KR20220040169A - 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제 - Google Patents

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 경구투여용 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제를 제공한다. 본 발명에 따른 경구투여용 제제는 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제{Formulations for oral administration comprising nafamostat or a pharmaceutically acceptable salt thereof}
본 발명은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 경구투여용 제제에 관한 것이며, 또한 수용성 서방성 중합체를 추가로 포함하는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제를 포함한다.
나파모스타트(nafamostat)는 화학명이 6-[아미노(이미노)메틸]-2-나프틸 4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}벤조에이트로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure pat00001
나파모스타트는 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate)와 같은 염 형태로 임상에서 사용된다. 나파모스타트 또는 이의 염은 세린 프로테아제 저해제로서, 혈액응고인자 IX, X, XIIa 및 VIIa에 작용하여 항응고 효과를 나타내므로 혈전증 치료제 또는 항응고제로 광범위하게 사용되고 있다(Shuji Mori et al. J. Pharmacol. Sci. 92:420-423, 2003). 나파모스타트 또는 이의 염은 중환자의 신장 기능을 대신하는 지속적 신대체요법(Continuous Renal replacement therapy, CRRT)에서 항응고제로 사용되고 있으며, 최근에는 혈액 투석 환자의 수술 전, 후 출혈 또는 저혈소판 환자에도 사용되고 있다. 기타, 대한민국 특허등록 제10-1579133호는 나파모스타트를 사용한 혈관 내피 세포 질환 예방 및 치료를 위한 약학 조성물을 개시한 바 있다.
나파모스타트 또는 이의 염(예를 들어, 나파모스타트 메실레이트)은 반감기가 5-8분으로 매우 짧고, 분자량이 539.6 Da로 낮아서 체외 순환을 통해 신체로부터 쉽게 배출된다. 나파모스타트는 나파모스타트 메실레이트의 형태로 주사용 제제로 임상에서 사용되고 있다. 상기 주사용 제제는 사용 직전에 용매에 용해시켜 정맥 내로 투여된다. 그러나, 이와 같은 정맥 투여 방식은 사용 전 용해 과정 또는 투여 과정에 있어 오염 또는 감염의 위험이 있을 수 있다. 상기 주사용 제제는 속효성 효과를 얻고자 하는 경우에 적합하다.
최근, 나파모스타트 또는 이의 염이 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)에 효과적인 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 것이 알려진 바 있다. 즉, 나파모스타트 또는 이의 염은 코로나 바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 안지오텐신 전환 효소 2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써, 항바이러스 활성을 나타내는 것으로 알려진 바 있다.
따라서, 나파모스타트 또는 이의 염의 새로운 적응증, 예를 들어 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)을 포함한 다양한 적응증에 대한 효과적인 예방 또는 치료에 사용하기 위한 경구투여용 제제를 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명은 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 우수한 안정성을 갖는, 바람직하게는 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한, 경구투여용 제제를 제공한다.
특히, 본 발명은 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있는 우수한 안정성을 갖는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의, 바람직하게는 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한, 경구투여용 제제를 제공한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 경구투여용 제제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 경구투여용 제제가 제공된다.
본 발명에 따른 경구투여용 제제는 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 제제는 우수한 안정성을 갖는 경구투여용 제제로서, 복용 편이성이 있고, 장기 복용 시에도 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 짧은 반감기를 갖는 나파모스타트 또는 이의 염의 방출속도(또는 용출율)를 24시간까지 효율적으로 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 경구투여용 제제는 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)에 대한 예방 또는 치료 활성을 갖는 항바이러스용 약학 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따라 얻어진 경구투여용 제제(실시예 1의 정제)의 용출시험 결과를 나타낸다.
본 발명은 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 경구투여용 제제를 제공한다.
본 발명의 경구투여용 제제는 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 나파모스타트 또는 이의 염의 입체 이성질체, 용매화물(수화물을 포함), 무수물 등을 제한 없이 포함한다. 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 약학 분야에서 사용되는 통상의 산 부가염, 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 메실산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들면 리튬, 소듐, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2의 구조를 갖는 나파모스타트 메실레이트(nafamostat mesilate)일 수 있다.
<화학식 2>
Figure pat00002
본 발명의 경구투여용 제제에 있어서, 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 1 내지 250 마이크론 범위, 바람직하게는 1 내지 150 마이크론 범위, 더욱 바람직하게는 10 내지 100 마이크론 범위의 평균 입자경을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 경구투여용 제제에 있어서, 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 양으로 존재할 수 있으며, 예를 들어 단위 제제 당 10 ∼ 600 mg의 함량으로 존재할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구현예에서, 본 발명의 경구투여용 제제는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 제제 당 30 ∼ 600 mg의 범위로 포함하고, 1일 3회 경구투여되는 형태일 수 있다. 본 발명의 경구투여용 제제는 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있으며, 이는 제제의 형태, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 반응 감응성 등에 따라 조절될 수 있으며, 본 기술분야의 당업자는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 단위 제제당 함량 및 투여횟수를 적절히 조절할 수 있다.
상기 산성화제는 안정화제로서 기능하며, 바람직하게는 위장관 내에서 pH 1.0 내지 pH 6.0의 환경을 제공한다. 상기 산성화제는 구연산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 사과산, 아스파라긴산, 아스코르빈산, 락트산, 소르빈산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 산성화제는 제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 30 중량%, 바람직하게는 2 ∼ 10 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 수용성 서방성 중합체를 추가로 포함하는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제의 형태일 수 있다. 즉, 본 발명은 또한 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 산성화제; 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제를 제공한다. 일 구현예에서, 본 발명의 경구투여용 제제는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 제제 당 10 ∼ 200 mg의 범위, 예를 들어 10, 20, 30, 50, 75, 100, 150 또는 200 mg의 양으로 포함하고, 1일 1회 경구투여되는 형태일 수 있다.
본 발명의 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제에 있어서, 상기 수용성 서방성 중합체는 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카라기난, 폴리비닐피놀리돈, 폴리비닐피놀리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체, 잔탄검, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 숙신산 아세테이트(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체(예를 들어, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL 등), 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 상기 수용성 서방성 중합체는 제제 총 중량에 대하여 10 ∼ 70 중량%, 바람직하게는 15 ∼ 30 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 상기 수용성 서방성 중합체가 10 중량% 미만으로 사용될 경우, 활성 성분의 용출이 빨라져 서방성을 나타내기 어려울 수 있으며, 70 중량%를 초과하여 사용될 경우 두터운 매트릭스 형성으로 약물의 용출이 적정 치료 농도 이하로 늦어질 우려가 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 pH1.2와 pH4.0의 완충액(예를 들어, 대한약전 붕해시험법 제1액 및 0.05M 아세트산나트륨완충액) 900 mL, 회전수 100 rpm, 온도 37.5℃에서 용출시험을 수행하였을 때, 12시간 동안의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 누적 용출률이 80% 이상일 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제, 바람직하게는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 서방성 중합체의 기능을 강화하기 위해 서방보조제로서 비수용성 지질을 포함할 수 있다. 상기 비수용성 지질로서는 글리세릴 비히네이트, 세틸알콜, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 스테아린산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 2 ∼ 10% 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제, 바람직하게는 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 필요할 경우, 충진제, 증량제, 습윤제, 계면활성제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제는, 서로 독립적으로, 1 내지 250 마이크론 범위, 바람직하게는 1 내지 100 마이크론 범위의 평균 입자경을 가질 수 있다.
상기 희석제(또는 부형제)는 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 전호화 전분, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 인산이칼슘, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 덱스트로스, 수크로오스, 및 덱스트레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 제제학 분야에서 사용되는 통상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 크로스카멜로즈 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 제제 총 중량에 대하여 2.5 ∼ 25 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 제제학 분야에서 사용되는 통상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 활석으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 제제 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 10 중량%, 바람직하게는 0.5 ∼ 2.0 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 첨가제는 10 ∼ 70 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 ∼ 50 중량%의 미결정 셀룰로오스; 4 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘; 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25 중량%의 크로스포비돈을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기 첨가제는 10 ∼ 70 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 ∼ 50 중량%의 만니톨; 4 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘; 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25 중량%의 크로스포비돈을 포함한다. 또다른 구현예에서, 상기 첨가제는 10 ∼ 70 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 내지 50 중량%의 미결정 셀룰로오스; 4 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘; 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25 중량%의 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다. 또다른 구현예에서, 상기 첨가제는 10 ∼ 70 중량%의 히드록시프로필셀룰로오스; 20 ∼ 50 중량%의 만니톨; 4 중량%의 나트륨 전분 글리콜레이트; 0.5 중량%의 스테아르산마그네슘; 2.5 중량%의 콜로이드성 이산화규소; 및 25 중량%의 크로스카멜로즈 나트륨을 포함한다.
본 발명의 경구투여용 제제는 바람직하게는 다양한 형태의 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법을 사용하여 제조된 정제 형태를 가질 수 있다. 일 구현예에서, 상기 정제 형태의 경구투여용 제제는 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 코팅층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 서방층 및 속방층으로 이루어진 이중층 정제 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 서방층은 65 ∼ 90 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하고; 상기 속방층은 10 ∼ 35 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 상기 서방층 또는 속방층은 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 약물층 및 차단층으로 이루어진 이중층 정제 형태로서, 상기 약물층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 차단층은 수용성 서방성 고분자를 포함하는 이중층 정제 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 약물층 또는 차단층은 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 코어층과 외층으로 이루어진 유핵정의 형태일 수 있다. 상기 코어층 또는 외층은 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 코어층은 65 ∼ 85 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하고; 상기 외층은 15 ∼ 35 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 다른 구현예어서, 상기 유핵정은 코팅층을 추가로 포함하고, 상기 코팅층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 상기 코팅층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 상기 코어층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출성 층이고; 상기 외층은 수용성 서방성 중합체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 서방층 및 속방층으로 이루어진 이중층 정제 상에 코팅층을 포함하는 삼중층 정제 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 코팅층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 상층; 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출성 중간층; 및 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 하층으로 이루어진 삼중층 정제의 형태일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 상층 및 하층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 15 ∼ 35 중량%를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 상층, 중간층, 또는 하층은 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 서방성 제제 또는 방출제어형 제제 형태의 경구투여용 제제는 수용성 서방성 중합체를 포함하는 제1층; 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 65 ∼ 85 중량%를 포함하는 속방출성 제2층; 수용성 서방성 중합체를 포함하는 제3층; 및 상기 제1층 또는 제3층 상에 형성된 속방출성 제4층으로서, 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 15 ∼ 35 중량%를 포함하는 속방출성 제4층으로 이루어진 사중층 정제의 형태일 수 있다. 상기 제1층, 속방출성 제2층, 제3층, 또는 속방출성 제4층은 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성될 수 있다.
본 발명의 경구투여용 제제는 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 "코로나 바이러스 감염증(Coronavirus disease 2019: COVID-19)"은 코로나 바이러스, 즉 사스 코로나 바이러스-2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2) 감염에 의한 질환으로 발열, 기침, 피로, 호흡곤란, 후각 상실 및 미각 상실 등을 증상으로 하는 질환을 의미한다. 본 발명의 경구투여용 제제는 코로나 바이러스가 숙주세포에 들어갈 때 ACE2와 결합하는 것을 돕는 TMPRSS2 효소 단백질을 분해함으로써 항바이러스 활성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 경구투여용 제제는 또한 코로나 바이러스 감염증을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위해 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 다른 약물은 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료 효과가 있는 다른 약물일 수 있다. 상기 투여는 순차적, 동시적, 또는 개별적으로 개체에 투여될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
하기 표 1의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 정제를 제조하였다. 표 1의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 폴리에틸렌옥사이드, 프로솔브 50TM, 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 글리세릴 비히네이트를 넣고 추가로 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 300 mg인 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 8∼10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 1
나파모스타트 메실산염 100.00
프로솔브 50TM 70.00
무수 구연산 20.00
폴리에틸렌옥사이드 100.00
글리세릴 비히네이트 10.00
1정당 총 무게 300
실시예 2 내지 5
하기 표 2의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 정제를 직접타정법으로 제조하였다. 표 2의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S), 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐 알코올(EMPROVE 40-88TM), 프로솔브 50, 만니톨 (Pearlitol SD 200TM), 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 글리세릴 비히네이트를 넣고 추가로 5분간 혼합하고, 40메쉬 체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 300∼400 mg인 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 8∼10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
나파모스타트 메실산염 100.00 100.00 100.00 100.00
프로솔브 50TM 　 60.00 70.00 67.00
만니톨 (Pearlitol SD 200TM) 170.00 60.00 　 　
무수 구연산 20.00 20.00 20.00 20.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910(4,000 mPa.S) 　 　 100.00
폴리에틸렌옥사이드 100.00 50.00 　 　
폴리비닐알코올 　 　 　 100.00
글리세릴 비히네이트 10.00 10.00 10.00 10.00
스테아릴푸마르산 나트륨 　 　 　 3.00
1정당 총 무게 400 300 300 300
실시예 6 내지 10
하기 표 3의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 정제를 직접타정법으로 제조하였다. 표 3의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S), 폴리비닐피놀리돈/폴리비닐아세테이트공중합체(Kollicoar SRTM), 폴리비닐알코올, 포비돈, 세틸알콜, 카라기난, 미결정 셀룰로오스, 프로솔브 50TM, 만니톨 (Pealitol SD 200TM), 푸마르산, 사과산, 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 15분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 글리세릴 비히네이트를 넣고 추가로 5분간 혼합하고, 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 8∼10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10
나파모스타트 메실산염 100.00 200.00 200.00 50.00 300.00
미결정 셀룰로오스 　 　 60.00
프로솔브 50TM 68.00 145.00 147.00 　
만니톨 (Pearlitol SD 200TM) 　 56.00 　
무수 구연산 20.00 40.00 50.00 　
푸마르산 30.00
사과산 60.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910
(4,000 mPa.S)		 50.00 50.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208
(100,000 mPa.S)		 　 50.00
폴리비닐피놀리돈/폴리비닐아세테이트
공중합체(Kollicoat SRTM)		 　 　 　 60.00 　
카라기난 50.00
폴리비닐알코올 　 50.00 50.00 　
포비돈 　 　 　 50.00
세틸알콜 　 　 　 20.00
글리세릴 비히네이트 10.00 15.00
스테아릴푸마르산 나트륨 2.00 　 3.00 4.00 　
스테아릴산 마그네슘 10.00
1정당 총 무게 250 500 500 200 550
실시예 11 내지 15
하기 표 4의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염 혹은 나파모스타트 을 함유하는 정제를 직접타정법으로 제조하였다. 표 4의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 나파모스타트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S), 카보머 974, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리비닐알코올, 유드라짓 RS, 포비돈, 유당수화물, 말산, 프로솔브 50TM, 만니톨 (Pealitol SD 200TM), 아스코르빈산, 옥살산, 주석산, 아스파라긴산 및 락트산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 15분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 비히네이트, 스테아릴 알코올, 수화 카스터 오일을 넣고 추가로 5분간 혼합하고, 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 8∼10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 11 실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15
나파모스타트 메실산염 20.00 600.00 100.00 200.00
나파모스타트 200.00
유당수화물(Tabllettose 80TM) 　 100.00 　 　
프로솔브 50 　 　 86.00 　
만니톨 (Pearlitol SD 200TM) 62.00 　 86.00 　 90.00
아스코르빈산 2.00 　 10.00 　 　
옥살산 　 40.00 　 　 　
주석산 　 　 　 30.00 　
말산 　 　 　 　 80.00
아스파라긴산 2.00 　 10.00 　
락트산 　 　 　 　 10.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208
(100,000cps)		 20.00 　 　 　 50.00
카보머 974 20.00 　 　 　 　
폴리에틸렌옥사이드 　 　 　 20.00 　
폴리비닐알코올 　 100.00 50.00　 　 　
유두라짓 RS 　 40.00 　 50.00 　
포비돈 　 　 　 　 50.00
글리세릴 비히네이트 10.00 　 　 　 　
스테아릴 알코올 　 　 　 　 10.00
글리세릴모노스테아레이트 　 　 　 10.00 　
수화카스터오일 　 　 10.00　 　 　
스테아릴푸마르산 나트륨 4.00 10.00 　 4.00 　
스테아릴산 마그네슘 10.00
1정당 총 무게 140 890 270 400 500
실시예 16 및 17. 이층정 및 이층코팅정 제조
하기 표 5의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 이층코팅정(실시예 16) 및 이층정(실시예 17)을 제조하였다. 표 5의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 만니톨 (Pealitol SD 200TM), 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 15분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하여 속방층 혼합물을 제조하였다. 별도로, 나파모스타트 메실산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (100,000 mPa.S), 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙신산 아세테이트, 만니톨 (Pealitol SD 200TM), 푸마르산, 및 주석산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 15분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 글리세릴 비히네이트, 수화 카스터 오일를 넣고 추가로 5분간 혼합하고, 40메쉬 체망에 사과한 스테아린산 마그네슘을 넣고 추가로 약 5분간 혼합하여 서방성 혼합물을 제조하였다. 얻어진 혼합물을 이층정 압축타정기에서 서방성부분을 450mg (실시예 16), 500mg(실시예 17)을 압축하고, 추가로 속방성 혼합물을 주입하여 이층정을 제조하였다. 정제의 경도는 약 10∼12 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다. 추가로, 실시예 16은 이층정을 오파드라이 03B28796을 에탄올에 분산시킨 용액을 필름코팅기에서 Inlet 온도가 60℃, 제품온도가 40℃로 유지하면서 코팅용액을 분사하여 코팅정을 제조하였다.
실시예 16 실시예 17
속방층 나파모스타트 메실산염 50.00 50.00
만니톨 (Pearlitol SD 200TM) 125.00 125.00
무수 구연산 20.00 20.00
스테아린산 마그네슘 5.00 5.00
나파모스타트 메실산염 200.00 100.00
서방층
 만니톨 (Pearlitol SD 200TM) 100.00 250.00
푸마르산 30.00 -
주석산 - 20.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (100,000cps) 50.00 -
폴리에틸렌옥사이드 50.00 50.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙신산 아세테이트 - 50.00
글리세릴 비히네이트 - 20.00
수화카스터오일 20 -
스테아릴푸마르산 나트륨 10.00
나정 1정당 총 무게 650 700
코팅 오파드라이 03B28796 18
코팅용매 (에탄올) 0.12mL
코팅정 1정당 총 무게 668
실시예 18
하기 표 6의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 정제를 건식과립법으로 제조하였다. 표 6의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 프로솔브 50TM, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S), 스테아린산 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 약 10분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물에 40메쉬 체망에 사과한 1/2의 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축과립기(FEUND사, 모델: TF-LAB0)에서 분당 10 rpm의 속도로 회전하는 압축 롤러 사이로 통과시켜 건조 과립(dry granules)을 제조하였다. 얻어진 과립을 오실레이터에서 18 메쉬 체를 통과시켜 정립한 후, 여기에 20메쉬 체망에 사과한 카라기난을 넣고 10분간 혼합하고, 40메쉬 체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 650 mg인 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 18
나파모스타트 메실산염 200.00
프로솔브 50TM 300.00
무수 구연산 30.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S) 60.00
카라기난 40.00
스테아린산 10.00
스테아릴푸마르산 나트륨 10.00
1정당 총 무게 650
실시예 19 및 20
하기 표 7의 함량 및 조성에 따라 나파모스타트 메실산염을 함유하는 정제를 습식과립법으로 제조하였다. 표 7의 각 성분의 함량은 정제당 함량(mg)을 나타낸다. 나파모스타트 메실산염, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙신산 아세테이트, 유당수화물, 미결정 셀룰로오스, 주석산, 및 무수 구연산을 각각 20메쉬 체망에 사과한 후 고속회전 과립기에 넣고 약 5분간 100rpm의 회전속도로 혼합하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정당 0.02mL 해당량의 에탄올에 용해하여 결합액을 제조하였다. 고속회전 과립기에 히드록시프로필셀룰로오스를 주입하면서 연합하여 습식과립을 제조하였다. 제조된 습식 과립물을 유동층 건조기에서 Inlet 온도가 60℃ 조건에서 건조하여 건조감량이 1.5%(90℃, 5분)가 되도록 과립(granules)을 제조하였다. 얻어진 과립을 오실레이터에서 18 메쉬 체를 통과시켜 정립한 후, 여기에 40체망에 사과한 스테아릴푸마르산 나트륨을 넣고 추가로 5분간 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 압축타정기에서 압축하여 1정의 중량이 650 mg인 장방형 정제를 제조하였다. 정제의 경도는 약 10 kp가 되도록 타정 압력을 조정하였다.
실시예 19 실시예 20
나파모스타트 메실산염 100.00 150.00
미결정 셀룰로오스 100.00 50.00
유당수화물 100.00 50.00
무수 구연산 　 30.00
주석산 40.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 (4,000 mPa.S) 50.00 30.00
히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙신산 아세테이트 20.00
히드록시프로필셀룰로오스 6.00 4.00
스테아릴푸마르산 나트륨 4.00 6.00
1정당 총 무게 420 320
시험예 1. 용출시험
실시예 1의 정제에 대한 용출시험을 정제수를 용출매로 사용하여 대한민국약전 용출시험 제1법(회전검체통법, 100 rpm)에 따라 수행하였다. 용출매(900 mL)에서 37±0.5℃에서 용출시험을 수행하였으며, 소정의 시간에 샘플 10 mL을 취하여 0.45 ㎛ 실린지 필터로 여과하였다. 각 용출액을 자외가시부 흡광광도계에서 250nm 파장에서 2mm 셀로 흡광도를 측정하여 시료중 나파모스타트의 함량을 측정하였다. 실시예 1의 정제의 용출시험 결과는 도 1과 같다. 실시예 1의 정제는 12시간에 걸쳐 지속적으로 약물이 방출되는 방출제어 용출 프로파일(controlled-release dissolution profile)을 나타내었다.
시험예 2. 안정성 시험
아래 표 8과 조성의 비교예 1의 정제를 실시예 1과 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
비교예 1
나파모스타트 메실산염 100.00
프로솔브 50TM 70.00
폴리에틸렌옥사이드 100.00
글리세릴 비히네이트 10.00
1정당 총 무게 280
실시예 1, 2 및 비교예 1의 정제를 각각 알루미늄 접시에 나정 상태로 올려놓고 60℃, 상대습도 93%의 가혹조건에서 3일간 동안 노출하여 나파모스타트의 안정성을 평가하였다. 72시간 경과 후에 검체를 채취하여 다음과 같이 유연물질의 함량을 분석하였다. 검체 정제를 취하여 가루로 하고, 나파모스타트로서 100 mg 해당량을 취하여 100mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴 10mL와 3차 정제수 10mL 넣고 초음파를 1분간 처리하고, 아세토니트릴로 표선을 맞추어 1시간 마그네틱 교반기에서 교반하였다. 이액 1mL 취하여 10mL 용량플라스크에 넣고 아세토니트릴로 표선을 맞추어 하기 조건에 따라 액체크로마토그래피(HPLC)로 유연물질의 양을 분석하였다.
<HPLC 조건>
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 260 ㎚)
- 컬럼: C18, 250x4.6mm, 5um
- 컬럼 온도: 약 40℃
- 유속: 1.0 mL/min
- 주입량; 20uL
- 이동상: 헵탄 설포네이트(Heptane sulfonate) 수용액: 아세토니트릴=70:30
상기와 같이 안정성 시험을 수행한 결과는 하기 표 9와 같다.
개별유연물질(RRT) 총 유연물질
0.27 0.47
비교예 1 0.40% 1.27% 1.67%
실시예 1 B.L.O.Q 0.12% 0.12%
실시예 2 0.10% 0.11% 0.21%
표 9의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 2의 정제는 유연물질이 정량한계 미만으로 검출되었으나. 비교예 1의 정제는 총 유연물질의 함량이 1.67%가 검출되어 품질기준을 초과하였다.

Claims (44)

  1. 활성성분으로서 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 안정화제로서 산성화제를 포함하는 경구투여용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 나파모스타트의 약제학적으로 허용가능한 염이 나파모스타트 메실레이트인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 1 내지 250 마이크론 범위의 평균 입자경을 갖는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단위 제제 당 10 ∼ 600 mg 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단위 제제 당 30 ∼ 600 mg 범위의 양으로 존재하고, 1일 3회 경구투여되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 위장관 내에서 pH 1.0 내지 pH 6.0의 환경을 제공하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 구연산, 주석산, 옥살산, 글루탐산, 푸마르산, 숙신산, 말산, 사과산, 아스파라긴산, 아스코르빈산, 락트산, 소르빈산, 알긴산, 및 폴리아크릴산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 산성화제가 제제 총 중량에 대하여 1 ∼ 30 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  9. 제1항에 있어서, 수용성 서방성 중합체를 추가로 포함하는 경구투여용 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 단위 제제 당 10 ∼ 200 mg 범위의 양으로 존재하고, 1일 1회 경구투여되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 수용성 서방성 중합체가 폴리에칠렌옥사이드, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 카보머, 카르복시메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 카라기난, 폴리비닐피놀리돈, 폴리비닐피놀리돈과 폴리비닐아세테이트의 공중합체, 잔탄검, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 숙신산 아세테이트, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 공중합체, 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 수용성 서방성 중합체가 제제 총 중량에 대하여 10 ∼ 70 중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  13. 제9항에 있어서, pH1.2와 pH4.0의 완충액 900 mL, 회전수 100 rpm, 온도 37.5℃에서 용출시험을 수행하였을 때, 12시간 동안의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 누적 용출률이 80% 이상인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  14. 제9항에 있어서, 희석제, 붕해제, 결합제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 경구투여용 제제.
  15. 제14항에 있어서, 상기 첨가제가 1 내지 250 마이크론 범위의 평균 입자경을 갖는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  16. 제14항에 있어서, 상기 희석제가 미결정 셀룰로오스, 락토오스, 전호화 전분, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 인산이칼슘, 저치환도 히드록시셀룰로오스, 덱스트로스, 수크로오스, 및 덱스트레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  17. 제14항에 있어서, 상기 붕해제가 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 크로스카멜로즈 나트륨으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  18. 제14항에 있어서, 상기 결합제가 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  19. 제14항에 있어서, 상기 붕해제가 제제 총 중량에 대하여 2.5 ∼ 25 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  20. 제14항에 있어서, 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘 및 활석으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  21. 제14항에 있어서, 상기 활택제가 제제 총 중량에 대하여 0.5 ∼ 10 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  22. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법을 사용하여 제조된 정제 형태를 갖는 경구투여용 제제.
  23. 제22항에 있어서, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태이고, 상기 코팅층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  24. 제23항에 있어서, 상기 코팅층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  25. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 서방층 및 속방층으로 이루어진 이중층 정제 형태인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 서방층이 65 ∼ 90 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하고; 상기 속방층이 10 ∼ 35 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제.
  27. 제25항에 있어서, 상기 서방층 또는 속방층이 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  28. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 약물층 및 차단층으로 이루어진 이중층 정제 형태이고, 상기 약물층은 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 고분자를 포함하고, 상기 차단층은 수용성 서방성 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 약물층 또는 차단층이 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  30. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 코어층과 외층으로 이루어진 유핵정의 형태인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  31. 제30항에 있어서, 상기 코어층이 65 ∼ 85 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하고; 상기 외층이 15 ∼ 35 중량%의 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제.
  32. 제30항에 있어서, 상기 제제가 코팅층을 추가로 포함하고, 상기 코팅층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  33. 제30항에 있어서, 상기 코팅층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  34. 제30항에 있어서, 상기 코어층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출성 층이고; 상기 외층이 수용성 서방성 중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  35. 제30항에 있어서, 상기 코어층 또는 외층이 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  36. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 서방층 및 속방층으로 이루어진 이중층 정제 상에 코팅층을 포함하는 삼중층 정제 형태인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  37. 제36항에 있어서, 상기 코팅층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 10 ∼ 50 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  38. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 상층; 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 속방출성 중간층; 및 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수용성 서방성 중합체를 포함하는 하층으로 이루어진 삼중층 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  39. 제38항에 있어서, 상기 상층 및 하층이 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 15 ∼ 35 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  40. 제38항에 있어서, 상기 상층, 중간층, 또는 하층이 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  41. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 수용성 서방성 중합체를 포함하는 제1층; 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 65 ∼ 85 중량%를 포함하는 속방출성 제2층; 수용성 서방성 중합체를 포함하는 제3층; 및 상기 제1층 또는 제3층 상에 형성된 속방출성 제4층으로서, 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 15 ∼ 35 중량%를 포함하는 속방출성 제4층으로 이루어진 사중층 정제의 형태인 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 제1층, 속방출성 제2층, 제3층, 또는 속방출성 제4층이 습식과립법, 건식과립법 또는 직접타정법에 의해서 형성되는 것을 특징으로 하는 경구투여용 제제.
  43. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제제.
  44. 제9항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 제제.
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