체 분산을 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 보통 화합물 및 중합체를 공통 용매에 용해시키는 단계 및 용매를 증발시키는 단계를 포함한다. 용매의 증발 방법으로는 회전 증발, 분무 건조, 동결건조 및 박막 증발 등이 있다. 용매 조절 침전, pH 조절 침전, 초임계 유체 기법 및 고온 용융 압출 등의 다른 기법을 사용할 수 있다. 공정을 보조하기 위해서 초임계 유체를 비롯하여, 가소제와 같은 임의의 필요한 추가의 부형제로 용융물을 압출시킬 수 있다.
고체 분산이란 화합물의 일정 비율이 사용된 중합체 내에 용해될 수 있는 가능성을 배제하지 않으며, 이 경우 정확한 비율은 선택된 화합물 및 중합체의 물성에 따라 달라질 것이다.
제제 중의 화합물 100%가 비정질 형태인 것이 바람직하다. 화합물(약물)이 비정질 형태로 존재하는 지 여부는 통상의 열 분석으로 결정할 수 있다. 본 발명자들은 화합물 1의 고체 분산이 제조되면 그 결과 일부 화합물 1이 비정질 형태로 존재하여, 화합물 1의 용해도 및 용해 속도가 증가된다는 것을 발견하였다. 제제 중 100%의 화합물 1이 비정질 형태로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
고체 분산의 제조
1:5의 비율에 대해서,
0.5 g의 약물(화합물 1, 히드로클로라이드염) 및 2.5 g의 중합체(HP-55S)를250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 직접 칭량하고, 메탄올/디클로로메탄(50:50) 63 ㎖ 중에 용해시켰다. 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 제제를 진공 오븐에 두고, 40℃의 고 진공하에서 24시간 동안 건조하였다.
플라스크로부터 제제를 회수하고, Fritsch 밀을 사용하여 건조 분쇄하였다. 그 다음 40℃의 고진공 하에 24시간 더 제제를 건조하였다.
다른 비율에 대한 중량 및 부피는 상기 제제와 비례한다.
화합물 1 및 항진균제에 대한 용해도 데이타 비교
용해도 항진균제 화합물 1
물 1.2 ㎍/㎖ <5 ㎍/㎖
pH1.2 3.6 ㎍/㎖ 250 ㎍/㎖
pH6.8 1.2 ㎍/㎖ 2 ㎍/㎖
항진균제는 (+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) -3-[6-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)피리다진-3-일티오]부탄-2-올(MFB-1041)을 말하며, 이의 HP-55와의 고체 분산은 문헌[Kai T., et al. Chem. Pharm. Bull. 44 (3) 568-571 (1996)]에 개시되어 있다.
고체 분산의 시험관내 용해
pH 이동 용해법
제제를 경질 젤라틴 캡슐(25 ㎎ 약물에 상응함) 중에 칭량하고 37℃에서 1시간 동안 500 ㎖ 0.1N HCl 중에 용해시켰다(패들 속도 100 rpm). 55분에 5 ㎖ 샘플을 취하고 매체를 교체하였다. 1시간 후에 2.5M KH2PO4/16.72%(w/v) NaOH 용액 10 ㎖ 또는 15 ㎖를 HCl에 첨가하여, 고체 분산의 제조에 사용된 중합체의 pH 감도에 따라서 pH를 6.5 또는 7.4로 이동시켰다. 플라스틱 주사기로 5, 15, 30, 45 및 60분에 5 ㎖ 샘플을 분리하고, 매 샘플링 시점 후에 매체를 교체하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 다음, 하기 조건을 이용하여 HPLC로 분석하였다.
용출제:40% ACN/60% 물/0.2% TFA
컬럼: 25 cm HIRPB 4.6mm 내경(가드 구비함)
검출 파장:236 nm
유속:1.5 ㎖/분
온도:상온
주입 부피:80 ㎕
체류 시간:대략 6분
pH 6.5 용해법
제제를 경질 젤라틴 캡슐(25 ㎎ 약물에 상응함) 중에 칭량하고 37℃에서 1시간 동안 500 ㎖ 0.1N HCl 및 10 ㎖ 2.5M KH2PO4/16.72%(w/v) NaOH 용액을 포함하는 매체중에 용해시켰다(패들 속도 100 rpm). 플라스틱 주사기로 5, 10, 20, 30, 45 및 60분에 5 ㎖ 샘플을 분리하고, 매 샘플링 시점 이후에 매체를 교체하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 다음, 상기 pH 이동법과 동일한 조건을 이용하여 HPLC로 분석하였다.
도 1은 화합물 1:HP-55S의 중량비를 1:3, 1:5 및 1:10으로 만든 고체 분산에서 실시된 pH 이동 시험관내 용해 테스트의 결과를 도시한다. 비교를 위해 종래의 화합물 1의 현탁액을 포함시켰다. 모든 고체 분산 제제는 현탁액 약물보다 상당히 개선되었다. 제제에 존재하는 중합체의 양이 감소됨에 따라 과포화도(방출율(%))의 감소가 관찰된다.
도 2는 다른 중합체로 제조한 각종 고체 분산에서 실시된 pH 이동 시험관내 용해 테스트의 결과를 도시한다. 이 도면은 HP-55S 중합체를 이용하면 최대 수준의 과포화도가 얻어지기 때문에 이 중합체가 최적의 고체 분산 매트릭스 물질이라는 것을 입증한다. PVP로 제조된 고체 분산은 종래의 화합물 1의 현탁액에 비해 유리한 점을 제공하지 않는다. PVP 제제는, 종래의 현탁액과 유사하게 더 높은 pH로 이동시키면 과포화도를 유지할 수 없다.
도 3은 PVP 및 HP-55S로 제조된 고체 분산에서 실시된 pH 6.5 용해 테스트의 결과를 도시한다. 이 도면은 이전에 산성 매체에 노출된 적이 없더라도 PVP가 종래의 화합물 1의 현탁액에 비해 실질적인 용해도 개선을 나타내지 않음을 도시한다.
실시예 2
고체 분산의 제조
1:5의 비율에 대해서,
0.5 g의 약물(화합물 2, 메탄 설포네이트염) 및 2.5 g의 중합체(HP-55S)를 250 ㎖의 둥근 바닥 플라스크에서 직접 칭량하고, 메탄올/디클로로메탄(50:50) 63 ㎖ 중에 용해시켰다. 회전 증발기에서 용매를 제거하였다. 제제를 진공 오븐에 두고, 40℃의 고 진공하에서 24시간 동안 건조하였다.
플라스크로부터 제제를 회수하고, Fritsch 밀을 사용하여 건조 분쇄하였다. 그 다음 40℃의 고진공 하에 24시간 더 제제를 건조하였다.
다른 비율에 대한 중량 및 부피는 상기 제제와 비례한다.
화합물 2에 대한 용해도 데이타
용매 용해도(㎎/㎖) pH
물 0.3011 2.6
0.9% 염수 0.227 2.5
0.1M 수산화나트륨 NR* 12.7
0.1M 염산 0.585 1.4
pH3 구연산염 완충액 0.193 2.9
pH5 구연산염 완충액 0.003 5.0
pH7 인산염 완충액 <0.002 7.1
상기 표에서의 주:
1pH에 극도로 민감함, 검출 한계는 0.0021 ㎎/㎖이다.
NR*= 결과 없음, 샘플은 분해의 증거를 나타낸다.
고체 분산의 시험관내 용해
pH 이동 용해법
제제를 경질 젤라틴 캡슐(25 ㎎ 약물에 상응함) 중에 칭량하고 37℃에서 1시간 동안 500 ㎖ 0.1N HCl 중에 용해시켰다(패들 속도 100 rpm). 55분에 5 ㎖ 샘플을 취하고 매체를 교체하였다. 1시간 후에 2.5M KH2PO4/16.72%(w/v) NaOH 용액 10 ㎖ 또는 15 ㎖를 HCl에 첨가하여, 고체 분산의 제조에 사용된 중합체의 pH 감도에 따라서 pH를 6.5 또는 7.4로 이동시켰다. 플라스틱 주사기로 5, 15, 30, 45 및 60분에 5 ㎖ 샘플을 분리하고, 매 샘플링 시점 이후에 매체를 교체하였다. 각 샘플을상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 다음, 하기 조건을 이용하여 HPLC로 분석하였다.
용출제:50% CAN/50% 물/0.2% TFA
컬럼: 25 cm ×4.6 mm 내경 HIRPB(가드 구비함)
검출 파장:224 nm
유속:1.0 ㎖/분
온도:상온
주입 부피:80 ㎕
체류 시간:대략 3.7분
pH 6.5 용해법
제제를 경질 젤라틴 캡슐(25 ㎎ 약물에 상응함) 중에 칭량하고 37℃에서 1시간 동안 500 ㎖ 0.1N HCl 및 10 ㎖ 2.5M KH2PO4/16.72%(w/v) NaOH 용액을 포함하는 매체중에 용해시켰다(패들 속도 100 rpm). 플라스틱 주사기로 5, 10, 20, 30, 45 및 60분에 5 ㎖ 샘플을 분리하고, 매 샘플링 시점 이후에 매체를 교체하였다. 각 샘플을 상온에서 15분간 원심분리(14,000 rpm)한 다음, 상기 pH 이동법과 동일한 조건을 이용하여 HPLC로 분석하였다.
도 4는 화합물 2:HP-55S의 중량비를 1:1 및 1:5로 하여 만든 고체 분산에서 실시된 시험관내 용해 테스트의 pH 이동 결과를 도시한다. 비교를 위해 종래의 화합물 2의 현탁액을 포함시켰다. 모든 고체 분산 제제는 현탁액 약물보다 상당히 개선되었다. 제제에 존재하는 중합체의 양이 감소됨에 따라 총 과포화도(방출율(%))의 감소가 관찰된다.

Claims (10)

  1. 투여 후에 소장에서 흡착되고, 흡착 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 화합물 또는 이의 염을 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체와의 고체 분산의 형태로 포함하는 경구용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 중합체는 HP-50, HP-55, HP-55S 또는 이의 혼합물인 것인 경구용 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1종 이상의 충전제, 결합제, 붕해제 또는 윤활제를 더 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비율이 1:10 내지 1:0.75인 것인 경구용 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 화합물 대 중합체의 비율이 1:5 내지 1:1인 것인 경구용 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물이 화합물 0.5 ㎎ 내지 1 g을 포함하는 것인 경구용 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이 인자 Xa 억제제인 것인 경구용 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 화합물이 1-(6-클로로나프트-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진, 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(4-피리딜)벤조일]피페라진 및 1-(5-클로로인돌-2-일설포닐)-4-[4-(1-이미다졸릴)벤조일]피페라진으로부터 선택되는 것인 경구용 약학 조성물.
  9. 투여 후에 소장에서 흡착되고 흡착 부위에서 발견되는 pH 조건에서의 용해도가 위에서보다 상당히 낮은 화합물 또는 이의 염의 경구 생체이용율 및/또는 흡착 가변성을, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체와 화합물 또는 이의 염 간의 고체 분산을 형성함으로써 개선시키는 데 사용되는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 중합체의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 중합체는 HP-50, HP-55, HP-55S 또는 이의 혼합물인 것인 용도.
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